LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪ

Dydis: px
Rodyti nuo puslapio:

Download "LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪ"

Transkriptas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪNAITĖ GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI Magistro baigiamasis darbas Darbo vadovė: prof. Jurga Bernatonienė KAUNAS, 2016

2 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA TVIRTINU: Farmacijos fakulteto dekanas GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI Magistro baigiamasis darbas Konsultantas Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo, diena) Darbo vadovas Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo, diena) Recenzentas Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo, diena) Darbą atliko Magistrantas (-ė) Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo,diena) KAUNAS, 2016

3 3 TURINYS SANTRAUKA... 5 SUMMARY... 7 SĄVOKOS... 9 SANTRUMPOS ĮVADAS Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo naujumas ir praktinė reikšmė LITERATŪROS APŽVALGA Nitroimidazolių savybės ir klasifikacija Metronidazolio savybės ir jo farmakokinetika Metronidazolio indikacijos ir nepageidaujamas poveikis Farmacinės formos su metronidazoliu Pramoniniu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ,Rosex gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ,,Rosex kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ,,Metrosa gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ,,Metronidazolio L ir,,trichopol tablečių pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Ekstemporaliu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Hidrofilinio metronidazolio gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Etanolinio tirpalo su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Metronidazolio tepalų ir kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Veido pudros su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Gelių technologinio funkcionalizavimo ypatumai TYRIMO METODIKA Darbe naudotos medžiagos ir aparatūra Darbe naudotos medžiagos Darbe naudota aparatūra ir prietaisai Metodai ph reikšmės nustatymas Viskozimetrija Mikroskopinė analizė Tekstūros analizė Statistinė analizė... 31

4 4 4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Gelių su metronidazoliu gamyba Maišymo greičio įtaka gelių klampai Preparatų sudėties įtaka gelių ph reikšmei Maišymo greičio įtaka gelių ph reikšmei Gelių tekstūros analizė Gamybos būdo įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje Maišymo greičio įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje Metronidazolio tablečių įtaka gelių technologiniam funkcionalizavimui Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis tekstūros analizė Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis klampos įvertinimas Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis ph reikšmių įvertinimas Gelių, pagamintų su smulkintomis metronidazolio tabletėmis, mikroskopinė analizė Rezultatų apibendrinimas IŠVADOS PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS LITERATŪRA... 53

5 5 SANTRAUKA Indrė Višteliūnaitė. Gelių su metronidazoliu gamybos ypatumai. Magistro baigiamasis darbas. Mokslinė vadovė prof. Jurga Bernatonienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir Socialinės farmacijos katedra, Kaunas, Tyrimo tikslas pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais. Tyrimo objektai puskiečiai preparatai, kurių sudėtyje yra metronidazolio. Tyrimo uždaviniai atlikti rinkoje esančių preparatų su metronidazoliu sudėties analizę, apžvelgti pagalbinių medžiagų funkcijas; pagaminti gelius su metronidazoliu ir įvertinti pasirinktų puskiečių preparatų klampą, ph reikšmę, tekstūrą, dalelių dydį; įvertinti gamybos būdo įtaką gelių klampai, ph reikšmei; palyginti gelių su metronidazolio tabletėmis ir kitų puskiečių preparatų kokybinius rodiklius; pateikti gelių su metronidazoliu technologinio funkcionalizavimo ypatumus. Tyrimo metodai viskozimetrija, mikroskopija, ph reikšmės nustatymas, tekstūros analizavimas. Rezultatai tyrimui pagaminti kontroliniai geliai, geliai su metronidazoliu maišant maišykle skirtingais greičiais, bei naudojant skirtingų gamintojų metronidazolio tabletes. Nustatyta, kad didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa. Veikliosios ir pagalbinių medžiagų įvedimas į kontrolinį gelį, reikšmingai didina klampą, daro įtaką gelių ph reikšmei. Didėjant maišymo greičiui, dalelių dydis statistiškai reikšmingai mažėja. Apsisukimų greitis didina gelių šlyties jėgą, kietumą, klampą. Geresniais kokybiniais rodikliais pasižymi ekstemporaliu būdu pagaminti su,,metronidazolis L tabletėmis. Išvados gelių pagrindinės pagalbinės medžiagos yra gelifikuojančios medžiagos, drėkiklis, plastifikatorius, tirštiklis, neutralizatorius, tirpiklis, konservantai. Gelių kietumui, pasipriešinimui deformacijai ir klampai, reikšmingą įtaką turi veikliųjų medžiagų ir pagalbinių medžiagų įvedimas į vaisto formą. Maišymo greitis neturi įtakos gelių ph reikšmei. Didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa, o dalelių dydis statistiškai reikšmingai mažėja. Mažiausiu dalelių dydžiu pasižymi,,rozex gelis (4,8±2 µm) bei ekstemporaliu būdu, maišant maišykle 300 aps/min greičiu, pagamintas gelis su metronidazoliu (4,5±1,9 µm). Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pasižymi mažiausiu kietumu, šlyties jėga ir didžiausiu dalelių dydžiu. Fiziologinį odos ph atitinka gelis su grynu metronidazoliu (5,89) ir gelis su,,metronidazolas L tabletėmis (5,52). Rekomenduojama ekstemporalių gelių gamybai naudoti,,metronidazolas L tabletes. Šio gelio dalelių dydį (9,0±5,0 µm) galima sumažinti maišant maišykle 200 aps/min greičiu. Tokiu būdų, pagaminto gelio dalelių dydis yra 6,7±3,0 µm, klampa 2505±25 mpa/s, ph 5,75±0,01. Rekomendacijos - rekomenduojama ekstemporaliu būdu gaminamų gelių gamybos technologijai pasirinkti maišyklę, maišant 200 aps/min greičiu, naudojant,,metronidazolas L tabletes, tokiu būdu pagamintas gelis pasižymi geriausiais kokybiniais rodikliais. Tikslinga atlikti stabilumo tyrimą, kad gauta

6 6 informacija būtų reikšminga ekstemporalių aprašinių ir kartinių preparatų gamybai. Jį atlikus, palyginti ekstemporaliai gamintų gelių ir pramoniniu būdu gamintų gelių stabilumą bei pagalbinių medžiagų įtaką gelių kokybiniams rodikliams. Taip pat, tikslinga įvertinti gaminamo preparato kiekio įtaką tirtiesiems technologiniams rodikliams.

7 7 SUMMARY Indrė Višteliūnaitė. Manufacturing features of metronidazole gels. Master degree of pharmacy. Scientific supervisor prof. J. Bernatonienė. Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Deparment of Drug Technology and Social Pharmacy, Kaunas, The aim of the research produce gels with metronidazole powder, tablets and evaluate its quality indicators and compare with the industrial products. Research object - semi-hard products containing metronidazole. Research objectives to carry out an analysis of metronidazole pharmaceutical products composition which are on the market, do an overview of the excipients functions; produce metronidazole gels and evaluate viscosity, ph value, texture, size of particles of semi-hard products; to evaluate the production method effect on gel viscosity, ph value; compare qualitative indicators of gels made with metronidazole tablets and other semi-hard products; submit technological functionalization features of metronidazole gels. Research methods - viscozimetry, microscopy, ph determination, texture analysis. Results it was prepared reference gels, gels with metronidazole mixing stirrer at different speeds and using different brands of metronidazole tablets. It was found that increasing the mixing speed the viscosity of gel is also increasing. The introduction of active substances and excipients to control gel, significantly increases the viscosity and has an affects to ph value of the gel. Increasing agitation rate, particle size significantly decreases. Rotational speed increases gels shear strength, hardness, viscosity. Gels with,,metronidazolis L tablets has better qualitative indicators. Findings - stirring speed has no affect on ph meaning. Increasing stirring rate increases viscosity of the gel and particle size significantly decreases.,,rozex gel (4,8±2 µm) and metronidazole gel produced 300 rev/min (4,5±1,9 µm), have the smallest particle size. Gel with,,metronidazolas L tablets has the minimum hardness, shear strength and the maximum particle size (9,0±5,0 µm). Physiological ph of the skin meets with pure metronidazole gel (5,89) and gel with,,metronidazolas L tablets (5,52). The recommendation for manufacturing the extemporaneous gels is to use,,metronidazolas L tablets. Significantly large particle size (9,0±5,0 µm) of the gel can be reduced by mixing stirrer 200 rev/min. In such a way, produced gel particle size is 6,7±3,0 µm, viscosity ±25 mpa/s, ph meaning is 5,75±0,01. Recommendations it is recommended to select a mixer under stirring of 200 r/min using,,metronidazole L tablets for extemporaneous produced gel manufacturing techniques, thus produced gel has the best quality aspects. It is appropriate to perform stability test, the information obtained would be significant for descriptive and pole extemporaneous preparations. After carrying out stability test to compare the stability of extemporaneous gels and industrially produced gels and auxiliary

8 materials influence on gels qualitative indicators. Also, it is appropriate to assess the impact of the volume of the produced gel on investigated product technological characteristics. 8

9 9 SĄVOKOS Dezintegrantas - medžiaga naudojama pagerinti tablečių suirimą. Drėkiklis - tai medžiaga, kuri sulaiko drėgmę. Karbomerai - tai didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerai, kurie skersiniais ryšiais sujungti su cukrų polialkenilo eteriais arba polialkoholiais. Konservantai - tai natūralios arba sintetinės kilmės cheminės medžiagos, apsaugančios nuo mikroorganizmų poveikio ar nepageidaujamų cheminių virsmų ir prailginančios vaisto vartojimo trukmę. Plastifikatorius - medžiaga, naudojama siekiant pagerinti struktūrines-mechanines pusiau kietų vaistų formų savybes ir suteikti norimo elastingumo. Polimeras - medžiaga, kurios molekulės sudarytos iš daug besikartojančių struktūrinių vienetų, vadinamų monomerais, sujungtų kovalentiniais cheminiais ryšiais. Rišiklis - medžiaga padedanti surišti visus ingridientus ir vaisto formai suteikti formą bei mechaninį stiprumą. Reologinės savybės tai vaisto formos konsistencija, klampumas - elastingumas, takumas. Slidinamoji medžiaga (slidiklis) - medžiaga pagerinanti birumą. Šlyties jėga - deformacija, pasireiškianti kai tam tikro objekto sluoksniai yra veikiami priešingos jėgos.

10 10 SANTRUMPOS aps./min- apsisukimų skaičius per minutę; DNR deoksiribonukleorūgštis; EDTA- dinatrio edetatas; g/ml gramai mililitre; Mc- molekulės svoris tarp jungčių; mg- miligramai; mg/ml miligramai mililitre; mpa/s- milipaskaliai per sekundę; pav- paveikslas; ph vandenilio jonų (H + ) koncentracijos tirpale matas; PEG - polietilenglikolis; proc - procentai; val valanda; µg- mikrogramai; µm mikrometrai; % - procentai.

11 11 1. ĮVADAS Metronidazolis yra 5-nitroimidazolo junginys, vienas iš pirmo pasirinkimo antibiotikų, vartojamų sunkių anaerobinių ir pirmuonių sukeltų infekcijų gydymui. Pramoniniu būdu su šia veikliaja medžiaga yra gaminami geliai, kremai, tabletės, žvakutės bei infuziniai tirpalai. Ekstemporaliu būdu gaminamos žvakutės, tepalai, tirpalai, milteliai, pudros. Dermatologiniai preparatai su metronidazoliu vertinami ne tik dėl antibakterinio poveikio, bet ir gebėjimo slopinti ląstelių proliferaciją bei uždegimą, sujungti laisvuosius radikalus, daryti įtaką imuniniam atsakui. Išoriniam naudojimui ekstemporaliu būdu gaminami 1 2 proc. koncentracijos metronidazolio geliai ar kremai. Tačiau taip pagamintuose preparatuose įvyksta poliarizacija, kas sąlygoja susilpnėjusį farmakoterapinį poveikį. Ilgalaikių tyrinėjimų metu sukurtas metronidazolio galeninis preparatas - 0,75 proc. gelis. Šis vaistinis preparatas pasižymi geromis savybėmis. Jis tolygiai pasiskirsto, greitai rezorbuojasi ir retai sukelia šalutinius poveikius. Jo pagalba kontroliuojamos tam tikros sunkios Rožinės (Rosacea) formos. Atsitiktinės atrankos, dvigubai koduoto ir placebo kontroliuojamojo tyrimo duomenimis, metronidazolio gelio monoterapija po devynių savaičių net 70 proc. Rožinės atvejų sukėlė ligos remisiją [1, 12, 16]. Per pastaruosius keletą metų farmacijos pramonėje susidomėjimas geliniais puskiečiais preparatais auga. Geliai pasižymi greita absorbcija, stabilumu, lengvu ir patogiu vartojimu. Gelius lyginant su kitomis pusiau kietomis vaistų formomis, pastebėta, kad vaistinė medžiaga geriau absorbuojama iš gelinių dermatologinių preparatų. Gersesnė absorbcija pasireiškia dėl biologinio suderinamumo ir dėl į audinius panašių mechaninių savybių, užtikrinančių greitą veikliosios medžiagos perdavimą pro raginį odos sluoksnį (lot. stratum corneum) į veikimo vietą [5]. Atliekant literatūros analizę rasta duomenų apie pavienių pagalbinių medžiagų įtaką gelių su metronidazoliu reologinėms savybėms, jų stabilumui, tačiau mokslinių tyrimų, kuriuose būtų vertinamos skirtingų gamybos technologijų ir pagalbinių medžiagų įtaka gelių kokybiniams rodikliams nerasta. Gelio gamybos metu svarbu pasirinkti tinkamą temperatūrą, ph, pagalbines medžiagas, norint paruošti idealų gelį, kuris išlaikytų savo pradinę klampą ir stabilumą bei pasižymėtų geromis organoleptinėmis savybėmis. Todėl aktualu išanalizuoti pasirinktus skirtingus metronidazolio gelius ir jų pagalbines medžiagas, palyginti pagalbinių medžiagų bei gamybos būdo įtaką gelių kokybiniams rodikliams ir įvertinti metronidazolio gelio technologinio funkcionalizavimo galimybes. Šio darbo tikslas yra pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais. Tyrimo objektais bus naudojami pasirinkti puskiečiai preparatai, kurių sudėtyje yra metronidazolio. Vykdant šiuos eksperimentinius tyrimus bus naudojami šie metodai: viskozimetrija, ph reikšmės nustatymas, tekstūros analizė, mikroskopija.

12 Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo tikslas - pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais. Darbo uždaviniai: 1. Atlikti literatūros analizę apie preparatų esančių rinkoje, su metronidazoliu, receptūrų sudėties analizę ir apžvelgti šių preparatų pagalbinių medžiagų funkcijas. 2. Pagaminti gelius su metronidazoliu pagal pasirinktą receptūrą. Nustatyti pasirinktų puskiečių preparatų kokybę vertinant šiuos parametrus: klampą, ph reikšmę, tekstūrą ir dalelių dydį. 3. Įvertinti pagamintų gelių su metronidazoliu gamybos būdo įtaką gelių klampai ir ph reikšmei. 4. Palyginti gelių pagamintų su metronidazolio tabletėmis ir kitų pasirinktų puskiečių preparatų kokybinius rodiklius. 5. Pateikti gelių su metronidazoliu gamybos ypatumus Darbo naujumas ir praktinė reikšmė Atlikus literatūros analizę, rasta nemažai tyrimų, kuriuose nagrinėjamos metronidazolio gelių reologinės savybės, tam tikrų pagalbinių medžiagų poveikis vaisto formos stabilumui, vaisto bioprieinamumas iš gelio, biologinis aktyvumas in vitro. Tačiau skirtingų metronidazolio gelių su skirtingomis pagalbinėmis medžiagomis ir gamybos technologijomis tarpusavio palyginimo kokybiniu aspektu neteko aptikti. Todėl šiuo darbu bus stengiamasi apžvelgti metronidazolio gelių pagalbinių medžiagų ir technologines savybes, gelių kokybės rodiklius, o tyrimo rezultatai ir pateikti gelių su metronidazoliu gamybos ypatumai galėtų būti panaudojami gaminant įvairias kokybiškas gelines vaistų formas, padėti pasirinkti pagalbines medžiagas ir gamybos technologiją.

13 13 2. LITERATŪROS APŽVALGA 2.1. Nitroimidazolių savybės ir klasifikacija Nitroimidazoliai yra imidazolio heterociklai, turintys nitro funkcinę grupę, kuri padeda įveikti anaerobinių bakterijų ir pirmuonių infekcijas. Tai sintetiniai plataus veikimo spektro preparatai, veikiantys baktericidiškai, slopina bakterijų ir pirmuonių nukleino rūgščių sintezę [20]. Junginio struktūra pavaizduota 1 paveikslėlyje. 1 pav. Nitroimidazolų struktūrinė formulė ( Nitroimidazoliai turi imidazolo žiedą, kuriam būdingas penkianaris heterociklas su dviem azoto atomais 1 ir 3 žiedo padėtyse. Imidazolo dariniai yra heterocikliniai alkaloidai su bendru 1,3-C3N2 žiedu, bet turintys skirtingus pakaitus [29]. Nitroimidazoliai anaerobinių pirmuonų infekcijoms vartojami nuo 1960 metų. Nitroimidazoliai yra sintetiniai antibakteriniai gerai veikiantys anaerobinių mikroorganizmų bei pirmuonių sukeltas infekcijas. Nustatyta, kad nitroimidazoliai turi selektyvų baktericidinį poveikį prieš mikroorganizmus, kurių fermentinėje sistemoje gali redukuoti savo nitro-grupę. Redukuota vaisto forma suardo mikroorganizmo deoksiribonukleorūgšties (DNR) grandinę, sutrinka mikrobo ląstelės nukleorūgščių sintezė ir ląstelė žūsta. Nitroimidazoliai yra aktyvūs prieš daugumą gram-neigiamų ir gram-teigiamų anaerobų: Clostridium spp. (įskaitant Clostridium difficile), Fusobacterium spp., Bacterioides spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Taip pat prieš pirmuonis, pavyzdžiui, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamaeba histolytica, Bacteroides fragilis. Nitroimidazoliai klasifikuojami atsižvelgiant į nitro- funkcinės grupės vietą ir skirstomi į 2- nitroimidazolius, 4-nitroimidazolius ir 5-nitroimidazolius. 5-nitroimidazoliai yra geriausiai žinoma pirmuonių ir antibakterinių preparatų grupė, kurie slopina anaerobinių bakterijų ir tam tikrų anaerobinių pirmuonių augimą, pavyzdžiui, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica ir Giardia lamblia [29, 34].

14 2.2. Metronidazolio savybės ir jo farmakokinetika 14 Metronidazolis yra antibakterinis preparatas, kuris priskiriamas 5- nitroimidazolo dariniams. Tai balti ar geltoni kristaliniai milteliai, lėtai tirpstantys vandenyje (10 mg/ml, 20 C), acetone, alkoholyje (5 mg/ml), dimetilsulfokside (34 mg/ml, 25 C), chloroforme (<0.5 mg/ml). Vandeninis tirpumas 10 g/l, esant 20 C. Junginio struktūra pateikta 2 paveiksle. 2 pav. Metronidazolio struktūrinė formulė ( Metronidazolis yra stabilus, gero skvarbumo bazinys junginys, iš kurio anaerobinėmis sąlygomis, veikiant mikroorganizmų piruvat-ferredoksin-oksidoreduktazei, feredoksino ir flavodoksino oksidacijos metu suformuoti nitrozoradikalai pakenkia DNR. Nitrozoradikalai sudaro su DNR junginius, kurie sukelia DNR grandinės trūkimus ir vėliau ląstelių lizę. Išgertas metronidazolis greitai ir beveik visas absorbuojamas. Didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda po 1-2 val. Metronidazolio koncentracija kraujo serume yra proporcinga suvartotai dozei. Suaugusiam žmogui suvartojus per burną 250 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujyje būna apie 5 mg litre. Suleidus į veną vienkartinę 500 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujo serume būna maždaug 10 µg mililitre. Metronidazolis gerai prasiskverbia į audinius. Jo koncentracija smegenų skystyje, seilėse ir piene būna tokia pati, kaip kraujo plazmoje. Maždaug 20 procentų metronidazolio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų [20]. Metronidazolį daugiausia metabolizuoja kepenų mikrosomų citochromo P450 oksidazės. Suaugusiems žmonėms vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 8 valandos. Metronidazolas daugiausia šalinamas per inkstus: su šlapimu išskiriama proc. dozės. Kartu su nepakitusia veikliąja medžiaga šlapime taip pat aptinkama šalinamų metabolitų, kurie atsiranda šoninės grandinės oksidavimo ir gliukuronizavimo metu [30].

15 2.3. Metronidazolio indikacijos ir nepageidaujamas poveikis 15 Metronidazolis yra vienas iš aktyviausių antibiotikų anaerobinių bakterijų sukeltų infekcijų gydymui ir prevencijai. Metronidazolis yra labai aktyvus prieš gramneigiamas anaerobines bakterijas, pavyzdžiui, B. fragilis ir gramteigiamas anaerobines bakterijas, pavyzdžiui, C. difficile. Metronidazoliu gydoma anaerobų sukeltos infekcijos: peritonitas, kepenų, plaučių, smegenų abscesai, dujinė gangrena, anaerobinis sepsis, meningitas, pleuros empiema, pūlinis cholecistitas, bakterinis endokarditas. Metronidazolis yra pirmo pasirinkimo vaistas pirmuonių (G. lamblia, E. histolytica, T. vaginalis) sukeltų infekcijų ir lytiniu keliu plintančio bakterinio vaginito, kurį dažniausiai sukelia G. vaginalis, gydymui. Antibiotikas vartojamas dantų ir burnos gleivinės infekcijų gydymui, įskaitant nekrotizuojantį opinį gingvinitą (Vincento angina) [20, 32]. Klinikinis metronidazolio pritaikymas pavaizduotas 3 paveiksle. Anaerobinė infekcija Pirmuonių infekcija Kitos ligos Centrinės nervų sistemos Dantų ir burnos gleivinės Kvėpavimo takų Intraabdominalinė Ginekologinė Žarnyno Sepsis Endokarditas Odos ir minkštųjų audinių Chirurginė profilaktika Trichomonozė Amebiazė Gardiazė Skrandžio ar žarnyno opaligė (H. pylori) Bakterinė vaginozė Krono liga Rožinė (Rosacea) 3 pav. Metronidazolio klinikinis pritaikymas (Lofmark et al, 2010) Dažniausiai metronidazoliu gydomos infekcijos, kurias sukelia Bacteroides padermės, tarp jų ir B. fragilis grupė. Remiantis Nagate at al (2011) atliktu in vitro tyrimu galima teigti, kad metronidazolis yra vienas iš aktyviausių medžiagų in vitro prieš D. fragilis. D. fragilis efektyvumas gydant metronidazoliu siekia nuo 70 proc. iki 80 proc. Metronidaziolis yra naudojamas H. pylori infekcijai ir yra vienas iš kombinuoto gydymo pirmo pasirinkimo vaistų, tačiau gydymo su metronidazoliu efektyvumas siekia 20 proc. Pagrindinė priežastis yra atsparumas metronidazoliui [32, 37, 39]. Taigi, dėl savo gerai žinomo saugumo ir veiksmingumo, metronidazolo išlieka vienu iš pagrindinių vaistų anaerobinių

16 16 infekcijų valdyme visame pasaulyje ir yra įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) būtinųjų vaistų sąrašą [51]. Dažniausiai pasireiškiantys metronidazolio šalutiniai poveikiai yra virškinamojo trakto sutrikimai (pykinimas, viduriavimas, metalo skonis burnoje), disulfiramo tipo reakcija (veido paraudimas, pilvo diegliai, vėmimas, pulso padažnėjimas, hipotenzija). Toksiškumas centrinei nervų sistemai ir grįžtama periferinė neuropatija užfiksuota pacientams, kurie ilgą laiką vartojo metronidazolį didelėmis dozėmis, ypatingai gydant hipoksinius navikus [28]. Gydymas metronidazoliu nėštumo metu, naudojant jį pagal klinikines indikacijas rekomenduojamomis dozėmis, nesiejamas su padidinta nepageidaujamų reakcijų rizika. Koss et all (2012) tyrimo metu buvo siekiama įvertinti ar gydymas metronidazoliu nėštumo metu yra susijęs su nepageidaujamomis reakcijomis. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad gydymas metronidazoliu nesusijęs su priešlaikiniu gimdymu, mažo svorio naujagimiais ir įgimtomis anomalijomis [20, 25] Farmacinės formos su metronidazoliu Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos vaistų paieškoje pateikiama, kad Lietuvoje su metronidazoliu yra registruotos tokios farmacinės formos: tabletės, ovulės, makšties tabletės, geliai, kremas, infuzinis tirpalas. Lietuvoje registruoti firminiai vaistų su metronidazoliu pavadinimai ir jų sudėtis pateikti 1 lentelėje. 1 lentelė. Lietuvoje registruotų metronidazolio preparatų sudėtis Firminis vaisto Vaisto sudėtis Vaistinės medžiagos funkcija pavadinimas Puskietės farmacinės formos (geliai/kremai) Metrosa (gelis) Rosex Metronidazolis Fenoksietanolis (Ph.Eur.) Propilenglikolis Hipromeliozė (E 464) Išgrynintas vanduo Metronidazolis Karbomeras 940 Veiklioji medžiaga Konservantas Drėkiklis, plastifikatorius Tiršiklis, stabilizuojantis agentas Tirpiklis Veiklioji medžiaga Klampą didinanti medžiaga

17 17 (gelis) Propilenglikolis Drėkiklis, plastifikatorius Dinatrio edetatas Chelatinimo agentas Metilo parahidroksibenzoatas (E 218) ir Antimikrobinis konservantas Propilo parahidroksibenzoatas (E 214) Natrio hidroksidas Buferinė medžiaga ph koregavimui Išgrynintas vanduo Tirpiklis, nešiklis Metronidazolis Veiklioji medžiaga Benzilo alkoholis Konservantas Rosex Izopropilo palmitatas Organinis tirpiklis, aliejinis nešiklis (kremas) Glicerolis Nevandeninis tirpiklis, drėkiklis Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis) Emulsiklis Emulguojantis vaškas Emulsiklis, klampą didinantis agentas Pieno rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas Agentas ph koregavimui Išgrynintas vanduo Tirpiklis Efloran Metronidazolas L Tabletės Metronidazolis Veiklioji medžiaga Laktozės monohidratas Pagerina mišinio suspaudimą, dezintegrantas Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, pagerina mišinio suspaudimą Kukurūzų krakmolas Rišiklis, dezintegrantas Povidonas Rišiklis, dezintegrantas Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga Talkas Slidiklis, lubrikantas Karboksimetilkrakmolo A natrio druska Slidiklis, plėvelę sudarantis agentas Metronidazolis Veiklioji medžiaga Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga Kukurūzų krakmolas Rišiklis, dezintegrantas Laktozės monohidratas Pagerina mišinio suspaudimą, dezintegrantas Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, pagerina mišinio suspaudimą Pregelifikuotas krakmolas Rišiklis, dezintegrantas Metronidazolis Veiklioji medžiaga

18 18 Supplin Trichopol Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga Koloidinis bevandenis silicio dioksidas Drėkiklis, dezintegrantas Makrogolis 6000 Rišiklis, tabletę dengiantis agentas Hipromeliozė Rišiklis, stabilizuojantis agentas Karboksimetilkrakmolo A natrio druska Slidiklis, plėvelę sudarantis agentas Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, gerina mišinio suspaudimą Titano dioksidas (E 171) Tabletę dengiantis agentas Talkas Tabletę dengiantis agentas Hipromeliozė Tabletę dengiantis agentas Metronidazolis Veiklioji medžiaga Bulvių krakmolas Rišiklis, dezintegrantas Želatina Tabletę dengiantis, rišantis agentas Krakmolo sirupas Detergentas, rišiklis Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga Arilin Arilin rapid Ovulės Metronidazolis Makrogolis 1000 Makrogolis 1500 Metronidazolis Glicerolio trialkanoatas (C8-C18) Lecitinas (iš sojos pupelių) Veiklioji medžiaga Pagrindas Pagrindas Veiklioji medžiaga Pagrindas Pagrindas Metronidazole B. Braun Efloran Infuziniai tirpalai Metronidazolis Natrio chloridas Dinatrio fosfatas dodekahidratas Citrinų rūgštis monohidratas Injekcinis vanduo Metronidazolis Dinatrio edetatas Natrio chloridas Injekcinis vanduo Veiklioji medžiaga Izotonizavimui Stabilizatorius Stabilizatorius Tirpiklis Veiklioji medžiaga Stabilizatorius Izotonizavimui Tirpiklis

19 Šaltinis: sudaryta autorės pagal vaistų paieškos rezultatų duomenis iš 19 Gelių pagrindus dažniausiai sudaro vanduo, glicerolis arba propilenglikolis. Analizuojamuose vaistų formose kaip tirpiklis naudojamas išgrynintas vanduo. Kreme naudojamas organininis tirpiklis ir nešiklis - izopropilo palmitatas. Geliai gali būti gaminami naudojant natūralius bei sintetinius polimerus. Dažniausiai naudojamos gelifikuojančios medžiagos yra pusiau sintetiniai (karboksimetilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, hidroksietilceliuliozė) arba sintetiniai polimerai (karbomerai: karbopolis 940, karbopolis 941, karbopolis 934). Polimeriniai geliai tai skysta-kieta sistema. Netirpi kieta matrica vandenyje brinksta ir dėl susidariusių kryžminių jungčių formuoja trimatį tinklą. Polimerai sudaro struktūrinius ryšius ir sukuriamas gelio pagrindas [13, 19, 23, 38]. Analizuojamo pramoninio,,rozex gelio gelifikavimui naudotas sintetinis polimeras karbomeras 940.,,Metrosa gelyje vaistinės formos gamyboje kaip plastifikatorius naudotas porpilenglikolis ir tirštiklis hipromeliozė. Propilenglikolis geliuose naudojamas kaip drėkiklisplastifikatorius. Drėkiklis atlieka kelias funkcijas. Pirmiausia jis turi užtikrinti, kad gelis būtų plastiškas ir gerai tepamas ant odos ir svarbiausia saugotų produktą nuo išdžiūvimo.,,rozex kreme plastifikatoriaus funkciją atlieka glicerolis. Šio kremo sudėtyje esantys skystasis sorbitolis, emulguojantis vaškas yra naudojami kaip emulsikliai, kurie sugeba stabilizuoti vaisto formą ir išlaikyti jos struktūrą. Dėl didelio vandens kiekio, hidrogeliai yra mikrobiškai pažeidžiami, todėl reikia naudoti konservuojančias medžiagas. Produktuose, turinčiuose daugiau nei 15 proc. propilenglikolio, dėl jo antimikrobinio poveikio, papildomas konservantų naudojimas nebūtinas. Norint prailginti pusiau kietų vaistų formų tinkamumo vartoti laiką, naudojami skirtingi konservantai: fenoksietanolis, metilo parahidroksibenzoatas (E 218), propilo parahidroksibenzoatas (E 214), benzilo alkoholis.,,rozex gelyje ir kreme kaip buferinės medžiagos ph koregavimui naudojami natrio hidroksidas ir pieno rūgštis.,,metrosa gelyje stabilizuojančiu agentu naudojama hipromeliozė. Dezintegrantai reikalingi siekiant užtikrinti, kad sąlytyje su vandeniu tabletė skiltų į mažesnius fragmentus. Tablečių suirimui skatinti naudojamos skirtingos medžiagos: laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kukurūzų krakmolas, povidonas, pregelifikuotas krakmolas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, bulvių krakmolas, krakmolo sirupas. Kaip užpildas bei medžiaga pagerinanti mišinio suspaudimą tabletavimo metu visose tabletėse naudojama mikrokristalinė celiuliozė. Magnio stearatas naudojamas kaip slidiklis visose analizuojamose tabletėse. Slidikliai gerina tabletuojamo mišinio birumą ir slydimą. Taip sumažinama trintis tarp tabletės suspaudimo ir išstūmimo

20 20 procesų ir užtikrinamas reikiamos masės tablečių pagaminimas.,,efloran tabletėse šią funkciją atlieka magnio stearatas, talkas ir karboksimetilkrakmolo A natrio druska. Rišikliai yra vieni iš svarbiausių tablečių pagalbinių medžiagų. Rišikliai užtikrina tablečių vientisumą. Naudojami įvairūs rišikliai: kukurūzų krakmolas, bulvių krakmolas, povidonas, pregelifikuotas krakmolas, makrogolis 6000, hipromeliozė, želatina, krakmolo sirupas. Ovulių gamyboje pagalbinės medžiagos naudojamos skirtingos. Kaip pagrindai naudojami makrogolis 1000 ir 1500, glicerolio trialkanoatas ir lecitinas.,,arilin žvakučių gamyboje naudojami makrogoliai yra polietilenglikoliai (PEG). Tai sintetinės, didelės molekulinės masės medžiagos. Makrogoliai, kurių molekulinė masė yra didesnė nei 1000 yra panašūs į vašką. Didėjant molekulinei masei didėja jų kietumas. Žvakučių gamyboje šie polietilenglikoliai gali būti maišomi tarpusavyje, siekiant pagaminti žvakučių pagrindus įvairaus tirpimo taškų, ištirpimo greičio ir fizinių savybių. Kombinuojant didelės molekulinės masės polimerus lėtėja vaistinės medžiagos atpalaidavimas iš pagrindo, be to žvakutė pasidaro labai trapi.,,arilin žvakučių gamyboje maišant vidutinės molekulinės masės polimerus gaunamas mažiau trapus pagrindas, kuris greitai atpalaiduoja veikliąją medžiagą.,,arilin rapid žvakučių pagrindui naudojami glicerolio trialkanoatas ir lecitinas. Glicerolio trialkonoatas yra greitai tirpstantis pagrindas. Lecitinas padeda koreguoja vaistinės medžiagos absorbciją. Jis žvakučių gamybai taip pat naudojamas kaip rišiklis, kuris svarbus formuojamos masės technologinėms charakteristikoms. Infuzinių tirpalų sudėtyje tirpiklis yra injekcinis vanduo. Analizuojamų tirpalų izotonizavimui naudojamas natrio chloridas. Tirpalus stabilizuoti naudojami skirtingi stabilizuojantys agentai: dinatrio fosfatas dodekahidratas, citrinų rūgšties monohidratas, dinatrio edetatas. Apibendrinant, Lietuvoje registruotų vaistų su metronidazoliu gamybai naudojamos skirtingos pagalbinės medžiagos. Šis požymis būdingas ir skirtingoms ir vienodoms vaistų formoms Pramoniniu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ,Rosex gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Karbomeras 940. Akrilo rūgšties sintetinis didelės molekulinės masės polimeras. Karbomeras dar kitaip gali būti vadinamas karbovinilpolimeru, karboksipolimetilenu, akrilinės rūgšties polimeru, Carbopol.

21 21 Carbopol 940 yra senesnės kartos karbomeras, gerai tirpstantis vandenyje, glicerolyje ir po neutralizacijos alkoholyje (95 proc). Pasižymi anijoninėmis savybėmis. Vandeninis tirpalas yra rūgštinis (1 proc. karbomero dispersijos vandenyje ph=3.0). Didėjant karbomero koncentracijai tolygiai mažėja ph. Molekulės svoris tarp jungčių (Mc) yra pagrindinę hidrogelio struktūrą apibūdinantis parametras. Žinoma, kad yra proporcingas ryšys tarp elastingumo modelio ir Mc. Mažesnio klampumo ir standumo karbomerų polimerai turi aukštesnes Mc vertes. Carbopol 940 Mc siekia g/mol, palyginimui galima pateikti Carbopol 941 Mc skaitinę išraišką, kuri yra g/mol. Taigi, Carbopol 940, turintis mažesnę Mc vertę yra klampesnis ir tvirtesnis karbomero polimeras [39, 41]. Vandeninio gelinio pagrindo klampai turi įtakos polimerinis pagrindas Carbopol 940. Carbopol 940 yra viena iš dažniausiai naudojamų vandeninės fazės klampą didinančių medžiagų, siekiant keisti takumo charakteristiką [11, 44]. Gaminant skystas ir puskietes farmacines formas Carbopol 940 naudojamas kaip bioadhezinė medžiaga ar reologinių savybių modifikatorius, klampumą didinantis, želatinizuojantis agentas. Karbomero polimeras taip pat naudojamas, kaip emulsiklis ar emulsijos stabilizatorius, išoriniam vartojimui skirtų A/V tipo emulsijų gamyboje. Karbomero funkcija farmacinėje formoje priklauso nuo jo koncentracijos. Puskietėse vaistų formose karbomero koncentracija siekia 0,1-2 proc. [41]. Propilenglikolis. Tai skaidrus, bespalvis, tirštas, mažai lakus, bekvapis, neutralus ir higroskopiškas skystis. Produktas maišosi su vandeniu ir žemesniaisiais alkoholiais, esteriais ir ketonais bet kokiu santykiu. Propilenglikolis slopina pelėsių augimą, vartojamas kaip konservantas, tačiau pagrindinė jo funkcija šioje vaistų formoje yra tirpiklio [46]. Dinatrio edetatas. Dar kitaip žinomas, kaip EDTA. Dinatrio edetatas plačiai naudojamas farmacinėse formose kaip chelatinimo agentas. Puskietėse vaistų formose medžiagos koncentracija siekia proc. EDTA suformuoja stabilius vandenyje tirpius kompleksus (chelatus) su šarminių žemių ir sunkiaisiais metalais. Metalo-edetato komplekso stabilumas priklauso nuo metalo jono ir ph reikšmės [11]. Metilo parahidroksibenzoatas (E 218), dar kitaip žinomas kaip metilparabenas, yra plačiai naudojamas kosmetikoje ir farmacinėse formose kaip antimikrobinis konservantas. Farmacinėse formose dėl prasto parabenų tirpumo dažniau naudojamos jų druskos (ypač natrio parabenas). Tačiau, tai gali didinti farmacinės formos ph. Metilparabeno antimikrobinis aktyvumas pasireiškia prie 4-8 ph, o jo vandeninio tirpalo didžiausias stabilumas išlieka esant 3-6 ph. Metilparabenas pasižymi silpniausiu antimikrobiniu aktyvumu iš visų parabenų. Antimikrobinės savybės gerinamos derinant jį su kitais parabenais (etil-, propil-, butyl-parabenais). Šiuo atveju metiloparabenas derinamas su propilo parahidroksibenzoatu (E 216) [11, 14].

22 22 Natrio hidroksidas yra stipri bazė, todėl naudojamas kaip šarminis agentas, buferinė medžiaga. Farmacinėse formose plačiai naudojamas kaip neutralizatorius ph reguliavimui ir reakcijose su silpnomis rūgštimis, sudarant druskas. Neutralizuoti polimerams naudojamas 18 proc. natrio šarmo tirpalas. Polimerai, šiuo atveju Karbomeras 940, suformuoja purų tinklą kai tirpalas yra dalinai neutralizuojamas iki 5-8 ph. Ph koregavimui, neutralizacijai gali buti naudojama bet kokia bazė, kaip šarminio metalo hidroksidas [11]. Išgrynintas vanduo. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpklis. Jame dispergavus Karbomerą 940 buvo suformuota vienalytė dispersija ir įterpta veiklioji medžiaga (metronidazolis) bei konservantai [11, 14, 46] ,,Rosex kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Benzilo alkoholis pilnai maišosi su etanoliu ir vandeniu. Medžiaga pasižymi bakteriostatiniu poveikiu, todėl farmacinėse formose plačiai naudojamas kaip konservantas koncentracijai siekiant 3 proc., o esant didesnei šios medžiagos koncentracijai (5 proc.) jis naudojamas kaip tirpiklis. Didžiausias antimikrobinis aktyvumas pasireiškia prie mažesnio nei 5 ph, mažiausias aktyvumas nustatytas ph reikšmei siekiant 8 ir daugiau [11]. Izopropilo palmitatas. Riebalų rūgščių esteris, kurio santykinai didelis klampumas ir visiškas optinis skaidrumas. Naudojamas kaip organinis tirpiklis, emolientas, aliejinis nešiklis. Medžiaga taip pat naudojama, siekiant pagerinti vaistinės medžiagos prasiskverbimą pro odą [11]. Glicerolis tirpus vandenyje, higroskopiškas, saldoko skonio. Išorinio vartojimo puskietėse farmacinėse formose naudojamas kaip antimikrobinis konservantas (< 20 proc.), minkštiklis (< 30 proc.), drėkiklis (<30 proc.), tirpiklis. Jis taip pat naudojamas kaip kotirpiklis, kuris turi didelę įtaką pusiau kietų pagrindų reologinėms savybėms. Nors alkoholiai naudingi norint padidinti nepolinių vaistų tirpumą, jų naudojimas kaip kotirpiklių kartu su hidrofiliškais polimerais dažnai yra ribojamas dėl galimų fizinių nesuderinamumų. Polimerų tirpalų reologines savybes lemia ne tik polimero-polimero konformacijos ir susisukimas, bet ir jų koncentracija, ir polimero-tirpiklio sąveika. Taigi, gelifikuojančios medžiagos ir nevandeninio tirpiklio suderinamumas lemia koks alkoholio kiekis turi būti naudojamas projektuojant ir kuriant technologiškai tinkamus hidroalkoholinius gelinius pagrindus [11, 39, 45]. Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis). Plačiai naudojama kosmetikoje, vaistų gamyboje, kaip nejoninė paviršinio aktyvumo medžiaga. Farmacijoje dažniausiai naudojamas, kaip emulsiklis gaminant kremus, emulsijas ir tepalus. Išorinio vartojimo farmacinėse formose naudojama 2-18 proc. koncentracijos sorbitolis.

23 23 Emulguojantis vaškas (yra cetostearilo alkoholio). Priklausomai nuo koncentracijos vaškas gal būti naudojamas, kaip emulguojanti medžiaga, soliubilizatorius, klampą didinantis kietiklis. Nejoninis emulguojantis vaškas yra naudojamas kaip emulsiklis a/v emulsijoje, kuri yra stabili plataus spektro ph intervale. Kremuose dažniausiai naudojama apie 15 proc. koncentracijos nejoninis emulsifikuojantis vaškas. Nejoninis emulsinis vaškas ypač rekomenduojamas naudoti su polivalentinių metalų druskų ir azoto junginių vaistinėmis medžiagomis. Pieno rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas. Natrio hidroksidas naudojamas kaip šarminis agentas, buferinė medžiaga. Natrio hidroksidas yra plačiai naudojamas farmacinėse formose reguliuoti tirpalo ph. Pieno rūgštis naudojamas kaip rūgštinantis agentas. Dermatologiniuose preparatuose pieno rūgštis naudojama 0,015 6,6 proc. koncentracijos. Išviršinio naudojimo vaistų formose taip pat naudojama kaip odą minkštinanti priemonė. Išgrynintas vanduo. Skaidrus, neklampus skystis. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpklis [11, 41, 46 ] ,,Metrosa gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Fenoksietanolis yra gerai žinomas dėl savo antimikrobinio veiksmingumo prieš daugelį mikroorganizmų. Išorinio vartojimo vaistų formų gamyboje naudojamas kaip konservantas. Jo funkcinis aktyvumas ir efektyvumas pasireiškia ph reikšmei esant nuo 3 iki 10. Propilenglikolis. Drėgmę išlaikančios ar drėkinančios medžiagos suteikia drėkinimo savybes ypatingai toms formuluotėms, kurios skirtos naudoti ant odos. Tipinis drėkiklis yra propilenglikolis. Jis turi įvairų maišymąsi su organiniais tirpikliais, gerai maišosi su vandeniu. Farmaciniuose preparatuose naudojamas kaip drėkiklis, tirpiklis, plastifikatorius, konservantas, kotirpiklis, hidrofilinis skverbties stipriklis ir kt. Propilenglikolio į farmacinius preparatus kaip drėkiklio dedama 15 proc., kaip konservanto proc., kaip tirpiklio/kotirpiklio geriamuosiuose tirpaluose proc., parenteraliniuose proc. Geliuose propilenglikolis daugiausiai naudojamas tam, kad išlaikyti mišinyje vandenį [33, 39, 41]. Hipromeliozė (E 464). Išorinio vartojimo farmacinėse formose ji naudojama kaip bioadhezinė medžiaga, tirpimą gerinanti medžiaga, soliubilizatorius, stabilizuojantis agentas, tirštiklis ar klampą didinantis agentas. Išgrynintas vanduo. Skaidrus, neklampus skystis. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpklis [11, 33, 46].

24 2.5.4.,,Metronidazolio L ir,,trichopol tablečių pagalbinių medžiagų funkcijų analizė 24 Vaistinio preparato,,metronidazolio L sudėtyje pagalbinės medžiagos yra magnio stearatas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, pregelifikuotas krakmolas. Vaistinio preparato,,trichopol gamyboje naudotos pagalbinės medžiagos: bulvių krakmolas, želatina, magnio stearatas, krakmolo sirupas. Lyginant tos pačios farmacinės formos vaistinius preparatus, kaip ir ankstesniuose skyriuose, paaiškėjo, kad tablečių gamyboje naudojamos skirtingos pagalbinės medžiagos. Žinoma, kad skirtingos pagalbinės medžiagos gali atlikti tas pačias funkcijas, todėl tikslinga apibendrinti analizuojamų preparatų pagalbinių medžiagų funkcijas vaisto formoje. Abejuose preparatuose naudojamas magnio stearatas. Jis tabletėse dažniausiai naudojamas kaip slidinamoji ir nuo prilipimo sauganti medžiaga. Magnio stearatas kaip slidinamoji medžiaga medžiaga pagerinanti birumą. Ji sudaryta iš smulkių dalelių, kurios apgaubia miltelių daleles ir padidina birumą vienu ar keliais galimais mechanizmais: (a) sumažina šiurkštumą, užpildydamos paviršiaus nelygumus; (b) sumažina traukos jėgas, atskirdamos mišinio daleles; (c) modifikuoja elektrostatinį krūvį; (d) veikia kaip drėgmės sugėrėjai; (e) tarnauja kaip rutuliniai guoliai tarp mišinio dalelių. Optimaliausia koncentracija mišinyje siekiant padidinti birumą yra 0,25-0,5%. Viršijus šią koncentraciją, efektas birumo ne tik negerina, bet gali netgi pabloginti. Taip pat naudojamas kaip lipnumą reguliuojanti medžiaga. Milteliai praktiškai netirpūs etanolyje, eteryje ir vandenyje. Mažai tirpūs šiltame benzene ir šiltame etanolyje (95 proc.). Magnio stearatas yra hidrofobinė medžiaga ir gali sulėtinti kietos vaisto formos suirimą, todėl kietose vaistų formose naudojamos mažiausios galimos šios medžiagos koncentracijos, kurios siekia 0,25 proc. 5 proc. Magnio stearatas turi įtakos tabletės trapumui [41, 35, 36].,,Metronidazolis L tabletėse rišiklio, užpildo, dezintegranto funkciją atlieka kukurūzų krakmolas ir pregelifikuotas krakmolas, o,,trichopol tabletėse bulvių krakmolas. Kukurūzų krakmolo rišiklio funkcija siejama su visų ingridientų surišimu tabletei suteikiant formą ir mechaninį stiprumą. Kukurūzų krakmolas gali būti kaip dezintegrantas, kuris naudojamas pagerinti tablečių suirimą ir kietumą. Jo suirimas ir ištirpimas priklauso nuo terpės ph, kuris padeda pagerinti miltelių masės atskilimą į pradinius vaisto daleles ir pagreitina dalelių ištirpimą. Kukurūzų krakmolas skiedikliu naudojamas kuomet reikia padidinti miltelių masės tūrį, kai veikliosios medžiagos yra mažai [17, 41]. Pregelifikuotas krakmolas yra modifikuotas krakmolas naudojamas tablečių gamyboje kaip rišiklis, skiediklis ir dezintegrantas. Pregelifikuotą krakmolą naudojant kartu su kitais užpildais reikia pridėti lubrikantą. Šiam tikslui dažniausiai naudojams magnio stearatas 0,25 prc. koncentracijos. Didesnė koncentracija gali turėti nepageidaujamą poveikį tablečių patvarumui ir tirpumui [26, 41]. Bulvių

25 25 krakmolas yra universali pagalbinė medžiaga, daugiausiai naudojama kietose vaistų formose. Vaistinių preparatų mišiniuose dažniausiai jis naudojamas kaip rišiklis, tirštiklis, skiediklis ir suirimą skatinanti medžiaga. Taip pat jis gali būti naudojamas tabletavimo procese kaip slystanti ir prieš prilipimą veikianti medžiaga. Šiuo atveju naudojamas 3-10 proc. krakmolas. Bulvių krakmolas yra vienas iš dažniausiai naudojamų tablečių dezintegrantų, esant 3-25 proc. koncentracijai [41, 42, 50].,,Trichopol tabletėse želatina gali būti naudojama kaip tabletę dengiantis ar plėvelę sudarantis, suspenduojantis, lipnumą didinantis ar rišantis agentas.,,metronidazolis L tabletėse kaip užpildas, rišiklis ir skiediklis naudojamas laktozės monohidratas [42, 50]. Laktozės monohidratas dažnai naudojamas kombinacijoje kartu su kukurūzų krakmolu. Šios dvi medžiagos naudojamos pagerinti tabletės mišinio suspaudimą, takumą ir dezintegracines (suirimo) savybes. Laktozės ir krakmolo derinys naudojamas mažos ir vidutinės dozės vaistų formuluotėse. Laktozė pasižymi prastu birumu, todėl taip pat dažnai derinama su biria mikrokristaline celiulioze [28, 41, 50].,,Trichopol tabletėse suirimui pagerinti naudojamas iš dalies hidrolizuotas krakmolo tirpalas - krakmolo sirupas. Jis taip pat naudojamas kaip rišantis agentas, užpildas [33].,,Metronidazolis L kietoje vaistų formoje kaip užpildas, kaip medžiaga pagerinanti tabletės suirimą ir jos suspaudimo laipsnį naudojama mikrokristalinė celiuliozė. Kitos šios medžiagos funkcijos siejamos su adsorbuojančiu, suspenduojančiu, lubrikuojančiu poveikiu. Mikrokristalinės celiuliozės funkcijos priklauso nuo jos koncentracijos proc. koncentracijos celiuliozė naudojama kaip rišiklis, kaip užpildas ar adsorbciniam poveikiui. Suirimui skatinti naudojama 5 15 proc. celiuliozė, o 5 20 proc. celiuliozė mažina lipimą [41, 50] Ekstemporaliu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Analizuojamos ekstemporaliu būdu gaminamų vaistų receptūros buvo panaudotos iš mokomųjų knygų,,lietuvos vaistinėse gaminamų vaistų receptūrų žinynas (2005) ir,,lietuvos vaistinėse gaminamų vaistų receptūrų žinynas (2008) [2, 3]. Taip pat apklausus keletą gamybinių vaistinių buvo gauta informacija apie dažniausiai gaminamas vaistų formas su metronidazoliu ir jų receptūras Hidrofilinio metronidazolio gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Ekstemporaliai gaminamame hidrogelyje naudojamos tokios pagalbinės medžiagos: propilenglikolis, trometamolis, karbomeras , aqua purificata [2].

26 26 Hidrofiliniai geliai (hidrogeliai) yra preparatai, kurių pagrindai dažniausiai sudaryti iš vandens, glicerolio ar propilenglikolio, kurie gelifikuoti atitinkamomis medžiagomis pvz., karbomerais, krakmolu, celiuliozės dariniais. Hidrogeliai gali būti gaminami iš sintetinio polimero, kaip poliakrilas (karbopoliai) [5]. Propilenglikolis skirtingose vaistų formose plačiai naudojamas kaip tirpiklis, ekstrahentas ar konservantas. Propilenglikolis dermatologiniuose preparatuose taip pat naudojamas kaip nešiklis, humektantas, tirpiklis ar kotirpiklis. Jame tirpsta kortikosteroidai, fenoliai, sulfo grupes turintys vaistai, barbitūratai, vitaminai A ir D, dauguma alkaloidų ir vietinių anestetikų. Todėl propilenglikolis laikomas geresniu tirpikliu nei glicerinas. Jo antiseptinės savybės panašios į etanolio. Propilenglikolis yra chemiškai stabilus sumaišus jį su etanoliu (95 proc.), gliceroliu ar vandeniu [41]. Trometamolis nudojamas kaip neutralizatorius, padedantis reaguliuoti hidrogelio ph reikšmę, taip pat kaip emulsiklis išorinio vartojimo vaistų gamyboje [47, 52, 31]. Karbomeras Hidrofiliniuose geliuose (hidrogeliuose) kaip pagrindas dažniausiai naudojamas vanduo, glicerolis arba propilenglikolis gelifikuoti tam tikromis gelifikuojančiomis medžiagomis, pvz., krakmolu, karbomerais ir kt. Gaminant skystas ir puskietes farmacines formas karbomeras naudojamas kaip reologines savybes gerinantis komponentas. Išgrynintas vanduo. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpiklis [41] Etanolinio tirpalo su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Aknės gydymui gaminamas tirpalas, kurio sudėtyje veikliosios medžiagos yra metronidazolis, chloramfenikolis, boro ir salicilo rūgštys. Pagalbinės medžiagos yra etanolis, eteris. Etanolis ir eteris naudojami kaip tirpikliai, siekiant pagerinti vaistinių medžiagų tirpimą. Etanolis taip pat turi bakteriostatinį, baktericidinį, fungicidinį aktyvumą [49]. Nors boro rūgštis pasižymi antiseptiniu poveikiu odos mikroorganizmų atžvilgiu ir padeda gerinti odos būklė, medžiaga taip pat yra naudojama kaip antimikrobinis konservantas ar buferis, siekiant kontroliuoti ph reikšmę [9] Metronidazolio tepalų ir kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Ekstemporaliu būdų gaminamas akių vokų tepalas, kurio pagalbinės medžagos yra vazelinas, cinkas. Taip pat gaminamas metronidazoliui jautrių bakterijų sukeltoms odos infekcijoms gydyti tepalas,

27 27 kurio vienintelė pagalbinė medžiaga yra vazelinas. Vazelinas dažniausiai naudojamas kaip pagrindas, vietiškai veikiančių tepalų ir kremų gamyboje [3]. Kremo su metronidazolių gamyboje kaip pagrindas naudojamas,,essex kremas, kurio sudėtyje esantys vazelinas ir mineraliniai aliejai sudaro gaminamo kremo pagrindą. Kita pagalbinė medžiaga naudojama kremo gamyboje yra boro rūgštis, kuri dermatologiniuose preparatuose naudojama kaip antimikrobinis konservantas, buferinis agentas, antiseptikas [41] Veido pudros su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė Ekstemporaliu būdų gaminamos pudros sudėtyje veikliosios medžiagos yra chloramfenikolis, metronidazolis, cinko oksidas. Pudros gamyboje pagalbinė medžiaga yra talkas. Talkas naudojamas kaip farmacinės formos pagrindas, vaistinių medžiagų nešiklis [27, 41] Gelių technologinio funkcionalizavimo ypatumai Europos farmakopėjoje reglamentuotų puskiečių vaistų formų tyrimo metodų aprašytų nėra. Siekiant įvertinti metronidazolio gelių fizines ir chemines savybes bei technologinį funkcionalizavimą, aktualu atlikti gelių mikroskopinę analizę nustatant dalelių dydžius, tekstūros analizę, ph reikšmių įvertinimą bei klampos nustatymą. Farmakopėja hidrofilinius gelius (hidrogelius) apibrėžia kaip preparatus, kuriuose pagrindu dažniausiai pasirenkamas vanduo, glicerolis ar propilenglikolis ir kurie gelifikuoti tam tikromis brinkstančiomis medžiagomis. Brinkinimui panaudotas vandens kiekis nulemia reologines pagamintos farmacinės formos savybes [6, 48]. Klampumas yra svarbus parametras, apibūdinantis gelių tepumą, išspaudimą iš talpos ir vaistinės medžiagos atpalaidavimą. Klampą reguliuojančios medžiagos turi įtakos tekstūros savybėms. Literatūroje aprašoma polimero molekulinės masės įtaka gelių klampos pokyčiui. Didesnė molekulinė masė lemia didesnę gelio klampą. Taip pat, puskiečių farmacinių formų reologinės savybės, tokios kaip klampa, gali tiesiogiai įtakoti vaisto difuzijos greitį bei vaisto pristatymą į konkrečius taikinius ląstelėse ar audiniuose. Santykinai didelę klampą turinčios puskietės vaisto formos pasižymi geresne vaisto difuzija nei tos, kurių klampa yra mažesnė. Remiantis literatūra, sauso polimero molekulės yra susisukusios į pluoštus. Disperguojant polimerus vandenyje, molekulė hidratuojama, brinksta ir dalinai išsivynioja, todėl padidėja klampa ir tūris. Polimero hidratacijos laikas yra priklausomas nuo dviejų veiksnių: temperatūros ir ph. Be to,

28 28 maišymo greitis gali turėti įtakos ph reikšmės didėjimui ir gelifikacijos proceso greitėjimui. Taip pat, norint pagreitinti išsilankstymo procesą ir polimerų tirštėjimą gali būti pasitelkta neutralizacija bazėmis. Didėjant neutralizatoriaus koncentracijai, gelio klampa reikšmingai mažėja. Tačiau per didelis neutralizatoriaus kiekis gali pakeisti gelio viskoelastines savybes. Remiantis literatūra, pastebėta, kad gamybos būdas turi įtakos gelių klampai. Didesne klampa pasižymi geliai, kurių technologijoje nėra neutralizatoriaus arba panaudotas mažesnis jo kiekis. Be to, skirtingos gelių gamybos technologijos lemia skirtingą gelių klampą, pavyzdžiui, naudojant magnetinę maišyklę pagaminami klampesni geliai lyginant su geliais, kurie buvo neutralizuoti trolamino tirpalu. ph reikšmės matavimas yra vienas iš produkto kokybės įvertinimo testų. Hidrogelių pirminis reologinių savybių modifikavimas yra aliekamas reguoliuojant ph reikšmes. Didžiausia klampa paprastai pasiekiama ph reikšmėms esant 6-7. Taigi, skirtingos polimerų rūšys ir jų koncentracijos lemia vaisto formos ph reikšmę. Dermatologinių preparatų ph reikšmės gali turėti reikšmingą įtaką veikliųjų medžiagų prasiskverbimui pro odą. Gelio pasiskirstymas ant odos yra svarbus aspektas, kuris lemia ar pacientai laikosi gydymo rėžimo nurodymų. Geram geliui ištepti reikia mažiau laiko, o jo geras tepumas lemia vienodą pasiskirstymą ant odos paviršiaus. Žinoma, kad kuo didesnis polimeras panaudotas vaisto formos gamyboje, tuo geresnis jos tepumas. Taip pat, vaisto formoje esančių dalelių dydis gali daryti įtaką jos vientisumui ir poveikiui. Vaisto formoje naudojami polimerai dėl šlyties mažinimo poveikio gerina gelių sklaidą ant odos paviršiaus. Šlyties jėgų taikymas sumažina gelių tąsumą ir palengvina takumą [4, 8, 15, 31, 43].

29 29 3. TYRIMO METODIKA 3.1. Darbe naudotos medžiagos ir aparatūra Darbe naudotos medžiagos Tiriamajame darbe buvo naudojamos šios cheminės medžiagos: Carbopol 940; Propilenglikolis [1,2-propandiolis]; Natrio hidroksidas (Ph.Eur.01/2002:0677); Išgrynintas vanduo (Ph.Eur. 01/2008:0008); Metronidazolio L tabletės 250 mg, pagamintojas Lietuva (sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos: magnio stearatas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas, celiuliozė mikrokristalinė ir pregelifikuotas krakmolas); Trichopol tabletės 250 mg, pagamintojas Lenkija (sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos: bulvių krakmolas, želatina, krakmolo sirupas ir magnio stearatas); Gel.,,Rosex 0,75%, pagamintojas Prancūzija (sudėtis: karbomeras 940, propilenglikolis, dinatrio edetatas, metilo parahidroksibenzoatas, propilo parahidroksibenzoatas, natrio hidroksidas, išgrynintas vanduo); Gel.,,Metrogel 1% (sudėtis: betadeksas, dinatrio edetatas, hidroksietilceliuliozė, metilparabenas, niacinamidas, fenoksietanolis, propilenglikolis, propilparabenas, išgrynintas vanduo) Darbe naudota aparatūra ir prietaisai Tyrimams atlikti ir įvertinti buvo naudojami šie prietaisai bei aparatūra: Klampomatis Alfa fungilab (Barselona, Ispanija); ph-metras Knick portavo 904 ph (Berlin, Germany); Analitės svarstyklės Mettler Toledo MS205DU (Šveicarija); Maišyklė IKA Eurostar 200 digital (Pagamintojas: IKA); Tekstūros analizatorius Taxtplus Texture analyser (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, UK);

30 30 Centrifuga Sigma 3-18KS (Vokietija); Ultragarsinė vonelė DT156HB (Berlynas); Mikroskopas Motic, BA310 (TED PELLA, INC, Kanada) Metodai ph reikšmės nustatymas Pagamintų tirpalų ph reikšmė nustatyta ph metru Knick portavo 904 ph, naudotas elektrodas Knick >SE 100N, ph 0 to 14, nuo 5 iki 10 0 C, KCl 3 mol/l. Norint išmatuoti gelio ph reikšmę, gaminamos kiekvieno mėginio vandeninės ištraukos. Matavimai atliekami kambario temperatūroje (20 ±2 C). Į matavimo stiklinę atmatuojama tiriamojo gelio po 2,5 g ir išgryninto vandens 50 g, gerai sumaišoma stikline lazdele, kol gelis visiškai ištirpsta ir kambario temperatūroje matuojama ph, po kiekvieno matavimo elektrodus perplaunant distiliuotu vandeniu. Matavimai kartojami tris kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį Viskozimetrija Metronidazolio gelių klampos nustatymui naudojamas viskozimetrijos metodas (Ph. Eur ir 2.2.9). Pagamintų gelių klampos buvo matuojamos su Alfa fungilab viskozimetru, suklis L4, apsisukimų greitis 100 aps/min. Į specialų matavimui skirtą indą sudedama 5 g gelio ir 5 g išgryninto vandens, centrifuguojama. Indas dedamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir į tiriamąjį pagrindą nuleidžiami davikliai. Matavimai atliekami esant kambario temperatūrai (20 ±2 C). Matavimai imami po 10 sekundžių. Kartojama 3 kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį Mikroskopinė analizė Mėginių mikrostruktūra ir vienalytiškumas nustatyti su mikroskopu. Tiriamoji medžiaga užtepama ant stiklelio plonu sluoksniu, uždengiama mikroskopavimo stikleliu. Po to stiklelis įtvirtinamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir nuleidžiamas mikroskopo objektyas. Matuojama padidinus 400 kartų. Mikroskopavimo metu daromos tiriamųjų preparatų nuotraukos, kurios įrašomos į kompiuterio atmintį.

31 31 Kompiuterio ekrane, kiekvieną kartą pažymimas toks pats plotas ir matuojamas dalelių dydis (po 500 dalelių), matuota trijuose mėginiuose. Vedamas aritmetinis vidurkis ir standartinė paklaida. Minimalus bei maksimalus dalelių dydis Tekstūros analizė Gelių tekstūra analizuojama tekstūros analizatoriumi TaxTplus Texture analyser (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, UK). Tiriamieji pavyzdžiai panardinti į vienodo dydžio ir vienodos talpos indelius. Jie padedami ant specialios tekstūros analizatoriaus plokštumos platformos. Prie pagrindinio aparato strypelio prisukama stiklinė plokštelė A/BE. Stiklinė plokštelė parinkta pagal tyrime naudojamo indo parametrus. Kompiuterinėje programoje duomenų kaupimui ir analizavimui pasirenkami tepumo testai. Matuojamas kietumas (angl. firmness) ir šlyties jėga (angl. work of shear) tiriamojo pavyzdžio suspaudimo metu. Prietaisus pradėjus dirbti strypelis su plokštele nusileidžia žemyn į tiriamąjį mėginį ir pakyla į viršų. Tuo metu kompiuterinėje programoje automatiškai yra nubraižomas grafikas ir užrašomi tyrimo rezultatai lentelėse. Kiekvienas mėginys matuojamas po 3 kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį Statistinė analizė Gauti duomenys apdoroti naudojant Microsoft Office Excel 2010 metų programą. Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamas statitinis patikimumas, skirtumai reikšmingi, kai p<0,05. Taip pat aritmetinis vidurkis bei standartinė paklaida.

32 32 4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS 4.1. Gelių su metronidazoliu gamyba Geliai buvo gaminami naudojant gelifikuojančią medžiagą, drėkiklį, neutralizatorių bei tirpiklį. Atlikus literatūros analizę apie preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijas pastebėta, kad tai pagrindiniai komponentai gaminant gelius. Kontrolinių gelių ir gelių su metronidazoliu sudėtys, naudotos tyrimams, pateikiamos 2 lentelėje. 2 lentelė. Kontrolinio gelio ir gelio su metronidazoliu receptūros Ingredientų kiekis, g Natrio Gelio hidroksido pavadinimas Carbopol Propilenglikolis, Išgrynintas Metronidazolis, tirpalas 940, g g vanduo, g g 18%, g Kontrolinis gelis 1 ±0,01 5 ±0,02 0,127 ±0,01 93,87 ±0,02 - Gelis su metronidazoliu 1 ±0,01 5 ±0,02 0,127 ±0,01 93,87 ±0,02 0,75 ±0,01 Renkantis gamybos būdą yra svarbu įvertinti gamybos trukmę ir paties gelio savybes (stabilumą, klampumą, ph reikšmę). Atliekant literatūros analizę nebuvo rasta konkrečių gelių gamybos būdų, todėl geliai buvo gaminami šiais būdais: ekstemporaliai ir naudojant maišyklę. Ekstemporalus kontrolinis gelis buvo gaminamas taip: į vandenį dedamas propilenglikolis, užbarstomi karbomero milteliai ir laukiama kol išbrinks. Po to, dedamas natrio hidroksido tirpalas ir maišoma stikline lazdele iki vienalytės masės. Geliai maišyti maišykle atitinkamais maišymo greičiais 100, 200 ir 300 apsisukimų per minutę greičiu, kiekvieną gelį maišant 5 minutes. Taip pat analizei buvo naudojami geliai pagaminti pramoniniu būdu (,,Rozex ) ir Lietuvoje neregistruotas gelis (,,Metrogel ), siekiant įvertinti skirtingų gamybos būdų itaką gelių savybėms bei kokybei.

33 Maišymo greičio įtaka gelių klampai Puskiečių preparatų, vartojamų ant odos, juose esančios veikliosios medžiagos sukelia vietinį poveikį. Jie gydo, minkština ar apsaugo. Pagaminti puskiečiai preparatai turi atitikti tam tikrus kokybei keliamus reikalavimus, tokius kaip kvapas, spalva, vienalytiškumas, mechaninių priemaišų kontrolė. Taip pat yra svarbi preparatų klampa, konsistencija. Yra svarbu ir aktualu ištirti gelių klampą, nes ji leidžia numatyti preparatų tepumą, konsistenciją. Kontrolinių gelių bei gelių su metronidazoliu klampa buvo matuojama viskozimetru. Matavimai kartoti tris kartus. Gauti duomenys pateikiami 3 lentelėje. Vienas iš gelio kokybės rodiklių yra klampa, kurią gali įtakoti ne tik jo sudėtis, bet ir tai kaip jis yra pagamintas, todėl analizės metu norėjome įvertinti kaip gamybos metodas turi įtakos produkto klampai. Šiam tikslui buvo gaminami kelių rūšių geliai, ekstemporaliu metodu bei maišant maišykle keičiant apsisukimų greičius, ir pamatuotos jų klampos. 3 lentelė. Maišymo greičio įtaka gelių klampai. * p<0.05 vs nr.1, n=3 Eil.Nr. Tiriamas gelis Klampa (mpa/s) 1. Gelis be metronidazolio pagamintas ekstemporaliai 1027,4 ±20 2. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu 1841,5 ±25* 3. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu 4164,9 ±15* 4 Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu 5504 ±20* 5. Gelis su metronidazoliu pagamintas ekstemporaliai 3067,3 ±25* 6. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu 3984,5 ±25* 7. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu 4208,3 ±30* 8. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu 5696,3 ±25* 9. Gelis,,Rozex 0,75% 2753,6 ±15* 10. Gelis,,Metrogel 1% 5432,4 ±34* Viskozimetru nustatyta gelių klampa, įterpus vaistinę medžiagą metronidazolį. Gauti rezultatai parodė, kad metronidazolio įvedimas į kontrolinį gelį reikšmingai didina jo klampą. Lyginant kontrolinį gelį gamintą ekstemporaliai (1027,4 ±20 mpa/s) ir gelį su metronidazoliu taip pat gamintą ekstemporaliai (3067,3 ±25 mpa/s) klampa padidėja trigubai. Lyginant gelį gamintą ekstemporaliai (maišytą magnetine lazdele) ir gelius gamintus su maišykle, pastarųjų klampa didesnė 24 proc.

34 Klampa, mpa*s 34 Vertinant maišymo greičio įtaką gelių klampai galima teigti, kad didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa. Gelio su metronidazoliu pagaminto ekstemporaliai, kurio maišymo greitis 200 aps/min klampa (4208,3 ±30 mpa/s) 6 proc. didesnė nei maišytų 100 aps/min greičiu (3984,5 ±25 mpa/s) ir 300 aps/min maišytų gelių klampa (5696,3 ±25 mpa/s) 26 proc. didesnė nei maišytų 200 aps/min greičiu. Lyginant pramoniniu būdu gaminamų gelių su metronidazoliu klampas, reikšmingai didesne klampa pasižymi gelis,,metrogel (Lietuvoje neregistruotas preparatas). Pramoniniu būdu gaminamų gelių su metronidazoliu klampos pateiktos 4 paveiksle Kontrolė Su metronidazoliu Rozex Metrogel Geliai su metronidazoliu 4 pav. Pramoniniu būdu gaminamų gelių klampa. *p<0,05 vs kontrolė, n=3 Rezultatai rodo, jog,,metrogel (5432,4 ±34 mpa/s) klampa penkis kart didesnė nei kontrolinio (1027,4 ±20 mpa/s) gelio. Lyginant ekstemporaliu būdu su grynu metronidazoliu pagamintą gelį ir gelį,,metrogel, pastarojo klampa reikšmingai didesnė. Ekstemporaliu būdu pagaminto gelio su metronidazoliu klampa 43 proc. mažesnė nei,,metrogel gelio.,,rozex gelis pasižymi mažesne klampa (2753,6 ±15 mpa/s) lyginant su,,metrogel. Remiantis literatūra, pusiau kietos vaisto formos pagrindu naudojant polimerą - karbomerą 940, galima tikėtis mažesnės produkto klampos. Žinoma, kad neutralizatoriai turi įtakos gelių klampai. Taigi, mažesnė,,rozex gelio klampa gali būti siejama su jo sudėtyje esančiu karbomeru 940, kuris neutralizuojamas natrio hidroksidu. Vaisto formos pagrindu pasirinkus neribotai brinkstantį polimerą hidroksietliceliuliozę, galima tikėtis didesnės gelio klampos. Taigi, didesnė,,metrogel gelio klampa gali būti siejama su didesne veikliosios medžiagos ir polimerų koncentracija sudėtyje. Didesnė gelio klampa lemia prastesnes reologines savybes [31]. Lyginant

35 ,,Rozex gelį ir gelį su metronidazoliu pagamintą ekstemporaliu būdų,,,rozex klampa mažesnė 10 proc. Mažesnė,,Rozex klampa lemia gelio geresnę tepumo ir takumo charakteristiką Preparatų sudėties įtaka gelių ph reikšmei Gelių reologinės savybės tiesiogiai priklauso nuo ph reikšmės, todėl tikslinga įvertinti tiriamųjų preparatų ph reikšmes. Gelių ph reikšmės nustatymui naudotas ph metras. Kontrolinio gelio ir gelių su metronidazoliu ph reikšmės pateiktos 5 lentelėje. 5 lentelė. Kontrolinio gelio ir gelių su metronidazoliu ph reikšmės tyrimas Tiriamas gelis ph reikšmė Gelis be metronidazolio pagamintas ekstemporaliai 5,23 ±0.01 Gelis su metronidazoliu pagamintas ekstemporaliai 5,89 ±0,01 Gelis,,Rozex 0,75% 6,12 ±0,02 Gelis,,Metrogel 1% 6,54 ±0,01 Išmatavus gelių ph reikšmes, pagal gautus rezultatus galime teigti, jog gelių ph yra rūgštinė. Pagal gautus duomenis matome, kad kuo daugiau gelyje yra veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų, tuo ph reikšmė yra didesnė ir gelis yra mažiau rūgštinis. Taigi, rezultatai rodo, jog veikliosios medžiagios ir pagalbinių medžiagų kiekis daro įtaką gelių ph reikšmei. Remiantis literatūros analize, geriausias klampos stabilumas išsaugomas kai ph reikšmė yra 6,5 8. Analizuojamu atveju vienintelis pramoniniu būdu gaminamas,,metrogel gelis pasižymi šia ph reikšme, kuri garantuoja klampos stabilumą (ph 6,54 ±0,01). Ekstemporaliu būdu pagaminti geliai turi mažesnes ph reikšmes, kurios gali turėti reikšmingos įtakos gelių stabilumui ir jų kokybei [31] Maišymo greičio įtaka gelių ph reikšmei Dermatologijoje naudojamų preparatų ph reikšmės gali turėti didelę įtaką veikliųjų medžiagų prasiskverbimui pro odą. Norėdami pasiekti maksimalų dermatologinių preparatų poveikį, jų ph turėtų atitikti fiziologinį odos ph (5,4 5,9). Pagaminus tinkamo ph gelį yra užtikrinamas kokybiškas veikliųjų junginių atsipalaidavimas iš preparato ir jis tokiu atveju nedirgina odos. Taigi, būtent ekstemporaliu būdu pagaminti geliai su metronidazoliu atitinka šiuos ph reikalavimus [43].

36 36 Taip pat buvo išmatuotos gelių su metronidazolių, maišytų 100, 200 ir 300 aps/min greičiais, ph reikšmės. Maišymo greičio įtaka ph reikšmei pateikta 6 lentelėje. 6 lentelė. Maišymo greičio įtaka ph reikšmei. n=3 Maišymo greitis (aps/min) Gelio su metronidazoliu ph reikšmė 100 5,9 ±0, ,92 ±0, ,95 ±0,01 Lyginant gelių su metronidazoliu ph reikšmės priklausomybę nuo maišymo greičio, statistiškai reikšmingų skirtumų nepastebėta. Galime teigti, kad maišymo greitis neturi įtakos gelių ph reikšmei Gelių tekstūros analizė Kokybiški geliai turi būti ne tik stabilūs bei atlikti savo funkcijas, bet ir būti patrauklios išvaizdos, tekstūros, turėti malonų pojūtį tepant ant odos, gerą takumą iš talpos. Tam atliekama gelių tekstūros analizė, siekiant pagaminti aukštos kokybės ir optimalių juslinių savybių produktą. Atliekant gelių su metronidazoliu tekstūros analizę buvo vertinami geliai, kurie pagaminti maišant skirtingais maišymo greičiais ir geliai, kurie gaminami pramoniniu būdu, nustatant jų kietumą (Firmness) ir šlyties jėgą (Work of shear). Bandymas buvo kartojamas tris kartus. Gelių su metronidazoliu tekstūros tyrimo rezultatai pateikti 7 lentelėje. 7 lentelė. Gelių su metronidazoliu tekstūros tyrimas. *p<0,05 vs nr. 1 ir ** p<0,05 vs nr. 5, n=3 Eil. Nr. Tiriamas gelis Kietumas, g Šlyties jėga, g/sec. 1. Gelis be metronidazolio pagamintas ekstemporaliai 352,43 ±12,83 362,18 ±11,18 2. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu 3. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu 422,46 ±13,79* 465,92* ±17,83 592,70 ±13,95* 540,82* ±23,79

37 37 4. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 707,86 ±16,59* 610,51* ±9, aps/min greičiu 5. Gelis su metronidazoliu pagamintas ekstemporaliai 299,95 ±22,03 308,31 ±18,02 6. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 359,4 ±9,86** 376,22** ±3, aps/min greičiu 7. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 359,47 ±12,39** 389,37** ±0, aps/min greičiu 8. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 382,26 ±18,20** 412,35** ±15, aps/min greičiu 9. Gelis,,Rozex 0,75% 250,62 ±21,87 197,86 ±14, Gelis,,Metrogel 1% 215,08 ±10,02 204,28 ±6,26 Tyrimo metu geliai buvo veikiami išorinėmis jėgomis - šlyties deformacija. Šlyties deformacija - tokia deformacija, kai veikiant trinties jėgoms, vieni medžiagos sluoksniai pasislenka kitų sluoksnių atžvilgiu. Jėga reikalinga, kad įvyktų šlyties deformacija, vadinama šlyties jėga. Šis dydis įvertinamas panaudotos jėgos ploto ir dydžio tarp slystančių paviršių santykiu. Pagal gautus duomenis galima spręsti apie vaisto formos reologines savybes, t.y. jų konsistenciją, elastingumą (klampumą), takumą, taip pat apie produktų tepumą ar pasiskirstymą ant odos. Kuo mažesnės jėgos reikia paskleisti produktui, tuo jo tepumas yra geresnis. Galima teigti, kad pastebimai geresnis tepumas gelių, kurie gaminami pramoniniu būdu. Geriausias tepumas nustatytas praminiu būdu pagaminto,,rozex (197,86 ±14,12 g/sec.) gelio. Geresnis tepumas užtikriną didesnį kontakto lauką, todėl gerina gelio prasiskverbimą ir absorbciją. Taip pat, gauti rezultatai atskleidžia, kad gelių su metronidazoliu šlyties jėga tiesiogiai koreliuoja su gelių klampa: kuo didesnė klampa tuo didesnė šlyties jėga (žr Maišymo greičio įtaka gelių klampai). Mažiausias kietumas būdingas pramoniniu būdu pagamintiems,,rozex (kietumas 250,62 ±21,87) ir,,metrogel (kietumas 215,08 ±10,02) geliams. Šių gelių pagrindas yra malonesnis tepant ant odos ir nepalieka lipnumo pojūčio, jie yra tolygesni ir vienalytiškesni, jų takumas geresnis, todėl lengviau paimti gelį iš talpos. Ekstemporaliu būdu pagamintų gelių kietumas 16 proc. didesnis nei pramoniniu būdu pagamintų gelių, o jų pasipriešinimas deformacijai didesnis 28 proc. Ekstemporaliu būdu pagamintų gelių, įvedus į kontrolę metronidazolio, kietumas ir pasipriešinimas deformacijai sumažėja 15 proc. Akivaizdu, kad gelių kietumui ir pasipriešinimui deformacijai reikšmingos įtakos turi veikliųjų medžiagų ir papildomų pagalbinių medžiagų įvedimas į vaisto formą. Propilenglikolis - pagalbinė medžiaga, kuri naudota

38 Kietumas, g 38,,Rozex ir,,metrogel gelių gamyboje, turi įtakos vaisto formos kietumui, elastingumui, tepumui. Ši pagalbinė medžiaga nenaudota ekstemporaliu būdu pagamintų gelių pagrinduose. Didėjant maišymo greičiui, gelių su metronidazoliu kietumas bei pasipriešinimas deformacijai nereikšmingai didėja. Kontrolinių gelių kietumas bei pasipriešinimas deformacijai yra žymiai didesni, nei gelių į kuriuos įterpta veiklioji medžiaga. Maišymo grečio įtakos gelių kietumui tyrimo rezultatai pateikti 5 ir 6 paveiksluose * * * Maišymo greitis, aps/min. Kontrolė Gelis su metroniazoliu 5 pav. Maišymo greičio įtaka gelių kietumui.*p<0,05 vs kontrolė, n=3 Atsižvelgta į tai, ar kinta gelių kietumas į kontrolinį gelį įterpus veikliosios medžiagos. Prie 100 aps/min į kontrolinį gelį įterpus metronidazolį, gelio kietumas sumažėjo 15 proc. Prie 200 aps/min sumažėjo 40 proc. Prie 300 aps/min sumažėjo apie 46 proc. Taigi, gelių su metronidazoliu kietumas reikšmingai mažėja į kontrolę įterpus metronidazolį. Didėjant maišymo greičiui, gelių kietumas nereikšmingai didėja. Gelio su metronidazoliu, maišyto 200 aps/min greičiu kietumas (359,47 ±12,39 g) 0,02 proc. didesnis nei gelio su metronidazoliu, maišyto 100 aps/min greičiu kietumas (359,4 ±9,86 g). Gelio su metronidazoliu, maišyto 300 aps/min greičiu kietumas (382,26 ±18,20 g) 6 proc. didesnis, nei gelio su metronidazoliu, maišyto 200 aps/min greičiu. Taip pat vertinama šlyties jėga įterpus į kontrolinį gelį metronidazolį. Maišymo grečio įtaka gelių šlyties jėgai tyrimo rezultatai pateikti 6 paveiksle.

39 Šlyties jėga, g/sec * * * Kontrolė Gelis su metroniazoliu Maišymo greitis, aps/min. 6 pav. Maišymo greičio įtaka gelių šlyties jėgai. *p<0,05 vs kontrolė, n=3 Prie 100 aps/min gelio pasipriešinimas deformacijai sumažėjo 19 proc. Prie 200 aps/min sumažėjo 28 proc. Prie 300 aps/min sumažėjo 32 proc. Taigi, gelių su metronidazoliu pasipriešinimas deformacijai reikšmingai mažėja į kontrolę įterpus metronidazolį. Tačiau, maišymo greičio didėjimas nereikšmingai didina gelių šlyties jėgą. Gelio su metronidazoliu, maišyto 100 aps/min greičiu, šlyties jėga (376,22 ±3,38 g/sec.) mažesnė 3,5 proc. nei gelio maišyto 200 aps/min greičiu, o gelio su metronidazolio, maišyto 200 aps/min greičiu, šlyties jėga (389,37 ±0,98 g/sec.) mažesnė 5,9 proc. nei gelio su metronidazolio, maišyto 300 aps/min greičiu, kurio šlyties jėga (412,35 ±15,84 g/sec.). Apibendrinus tekstūros analizės duomenis, galime teigti, kad gelių kietumas ir pasipriešinimas deformacijai tiesiogiai priklauso nuo veikliosiosios medžiagos įterpimo į kontrolinį gelį. Kuo daugiau gelyje pagalbinių ir veikliosios medžiagos, tuo gelio kietumo ir pasipriešinimo deformacijai rezultatai mažesni. Maišymo greitis reikšmingos įtakos gelių kietumui ir šlyties jėgai neturi Gamybos būdo įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje Siekiant pagaminti aukštos kokybės ir stabilų produktą, reikia įvertinti molekulines gelių savybes, vienas iš svarbiausių yra dalelių dydis (smulkumas). Kuo mažesnės yra dalelės, tuo pagamintas gelis yra stabilesnis. Be to, mažos pusiau kietos vaisto formos dalelės sąlygoja gelių monodisperiškumą, kas labai svarbu norint užtikrinti vienodą veikliosios medžiagos veikimą. Taigi, mikroskopavimas labai naudingas tyrimas įvertinant gelių savybių derinį: stabilumą, patvarumą, tolygų veikliosios medžiagos pasiskirstymą.

40 Gelių su metronidazoliu mikroskopavimo nuotraukos pateiktos 7 paveiksle. 40 A. B. C. D. 7 pav. Gelių mikrokopinis vaizdas; A kontrolinis gelis; B Gelis su metronidazoliu; C,,Rozex ; D,,Metrogel Iš nuotraukų matosi, kad dalelių forma ir dydis visuose geliuose yra įvairus. Vadinasi, gamybos proceso metu pavyko išvengti dalelių nusėdimo ir nevienodo jų kiekio pasiskirstymo geliuose. Geliai gaminti ekstemporaliai bei,,rozex gelis yra baltos spalvos, bekvapiai ir neskaidrūs.,,metrogel gelis yra šviesiai gelsvos spalvos. Ekstemporaliai gamintame gelyje su metronidazoliu plika akimi matomos smulkios dalelės Maišymo greičio įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje Gelių su metronidazoliu maišytų skirtingais maišymo greičiais dalelių dydžiai skiriasi: didesniu greičiu maišant gelius gaunamos žymiai smulkesnės dalelės. Nuotraukos pateiktos 8 paveiksle.

41 41 A. B. C. 8 pav. Gelių su metronidazoliu gamintų pagal skirtingus maišymo greičius mikroskopinis vaizdas; A Gelis su metronidazoliu maišant 100aps/min greičiu; B Gelis su metronidazoliu maišant 200aps/min greičiu; C Gelis su metronidazoliu maišant 300aps/min greičiu. Maišymo greitį ir dalelių dydį galima susieti su šlyties jėga (žr. 7 lentelė. Gelių su metronidazoliu tekstūros tyrimas). Apsisukimų greitis turi reikšmingos įtakos gelių šlyties jėgai ir kietumui. Kuo didesnis greitis, tuo didesnė šlyties jėga, to pasekoje sąlygojamas mažesnis dalelių dydį. Išmatavus dalelių dydžius su programa Motic Images Plus pastebėta, kad skirtumas tarp minimalaus ir maksimalaus dydžio dalelių yra 4,1 µm. Maksimalus dalelių dydis tiriamuose geliuose buvo 26,3 µm, o minimalus - 1,1 µm. Metronidazolio dalelių dydis geliuose pateiktas 8 lentelėje. 8 lentelė. Metronidazolio dalelių dydis geliuose Tiriamas gelis Dalelių dydis, µm Min Max Gelis su metronidazoliu 7,6 ±2,9 1,1 22,8 Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 6,7 ±2,7 1,6 15,4 100 aps/min greičiu Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 5,6 ±1,8 1,6 10,8 200 aps/min greičiu Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 4,5 ±1,9 1,1 10,3 300 aps/min greičiu,,rozex 0,75 % 4,8 ±2 1,1 12,4,,Metrogel 1 % 8,6 ±4,5 1,1 26,3

42 42 Ektemporaliu būdu pagamintas gelis su metronidazoliu (7,6 ±2,9 µm) ir pramoniniu būdu gaminamas,,metrogel (8,6 ±4,5 µm) pasižymi didžiausiu dalelių dydžiu. Gelis,,Rozex (4,8 ±2 µm) bei gelis su metronidazoliu, kuris pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu (4,5 ±1,9 µm), pasižymi mažiausiu dalelių dydžiu. Didėjant maišymo greičiui, dalelių dydis statistiškai reikšmingai mažėja. Atsižvelgiant į tyrimo rezultatus, galima daryti išvadą, kad maišymo greitis turi įtakos dalelių dydžiui ir pasiskirstymui gelyje. Gelio, maišyto 100 aps/min greičiu, dalelių dydis (5,6 ±1,8 µm) yra 16 proc. didesnis nei gelio, maišyto 200 aps/min greičiu (5,6 ±1,8 µm). Gelio, maišyto 200 aps/min greičiu, dalelių dydis yra didesnis 20 proc., nei gelio, maišyto 300 aps/min greičiu (4,5 ±1,9 µm). Taigi, galime teigti, jog didėjant maišymo greičiui metronidazolio dalelės geriau pasiskirsto. Gaminant ekstemporalius preparatus, reikėtų atsižvelgti į gelio maišymo greitį, siekiant metronidazolio stabilumo ir tolygaus pasiskirstymo įvairiuose sluoksniuose Metronidazolio tablečių įtaka gelių technologiniam funkcionalizavimui Buvo pasiteirauta gamybinėje vaistinėje vaistininko, kokias farmacines formas naudoja gaminant metronidazolio gelius. Vaistininkė atskleidė, kad gaminami įvairūs geliai: su grynu metronidazoliu, su,,trichopol arba,,metronidazolas L tabletėmis, jas smulkinant grūstuvėje. Tyrimo metu, buvo pagaminti geliai su skirtingų gamintojų smulkintomis metronidazolio tabletėmis, kad įvertinti jų technologinio funkcionalizavimo ypatumus. Gelių receptūra pateikta 9 lentelėje. Atlikta tekstūros analizė, klampos nustatymas, ph reikšmės įvertinimas bei mikroskopinė analizė, nustatant dalelelių dydžius. 9 lentelė. Gelių su skirtingomis metronidazolio tabletėmis receptūra Medžiagos pavadinimas Ingredientų kiekis, g Carbopol ±0,01 Propilenglikolis 5 ±0,02 Natrio hidroksido tirpalas 18% 0,127 ±0,01 Išgrynintas vanduo 93,87 ±0,02 Tab. Trichopol 250 mg* 0,75 ±0,01 Tab. Metronidazolas L 250 mg* 0,75 ±0,01 *Naudota po 3 tabletes 250 mg, trijų tablečių svoris Metronidazolas L 1,53 g, ir Trichopol 0,87 g.

43 43 Geliai buvo gaminami maišant maišykle skirtingais greičiais, tam kad įvertinti gelių tekstūros priklausomybę nuo maišymo greičio. Siekiant nustatyti galimą skirtingų pagalbinių medžiagų, gamybos būdo įtaką gelių kokybiniams rodiklis ir pateikti gelių su metronidazoliu technologinio funkcionalizavimo ypatumus buvo analizuojami ektemporaliu būdu su skirtingomis smulkintomis metronidazolio tabletėmis pagaminti geliai su geliais, kurie pagaminti naudojant gryną metronidazolį. Gamybai naudotų,,trichopol tablečių sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos (bulvių krakmolas, želatina, krakmolo sirupas ir magnio stearatas).,,metronidazolas L tablečių sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos (magnio stearatas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas, celiuliozė mikrokristalinė ir pregelifikuotas krakmolas) Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis tekstūros analizė Tyrimu buvo siekiama įvertinti gelių, pagamintų su metronidazolio tabletėmis, tekstūrą, atskleidžiant kietumo ir šlyties jėgos reikšmes. Tyrimo rezultatai pateikti 10 lentelėje. 10 lentelė. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis tekstūros tyrimo rezultatai. *p<0,05 vs nr. 1 ir ** p<0,05 vs nr. 5. n=3 Eil. Nr. Tiriamas gelis Kietumas, g Šlyties jėga, g/sec Gelis su,,trichopol tabletėmis 420,42 ±22,42 454,65 ±2,17 Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas 432,06 ±8,92* 469,38 ±16,38 maišant maišykle 100 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas 506,95 ±2,89* 541,84 ±8,18 maišant maišykle 200 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas 671,74 ±11,36* 648,49 ±6,68 maišant maišykle 300 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis 242,15 ±4,94 275,97 ±2,30 Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis 319,92 ±3,97** 354,13 ±4,25 pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu

44 Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu 385,35 ±17,55** 440,30 ±20,64 411,28 ±11,99** 461,83 ±16,83 Pagal gautus rezultatus matome, jog geliai, pagaminti su,,trichopol tabletėmis, pasižymi didesniu kietumu bei šlyties jėga. Geresniu tepumu pasižymi geliai, kurie pagaminti su,,metronidazolis L tabletėmis. Gelio su,,trichopol tabletėmis kietumas (420,42 ±22,42 g) didesnis 42 proc., lyginant su geliu, kuris pagamintas naudojant,,metronidazolis L tabletes (242,15 ±4,94 g). Šlyties jėga taip pat reikšmingai didesnė gelio su,,trichopol tabletėmis, pastarojo pasipriešinimas deformacijai (454,65 ±2,17 g/sec.) 39 proc. didesnis, nei gelio, pagaminto su,,metronidazolis L tabletėmis (275,97 ±2,30 g/sec.). Taigi, geliams su,,metronidazolis L tabletėmis reikia mažesnės jėgos paskleisti produktui, kas sąlygoja vaisto geresnį tepumą. Be to, ši reikšmė parodo, kad geliams būdingas geresnis prasiskverbimas pro odą ir geresnė absorbcija. Lyginant gelį, pagamintą su grynu metronidazoliu (kietumas - 299,95 ±22,03 g, šlyties jėga - 308,31 ±18,02 g/sec.), su geliais, pagamintais su metronidazolio tabletėmis, paaiškėjo, kad didesniu kietumu bei šlyties jėga taip pat pasižymi gelis su,,trichopol tabletėmis. Tarp gelio su grynu metronidazoliu ir gelio su,,metronidazolis L tabletėmis statistiškai reikšmingo skirtumo gautuose rezultatuose nėra, vertinant jų kietumą ir šlyties jėgą. Taip pat, paaiškėjo, kad didėjant maišymo greičiui, didėja gelių kietumas bei šlyties jėga. Gelio klampos parametrai tiesiogiai priklauso nuo pasipriešinimo deformacijai. Geliai, turintys didžiausius klampos parametrus pasižymi didžiausiomis šlyties reikšmėmis. Iš gautų tyrimo rezultatų galima numatyti, kad geliai, turintys didesnę šlytį, pasižymės prastesnėmis realoginėmis savybėmis - sunkiau pasiskirstys ant odos paviršiaus, ilgiau išliks liekamasis pojūtis, nes sunkiau susigers į odą [23, 50]. Iš gautų rezultatų galime teigti, jog didžiausią klampą turintys geliai taip pat turi didžiausią pasipriešinimą deformacijai. Gelio, pagaminto su,,trichopol tabletėmis ir maišyto 300 aps/min greičiu, pasižymi didžiausiu pasipriešinimu deformacijai (648,49 ±6,68 g/sec.) ir klampa (4629,1 ±20 mpa/s) Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis klampos įvertinimas Buvo atliekamas gelių su skirtingomis metronidazolio tabletėmis klampos įvertinimas. Rezultatai pateikti 11 lentelėje.

45 45 11 lentelė. Gelių su skirtingomis smulkintomis metronidazolio tabletėmis klampa. * p<0.05 vs nr.1, n=3 Eil. Nr Tiriamas gelis Klampa (mpa/s) Gelis su,,trichopol tabletėmis 1401,8 ±20 Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle ,4* ±25 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle ,7* ±15 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle ,1* ±20 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis 605,2* ±25 Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 1507,5* ± aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 2505* ± aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 3255,1* ± aps/min greičiu Didesne klampa pasižymėjo geliai su,,trichopol tabletėmis. Gelio pagaminto su,,trichopol tabletėmis klampa (1401,8 ±20 mpa/s) didesnė 57 proc., lyginant su gelio, kurio gamybai pasirinktos,,metronidazolas L tabletės, klampa (605,2 ±25 mpa/s). Gelio su grynu metronidazoliu klampa (3067,3 ±25 mpa/s) yra 54 proc. didesnė, nei gelio, pagaminto su,,trichopol tabletėmis ir 80 proc. didesnė, nei gelio pagaminto su,,metronidazolas L tabletėmis. Taip pat, pagal pateiktus duomenis matome, jog didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa. Gelio, pagaminto su,,trichopol tabletėmis ir maišyto maišykle 200 aps/min greičiu, klampa (2763,7 ±15 mpa/s) yra 45 proc. didesnė, nei gelio, pagaminto su,,trichopol tabletėmis maišant 100 aps/min greičiu, klampa (1897,4 ±25 mpa/s). Gelio su,,trichopol tabletėmis, maišyto maišykle 300 aps/min, klampa (4629,1 ±20 mpa/s) yra 40 proc. didesnė, nei gelio su,,trichopol tabletėmis, maišyto maišykle 200

46 46 aps/min greičiu. Gelio pagaminto su,,metronidazolas L tabletėmis, maišyto maišykle 200 aps/min greičiu, klampa (2505 ±25 mpa/s) yra 40 proc. didesnė, nei gelio su,,metronidazolas L tabletėmis, maišyto 100 aps/min greičiu, klampa (1507,5 ±20 mpa/s). Gelis, pagamintas su,,metronidazolas L tabletėmis maišant maišykle 300 aps/min, pasižymi 23 proc. didesne klampa (3255,1 ±27 mpa/s) nei gelis, kuris pagamintas naudojant,,metronidazolas L tabletes maišant maišykle 200 aps/min greičiu Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis ph reikšmių įvertinimas Atlikus gelių, gamintų su metronidazolio tabletėmis ph reikšmių nustatymą, galime teigti, jog beveik visi pagaminti preparatai atitinka fiziologinį odos ph (5,4 5,9). Žinoma, kad tai užtikrina kokybišką veikliųjų junginių atsipalaidavimą iš preparato. Gelių su metronidazolio tabletėmis ph reikšmės tyrimo rezultatai pateikti 12 lentelėje. 12 lentelė. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis ph reikšmės tyrimas. n=3 Eil. Nr Tiriamas gelis ph Gelis su,,trichopol tabletėmis 5,32 ±0,01 Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle 100 5,4 ±0,01 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle 200 5,55 ±0,01 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis pagamintas maišant maišykle 300 5,74 ±0,01 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis 5,52 ±0,01 Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 100 5,62 ±0,01 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle 200 5,75 ±0,01 aps/min greičiu

47 8. Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis pagamintas maišant maišykle aps/min greičiu 6,2 ±0,01 Fiziologinių odos ph reikšmių neatitinka gelis su,,trichopol tabletėmis ir gelis su,,metronidazolas L tabletėmis, kuris pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu. Šie geliai gali dirginti odą. Gelis su grynu metronidazoliu taip pat atitiko ph reikalavimus (ph 5,89 ±0,01) Gelių, pagamintų su smulkintomis metronidazolio tabletėmis, mikroskopinė analizė Buvo atlikta gelių su metronidazolio tabletėmis mikroskopinė analizė. Geliuose su metronidazolio tabletėmis plika akimi matomos žymiai stambesnės dalelės nei geliuose, gamintuose su grynu metronidazoliu. Taigi, galima teigti, jog geliai, kurie pagaminti su grynu metronidazoliu, gali pasižymėti geresniu stabilumu ir patvarumu. Gelių su metronidazolio tabletėmis mikroskopinio vaizdo nuotraukos yra pateiktos 9 paveiksle. A. B. C. D. E.

48 48 F. G. H. 9 pav. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis mikroskopinis vaizdas; A Gelis su,,trichopol tabletėmis gamintas extemporaliai; B Gelis su,,trichopol tabletėmis gamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu; C Gelis su,,trichopol tabletėmis gamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu; D Gelis su,,trichopol tabletėmis gamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu; E Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis gamintas ekstemporaliai; F Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis gamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu; G Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis gamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu; H Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis gamintas maišant maišykle 300 aps/min. Dalelės matomos nuotraukose yra įvairaus dydžio ir formos. Geliai bekvapiai, šviesiai gelsvos spalvos. Stambesnės dalelės matomos geliuose, kurių gamybai pasirinktos,,metronidazolas L tabletės, tai gali įtakoti didesnis pagalbinių medžiagų kiekis,,metronidazolas L tabletėse. Geliuose su,,trichopol tabletėmis matomos dalelės žymiai mažesnės. Buvo atlikta gelių su skirtingomis metronidazolio tabletėmis mikroskopinė analizė. Jos rezultatai pateikti 13 lentelėje. 13 lentelė. Gelių su skirtingomis smulkintomis metronidazolio tabletėmis mikroskopinė analizė. n=3 Tiriamas gelis Dalelių dydis, µm Min Max Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis 9,0 ±5,0 2,3 28,6 Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis maišant 8,0 ±3,8 1,1 22,9 maišykle 100 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis maišant 6,7 ±3,0 1,1 16,2 maišykle 200 aps/min greičiu Gelis su,,metronidazolas L tabletėmis maišant 6,7 ±3,0 1,1 16,2 maišykle 300 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis 6,8 ±2,2 1,1 14,9 Gelis su,,trichopol tabletėmis maišant maišykle 100 6,4 ±3,1 1,1 20,6 aps/min greičiu Gelis su,,trichopol tabletėmis maišant maišykle 200 6,2 ±3,1 1,1 21,7

[Version 7

[Version 7 VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS STOMORGYL 20, tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje tabletėje yra: veikliųjų medžiagų: spiramicino metronidazolo 1 500 000 TV,

Detaliau

Senebactum PIL_Kaunas

Senebactum PIL_Kaunas Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Senebactum 100 mg/ml odos tirpalas Joduotas povidonas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti šį vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi

Detaliau

Microsoft Word - Document1

Microsoft Word - Document1 PAKUOTĖS LAPELIS: INFORMACIJA VARTOTOJUI Betadine 100 mg/ml odos tirpalas Joduotas povidonas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija. Betadine galima įsigyti

Detaliau

Slide 1

Slide 1 RACIONALUS VAISTŲ VARTOJIMAS Med. Dr. Romualdas Basevičius INDIVIDUALIOS LIGONIO SĄLYGOS: VIDINĖS: Amžius Lytis Gretutiniai susirgimai IŠORINĖS: Vaistų dozės Vaistų skaičius Vartojimo laikas Darbo ir mitybos

Detaliau

NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazė

NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazė NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazės Ksilanazės Beta-ksilozidazė Arabinofuranozidazė Beta-galaktozidazė

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Colvasone 2 mg/ml, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra: veikliosios medžiagos: deksametazono (natrio fosfato)

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS FLORKEM 300 mg/ml injekcinis tirpalas galvijams ir kiaulėms 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS FLORKEM 300 mg/ml injekcinis tirpalas galvijams ir kiaulėms 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS FLORKEM 300 mg/ml injekcinis tirpalas galvijams ir kiaulėms 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekviename ml yra: veikliosios medžiagos:

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Marbodex, ausų lašai, suspensija šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra: ve

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Marbodex, ausų lašai, suspensija šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra: ve VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Marbodex, ausų lašai, suspensija šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra: veikliųjų medžiagų: marbofloksacino klotrimazolo deksametazono

Detaliau

Microsoft Word - Biseptyl

Microsoft Word - Biseptyl VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS 2. KOKYBINö IR KIEKYBINö SUDöTIS 1 ml tirpalo yra: veikliųjų medžiagų: spektinomicino (sulfato) linkomicino (hidrochlorido) pagalbinių medžiagų:

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KO

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KO VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje 1 ml dozėje yra:

Detaliau

Ibuprofen Art 31 CMDh agreement Annexes

Ibuprofen Art 31 CMDh agreement Annexes II priedas Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas 355 Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas Ibuprofenas yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU),

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vien

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vien VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename švirkšte (5 ml) yra: veikliųjų medžiagų: penetamato

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo yra: veikliųjų medžiagų: L-histidino L-arginino 400

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR K

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR K VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon 1 000 TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 liofilizato buteliuke yra: veikliosios

Detaliau

SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS (data) Vertinimas pirminis patiksl

SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS (data) Vertinimas pirminis patiksl SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS 2017-11-27 (data) Vertinimas pirminis patikslintas Vilnius (sudarymo vieta) Paskutinio vertinimo

Detaliau

Clenil and associated names - Art 30

Clenil and associated names - Art 30 II priedas Mokslinės išvados 5 Mokslinės išvados Beklometazono dipropionatas (BDP) yra gliukokortikoidas ir aktyviojo metabolito, beklometazono- 17-monopropionato, provaistas. Kontroliuojant bronchinę

Detaliau

Prezentacja programu PowerPoint

Prezentacja programu PowerPoint TIENS KALCIS KALCIS Kalcis yra gyvybiškai svarbus cheminis elementas, kuris palaiko tinkamą žmogaus organizmo funkcionavimą KALCIO VAIDMUO ŽMOGAUS ORGANIZME Kalcis reikalingas normaliai kaulų būklei palaikyti

Detaliau

Kantos Master - Draft Annex I at start of procedure

Kantos Master - Draft Annex I at start of procedure II priedas Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas 6 Mokslinės išvados Kantos Master ir susijusių pavadinimų (žr. I priedą) mokslinio vertinimo bendroji santrauka Bendroji informacija

Detaliau

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Kamiren XL 4 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės Doksazosinas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Kamiren XL 4 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės Doksazosinas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Kamiren XL 4 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės Doksazosinas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums

Detaliau

HOT-G II

HOT-G II Heparino indukuotos trombocitopenijos (HIT) diagnostikos ir gydymo algoritmas Įvertinkite klinikinę HIT tikimybę, naudojantis 4T skale Atlikite antipf4/ heparino antikūnų titro tyrimą 1:4 ir, jei pastarasis

Detaliau

CL2008L0100LT bi_cp 1..1

CL2008L0100LT bi_cp 1..1 2008L0100 LT 18.11.2008 000.001 1 Šis dokumentas yra skirtas tik informacijai, ir institucijos nėra teisiškai atsakingos už jo turinį B KOMISIJOS DIREKTYVA 2008/100/EB 2008 m. spalio 28 d. iš dalies keičianti

Detaliau

Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei

Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei Cukraus teikiamos galimybės Cukrus yra natūralus produktas, jo grynas, saldus skonis yra visų saldinimo medžiagų pagrindas. Tai ne tik saldinimo priemonė,

Detaliau

2014 m. kovo 14 d. Komisijos reglamentas (ES) Nr. 274/2014, kuriuo taisoma Reglamento (ES) Nr. 432/2012 dėl tam tikrų leidžiamų vartoti teiginių apie

2014 m. kovo 14 d. Komisijos reglamentas (ES) Nr. 274/2014, kuriuo taisoma Reglamento (ES) Nr. 432/2012 dėl tam tikrų leidžiamų vartoti teiginių apie LT 2014 3 20 Europos Sąjungos oficialusis leidinys L 83/1 II (Įstatymo galios neturintys teisės aktai) REGLAMENTAI KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) Nr. 274/2014 2014 m. kovo 14 d. kuriuo taisoma Reglamento (ES)

Detaliau

Microsoft Word - Ch-vert-1-09.doc

Microsoft Word - Ch-vert-1-09.doc PATVIRTINTA Nacionalinio egzaminų centro direktoriaus 009 m. birželio 6 d. įsakymu (..)-V-98 009 m. EMIJS VALSTYBINI BRANDS EGZAMIN UÞDUTIES VERTINIM INSTRUKIJA Kiekvienas I dalies klausimas vertinamas

Detaliau

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaity

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaity Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti šį vaistą,

Detaliau

Prezentacja programu PowerPoint

Prezentacja programu PowerPoint TIENS DiCHO II kartos prietaisas vaisiams ir daržovėms valyti (ozonatorius) PROBLEMOS, KURIAS SUKELIA APLINKOS TARŠA PARAZITAI MIKROORGANIZMAI BAKTERIJOS Švieži vaisiai ir daržovės yra spalvingi ir skanūs,

Detaliau

EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI

EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI Minimalius reikalavimus iliustruojantys pavyzdžiai

Detaliau

ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: A

ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: A ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: Alytaus rajono savivaldybės Visuomenės sveikatos biuro

Detaliau

Dėl Receptų rašymo ir vaistinių preparatų, medicinos priemonių (medicinos prietaisų) ir kompensuojamųjų medicinos pagalbos priemonių išdavimo (pardavi

Dėl Receptų rašymo ir vaistinių preparatų, medicinos priemonių (medicinos prietaisų) ir kompensuojamųjų medicinos pagalbos priemonių išdavimo (pardavi LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS Į S A K Y M A S DĖL RECEPTŲ RAŠYMO IR VAISTINIŲ PREPARATŲ, MEDICINOS PRIEMONIŲ (MEDICINOS PRIETAISŲ) IR KOMPENSUOJAMŲJŲ MEDICINOS PAGALBOS PRIEMONIŲ IŠDAVIMO

Detaliau

CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLT Skirmantė Bušeckaitė

CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLT Skirmantė Bušeckaitė CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLT Skirmantė Bušeckaitė Intro Seniai žinoma, kad žmogaus imuninė sistema turi vidinį antinavikinį veikimo mechanizmą, o pagrindinis navikų progresijos mechanizmas yra galimybė

Detaliau

MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU

MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU Mūsų mityba gali padidinti vėžio išsivystymo grėsmę. Patikimų mokslinių įrodymų duomenimis apie 30 proc. vėžio atvejų išsivysčiusiose šalyse ir 20 proc.

Detaliau

Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė

Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė Planas Ê Vaisto charakteristika Ê Vorikonazolio (VRC) terapinės dozės monitoravimo (TDM) multicentrinis tyrimas, nutrauktas anksčiau nei planuota

Detaliau

Slide 1

Slide 1 Ar kanabinoidų preparatai pasižymi priešvėžiniu poveikiu: įrodymais pagrįstas vertinimas Kęstutis Sužiedėlis Nacionalinis vėžio institutas Vilniaus universitetas 2019-04-01 Kababinoidų klasifikacija; Pranešimo

Detaliau

doc

doc Pramoniniai dažai Bendras tipas 2 komponentų epoksidas Bendras aprašymas Šiuos produktus rekomenduojama naudoti norint prailginti dažymo laikotarpį esant šaltam klimatui, drėgniems paviršiams ir darbams,

Detaliau

Microsoft Word - Utenos_raj_bio_2018_7-8kl..docx

Microsoft Word - Utenos_raj_bio_2018_7-8kl..docx Utenos rajono mokinių biologijos olimpiada 2018 m. balandžio 19 d. UŽDUOTYS 7-8 klasei Mokinio Vardas, Pavardė... Klasė... Mokyklos pavadinimas... Mokytojo Vardas, Pavardė... Užduotis sudaro A, B ir C

Detaliau

1 PROGNOZUOJAMŲ PRIVALOMOJO SVEIKATOS DRAUDIMO FONDO BIUDŽETO IŠLAIDŲ VAISTINIAM PREPARATUI IXEKIZUMAB (TALTZ), SIŪLOMAM ĮRAŠYTI Į KOMPENSUOJAMŲJŲ VAI

1 PROGNOZUOJAMŲ PRIVALOMOJO SVEIKATOS DRAUDIMO FONDO BIUDŽETO IŠLAIDŲ VAISTINIAM PREPARATUI IXEKIZUMAB (TALTZ), SIŪLOMAM ĮRAŠYTI Į KOMPENSUOJAMŲJŲ VAI 1 PROGNOZUOJAMŲ PRIVALOMOJO SVEIKATOS DRAUDIMO FONDO BIUDŽETO IŠLAIDŲ VAISTINIAM PREPARATUI IXEKIZUMAB (TALTZ), SIŪLOMAM ĮRAŠYTI Į KOMPENSUOJAMŲJŲ VAISTŲ SĄRAŠUS, APSKAIČIAVIMO PROTOKOLAS 1. Duomenys apie

Detaliau

Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr.

Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr. Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr. Lipidai žmogaus organizme Maisto lipidai: o 1. Daugiausia trigliceridų (TAG) ~90 % o 2. Fosfolipidai;

Detaliau

Kiekvienos įstaigos klaidingų atvejų skaičius (procentas) pagal kiekvieną specialųjį rodiklį

Kiekvienos įstaigos klaidingų atvejų skaičius (procentas) pagal kiekvieną specialųjį rodiklį 2016 M. KLINIKINIO KODAVIMO STEBĖSENOS REZULTATŲ VERTINIMO ATASKAITOS priedas Kiekvienos įstaigos (procentas) pagal kiekvieną specialųjį rodiklį Respublikos lygmens ligoninė VšĮ Klaipėdos Jūrininkų ligoninė

Detaliau

Avandia, INN-rosiglitazone

Avandia, INN-rosiglitazone I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS AVANDIA 2 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje tabletėje yra roziglitazono maleato

Detaliau

KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) 2017/ m. balandžio 28 d. - kuriuo iš dalies keičiamas ir taisomas Reglamentas (ES) Nr. 10/

KOMISIJOS  REGLAMENTAS  (ES)  2017/ m.  balandžio  28  d.  -  kuriuo  iš  dalies  keičiamas  ir  taisomas  Reglamentas  (ES)  Nr. 10/ L 113/18 2017 4 29 KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) 2017/752 2017 m. balandžio 28 d. kuriuo iš dalies keičiamas ir taisomas Reglamentas (ES) Nr. 10/2011 dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su

Detaliau

SANTE/11059/2016-EN Rev. 2

SANTE/11059/2016-EN Rev. 2 Europos Sąjungos Taryba Briuselis, 2017 m. rugpjūčio 17 d. (OR. en) 11651/17 AGRILEG 150 DENLEG 63 PRIDEDAMAS PRANEŠIMAS nuo: Europos Komisijos gavimo data: 2017 m. rugpjūčio 24 d. kam: Komisijos dok.

Detaliau

SAUGOS DUOMENŲ LAPAS Pagal EB direktyvą 91/155/EEB ir jos vėlesnes pataisas Variantas: 1.1 Peržiūrėjimo data MOLYKOTE(R) PG-21 PLASTISLIP G

SAUGOS DUOMENŲ LAPAS Pagal EB direktyvą 91/155/EEB ir jos vėlesnes pataisas Variantas: 1.1 Peržiūrėjimo data MOLYKOTE(R) PG-21 PLASTISLIP G 1. CHEMINĖS MEDŽIAGOS,PREPARATO IR TIEKĖJO PAVADINIMAS Prekinis pavadinimas : Įmonė : Dow Corning S.A. rue Jules Bordet - Parc Industriel - Zone C B-7180 Seneffe Belgium Tarnyba : Dow Corning Central Europe

Detaliau

HIGIENOS INSTITUTAS HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ VALDYMO SVEIKATOS PRIEŽIŪROS ĮSTAIGOSE M. PROGRAMA HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ EPIDEMIOLOGINĖ PRIEŽIŪR

HIGIENOS INSTITUTAS HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ VALDYMO SVEIKATOS PRIEŽIŪROS ĮSTAIGOSE M. PROGRAMA HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ EPIDEMIOLOGINĖ PRIEŽIŪR HIGIENOS INSTITUTAS HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ VALDYMO SVEIKATOS PRIEŽIŪROS ĮSTAIGOSE 2007 2011 M. PROGRAMA HOSPITALINIŲ INFEKCIJŲ EPIDEMIOLOGINĖ PRIEŽIŪRA REANIMACIJOS - INTENSYVIOS TERAPIJOS SKYRIUOSE 2008

Detaliau

INFORMACIJA APIE UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ SUKĖLĖJUS, UŽREGISTRUOTUS UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ IR JŲ SUKĖLĖJŲ VALSTYBĖS INFORMACINĖJE SISTEMOJE 2018 M m. gauti

INFORMACIJA APIE UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ SUKĖLĖJUS, UŽREGISTRUOTUS UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ IR JŲ SUKĖLĖJŲ VALSTYBĖS INFORMACINĖJE SISTEMOJE 2018 M m. gauti INFORMACIJA APIE UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ SUKĖLĖJUS, UŽREGISTRUOTUS UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ IR JŲ SUKĖLĖJŲ VALSTYBĖS INFORMACINĖJE SISTEMOJE 2018 M. 2018 m. gauti 6 349 Pranešimai apie užkrečiamųjų ligų sukėlėją (apskaitos

Detaliau

rp_ IS_2

rp_ IS_2 Page 1 of 5 Pagrindinė informacija Juodoji aromatizuota arbata su miško uogomis Exemption Flags Exempt from Artwork Exempt from NEP Reporting Produkto pavadinimas Country Lipton Brand Name Forest Fruits

Detaliau

Microsoft Word Daunoravicius.doc

Microsoft Word Daunoravicius.doc ISSN 1392 1231. CHEMINĖ TECHNOLOGIJA. 2010. Nr. 3 4 (56) Silikatinių dispersinių dažų senėjimo ypatumai M. Daunoravičius 1, 2, V. Bieliūnienė 2, A. Ragauskienė 2, E. Smetonaitė 2 1 Kauno technologijos

Detaliau

Microsoft Word - B.A.R.F final.docx

Microsoft Word - B.A.R.F final.docx B.A.R.F anglų kalba Biologically Appropriate Raw Food t.y Biologiškai Tinkamas Žalias Maistas. B.A.R.F maisto filosofija ir sudėtis yra labai paprasta tai subalansuotas maistas, sudarytas iš žalios mėsos

Detaliau

UAB “Reimpex Kaunas”, Gedimino 43, 3000 Kaunas

UAB “Reimpex Kaunas”, Gedimino 43, 3000 Kaunas Klijai stiklo paketo įklijavimui varčioje blaugelb RC Panaudojimo sritys: Naudojant šiuos klijus įklijuoti stiklo paketui į profilį, pasiekiama RC2 ir RC3 priešįsilaužiminė klasė; Ženkliai pagerina varčios

Detaliau

DANTŲ ĖDUONIS IR PERIODONTO LIGOS Jau daugiau nei 200 metų ColgatePalmolive yra pasaulinis burnos priežiūros lyderis, siekiantis gerinti burnos sveika

DANTŲ ĖDUONIS IR PERIODONTO LIGOS Jau daugiau nei 200 metų ColgatePalmolive yra pasaulinis burnos priežiūros lyderis, siekiantis gerinti burnos sveika DANTŲ ĖDUONIS IR PERIODONTO LIGOS Jau daugiau nei 200 metų ColgatePalmolive yra pasaulinis burnos priežiūros lyderis, siekiantis gerinti burnos sveikatą visame pasaulyje. Įmonė gamina pastas ir rankinius

Detaliau

Helicobacter Test INFAI, C13-Urea

Helicobacter Test INFAI, C13-Urea I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Helicobacter Test INFAI 75 mg milteliai geriamajam tirpalui 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename plačiakakliame inde

Detaliau

viewPublishedDoc.aspx

viewPublishedDoc.aspx AGROPLUS Kukurūzams Pro Reglamentas (EB) Nr. 453/2010 ir Reglamentas (EB) Nr. 1272/2008 Formatas:ES Produkto Kodas (-ai) Produkto pavadinimas NP-0149-2-A AGROPLUS Kukurūzams Pro Rekomenduojama paskirtis:

Detaliau

BYLOJE DĖL UAB „FARMAX BALTIC“ SIA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO

BYLOJE DĖL UAB „FARMAX BALTIC“ SIA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO Išrašas VALSTYBINĖ VARTOTOJŲ TEISIŲ APSAUGOS TARNYBA VALSTYBINĖS VARTOTOJŲ TEISIŲ APSAUGOS TARNYBOS KOMISIJA NUTARIMAS BYLOJE DĖL UAB BIOKLINIKA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO 2014-07-31

Detaliau

VIEŠO NAUDOJIMO Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją la

VIEŠO NAUDOJIMO Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją la Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio 11 25 d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją laboratoriją, rezultatų apžvalga Vilnius, 2017 m. Turinys Įžanga... 3

Detaliau

[Version 7

[Version 7 VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS POULVAC MAREK CVI, šaldyta suspensija (skirta naudoti su Poulvac Marek Diluent skiedikliu) 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje 0,2

Detaliau

AM_Ple_LegReport

AM_Ple_LegReport 17.10.2018 A8-0288/178 Pakeitimas 178 Michel Dantin PPE frakcijos vardu Pranešimas Michel Dantin Žmonėms vartoti skirto vandens kokybė (COM(2017)0753 C8-0019/2018 2017/0332(COD)) A8-0288/2018 Pasiūlymas

Detaliau

I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1

I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Salofalk 4 g/60 ml tiesiosios žarnos suspensija 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename buteliuke (60 ml suspensijos)

Detaliau

Januvia, INN-sitagliptin

Januvia, INN-sitagliptin I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Januvia 25 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato

Detaliau

Microsoft PowerPoint - Presentation1

Microsoft PowerPoint - Presentation1 Danutė Povilėnaitė Reumatologijos centras Vilnius 2012-12-05 Įvadas Amiloidozės tai baltymų struktūros pokyčių ligos, kai įprastas tirpus baltymas virsta nenormaliu netirpiu fibriliniu baltymu, kuris deponuojasi

Detaliau

Šiame sąsiuvinyje Jūs rasite keleto dalykų užduotis bei mokinio anketą

Šiame sąsiuvinyje Jūs rasite keleto dalykų užduotis bei mokinio anketą Pagrindinės formulės Mechanika v v0 v = s/ t, a =, F = ma, F = mg, F Vg n = ρ sk, = Fs, N =, η = 100 %. t t v Šiluma m ρ =, Q = cm t, Q = λm, Q = Lm, Q = qm, η = 100 %. V Q Elektrodinamika q U l I =, I

Detaliau

STEPS projektas ir jo aktualumas Lietuvoje

STEPS projektas ir jo aktualumas Lietuvoje STEPS projektas ir jo aktualumas Dr. Rima Vaitkienė Sveikatos apsaugos ministerijos ES reikalų ir tarptautinių ryšių skyriaus vedėjo pavaduotoja STEPS projektas STEPS: angl. Strengthening Engagement in

Detaliau

Microsoft Word - 8 Laboratorinis darbas.doc

Microsoft Word - 8 Laboratorinis  darbas.doc Laboratorinis darbas Nr. 8 MOP (metalo sido puslaidininkio) struktūrų tyrimas aukštadažniu -V charakteristikų metodu Darbo tikslas: 1. Nustatyti puslaidininkio laidumo tipą. 2. Nustatyti legiravimo priemaišų

Detaliau

viewPublishedDoc.aspx

viewPublishedDoc.aspx AGROPLUS Stimul Reglamentas (EB) Nr. 453/2010 ir Reglamentas (EB) Nr. 1272/2008 Formatas: ES Produkto Kodas (-ai) Produkto pavadinimas NP-0061-1-A AGROPLUS Stimul Rekomenduojama paskirtis: Naudojimo apribojimai.

Detaliau

Raloxifene Teva, INN-raloxifene hydrochloride

Raloxifene Teva, INN-raloxifene hydrochloride I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Raloxifene Teva 60 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje

Detaliau

[Version 7, 08/ 2005]

[Version 7, 08/ 2005] VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS QUADRICAT, gyva liofilizuota ir inaktyvuota skysta vakcina 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje liofilizuotos vakcinos dozėje yra: gyvų

Detaliau

PREVICOX - FIROCOXIB

PREVICOX - FIROCOXIB I PRIEDAS VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Previcox 57 mg kramtomosios tabletės šunims Previcox 227 mg kramtomosios tabletės šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje

Detaliau

INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respu

INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respu INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos 2015 m. birželio 2 d. įsakymo

Detaliau

65 m. amžiaus ir vyresnių asmenų sveikatos netolygumai Lietuvoje

65 m. amžiaus ir vyresnių asmenų sveikatos netolygumai Lietuvoje 65 m. amžiaus ir vyresnių asmenų sveikatos netolygumai Lietuvoje Projekto vadovė: dr. Laura Nedzinskienė Atsakinga vykdytoja: Vaida Aguonytė, Jolanta Valentienė Tyrimo dalyvės: dr. Aušra Beržanskytė, Eimantė

Detaliau

Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio , Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel:

Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio , Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel: Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio 131-211, Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel: +370 5 2 715444; tel./faksas: +370 5 2 715445; mob. tel.:

Detaliau

HC

HC Hemoraginio cistito sukelto BK viruso po alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos gydymas Roberta Petrauskaitė Aktualumas Daugiau kaip 80% suaugusiųjų - nustatoma serologiškai teigiamas BK virusas Latentinis

Detaliau

ŠIAULIŲ MUNICIPALINĖ APLINKOS TYRIMŲ LABORATORIJA Gegužių g. 94, Šiauliai. Įmonės kodas Tel. : +370 (41) ; el.p.:

ŠIAULIŲ MUNICIPALINĖ APLINKOS TYRIMŲ LABORATORIJA Gegužių g. 94, Šiauliai. Įmonės kodas Tel. : +370 (41) ; el.p.: ŠIAULIŲ MUNICIPALINĖ APLINKOS TYRIMŲ LABORATORIJA Gegužių g. 94, 78365 Šiauliai. Įmonės kodas 145412194. Tel. : +370 (41) 51 41 44; el.p.: matl@splius.lt; www.matl.lt. ŠIAULIŲ MUNICIPALINIS PAVIRŠINIŲ

Detaliau

LIETUVOS MOKINIŲ CHEMIJOS OLIMPIADOS II TURAS 2018 m. sausio 19 d klasės užduotys Užduočių rinkinį sudaro 5 lapai, kuriuose pateikiamos 5 užduot

LIETUVOS MOKINIŲ CHEMIJOS OLIMPIADOS II TURAS 2018 m. sausio 19 d klasės užduotys Užduočių rinkinį sudaro 5 lapai, kuriuose pateikiamos 5 užduot LIETUVOS MOKINIŲ CHEMIJOS OLIMPIADOS II TURAS 2018 m. sausio 19 d. 9-10 klasės užduotys Užduočių rinkinį sudaro 5 lapai, kuriuose pateikiamos 5 užduotys. Joms atlikti skiriamos 4 val. Kadangi rinkinys

Detaliau

KPMG Screen 3:4 (2007 v4.0)

KPMG Screen 3:4 (2007 v4.0) Penktasis kasmetinis tyrimas Lietuvos verslo pažeidžiamumas energijos išteklių kainų pokyčiams ir BEVI indeksas Rokas Kasperavičius, partneris Jonas Vainius Raulynaitis, patarėjas Vilnius 2015 TURINYS

Detaliau

Microsoft Word - Liuminescencija_teorija

Microsoft Word - Liuminescencija_teorija 2. BOLOGNŲ OBJEKTŲ LUMNESCENCJA. 2.1 Įvadas. Liuminescencijos reiškinys Daugelis fotofizikinių ir fotocheminių vyksmų yra šviesos sąveikos su bioobjektu pasekmės. Vienas iš pagrindinių šviesos emisijos

Detaliau

Meningokokinė infekcija klinika, diagnostika (Epideminis cerebrospinalinis meningitas) Doc. E. Broslavskis VU Infekcinių, krūtinės ligų, dermatovenero

Meningokokinė infekcija klinika, diagnostika (Epideminis cerebrospinalinis meningitas) Doc. E. Broslavskis VU Infekcinių, krūtinės ligų, dermatovenero Meningokokinė infekcija klinika, diagnostika (Epideminis cerebrospinalinis meningitas) Doc. E. Broslavskis VU Infekcinių, krūtinės ligų, dermatovenerologijos ir alergologijos klinika 2012 gegužės 9 d.,

Detaliau

Ameluz, INN-5-aminolaevulinic acid

Ameluz, INN-5-aminolaevulinic acid I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Ameluz 78 mg/g gelis 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename grame (g) gelio yra 78 mg 5-aminolevulino rūgšties (hidrochlorido

Detaliau

AlendronateHexal Referral Background Information

AlendronateHexal Referral Background Information I PRIEDAS VAISTŲ PAVADINIMŲ, VAISTŲ FORMŲ, STIPRUMO, VARTOJIMO BŪDŲ, PAREIŠKĖJŲ, REGISTRAVIMO LIUDIJIMŲ TURĖTOJŲ VALSTYBĖSE NARĖSE SĄRAŠAS 1 Valstybė narė Registravimo liudijimo turėtojas Pareiškėjas Sugalvotas

Detaliau

Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motocikl

Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motocikl Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motociklas tapo dar universalesnis. Galima sakyti, kad šis

Detaliau

untitled

untitled 1996L0077 LT 29.12.2006 007.001 1 Šis dokumentas yra skirtas tik informacijai, ir institucijos nėra teisiškai atsakingos už jo turinį B KOMISIJOS DIREKTYVA 96/77/EB 1996 m. gruodžio 2 d. nustatanti konkrečius

Detaliau

VANDENS SIURBLIAI, UAB Įmonės kodas PVM kodas LT Girulių g. 24, Šiauliai LT78138, Lietuva VANDENS JONIZATORIUS MIRACLE APR

VANDENS SIURBLIAI, UAB Įmonės kodas PVM kodas LT Girulių g. 24, Šiauliai LT78138, Lietuva VANDENS JONIZATORIUS MIRACLE APR VANDENS SIURBLIAI, UAB Įmonės kodas 144708571 PVM kodas LT447085716 Girulių g. 24, Šiauliai LT78138, Lietuva VANDENS JONIZATORIUS MIRACLE - 1068.7 APRAŠYMAS: Jonizuotas vanduo yra labai artimas pačiam

Detaliau

\\fs\msdgen$\archives\sds_eu\lithuani\ pdf

\\fs\msdgen$\archives\sds_eu\lithuani\ pdf SAUGOS DUOMENŲ LAPAS 1 SKIRSNIS. Medžiagos arba mišinio ir bendrovės arba įmonės identifikavimas 1.1. Produkto identifikatorius Mišinio prekinis pavadinimas arba įvardijimas Bike Wash Gaminio kodas 99560

Detaliau

Microsoft PowerPoint - SGdujos_ZaliosiosInovacijos_2016.pptx

Microsoft PowerPoint - SGdujos_ZaliosiosInovacijos_2016.pptx Žaliosios inovacijos suslėgtų gamtinių dujų gamybos technologiniuose procesuose Informacinis renginys: Žaliosios pramonės inovacijų programos įgyvendinimas 2016 m. rugsėjo 29 d., Vilnius Apie mus UAB SG

Detaliau

Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija

Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija Garso izoliavimas SMŪGIO GARSO IZOLIAVIMAS Smūgio garso izoliavimo rodiklis nusako tarpaukštinės

Detaliau

Elektroninio dokumento nuorašas LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS ĮSAKYMAS DĖL LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2003 M

Elektroninio dokumento nuorašas LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS ĮSAKYMAS DĖL LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2003 M Elektroninio dokumento nuorašas LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS ĮSAKYMAS DĖL LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2003 M. LIEPOS 11 D. ĮSAKYMO NR. V-428,,DĖL PRIVALOMŲ MEDICINOS

Detaliau

LCON F4F PROJECT MAYO DECORATIVE 3 L IS_3 LT

LCON F4F PROJECT MAYO DECORATIVE 3 L IS_3 LT Page 1 of 10 Reason For Issue Key Words Key Word Customers / MSU Customers / MSU Customers / MSU Unilever Czech Republic/Slovakia Unilever Poland & Baltics Unilever SCE Value Manufacturers Classification

Detaliau

Projektas

Projektas Aplinkos apsaugos agentūrai ŪKIO SUBJEKTŲ APLINKOS MONITORINGO ATASKAITA 1. Informacija apie ūkio subjektą: 1.1. teisinis statusas: juridinis asmuo juridinio asmens struktūrinis padalinys (filialas, atstovybė)

Detaliau

AKCINĖ BENDROVĖ

AKCINĖ BENDROVĖ AB Specializuota komplektavimo valdyba Pildyta: 2012 05 21 1. CHEMINĖS MEDŽIAGOS/PREPARATO IR TIEKĖJO PAVADINIMAS 1.1. Cheminės medžiagos/preparato pavadinimas MITTO C500 mūro mišinys. 1.2. Cheminės medžiagos/preparato

Detaliau

Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui

Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui LAKD TNT skyriaus vedėjas Evaldas Petrikas Reglamentavimas Automobilių kelių standartizuotų dangų konstrukcijų projektavimo taisyklės KPT

Detaliau

EG-SDB

EG-SDB Katalogo Nr.: BO5002819 Puslapis 1 iš 6 1 SKIRSNIS. Medžiagos arba mišinio ir bendrovės arba įmonės identifikavimas 1.1. Produkto identifikatorius Kiti prekybinis pavadinimas BO 5002816, 20 kg BO 5002819,

Detaliau

I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės m

I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės m I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: 2019.05.30 Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės metinis augimas sudarė 7,7%. Iš viso eksportuota prekių

Detaliau

AKMENĖS RAJONO BENDROJO LAVINIMO MOKYKLŲ MOKINIŲ PROFILAKTINIŲ SVEIKATOS PATIKRINIMŲ DUOMENŲ ANALIZĖ 2016 M. Parengė: Akmenės rajono savivaldybės visu

AKMENĖS RAJONO BENDROJO LAVINIMO MOKYKLŲ MOKINIŲ PROFILAKTINIŲ SVEIKATOS PATIKRINIMŲ DUOMENŲ ANALIZĖ 2016 M. Parengė: Akmenės rajono savivaldybės visu AKMENĖS RAJONO BENDROJO LAVINIMO MOKYKLŲ MOKINIŲ PROFILAKTINIŲ SVEIKATOS PATIKRINIMŲ DUOMENŲ ANALIZĖ 2016 M. Parengė: Akmenės rajono savivaldybės visuomenės sveikatos biuro visuomenės sveikatos stebėsenos

Detaliau

Mityba ir mitybos įpročiai: mitai ir mokslu grįsta realybė

Mityba ir mitybos įpročiai:  mitai ir mokslu grįsta realybė Pažvelkime į maistą kaip į sveikatai poveikį darantį išorinės aplinkos veiksnį Prof.dr.(HP) Rimantas Stukas Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Sveikatos mokslų instituto Visuomenės sveikatos katedra

Detaliau

CE Version

CE Version NAUDOJIMO INSTRUKCIJA NELFICON A VIENADIENIAI MINKŠTIEJI KONTAKTINIAI LĘŠIAI NAUDOJIMO INSTRUKCIJA: ŠIAME INFORMACINIAME LAPELYJE YRA SVARBIOS SU PRODUKTO NAUDOJIMU IR SAUGUMU SUSIJUSIOS INFORMACIJOS.

Detaliau

k

k KLINIKINIO KODAVIMO BIULETENIS 2016 m. balandis, Nr. 14. Šiame biuletenyje toliau aprašomi stacionare teikiamų aktyviojo gydymo ir transplantacijos paslaugų klinikinio kodavimo kokybės stebėsenos rodikliai.

Detaliau

Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr.

Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr. Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr. Paauglystė svarbus gyvenimo laikotarpis, kuris tęsiasi nuo fizinio lytinio brendimo

Detaliau

EN

EN LT LT LT EUROPOS BENDRIJŲ KOMISIJA Briuselis, 2008.6.27 COM(2008) 393 galutinis KOMISIJOS ATASKAITA EUROPOS PARLAMENTUI IR TARYBAI DĖL TARYBOS DIREKTYVOS 89/398/EEB DĖL VALSTYBIŲ NARIŲ ĮSTATYMŲ, SUSIJUSIŲ

Detaliau

RIXUBIS, nonacog gamma

RIXUBIS, nonacog gamma I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti

Detaliau

1 priedas MĖSOS IR MĖSOS GAMINIŲ PIRKIMO TECHNINĖ SPECIFIKACIJA Eil Nr. Produktų pavadinimas Reikalavimai Mato vnt. Kiekiai per 12 mėn. 1 Kiaulienos k

1 priedas MĖSOS IR MĖSOS GAMINIŲ PIRKIMO TECHNINĖ SPECIFIKACIJA Eil Nr. Produktų pavadinimas Reikalavimai Mato vnt. Kiekiai per 12 mėn. 1 Kiaulienos k 1 priedas MĖSOS IR MĖSOS GAMINIŲ PIRKIMO Eil 1 Kiaulienos kumpis Vakuume, LST 1921 : 2003 Kg 900 2 Švieži lašiniai be odos Vakuume, LST 544 92 Kg 50 3 Jautienos kumpis Vakuume, TS 2008435 123 93 Kg 900

Detaliau

KODĖL SVARBU VARTOTI VITAMINĄ D? Vitamino D trūkumas yra plačiai paplitęs reiškinys. Teigiama, kad žiemą šio vitamino nepakanka daugiau kaip 80 proc.

KODĖL SVARBU VARTOTI VITAMINĄ D? Vitamino D trūkumas yra plačiai paplitęs reiškinys. Teigiama, kad žiemą šio vitamino nepakanka daugiau kaip 80 proc. KODĖL SVARBU VARTOTI VITAMINĄ D? Vitamino D trūkumas yra plačiai paplitęs reiškinys. Teigiama, kad žiemą šio vitamino nepakanka daugiau kaip 80 proc. mūsų planetos gyventojų. Lietuva ne išimtis saulėtų

Detaliau

Hemlibra, INN-emicizumab

Hemlibra, INN-emicizumab I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti

Detaliau