LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra KRAMTOMŲJŲ PAR

Dydis: px
Rodyti nuo puslapio:

Download "LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra KRAMTOMŲJŲ PAR"

Transkriptas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra KRAMTOMŲJŲ PARACETAMOLIO TABLEČIŲ VAIKAMS TECHNOLOGIJA Farmacijos magistro diplominis darbas FF V k. 1 gr. studentas Evaldas Elijošius Darbo vadovai: Doc. dr. Saulė Velžienė Doc. dr. Rimantas Klimas LSMU, 2011

2 Farmacijos magistro darbas buvo atliekamas m., Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Medicinos Akademijos Farmacijos fakulteto Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedroje. Tyrimai atliekami ir įvertinami laboratorijos sąlygomis, bei naudojantis joje esančia aparatūra. Darbo vadovai: Doc. dr. Saulė Velžienė (Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Medicinos Akademija, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra). Doc. dr. Rimantas Klimas (Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Medicinos Akademija, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra). Recenzentas: Prof. dr. Hiliaras Rodovičius (Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Medicinos Akademija Vaistų chemijos katedra) Padėka Už suteiktas kokybiškas darbo sąlygas ir materialinę bazę atlikti mokslinį tiriamąjį darbą Kramtomųjų paracetamolio vaikams technologija dėkoju Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto, Medicinos Akademijos, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedros kolektyvui bei Analizinės ir toksikologinės chemijos katedros kolektyvui.

3 Santrauka Kramtomųjų Paracetamolio tablečių vaikams technologija Šiuo metu Lietuvoje pramoniniu būdu gaminamų farmacinių formų vaikams kiekis yra ribotas (2009/2010m. Lietuvos Respublikos Vaistinių preparatų registro duomenimis). Atlikus eilę studijų, buvo nutarta sukurti kramtomųjų paracetamolio tablečių vaikams gamybos technologiją. Surinkome ir susisteminome duomenis apie galimus technologinius tablečių gamybos variantus. Ištyrėme paracetamolio ir pasirinktų pagalbinių medžiagų technologines savybes. Išanalizavome mokslinius duomenis apie granuliacijos metodus bei technologinius tabletavimo būdus. Nustatytos reikiamos miltelių technologinės savybės, parinktos pagalbinės medžiagos ir jų kiekiai, leidžiantys pagaminti tabletes naudojant drėgnąjį miltelių granuliavimą. Tabletės presuotos ekscentrine tabletavimo mašina Diaf. Pagamintos 330 mg vidutinės masės tabletės; jos taisyklingos formos, lygiais kraštais, turi švelnų vienalytį paviršių, 9 mm diametro, 3 mm aukščio. Ištyrėme tablečių kokybei keliamus Europos Farmakopėjos reikalavimus: tablečių tvirtumą nusitrynimui, tvirtumą spaudimui, vidutinę tablečių masę, tablečių suirimą ir tirpimą. Įvertintas pagamintų tablečių stabilumas laikant. Atlikti tyrimai parodė, kad panaudota technologija įgalina pagaminti kramtomąsias paracetamolio tabletes vaikams, kurios atitinka Europos Farmakopėjos tabletėms keliamus reikalavimus.

4 Summary Chewable Paracetamol tablets for children technology On this time in Lithuania we don t have enough medicinal drug forms for children, which are made by industrial methods (we collated all registred drug forms for children, which are in Lithuania s drugs registration list). After long science studies, we decided to create the chewabe tablets for children manufacturing technology. First of all we collected information about all possible tablets manufacturing technology variants, collected information about paracetamol and supplementary materials. We have learned about granulation methods and tablet manufacturing variants. Was established powder tachnological characteristics. Selected supplementary materials and it s count, that would let us to create tablets by wet granuliating. Tablets was pressed by eccentric tablet machine Diaf. Was made 330 mg average mass, regular form, with flat edges tablets. Its have soft smooth surface, 9 mm diameter, 3 mm height. Data set about tablets quality by European Pharmacopoeia requirements: tablets strength for abrasion, strength for pressure, average tablets mass, tablets disintegration and tablets dissolution. We accomplished tablets stability tests. Accomplished studies have shown, that we could make chewable paracetamol tablets for children by selected technology. Those tablets passes through all European Pharmacopoeia requirements.

5 Turinys 1. ĮVADAS Darbo aktualumas Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo praktinė reikšmė LITERATŪROS APŽVALGA Paracetamolis: istorija, vartojimas, veikimas, dozavimas, nepageidaujami reiškiniai Paracetamolio istorija Paracetamolio vartojimas Veikimo mechanizmai Nepageidaujami reiškiniai Lietuvoje registruotos farmacinės formos su paracetamoliu Milteliams keliami reikalavimai Reikalavimai granuliatams Tabletėms keliami reikalavimai Technologinis tabletavimo procesas Tabletuojamos masės paruošimas Sudedamųjų dalių miltelių sumaišymas Tabletavimo mašinos parinkimas Tabletuojamos masės presavimas Tablečių kokybę įtakojantys veiksniai Biofarmacinis tablečių vertinimas Tablečių stabilumas EKSPERIMENTINĖ DALIS Naudotos tyrimo medžiagos ir prietaisai Kramtomųjų paracetamolio tablečių poreikis Lietuvoje Pagalbinių medžiagų parinkimas Pagalbinių medžiagų technologinių savybių įvertinimas Miltelių birumo laiko ir miltelių kūgio kampo nustatymas Miltelių suberiamojo tankio nustatymas Drėgnasis paracetamolio granuliavimas Granuliuojančių skysčių gamyba Paracetamolio granuliatų gamyba Pagamintų paracetamolio granuliatų kokybės vertinimas Receptūrų sudarymas Tablečių gamybos technologija Tabletuojamos masės paruošimas Tabletavimo mašinos reguliavimas serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių gamyba serijos ( ) kramtomųjų tablečių gamybos kartojimas serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių gamyba serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių gamyba serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių gamyba serijų tablečių gamybos atsikartojamumas Pagamintų 1 5 serijų tablečių savybių įvertinimas Vidutinės tablečių masės nustatymas Tablečių tvirtumo dilumui ir jų nusitrynimo nustatymas Tablečių atsparumo spaudimui nustatymas Tablečių suirimo nustatymas VII serijos ( ) paracetamolio granuliato gamyba VIII serijos ( ) paracetamolio granuliato gamyba... 37

6 VII VIII serijų granuliatų kokybės tyrimai serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių gamyba serijos ( ) kramtomųjų paracetamolio tablečių kokybės tyrimai Biofarmacinis paracetamolio kramtomųjų tablečių vertinimas Tablečių stabilumo tyrimai REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS IŠVADOS LITERATŪROS SĄRAŠAS: PRIEDAI... 64

7 Santrumpos LSMU Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas mg miligramai proc. procentai o C laipsnius mm val. g s g/s m B c V c V cm 3 cm max ρ N o min. g/cm 3 m vid (M vid ) m temperatūra pagal Celsijaus milimetrai valandos gramai sekundės gramai per sekundę masė miltelių birumas rezultatų vidurkis tūris kubiniai centimetrai centimetrai suberiamasis tankis laipsnis minutės gramai kubiniam centimetrui vidutinė masė masės nuokrypis U tablečių nusitrynimas (dilumas) aps./min apsisukimų skaičius per minutę T tablečių tvirtumas spaudimui S tablečių suirimo laikas N jėgos matavimo vienetai Niutonai kt. kita Ph. Eur. Europos Farmakopėja FS Farmakopėjos straipsnis ml mililitrai μm mikrometrai n bandymų skaičius Vnt. vienetai V c duomenų vidurkis V pr miltelių tūris prieš sutankinimą V po miltelių tūris po sutankinimo (1:1) santykis lygus vienas su vienu M po M prieš var. ser. P M 20 sir. Opt. t. (D) masė po tyrimo masė po tyrimo variantas serija atsparumas nusitrynimui 20 atsvertų tablečių masė sirupas optinis tankis NVNU nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. DDD apibrėžta paros dozė JAV Jungtinės Amerikos Valstijos

8 1. ĮVADAS 1.1. Darbo aktualumas Viena iš plačiausiai vartojamų farmacinių formų tabletės. Per paskutiniuosius 30 metų, dėka mokslo ir progreso vystymosi, bei naujų technologijų plėtros buvo sukurtos naujos farmacinės formos, pasižyminčios geru gydomuoju poveikiu ir veikimu į tam tikrą organą. Nuo pat XIX a. pradžios dažniausiai vartojamos farmacinės formos per os. Tabletės ir toliau sudaro apie pusę naujai sukuriamų ir užregistruojamų vaistų (1; 40). Tai lemia keletas priežasčių, didinančių šios farmacinės formos vartojimą: 1) Vaistų vartojimo būdas per os yra mažiausiai invaziškas į žmogaus kūną; 2) Tokį vaistų patekimo kelią žmonės lengvai priima ir jį supranta. 3) Patys pacientai sugeba gydytis vartodami tabletes (1). Gamintojas, kurdamas tokią farmacinę formą, siūlo taikyti šiuolaikinę ir pažangią gamybos technologiją, kurios dėka pagaminamos naujos farmacinės formos, atitinkančios Europos Farmakopėjos reikalavimus. Tabletės yra kompaktiškos ir stabilios, jų formą ir išvaizdą galima lengvai pakeisti (1; 45). Tabletės labai įvairiapusiškos. Yra daugybė įvairių tablečių, turinčių skirtingą terapinį poveikį. Labai sudėtinga sukurti gero biologinio pasisavinimo per os vaistą, neturintį šalutinių reakcijų virškinamajam traktui. Labiausiai tikėtina, kad ir ateityje tabletės išliks tokios pat populiarios ir veiksmingos (1; 45). Žinoma, kad paracetamolis yra vienas iš dažniausiai vartojamų analgetikų Vokietijoje (60.80 apibrėžtų paros dozių (DDD)/tūkstančiui gyventojų 2007m. ), o JAV paracetamolio preparatai yra populiariausi vaistai (2). Lietuvos pediatrijoje paracetamolis yra pirmaeilis vaistas kaip antipiretikas analgetikas. Vartojant vaistą terapinėmis dozėmis, šalutinis poveikis pasitaiko labai retai, o intoksikacija aprašoma tik pavieniais atvejais (3). Nustatyta, kad Lietuvoje per trejus metus ( ) analgetikų vartojimas padidėjo proc.: nuo iki DDD/tūkstančiui gyventojų. Analgetikų vartojimas didėja ir toliau, daugiausiai dėl nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) suvartojimo. Nusprendėme pagaminti naują vaisto formą Lietuvoje, kuri būtų skirta vartoti vaikams (2). Nustatėme, kad Lietuvoje nėra kramtomųjų paracetamolio tablečių farmacinės formos, kuri būtų tinkama vartoti 1 erių 6 erių metų amžiaus vaikams. Atsižvelgdami į tai nusprendėme sukurti kramtomųjų paracetamolio tablečių vaikams technologiją. 8

9 1.2. Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo tikslas - sukurti kramtomųjų paracetamolio tablečių vaikams gamybos technologiją, įgalinančią pagaminti tabletes, atitinkančias Europos Farmakopėjos reikalavimus, bei įvertinti jų stabilumą laikant. Darbo uždaviniai: 1. Surinkti ir susisteminti mokslinę literatūrą apie farmacines formas su paracetamoliu vaikams ir nustatyti kokią dalį iš jų sudaro kramtomosios tabletės. 2. Parinkti ir patikrinti pagalbines medžiagas tinkamas eksperimentui, įvertinant jų technologines savybes. 3. Parinkti tinkamus pagalbinių medžiagų kiekius tabletuojamai masei paruošti. 4. Pritaikyti tinkamą granuliavimo metodą paracetamoliui ir pagaminti kramtomąsias tabletes vaikams. 5. Patikrinti pagamintų tablečių kokybinius ir kiekybinius parametrus, bei įvertinti jų organoleptines savybes. 6. Stebėti ir įvertinti pagamintų kramtomųjų paracetamolio tablečių vaikams stabilumą Darbo praktinė reikšmė Tablečių gamybos procesas turi daug privalumų. Reikia paminėti: mechanizuojant ir automatizuojant gamybos procesą yra maksimaliai padidinamas darbo našumas. Tabletės kompaktiškos, todėl jas lengviau transportuoti. Parinkus tinkamą tablečių masės sudėtį bei gamybos technologiją, pasiekiama, jog tablečių tinkamumo laikas būtų 3 eji 5 eri ar daugiau metų; tablečių paviršius gali turėti įspaudus, kurie palengvina tabletės padalijimą; įspaudai ar kiti paviršiaus ženklai, spalva bei forma padeda tabletę atskirti (individualizuoti) nuo kitų tablečių, tuo stengiamasi, kad tabletės nebūtų sumaišytos (1; 45). Išanalizavus esamas farmacines formas Lietuvoje, turinčias savo sudėtyje paracetamolio, nustatyta, jog kramtomųjų paracetamolio tablečių Lietuvos rinkoje nėra. Nuspręsta sukurti tokių tablečių technologiją vaikams, kuri įgalintų pagaminti tinkamos kokybės farmacinę formą (5; 6; 10). Pagamintos paracetamolio tabletės būtų skirtos vartoti per burną sukramtant su maistu ar be jo (7). Surinkti duomenys apie kramtomąsias paracetamolio tabletes pasaulio rinkoje. Rasta keletas pavyzdžių (nustatyti atvejai CHILDREN'S TYLENOL kramtomosios tabletės, turinčios sudėtyje 80 mg paracetamolio ir Children's Panadol analogas pagamintas Glaxo Smith Kline, platinamas Australijoje (8; 9). 9

10 2. LITERATŪROS APŽVALGA 2.1 Paracetamolis: istorija, vartojimas, veikimas, dozavimas, nepageidaujami reiškiniai Paracetamolis (Paracetamolum, Ph. Eur. 02/2008 : 0049) paraaminofenolio darinys, mažinantis padidėjusią kūno temperatūrą ir malšinantis skausmą, beveik nemažinantis uždegimo. (ATC: N02B E01) (7). Junginio struktūra pateikta 1 ame paveiksle. Acetanilidas Paracetamolis Anilinas 1 paveikslas. Paracetamolis ir jo metabolitai Paracetamolio istorija Chininmedžio (Cinchonae cortex, Ph. Eur. 01/2008:0174) ir gluosnio žievė (Cortex Salicis, Ph. Eur. 01/2008:1583), turinti salicilatų, buvo viena iš pirmųjų skausmą malšinančių medžiagų. Chininmedžio žievė buvo pasirinkta kaip pigesnė žaliava sintetinti reikalingus pakaitus. Atliekant tyrimus, buvo sukurtos dvi skirtingos medžiagos: 1886 metais acetanilidas ir 1887 metais - fenacetinas. Kaip ir chininmedžio žievė, susintetinti preparatai turėjo analgetinį ir antipiretinį poveikį. Žinoma, kad acetanilidas didesnėmis dozėmis yra toksiškas ir patekęs į kūną jis dalinai yra paverčiamas į paracetamolio ir anilino mišinį (18). To laiko chemikai stengėsi modifikuoti pradinę molekulę, norėdami sukurti mažiau kenksmingą organizmui junginį, išsaugantį analgetinį ir antipiretinį poveikį metais buvo gautas vienas iš tokių junginių N-acetil-para-aminofenolis, JAV vadinamas acetaminofenu, ir paracetamolio pavadinimu (iš para-acetil-amino-fenolio) pagal Jungtinę Karalystę. (Ph. Br.) (18; 40). 10

11 Mokslininkai Brodie ir Axelrod 1956 metais Jungtinėje Karalystėje atliko pirmuosius darbus 500 mg paracetamolio tablečių kūrime. Sukūrus tokias tabletes, 1963 metais paracetamolis buvo pridėtas prie Britų Farmakopėjos farmacinių preparatų sąrašo. Nuo to laiko paracetamolio populiarumas kaip nereceptinio vaistinio preparato labai padidėjo (18; 40). JAV ši farmacinė forma vartojama mišiniuose su kodeinu, ir parduodama prekiniu Tylenol pavadinimu (18) Paracetamolio vartojimas Paracetamolis neturėtų būti vartojimas, kai karščiavimas yra subfebrilus (iki 37,5 o C). Tuo metu ligos simptomai gali užsitęsti, nes sumažinus temperatūrą, susilpnėja organizmo imuninės sistemos apsauginė reakcija į infekciją (11). Reikėtų vengti skirti aspiriną vaikams. Nepageidautina, kad vaikai ar paaugliai, sergantys gripu, vartotų aspiriną ar kitus salicilatus, įskaitant vaistus naudojamus pykinimui, vėmimui ar viduriavimui slopinti (12). Pagrindinis reikalavimas griežtai paisyti vaiko kūno svorio. Vienam vaiko kūno kilogramui turi tekti ne daugiau kaip mg paracetamolio vienu metu, per dieną bendras preparato kiekis neturėtų viršyti 60 mg (1 erių 5 erių metų amžiaus vaikams skiriama mg vienkartinė dozė) (16; 48; 53) Veikimo mechanizmai Skausmo mažinimas. Poveikio būdas nėra visiškai ištirtas, tačiau manoma, kad paracetamolis skausmą malšina dvejopai. Medikamentas slopina prostaglandinų sintezę centrinėje nervų sistemoje ir kiek silpniau blokuoja skausmo atsiradimą periferijoje (13; 48). Padidėjusios kūno temperatūros mažinimas. Temperatūros mažėjimas priklauso nuo paracetamolio centrinio poveikio pogumburio termoreguliacijos centrui, dėl to išsiplečia periferinės odos kraujagyslės, greitėja odos kraujotaka, prakaitavimas ir mažėja kūno temperatūra (13). Naujagimiams, kūdikiams ir vaikams. Paracetamolio farmakokinetikos rodikliai kūdikių ir vaikų organizme yra panašūs kaip suaugusiųjų, tik pusinės eliminacijos laikas plazmoje jų yra truputį trumpesnis (1,5-2 val.). Naujagimių plazmoje paracetamolio pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra ilgesnis negu kūdikių (apie 3,5 val.). Suminis paracetamolio ir jo metabolitų išskyrimas visoms amžiaus grupėms yra vienodas (13; 53). 11

12 Remiantis literatūros duomenimis buvo sudarytos paracetamolio dozavimo vaikams rekomendacijos, kurios pateiktos 1 oje lentelėje. 1 lentelė. Paracetamolio dozavimas vaikams, pagal Panadol 120 mg/5 ml geriamąją suspensiją Amžius Matavimo šaukštelių (5 ml) skaičius (120 mg) 2 3 mėn. (po vakcinacijos) 0,5 (60 mg) 3 mėn. 1 m. 0,5 1 ( mg) 1 6 m. 1 2 ( mg) 6 12 m. 2 4 ( mg) m. 4 5 (500 mg) Analizuojant 1 oje lentelėje pateiktus duomenis, galime palyginti paracetamolio dozavimo skirtumus priklausomai nuo vaikų amžiaus grupės. Kaip matome: 1 erių 6 erių metų amžiaus vaikams rekomenduojama skirti po mg paracetamolio kas 4 6 valandas. Didžiausia leistina paros dozė 1 g. Dozuojant preparatą 6 erių 12 os metų amžiaus grupės vaikams, rekomenduojama skirti mg paracetamolio kas 4 6 valandas. Didžiausia leistina paros dozė 2 g. 13 os 17 iolikos metų amžiaus vaikams, rekomenduojama skirti po vieną 500 mg paracetamolio tabletę kas 4 6 valandas. Vaikams medikamento reikia vartoti reguliariai (ir naktį) kas 4 6 valandas. Net sunkiausiu atveju per parą negalima skirti daugiau kaip 4 vienkartinių vaisto dozių. Didžiausia leistina paracetamolio paros dozė 13 os 17 iolikos metų amžiaus vaikams yra 4 g. Tokį preparato kiekį sudaro 8 tabletės po 500 mg (13; 17; 36) Nepageidaujami reiškiniai Paracetamolis yra metabolizuojamas kepenų fermentų citochromo P450 sistemos. Galimos paracetamolio terapinių dozių ir kitų vaistų farmakokinetinės sąveikos, tačiau jos nėra tiek reikšmingos, kad reikėtų koreguoti dozę arba visai nutraukti paracetamolio ar kito vaisto vartojimą. Manoma, kad svarbiausia paracetamolio farmakodinaminė sąveika yra su N- aceltilcisteinu (Acetylcysteinum, Ph. Eur. 02/2008 : 0967), mažinanti hepatotoksinį paracetamolio poveikį. N-acetilcisteinas yra pagrindinis priešnuodis, slopinantis paracetamolio toksinį poveikį žmogaus organizmui (13). Kadangi acetilsalicilo rūgštis (Acidum Acetylsalicylicum, Ph. Eur. 02/2008 : 0309) karščiuojantiems vaikams ir paaugliams, ypač jaunesniems negu 16 metų amžiaus, ir sergantiems 12

13 virusinėmis ligomis, gali sukelti Reje sindromą, paracetamolis galėtų tapti saugesne alternatyva. Jei karščiuojančiam vaikui skiriama acetilsalicilo rūgšties gali prasidėti nuolatinis vėmimas (tai galimas Reje sindromo požymis). Aspirino nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 12 metų amžiaus pacientams (13; 14) Lietuvoje registruotos farmacinės formos su paracetamoliu Paracetamolio preparatai turi daug skirtingų farmacinių formų. Lietuvoje paracetamolis yra pirmaeilis vaistas karščiavimui mažinti (3). Norėdami nustatyti kokią dalį visų, Lietuvoje įregistruotų, farmacinių formų sudaro kramtomosios paracetamolio tabletės surinkome duomenis apie paracetamolio analogus Lietuvos rinkoje ir sąrašą pateikėme Priedų 1 oje lentelėje. Susisteminti duomenys pateikti 2 aje paveiksle. Lietuvoje registruotas kiekis 2010 m Tabletės 15 Dengtos tabletės 9 Milteliai g. suspensijai 11 Burnoje disperg. Tabletės 1 Šnypščiosios tabletės 4 Žvakutės 6 Infuziniai tirpalai Suspensijos Geriamasis tirpalas Kietos kapsulės Farmacinės formos 2 paveikslas. Paracetamolio farmacinės formos Lietuvoje Lietuvoje yra 52 jų skirtingų pavadinimų paracetamolio farmacinių formų (remiantis 2010 m Lietuvos vaistinių preparatų registro duomenimis). Į jas įskaičiuoti ir vaistai, kuriuose paracetamolis yra kaip sudėtinė vaistų mišinio dalis (5; 6; 10). Palyginus grafike pateiktas farmacines formas, buvo nustatyta, kad dažniausiai sutinkama paracetamolio farmacinė forma tabletės (15 variantų), antroje vietoje yra milteliai geriamajai suspensijai gaminti (11). Toliau seka dengtos tabletės (9 variantai) ir žvakutės (6). Taip pat yra šnypščiųjų tablečių (4) ir infuzinių tirpalų (3) farmacinių formų. Rečiausiai pasitaiko burnoje disperguojamos tabletės, suspensijos, geriamieji tirpalai ir kietos kapsulės (po 1 variantą). 13

14 Pastebėta, kad didžiąją dalį visų paracetamolio farmacinių formų sudaro įvairios tabletės (29 variantai), t. y daugiau nei 55 proc Milteliams keliami reikalavimai Remiantis surinktais duomenimis, nustatyta, kad pirmieji sukurti vaistai buvo gauti naudojant kilograminius kiekius medžiagų. Tuo metu buvo įmanoma pagaminti aukštos kokybės farmacinius preparatus, bet tai reikalavo didelių medžiagų sąnaudų (40). Šiuo metu vaistinių preparatų gamybos procesas vykdomas naudojant medžiagų taupymo strategijos programas. Pagal tai parenkant pagalbines medžiagas, reikalaujama ištirti įvairias miltelių charakteristikas, norint nustatyti jų fizikines, chemines ir mechanines savybes. Tai įgalina sukurti tvirtą, pakankamai žemų sąnaudų reikalaujančią gamybos technologiją (19; 38). Atliekami įvairūs technologiniai miltelių testai, įvertinant jų morfologines savybes (dydį, formą, kristališkumą, išsidėstymą ir kt.), fizines charakteristikas (suberiamąjį tankį, birumą, subirusių miltelių kampą), mechanines savybes (elastinę ir plastinę deformacijas, trapumą ir elastingumą spaudžiant) (19; 38; 45). Išnagrinėjus Lietuvoje esančių kramtomųjų tablečių sudėtis, nustatyta, kad dažniausiai naudojami saldikliai bei užpildai yra: krakmolas, manitolis, sorbitolis, dekstrozė, sacharozė, fruktozė, gliukozės sirupas, vyšnių skonio medžiaga, apelsinų sulčių milteliai; kvapikliai: džiovintų braškių milteliai, apelsinų, citrinų, aviečių, vyšnių eteriniai aliejai; dažikliai: beta karotenas, vaistinės dirvuolės ekstraktas, kurkuminas, kochinelas, raudonasis geležies oksidas; slidumą gerinančios medžiagos: magnio stearatas, rečiau mišiniuose su talku (43) Reikalavimai granuliatams Granuliavimo tikslas suteikti milteliams tinkamus technologinius reikalavimus: tankumą, birumą, suspaudimo laipsnį, vienalytiškumą, drėgnumą; palengvinti jų dispersiškumą ir kartu transportavimą (19; 44). Granuliavimo metu milteliai paverčiami tam tikro dydžio dalelėmis (grūdeliais). Jie padeda išvengti daugiakomponentės tabletavimo masės išsisluoksniavimo, pagerina birumą ir tabletavimo matricos prisipildymą. Granuliavimo metu norima sutankinti ir sulipinti miltelių daleles, kad būtų galima suformuoti iš jų vienodas ir tvirtas reikiamo dydžio granules. 14

15 Granuliavimo procesą sudaro šios stadijos: sausųjų vaistinių medžiagų sumaišymas su pagalbinėmis medžiagomis, miltelių sumaišymas su granuliuojamu skysčiu, drėgno mišinio pertrinimas per sietą, granulių džiovinimas, išdžiūvusių granulių pertrynimas per sietą, granulių pudrinimas (26; 39; 44; 46). Dažniausiai granuliavimas atliekamas tuose pačiuose maišytuvuose, kuriuose buvo sumaišyti ir sausi milteliai. Sumaišyti sausi milteliai gali būti perkeliami į kitą indą, kuriame yra suvilgomi. Skysčio kiekis suvilgymui turi būti optimalus. Pridėjus prie miltelių mišinio nepakankamą kiekį skysčio, granulės po džiovinimo būna silpnos, greitai trupančios, o pridėjus per daug skysčio, gaunasi klampi, lipni masė, kuri blogai granuliuojama (26; 39; 41). Be drėgnojo granuliavimo metodo, šiuo metu dar naudojamas granuliavimas smulkinimu ir struktūrinis granuliavimas (26; 41). Granuliavimas smulkinimu naudojamas tais atvejais, kai drėgna masė gali reaguoti su metalinėmis granuliatoriaus detalėmis, arba yra galima cheminė tabletuojamo mišinio sudėtinių dalių sąveika. Struktūrinis granuliavimas šiuo metu gali būti atliekamas trimis būdais: a) granuliavimas dražiravimo katile, b) granuliavimas išpurškimu, c) granuliavimas pseudopraretintame sluoksnyje. Techniniu požiūriu tobulesnis ir perspektyvesnis yra granuliavimas pseudopraretintame sluoksnyje. Struktūrinis granuliavimas, skirtingai nuo drėgnojo ir sausojo, įgalina gauti vienodo dydžio apvalios formos granules, o tai žymiai pagerina tablečių kokybę ir padidina išdžiovinimo tikslumą (27; 44). Granulių džiovinimas atliekamas specialiose džiovyklose, esant C. Pagamintas granules būtina išdžiovinti iki optimalaus drėgmės likučio nekintamos granulių masės. Drėgmės likutis kiekvienam tabletuojamam granuliato preparatui turi būti individualus ir optimalus (10; 33). Džiovinimo metu temperatūra gali būti įvairi, priklausomai nuo granuliuojamų preparatų fizinių ir cheminių savybių (26; 27; 39). Apipudrinimas atliekamas rankiniu būdu arba mechanizuotai. Šioje stadijoje paprastai pridedama slystančių ir prieš prilipimą veikiančių medžiagų (magnio, kalcio stearatų; natrio benzoato ir t. t). Be to, gali būti pridedama dalis suardančių pagalbinių medžiagų, o kartais gali būti pridedama ir vaistingųjų medžiagų (29; 43). Pagaminti granuliuoti milteliai įvyniojami į tam pagamintas popieriaus kapsules, kol prireikus atlikti milteliams keliamus testus yra lengvai išpakuojamos (30). Neturint išvardintų aparatų, granuliuoti galima ir rankiniu būdu, visus veiksmus atliekant grūstuvėje: trinant suvilgytą masę piestelės pagalba, drėgną mišinį pertrinant per sietą, granules džiovinant džiovinimo spintoje, išdžiūvusias granules pertrinant per sietą, granules pudrinant. 15

16 2.5. Tabletėms keliami reikalavimai Iš vaistinės žaliavos gaminamos tabletės turi atitikti Europos Farmakopėjos (Ph. Eur. 01/2008:0478) keliamus reikalavimus (20; 21; 22; 24). Tablečių sudėtyje yra viena ar daugiau veikliųjų medžiagų ir pagalbinės medžiagos. Tabletės, didesnės kaip 9 mm skersmens, turi turėti 1 ar 2 griovelius (statmenus vienas į kitą). Gali būti brūkšniai nurodantys laužimo vietą, arba įspausti simboliai ar kiti ženklai. Tabletės paprastai yra gaminamos suspaudžiant vienodą dalelių arba granuliavimo metodu pagamintų dalelių agregatų kiekį (44; 45). Gaminant tabletes turi būti imamasi priemonių, užtikrinančių jų mechaninį tvirtumą. Todėl atliekami tyrimai nurodyti skyriuose - Nedengtų tablečių dilumas (Ph. Eur. 01/2008, 2.9.7) ir Tablečių atsparumas traiškymui (Ph. Eur. 01/2008, 2.9.8). Gaminant, pakuojant, laikant ir platinant tabletes, reikia užtikrinti jų mikrobiologinę kokybę (Ph. Eur. 01/2008,5.1.4). Yra atliekami tablečių turinio vienodumo (Ph. Eur. 01/2008,2.9.6), masės vienodumo (Ph.Eur. 01/2008, 2.9.5) ir tirpimo (Ph.Eur. 01/2008, 2.9.3) testai (20; 21; 22; 24). Kramtomosiose tabletėse didžiąją masės dalį sudaro saldikliai. Dažniausiai naudojamas manitolis ir cukrus, kurie turi saldų skonį, suteikia malonų vėsumo pojūtį ir suteikia galimybę manipuliuoti jais gamyboje (30) Technologinis tabletavimo procesas Norint sudaryti racionalų tabletuojamos masės receptą, reikia gerai žinoti tokias pagalbinių ir vaistinių medžiagos savybes, kaip birumą, presavimąsi, slidumą, lipnumą (43; 45). Taip pat būtina žinoti, ar vaistinė medžiaga nuodinga, erzinanti, sprogstama, kaip ją veikia drėgmė, temperatūra, šviesa, oras, spaudimas. Pagal įvertintas savybes, ruošiant tabletuojamos masės sudėtį pridedama pagalbinių medžiagų, kurios suteikia pagamintai miltelių masei reikalingų technologinių savybių (19; 37). 16

17 Tabletuojamos masės paruošimas Sudedamųjų dalių miltelių sumaišymas Sumaišymo tikslas gauti vienalytę masę, kurioje vaistinė medžiaga būtų tolygiai pasiskirsčiusi. Sumaišymo vienodumas (tolygumas) priklauso nuo šių faktorių: a) maišomų dalelių paviršiaus jėgų sąveikos dydžio, b) dalelių formos ir dydžio, c) medžiagos tankumo. Geriausias sumaišymas gaunamas tais atvejais, kai medžiagų dalelių paviršiaus sąveikos jėgos būna mažos, dalelės kiek galima vienodesnių dydžių, kristalų forma taisyklinga, o atskirų medžiagų tankiai tarpusavyje mažai skiriasi. Išsisluoksniavimas ir sulipimas yra svarbiausios problemos miltelių maišyme. Tinkamas maišymas ir dalelių dydis, sumažina miltelių išsisluoksniavimą ir galimą sulipimą. Sumaišoma pagal sudėtinių miltelių maišymo metodiką specialiuose maišikliuose arba grūstuvėse (25; 29; 30) Tabletavimo mašinos parinkimas Tabletavimo mašinos yra dviejų tipų: 1. Ekscentrinės (arba smogiamosios) 2. Rotacinės. Ekscentrinės (smogiamosios) mašinos būna pavažinės ir tarpinės. Pavažinėse tabletavimo mašinose pakraunamasis piltuvėlis darbo metu juda ant specialių pavažų. Tabletavimui skirta medžiaga iš pakraunamojo piltuvėlio patenka į matricos kanalą, kuris iš apačios uždarytas su apatiniu puansonu. Matrica nejudamai pritvirtinta prie matricos stalo. Po to, kai piltuvėlis su medžiaga atsitraukia atgal, viršutinis puansonas nusileidžia žemyn į matricos kanalą, suspaudžia medžiagą ir vėl pakyla viršų. Tada pakyla apatinis puansonas ir išstumia tabletę, kuri nustumiama į rinktuvą (4; 31). Rotacinės tabletavimo mašinos. Šio tipo mašinos, skirtingai nei smogiamosios, turi daug matricų ir puansonų (10 40). Matricos įmontuotos į besisukantį matricų stalą. Viršutiniai ir apatiniai puansonai slysta specialiomis pavažomis ir praeina tarp presuojančių skridinėlių, kur juos suspaudžia vienu metu. Presavimo proceso schema: presuojama medžiaga iš pakraunamojo piltuvėlio patenka į matricos angą. Viršutinis puansonas tuo metu yra pakeltas. Apatinis puansonas atsiremia į skritulį, reguliuojantį matricos erdvę, nuo kurios priklauso tabletės masė. Užpildžius matricos angą, matricų 17

18 stalas, judėdamas sinchroniškai su puansonais, užima tokią padėtį, kai viršutinis puansonas, nusileisdamas žemyn, supresuoja medžiagą. Suspaudimą padidina viršutinis ir apatinis suspaudimo skrituliai. Po to viršutinis puansonas pakyla aukštyn, o apatinis puansonas, remdamasis į skritulį taip pat pakyla aukštyn ir išstumia gatavą tabletę iš matricos. Speciali plokštelė pastumia tabletes į surinkimo indą (29; 31; 32). Pasirinkome naudoti smogiamojo tipo pavažinę tabletavimo mašiną Diaf (4; 31) Tabletuojamos masės presavimas Presavimo procese yra skiriamos 3 stadijos: Pirmai stadijai būdingas intensyvus medžiagos sutankėjimas, kuris vyksta dėl greito poriškumo sumažėjimo. Antrojoje stadijoje slėgis didėja, o milteliai (granulės) praktiškai nesutankėja, nes medžiagų dalelės priešinasi spaudimui (stangrios deformacijos stadija). Plastiškoms medžiagoms ši stadija trumpalaikė, o stangrioms ir kietoms ji užsitęsia ilgai. Slėgiui toliau didėjant, prasideda trečia stadija plastinė deformacija. Čia įvyksta dalelių negrįžtama deformacija, jos mechaniškai suardomos į smulkesnes, dėl to didėja laisvoji paviršiaus energija, susidaro daugiau tarpfazinių dalelių kontaktų, tai turi įtakos tablečių tvirtumo padidėjimui (29; 31; 44) Tablečių kokybę įtakojantys veiksniai Tablečių kokybė pirmiausia priklauso nuo granuliato kokybės ir presavimo sąlygų: a) presavimo slėgio; b) pres-instrumento kokybės; c) presavimo greičio (29; 31; 44). Kad tabletės turėtų tinkamus parametrus, kokybiškas paracetamolio granuliatas turi pasižymėti geru birumu, nedideliu kiekiu smulkios frakcijos ( ne daugiau 20 proc.), optimaliu drėgmės kiekiu. Presuojant kokybišką granuliatą yra gaunami optimaliausi tablečių kokybiniai rodikliai. Parinkus tabletės masę, gamybą reikia atlikti taip, kad būtų išlaikytas jos vidutinės masės pastovumas, o tuo pačiu ir dozavimo vienodumas. Labai svarbus yra tablečių nusitrynimas (dilumas), kuris pastebimas jas įpakuojant, fasuojant ir transportuojant. Vienas dilumo iš požymių miltelių sluoksnio susidarymas ant tablečių 18

19 paviršiaus ir taros sienelių. Todėl būtina atlikti tyrimus, įvertinančius tablečių tvirtumą dilumui, sukant jas tam tikruose prietaisuose vamzdeliniuose arba būgniniuose trintuvuose. Pirmojo tipo prietaisuose tabletės juda pirmyn ir atgal, o būgniniuose prietaisuose sukasi ratu. Po to apskaičiuojamas susidariusių miltelių kiekis ir tablečių atsparumas nusitrynimui. Dažniausiai naudojami būgniniai trintuvai (26). Pagamintos tabletės turi pasižymėti tam tikru mechaniniu tvirtumu. Tvirtumas tabletėms turi garantuoti jų išlaikymą fasavimo, įpakavimo, transportavimo bei laikymo metu. Todėl tablečių mechaninį tvirtumą yra priimta charakterizuoti jų atsparumu spaudimui, kuris gali būti patikrintas numetus tabletę ant kieto pagrindo iš vieno metro nuotolio, stebint ar ji nesuskyla. Šiuo metu mechaninis tvirtumas nustatomas prietaisų pagalba. Vienuose jų spaudimas gaunamas spyruoklinio dinamometro principu, kai spaudimas sraigtų pagalba per spyruoklę perduodamas į tabletę. Antro tipo prietaisuose spaudimas į tabletę sudaromas pneumatiškai (29; 31). Būtent todėl norint įvertinti tablečių tinkamumą, atliekami Europos Farmakopėjoje nurodyti kokybiniai tablečių testai: tvirtumas dilumui (P) ir nusitrynimas (U), tvirtumas spaudimui (T), suirimo laikas (S), masės vienodumas (M vid ), jų organoleptinės savybės Biofarmacinis tablečių vertinimas Granuliavimo metodai, granulių dydžiai, presavimo jėga, padengimas plėvelėmis, bei įvairūs tablečių vartojimo būdai keičia tablečių kokybinius rodiklius: jų tirpimą ir vaistinės medžiagos biologinį pasisavinimą. Tirpimas ir absorbcija priklauso nuo fizinių veiksnių: kristalų formos ir dydžių, izomerizacijos, ir kt. Parinktos pagalbinės medžiagos gali varžytis su vaistinėmis medžiagomis dėl absorbcijos mechanizmų, sudarydamos sunkiai tirpstančius kompleksus ir asociatus. Todėl būtina įvertinti naujų farmacinių formų biopasisavinimą. Tam nustatyti atliekami įvairūs testai, pvz.: kietų farmacinių formų tirpimo testas (34). Veikliųjų medžiagų tirpimo greičiui nustatyti yra naudojamas kietų farmacinių formų tirpimo testas (Ph. Eur. 01/2008 : 20903). Naudojami mentinis arba krepšelinis prietaisai, ypatingais atvejais pratakios kameros prietaisas, kuris yra naudingesnis, nes tyrimo metu galima stebėti tiriamąjį preparatą ir maišiklį. Krepšelinį prietaisą (Ph. Eur. 01/2002, 2.9.3) sudaro: a) cilindrinis indas iš borosilikatinio stiklo ar kitos skaidrios medžiagos su pusrutuliniu dugnu ir 1000 ml nominalia talpykla; 19

20 b) maišiklis, sudarytas iš vertikalaus veleno, prie kurio apatinės dalies pritvirtintas cilindrinis krepšelis; c) vandens vonia, kuri palaiko tirpimo terpės temperatūrą 37 ± 0,5 0 C (22; 24). Krepšelio sukimosi greitis V= apsisukimų per minutę. Terpės temperatūra 37 ± 1 0 C. Sukimosi metu neturi būti vibracijos. Terpė vanduo (atskiru straipsniu, jei nurodyta HCl, NaOH, buferiai ar kt.). krepšelio nuotolis nuo dugno 20 ± 2 mm. Mėginys filtruojamas pro polimerinius (miliporų ar sartorijaus) filtrus (0,45 μm). Vaistinių medžiagų koncentracijos nustatomos 5 kartus (n=5). Atsižvelgiant į tirpimo greitį, skiriasi mėginių ėmimo laikas. Dažniausiai imami 5 pavyzdžiai: po 5, 10, 30, 45 ir 60 minučių Tablečių stabilumas Stabilumo tyrimai apibūdinami kaip techniniai eksperimentiniai procesai, kai parenkant pastovias ir gerai žinomas sąlygas, yra tiriamos pagaminto vaisto savybės. Dažniausiai tyrimai atliekami, fiksuojant laikymo temperatūrą ir santykinį drėgnumą. Sudaromas palankių klimatinių sąlygų modelis, kai vaistinė medžiaga ar medicininis produktas yra gabenamas konteineriuose, laikomas sandėliuose ar vaistinėse. Aplinkos poveikis tikrinamas pagal įvairius parametrus, apibūdinančius vaisto stabilumą. Tačiau yra keletas rizikos faktorių, kurie gali įtakoti tyrimų rezultatus: 1. Vidiniai faktoriai (ingridientų tarpusavio sąveika, pildančiųjų medžiagų savybės, pakuotės medžiagos). 2. Gamybos metodų bei įrangos kokybė (naudojamų medžiagų kokybė). 3. Išoriniai faktoriai (karštis, drėgmė, šviesa, ph, deguonis). 4. Fiziniai pažeidimai (išorinės ir/ar vidinės pakuotės pakitimai). Užtikrinus tinkamos kokybės farmacinės formos gamybą, būtina patikrinti išorinius rizikos faktorius, bei jų įtaką vaisto stabilumui. (22; 51). 3. EKSPERIMENTINĖ DALIS Darbo metu buvo kuriama kramtomųjų paracetamolio tablečių vaikams technologija ir vertinamas jos tinkamumas praktiniam naudojimui. 20

21 Parinkome atitinkamas pagalbines medžiagas, kurios buvo reikalingos tabletuojamai masei paruošti. Nustatėme pagalbinių medžiagų technologines savybes ir jų tinkamumą tabletavimo procesui. Parinkome tinkamą tabletavimo būdą gaminant tabletes. Buvo pagamintos 5 ios skirtingos paracetamolio tablečių serijos ir atlikta jų kokybinė ir kiekybinė analizė, įvertintas tablečių stabilumas Naudotos tyrimo medžiagos ir prietaisai Darbe naudoti šie prietaisai: Matavimo mėgintuvėliai ir kolbos (5 ml, 10 ml, 25 ml, 50ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 500 ml nominalo) (DURAN GROUP; Vokietija) Grūstuvės ir piestelės, porcelianinės lėkštelės (100 g, 300 g, 500 g nominalo) (DURAN GROUP; Vokietija) Kaitinimo plytelė (SEVERIN; Vokietija) Eksikatoriai ( 1000 g nominalo) ( Lenz Laborglas; Vokietija ) Laboratorinės analizinės svarstyklės (0,001 tikslumu) (A&D Company; JAV) Sietų rinkinys kvadratinėmis angelėmis (RETSCH; Vokietija ) Džiovinimo spinta (PREMEO; Lenkija) Aparatas birumui nustatyti (ERVEKA; Vokietija) Tabletavimo mašina ( Diaf, Danija) Aerometras Asp-3 N698 (PREMEO; Vokietija) Prietaisas dilumui nustatyti (ERVEKA; Vokietija) Prietaisas tvirtumui nustatyti (ERVEKA; Vokietija) Krepšelinis prietaisas tablečių suirimui tikrinti ( NATA; Rusija) Spektrofotometras (UNICOM UV/VIS; Didžioji Britanija) Darbe naudotos šios žaliavos ir medžiagos: Paracetamolis (Pansense Pharm&Chemical Co.,Ltd ; China) Krakmolas, krakmolo kleisterio 10 proc. tirpalas (Santosh; Indija ) Gliukozė ( Mainland; China) Sacharozė (AppliChem; Vokietija) Manitolis (AppliChem; Vokietija) Medetkų ekstraktas (AppliChem; Vokietija) Magnio stearatas (AppliChem; Vokietija) Talkas (AppliChem; Vokietija) Aviečių sirupas (PENTA; Čekija) 21

22 Apelsinų eterinis aliejus ( Sensient Ess. Oils GmbH, Vokietija) 96 proc. etanolis, etanolio-vandens (1:1) tirpalas (gaminausi pats) (PENTA; Čekija) Želatina, (želatinos 2 proc. tirpalas, gaminausi pats) ( Ing Petr; Šveicarija) 0,1 N natrio hidroksido tirpalas (Santosh; Indija ) 3.2. Kramtomųjų paracetamolio tablečių poreikis Lietuvoje Išanalizavę mokslo literatūroje skelbtus duomenis, nusprendėme gaminti paracetamolio kramtomąsias tabletes vaikams. Paracetamolis turi mažesnį šalutinį poveikį (lyginant su acetilsalicilo rūgštimi) ir Lietuvoje tokio analogo nėra. Pagal sudarytas dozavimo rekomendacijas, nuspręsta gaminti 125 mg paracetamolio tabletes, kurios būtų tinkamos 1 erių 6 erių metų amžiaus vaikams. Turintys pieninius dantukus vaikai gali lengvai sukramtyti tabletę (15) Pagalbinių medžiagų parinkimas Remdamiesi surinktais moksliniais duomenimis, parinkome 5 is kramtomųjų tablečių sudėties variantus. Gamyboje naudojome saldiklius: gliukozę (Glucosum anhydricum, Ph. Eur. 02/2008 : 0177), sacharozę (Saccharum, Ph. Eur. 02/2008 : 0204), krakmolą (Amylum, Ph. Eur. 02/2008 : 0355) ir manitolį (Mannitolum, Ph. Eur. 02/2008 : 0559), kurie atliko ir užpildančiųjų medžiagų funkciją. Kadangi tabletes gaminome vaikams, tai pasirinkdami kvapiklius ir dažiklius atkreipėme dėmesį į natūralius gamtinius analogus. Augalų ekstraktai yra spalvoti ir mažiau pavojingi. Pvz.: kurkuminas yra nepavojingas, ekstrahuojamas iš kurkumos šaknies arba gaunamas sintezės būdu. Remdamiesi tuo pasirinkome dažikliu naudoti medetkų sausąjį ekstraktą (Calendulae extractum siccum, Ph. Eur. 02/2008 : 1297), kuris turi ir priešuždegiminį, antibakterinį poveikį (47). Parinktas dažiklis yra kaip analogas naudojamam vaistinės dirvuolės ekstraktui, ar kurkuminui). Nagrinėtų tablečių sudėtyse naudoti kvapikliai yra augalinės kilmės: citrinų, apelsinų, braškių, vyšnių eteriniai aliejai. Nusprendėme kvapikliu pasirinkti apelsinų eterinį aliejų (Ph. Eur. 01/2008 : 2098), turintį malonų apelsinų kvapą, pagerinantį tablečių organoleptines savybes. Gerindami technologines tabletuojamų miltelių savybes ir norėdami sumažindami mechanizmų nusidėvėjimą naudojome slidumą gerinančias ir nuo prilipimo saugančias medžiagas. Pasirinkome naudoti tik magnio stearato (Magnesii stearas, Ph. Eur. 02/2008 : 0229) miltelius, nes galimybę panaudoti talką atmetėme po jo kokybinių tyrimų nustatymo (43). 22

23 Pagalbinių medžiagų technologinių savybių įvertinimas Norint tinkamai parinkti ir panaudoti pagalbines medžiagas, rekomenduojama ištirti jų miltelių charakteristikas, kad suprasti jų fizines, chemines ir mechanines savybes. Tai padeda sukurti tvirtą, pakankamai žemų sąnaudų reikalaujančią gamybos technologiją. Žinoma, kad labiausiai tablečių masės vienodumą veikiantis faktorius yra miltelių birumas, garantuojantis tolygų tabletavimo mašinos matricų užpildymą. Remdamiesi tuo, atlikome miltelių birumo ir suberiamojo tankio tyrimus, norėdami įvertinti jų tinkamumą tabletavimo procesui (19) Miltelių birumo laiko ir miltelių kūgio kampo nustatymas Pasveriama 50,0 g miltelių (granuliato) 0,01 g tikslumu, ir atsargiai, nepurtant, suberiama į prietaiso piltuvėlį. Vienu metu įjungiamas prietaisas ir chronometras. Po 20 s purtymo, atidaroma piltuvėlio užsklanda ir stebima, per kiek laiko milteliai išbyra iš piltuvėlio į surinkimo stiklinę. Bandymas kartojamas 5 kartus. Birumas turi būti ne mažesnis kaip 4 5 g/s. Birumas apskaičiuojamas naudojant formulę: m B c, kur B c birumas (g/s); m pasvertų miltelių masė, (g); t visas bandymo laikas (s); 20 t 20 purtymo laikas, (s). Bandymų duomenys apskaičiuojami vartojant formulę: B V c, kur n 5 (bandymų skaičius). n Tuo pačiu prietaisu nustatoma laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas (kampas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontalaus paviršiaus. Jei išbyrėjusių miltelių kūgio kampas yra o, tai jų birumas yra geras, jei o milteliai birūs nepakankamai (Ph. Eur. 01/2008 : 20916) Miltelių suberiamojo tankio nustatymas Pasveriama 5,0 g tiriamųjų miltelių 0,001 g tikslumu ir suberiama į prietaiso matavimo cilindrą (šiuo atveju į 15 cm 3 matavimo cilindrą su pažymėtomis padalomis). Nustatoma purtymo amplitudė svyravimų/min. (atsižvelgiant į prietaiso skaitiklį) ir įjungiamas prietaisas. Stebimas miltelių lygio kitimas cilindre. Kai miltelių lygis cilindre nebekinta, prietaisas išjungiamas. 23

24 Purtymas trunka 5 10 min. Suberiamoji masė (ρ max N ) apskaičiuojama pagal formulę: (Ph. Eur. 01/2008 : 20915) 3 max m * 10 N, kai m kg; V m 3. V max m N, kai m g; V cm 3. V Bandymų metu buvo patikrintos pagalbinių medžiagų savybės(19). Nustatyti duomenys 2 oje lentelėje. 2 lentelė. Pagalbinių medžiagų technologinių savybių vertinimo rezultatai Birumas Suberiamasis tankis Laikas (s) Kampas ( o ) B c (g/s) V pr (cm 3 ) V po (cm 3 ) max ρ N (g/cm 3 ) Manitolis 29,06 ±0,262 28,0 ±0,545 5,536 ±0,024 9,29 ±0,093 6,4 ±0,055 0,782 ±0,021 Gliukozė 30,33 ±0,323 29,4 ±0,443 4,859 ±0,033 8,86 ±0,094 6,0 ±0,001 0,833 ±0,012 Sacharozė 30,11 ±0,323 29,6 ±0,423 4,946 ±0,022 8,89 ±0,075 6,5 ±0,043 0,769 ±0,023 Krakmolas 29,10 ±0,233 29,8 ±0,215 5,507 ±0,013 10,5 ±0,036 7,08 ±0,033 0,706 ±0,015 Talkas 30,54 ±0,055 25,2 ±0,375 4,745 ±0,034 30,06 ±0,045 19,5 ±0,142 0,256 ±0,033 Magnio stearatas 29,45 ±0,213 29,6 ±0,244 5,301 ±0,023 12,16 ±0,064 6,58 ±0,091 0,761 ±0,024 Medetkų ekstraktas 30,35 ±0,113 29,2 ±0,491 4,833 ±0,012 17,5 ±0,213 11,14 ±0,091 0,449 ±0,015 Paracetamolis 177,00 ±6,145 60,8 ±1,883 0,321 ±0,831 20,52 ±0,214 9,2 ±0,112 0,544 ±0,035 Rezultatuose pateiktas vidurkis + standartinis nuokrypis (X ± ) (Atlikti bandymai n=5) Nustatyta, jog iš pasirinktų pagalbinių medžiagų: gliukozė, sacharozė, krakmolas, magnio stearatas ir medetkų ekstraktas atitinka Europos Farmakopėjos reikalavimus. Šios medžiagos patvirtintos tabletuojamosios masės gamybai. 24

25 Atlikus miltelių technologinių savybių tyrimus, nustatyta, kad talkas ir paracetamolis, neatitinka reikalavimų. Talko milteliai nepakankamos suberiamosios masės (0,256 g/cm 3 ), o paracetamolio milteliai mažai birūs (0,321 g/s) Drėgnasis paracetamolio granuliavimas granuliavimą (46). Nustačius per mažą paracetamolio miltelių birumą, nutarėme atlikti jų drėgnąjį Granuliuojančių skysčių gamyba Gaminome 3 is granuliacinius skysčius: A variantas etanolis 96 proc. - vanduo (1:1). Matavimo kolbutėse atmatuojami vienodi 96 proc. etanolio (Ethanolum, Ph. Eur. 01/2008:1317) ir distiliuoto vandens kiekiai (matavimai vykdomi 25 ml matavimo kolbutėse). Sumaišomi tirpalų kiekiai, palaukiama kol skiriasi šiluma ir įvyksta tirpalų tūrio kontrakcija (Ph. Eur / 2008: 1317). Tapatybė nustatoma aerometru (50). B variantas 10 proc. krakmolo kleisterio tirpalas. Atsveriame tikslų kiekį krakmolo (Amylum, Ph. Eur. 01/2008:1267) miltelių (2,00 g), atmatuojame reikiamą kiekį distiliuoto vandens (20 ml). Atsvertus miltelius tirpiname mažame kiekyje vandens, likusį kiekį užviriname. Ištirpintą kramolo tirpalą pilame į verdantį C vandenį ir maišoma. Aušinama, kol vėstant stingsta. Tapatybė patikrinama lašinant KJ ir J 2 tirpalo mišinį, gaunama mėlyna spalva. (Ph. Eur. 02/2008:1267) (46; 50). C variantas 2 proc. želatinos tirpalas. Atsveriamas tikslus kiekis želatinos miltelių (Gelatina Medicinalis, Ph. Eur 01/2008:0438). Šiuo atveju 0,500 g ir tirpiname atmatuotame 25 ml vandens tūryje. Laukiama 10 min. kol brinksta, kaitinama 60 o C 15 min. tapatybė tikrinama laikant mėgintuvėlyje 0 o C 6 valandas, apvertus gelis neiškrenta žemyn. (Ph. Eur. 02/2008:0330) (50). Granuliavimo eiga: paracetamolio milteliai suvilgomi 3 ais pagamintais drėkinančiais skysčiais: a) 96 proc. etanolio-vandens (1:1) tirpalu; b) 10 proc. krakmolo kleisterio tirpalu; c) 2 proc. želatinos tirpalu iki vienalytės drėgnos masės. Gauta masė pertrinama per sietą, turintį 2500 µm diametro angeles ir džiovinama džiovinimo spintoje C temperatūroje. Sausas granuliatas susmulkinamas pertrinant jį per sietą, turintį µm angeles. Granulės apipudrinamos stikliniame uždarame inde 5,5 proc. krakmolo, ir 6 proc. magnio stearato mišiniu (43). Indas 25

26 uždaromas ir paliekamas 3-4 val. stovėti, kad visa granuliato masė įgytų vienodą drėgmę iki 1,5 proc. Granulės supakuojamos ir paliekamos tolesniems tyrimams (19) Paracetamolio granuliatų gamyba Nuspręsta atliekant tyrimus, įvesti miltelių ir tablečių serijų numeraciją, kad būtų galima atsekti gamybos seką ir daromus pakeitimus. Lengvinant darbo kontrolę serijų numeriai buvo parenkami pagal gamybos datą. Pagal tai buvo daromi ir tablečių stabilumo tyrimai. Pvz.: miltelių serija rodo, jog milteliai pagaminti 2010 metų kovo 23 dieną; analogiškai tablečių serija rodo, jog tabletės pagamintos 2010 metų kovo 26 dieną. Gaminome po 50,00 g granuliato minimalus kiekis reikalingas birumo testui atlikti. Gamyba: Į grūstuvę buvo supilami atsverti paracetamolio milteliai (tikslus kiekis 50,00 g 0,01 g tikslumu) ir po truputį buvo pilamas vienas iš granuliuojančiųjų skysčių (tikrintas dėtas kiekis gramais). Grūstuvėje paracetamolis sukamaisiais judesiais maišytas su drėkinančiu skysčiu. Buvo maišoma ir minkoma, kol padaryta tinkamos konsistensijos masė (numetus suspaustą tarp pirštų gabalėlį iš cm aukščio jis turėjo nesubyrėti). Dėta granuliacinio skysčio kol tai pasiekta, pažymėtas kiekis g. Gauta drėgna paracetamolio miltelių masė pertrinta rankiniu būdu per sietą Nr. 3, kurio angelių skersmuo Ø 3000µm. Pasvėrėme gautą masę ir džiovinome džiovykloje 55 o C temperatūroje ( C) iki 1 2 proc. optimalios drėgmės likučio nekintamos granulių masės. Gautos granulės dar kartą pertrintos per sietą Nr 2, kurio angelių diametras Ø 2000 µm. Pasvertas gautas kiekis, norint apskaičiuoti procentinę išeigą ir įvertinti gamybos proceso nuostolius. Granulės apipudrintos stikliniame uždarame inde 5,5 proc. krakmolo, ir 6 proc. magnio stearato mišiniu. Taip paruoštas paracetamolis buvo supakuojamas į popierines kapsules ir paliktas tolesniems tyrimams (43; 44). Gaminant sekančius paracetamolio granuliatus didinome granuliacinių skysčių kiekius, norint nustatyti granuliacinio skysčio kiekio priklausomybę nuo gautų miltelių technologinių savybių. Buvo pagamintos VI paracetamolio granuliatų serijos.: I serija Nr ; II serija Nr ; III serija Nr IV serija Nr ; V serija Nr ; VI serija Nr Pagamintų serijų duomenys pateikiami 3 oje lentelėje. 26

27 3 lentelė. I VI serijų paracetamolio granuliatų gamybos rodikliai Serijos Nr. I serija ( ) II serija ( ) III serija ( ) IV serija ( ) V serija ( ) VI serija ( ) Granuliuojantis skystis Dėta skysčio kiekis (g) Granuliato kokybė Procentinė išeiga ( proc.) Gamybos nuostoliai ( proc.) (A) 4,0 Neigiama 93,19 6,81 (B) 4,0 Neigiama 93,46 6,54 (C) 4,0 Neigiama 93,46 6,54 (A) 8,0 Neigiama 93,61 6,39 (B) 8,0 Neigiama 93,50 6,50 (C) 8,0 Neigiama 93,53 6,47 (A) 12,0 Neigiama 91,00 9,00 (B) 12,0 Teigiama 91,34 8,66 (C) 12,0 Teigiama 91,07 8,93 (A) 16,0 Teigiama 90,28 9,72 (B) 16,0 Teigiama 90,42 9,58 (C) 16,0 Teigiama 90,31 9,69 (A) 16,0 Teigiama 90,41 9,59 (B) 16,0 Teigiama 90,54 9,46 (C) 16,0 Teigiama 90,51 9,49 (A) 20,0 Teigiama 86,89 13,11 (B) 20,0 Teigiama 85,64 14,36 (C) 20,0 Teigiama 85,81 14,19 Duomenys pateikti granuliuojant 50,00 g paracetamolio miltelių drėgnuoju granuliavimo metodu. Buvo atlikti VI ių skirtingų serijų granuliavimai. Milteliai granuliuoti 3 skirtingais drėkinančiais skysčiais: A C variantai. Bandymą pradėjome granuliuodami 50,0 g paracetamolio miltelių, dedant granuliuojančių skysčių 4,0 g. Didinti kiekiai po 4,0 g iki 20,0 g ribos. Atlikus išsamius tyrimus nustatėme, kad didinant drėkinančių skysčių kiekį, atitinkamai gerėja pagamintų granulių savybės. Iš pateiktų duomenų matome, kad dedant po 4,0 g drėkinančių skysčių, nepasiektas rezultatas pagaminti granuliatai nekokybiški. Padidinus dėtą kiekį iki 8,0 g, gautas rezultatas neigiamas. Panaudoti 12,0 g 2 proc. želatinos tirpalo ir 10 proc. krakmolo kleisterio kiekiai tinkamai sugranuliuoja 50,0 g pradinio paracetamolio gauti teigiami rezultatai. Tolesnis didinimas (iki 20,0 g) skatina gamybos nuostolius ir sunkina gamybos procesą. Dedant 12,0 g etanolio 96 proc.-vandens (1:1) tirpalo granuliatas netinkamas. Nustatyta, kad, granuliuojant 50,0 g paracetamolio 96 proc. etanolio vandens (1:1) tirpalu, 16,0 g kiekis yra optimalus. 27

Ibuprofen Art 31 CMDh agreement Annexes

Ibuprofen Art 31 CMDh agreement Annexes II priedas Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas 355 Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas Ibuprofenas yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU),

Detaliau

[Version 7

[Version 7 VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS STOMORGYL 20, tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje tabletėje yra: veikliųjų medžiagų: spiramicino metronidazolo 1 500 000 TV,

Detaliau

Mechaninės sėjamosios EcoLine, ProfiLine ir MasterLine

Mechaninės sėjamosios EcoLine, ProfiLine ir MasterLine Mechaninės sėjamosios EcoLine, ProfiLine ir MasterLine EcoLine Lengva ir tiksli Ideali mažo ir vidutinio dydžio ūkiams, EcoLine sėjamoji gali būti naudojama tik kaip sėjamoji paskui traktorių arba kombinuojama

Detaliau

NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazė

NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazė NAUJOVĖ Celiuliazė Beta gliukozidazė Individuali produkto koncepcija mažesniam klampumui ir geresniam substrato panaudojimui pasiekti Kitos gliukanazės Ksilanazės Beta-ksilozidazė Arabinofuranozidazė Beta-galaktozidazė

Detaliau

Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei

Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei Cukraus pasaulis Produktai ir idėjos maisto pramonei Cukraus teikiamos galimybės Cukrus yra natūralus produktas, jo grynas, saldus skonis yra visų saldinimo medžiagų pagrindas. Tai ne tik saldinimo priemonė,

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS ERGOGEN COMPLEX, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 100 ml tirpalo yra: veikliųjų medžiagų: L-histidino L-arginino 400

Detaliau

Slide 1

Slide 1 RACIONALUS VAISTŲ VARTOJIMAS Med. Dr. Romualdas Basevičius INDIVIDUALIOS LIGONIO SĄLYGOS: VIDINĖS: Amžius Lytis Gretutiniai susirgimai IŠORINĖS: Vaistų dozės Vaistų skaičius Vartojimo laikas Darbo ir mitybos

Detaliau

Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motocikl

Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motocikl Honda GL1800 GOLD WING TOUR Gold Wing Tour Pasirodžius naujausiai legendinio Honda Gold Wing motociklo versijai šis neprilygstamas turistinis motociklas tapo dar universalesnis. Galima sakyti, kad šis

Detaliau

Lietuvos energetikos instituto

Lietuvos energetikos instituto LIETUVOS ENERGETIKOS INSTITUTO ŠILUMINIŲ ĮRENGIMŲ TYRIMO IR BANDYMŲ LABORATORIJA AKREDITAVIMO SRITIS (Lanksti sritis) 1(11) puslapis 1. Membraniniai dujų skaitikliai, kurių didžiausias debitas Q max 16

Detaliau

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaity

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaity Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Berocca Plus šnypščiosios tabletės B grupės vitaminai, C vitaminas, kalcis, magnis, cinkas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti šį vaistą,

Detaliau

INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respu

INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respu INFORMACIJA SKELBIAMA VIEŠAI Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos 2015 m. birželio 2 d. įsakymo

Detaliau

2014 m. LDAA lauko diena pas ūkininką Martyną Laukaitį Burokėlių katalogas

2014 m. LDAA lauko diena pas ūkininką Martyną Laukaitį Burokėlių katalogas 2014 m. LDAA lauko diena pas ūkininką Martyną Laukaitį Burokėlių katalogas Raudonieji burokėliai Beta vulgaris Lietuvoje auginama ir vartojama daug burokėlių. Tai visiems puikiai pažįstama daržovė, gausiai

Detaliau

Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija

Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija Rockwool LIETUVA Grindų šiltinimas Tarpauštinių perdangų ir grindų ant grunto šilumos ir garso izoliacija Garso izoliavimas SMŪGIO GARSO IZOLIAVIMAS Smūgio garso izoliavimo rodiklis nusako tarpaukštinės

Detaliau

Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio , Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel:

Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio , Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel: Nexa serija Stūmokliniai ir hidrauliniai dozavimo siurbliai su dviguba diafragma UAB Elega, Žalgirio 131-211, Vilnius, LT 08217, Lietuva, Tel: +370 5 2 715444; tel./faksas: +370 5 2 715445; mob. tel.:

Detaliau

BASEINO OCTO+ 460, 540, 640 IR 840 MODELIO, AIKŠTELĖS PARUOŠIMAS IR MEDINIO KARKASO SURINKIMAS + LENTJUOSTES MONTAVIMAS + PATIESALO MONTAVIMAS Atlikit

BASEINO OCTO+ 460, 540, 640 IR 840 MODELIO, AIKŠTELĖS PARUOŠIMAS IR MEDINIO KARKASO SURINKIMAS + LENTJUOSTES MONTAVIMAS + PATIESALO MONTAVIMAS Atlikit BASEINO OCTO+ 460, 540, 640 IR 840 MODELIO, AIKŠTELĖS PARUOŠIMAS IR MEDINIO KARKASO SURINKIMAS + LENTJUOSTES MONTAVIMAS + PATIESALO MONTAVIMAS Atlikite aikštelės nuţymėjimą po baseinu, pašalinkite augalus,

Detaliau

SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS (data) Vertinimas pirminis patiksl

SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS (data) Vertinimas pirminis patiksl SIŪLOMO ĮRAŠYTI Į KOMPENSAVIMO SĄRAŠUS VAISTINIO PREPARATO FARMAKOEKONOMINĖS VERTĖS NUSTATYMO PROTOKOLAS 2017-11-27 (data) Vertinimas pirminis patikslintas Vilnius (sudarymo vieta) Paskutinio vertinimo

Detaliau

Meduolinė tešla ir jos gaminiai

Meduolinė tešla ir jos gaminiai Šventinių meduolių kepimas ir puošyba Vilniaus lietuvių namų technologijų mokytoja metodininkė Edita Juozėnienė 2014-11-26 Uždavinys: Remiantis literatūra ir mokytojo pasakojimu, mokiniai gebės namų sąlygomis

Detaliau

LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO

LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO Forma patvirtinta Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2002 m. balandžio 5 d. įsakymu Nr. 159 (Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2015 m. kovo 27 d įsakymo Nr. V-445 redakcija)

Detaliau

DĖL APLINKOS IR SVEIKATOS MOKSLO KOMITETO ĮSTEIGIMO

DĖL APLINKOS IR SVEIKATOS MOKSLO KOMITETO ĮSTEIGIMO LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS ĮSAKYMAS DĖL LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 011 M. KOVO D. ĮSAKYMO NR. V-199 DĖL LIETUVOS HIGIENOS NORMOS HN 80:011 ELEKTROMAGNETINIS

Detaliau

CIVILINĖS AVIACIJOS ADMINISTRACIJOS DIREKTORIUS Į S A K Y M A S DĖL MĖGĖJIŠKOS KONSTRUKCIJOS ORLAIVIŲ GAMYBOS, JŲ TINKAMUMO SKRAIDYTI NUSTATYMO IR NAU

CIVILINĖS AVIACIJOS ADMINISTRACIJOS DIREKTORIUS Į S A K Y M A S DĖL MĖGĖJIŠKOS KONSTRUKCIJOS ORLAIVIŲ GAMYBOS, JŲ TINKAMUMO SKRAIDYTI NUSTATYMO IR NAU CIVILINĖS AVIACIJOS ADMINISTRACIJOS DIREKTORIUS Į S A K Y M A S DĖL MĖGĖJIŠKOS KONSTRUKCIJOS ORLAIVIŲ GAMYBOS, JŲ TINKAMUMO SKRAIDYTI NUSTATYMO IR NAUDOJIMO TAISYKLIŲ 2001 m. gruodžio 27 d. Nr. 109 Vilnius

Detaliau

Microsoft Word - Awalift 80 Manual_LT.doc

Microsoft Word - Awalift 80 Manual_LT.doc Nuotekų perpumpavimo įrenginys su nešmenų atskyrimu Awalift 80 Instaliavimo ir naudojimo instrukcija Puslapis 1 / 9 Bendra informacija Nuotekų perpumpavimo įrenginiai naudojami kai nuotekų vamzdis yra

Detaliau

doc

doc Pramoniniai dažai Bendras tipas 2 komponentų epoksidas Bendras aprašymas Šiuos produktus rekomenduojama naudoti norint prailginti dažymo laikotarpį esant šaltam klimatui, drėgniems paviršiams ir darbams,

Detaliau

Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė

Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė Vorikonazolio koncentracijos stebėsena Roberta Petrauskaitė Planas Ê Vaisto charakteristika Ê Vorikonazolio (VRC) terapinės dozės monitoravimo (TDM) multicentrinis tyrimas, nutrauktas anksčiau nei planuota

Detaliau

Microsoft Word - Ch-vert-1-09.doc

Microsoft Word - Ch-vert-1-09.doc PATVIRTINTA Nacionalinio egzaminų centro direktoriaus 009 m. birželio 6 d. įsakymu (..)-V-98 009 m. EMIJS VALSTYBINI BRANDS EGZAMIN UÞDUTIES VERTINIM INSTRUKIJA Kiekvienas I dalies klausimas vertinamas

Detaliau

Dėl Receptų rašymo ir vaistinių preparatų, medicinos priemonių (medicinos prietaisų) ir kompensuojamųjų medicinos pagalbos priemonių išdavimo (pardavi

Dėl Receptų rašymo ir vaistinių preparatų, medicinos priemonių (medicinos prietaisų) ir kompensuojamųjų medicinos pagalbos priemonių išdavimo (pardavi LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS Į S A K Y M A S DĖL RECEPTŲ RAŠYMO IR VAISTINIŲ PREPARATŲ, MEDICINOS PRIEMONIŲ (MEDICINOS PRIETAISŲ) IR KOMPENSUOJAMŲJŲ MEDICINOS PAGALBOS PRIEMONIŲ IŠDAVIMO

Detaliau

[Version 7, 08/ 2005]

[Version 7, 08/ 2005] VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS QUADRICAT, gyva liofilizuota ir inaktyvuota skysta vakcina 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje liofilizuotos vakcinos dozėje yra: gyvų

Detaliau

Microsoft Word - 8 Laboratorinis darbas.doc

Microsoft Word - 8 Laboratorinis  darbas.doc Laboratorinis darbas Nr. 8 MOP (metalo sido puslaidininkio) struktūrų tyrimas aukštadažniu -V charakteristikų metodu Darbo tikslas: 1. Nustatyti puslaidininkio laidumo tipą. 2. Nustatyti legiravimo priemaišų

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KO

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KO VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS CANIGEN DHPPi/L liofilizatas ir suspensija injekcinei suspensijai ruošti šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje 1 ml dozėje yra:

Detaliau

Šiame sąsiuvinyje Jūs rasite keleto dalykų užduotis bei mokinio anketą

Šiame sąsiuvinyje Jūs rasite keleto dalykų užduotis bei mokinio anketą Pagrindinės formulės Mechanika v v0 v = s/ t, a =, F = ma, F = mg, F Vg n = ρ sk, = Fs, N =, η = 100 %. t t v Šiluma m ρ =, Q = cm t, Q = λm, Q = Lm, Q = qm, η = 100 %. V Q Elektrodinamika q U l I =, I

Detaliau

SANTE/11059/2016-EN Rev. 2

SANTE/11059/2016-EN Rev. 2 Europos Sąjungos Taryba Briuselis, 2017 m. rugpjūčio 17 d. (OR. en) 11651/17 AGRILEG 150 DENLEG 63 PRIDEDAMAS PRANEŠIMAS nuo: Europos Komisijos gavimo data: 2017 m. rugpjūčio 24 d. kam: Komisijos dok.

Detaliau

KROSNININKO SERTIFIKAVIMO schema

KROSNININKO SERTIFIKAVIMO schema Development of VET Training on Energy Efficient Stoves and Fireplaces ENEFFIS No. 2016-1-LT01-KA202-023161 KROSNININKO SERTIFIKAVIMO schema Parengė: VšĮ Vilniaus statybininkų rengimo centras Asociacija

Detaliau

Solid Universalusis padargas. Visiems atvejams.

Solid Universalusis padargas. Visiems atvejams. Solid Universalusis padargas. Visiems atvejams. Mes prisiimame sau atsakomybę (naujame lygmenyje) pristatydami Jums SOLID. Tiksliai veikiantis. Stabilus. Dailios formos. Tai yra mūsų SOLID. Ši strėlė tai

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Colvasone 2 mg/ml, injekcinis tirpalas 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra: veikliosios medžiagos: deksametazono (natrio fosfato)

Detaliau

MODENA MODENA midi MODENA mini Techninės charakteristikos ir instrukcijos 2018

MODENA MODENA midi MODENA mini Techninės charakteristikos ir instrukcijos 2018 MODENA MODENA midi MODENA mini Techninės charakteristikos ir instrukcijos 08 Turinys MODENA Sistemos MODENA, MODENA HIDE charakteristikos Sistemos MODENA, MODENA HIDE sudedamosios dalys MODENA HIDE sistemos

Detaliau

17 - Techniniai reikalavimai breziniuose.doc

17 - Techniniai reikalavimai breziniuose.doc 17. 17.1. Techniniai reikalavimai daro rėžiniuose Laisvų matmenų (matmenų, kurių nuokrypiai nenurodyti) ir nenurodyti padėties ei formos nuokrypiai turi atitikti nuokrypių klases, nusakomas ISO 2768 ir

Detaliau

KPMG Screen 3:4 (2007 v4.0)

KPMG Screen 3:4 (2007 v4.0) Penktasis kasmetinis tyrimas Lietuvos verslo pažeidžiamumas energijos išteklių kainų pokyčiams ir BEVI indeksas Rokas Kasperavičius, partneris Jonas Vainius Raulynaitis, patarėjas Vilnius 2015 TURINYS

Detaliau

Diskinės sėjamosios FALCON Kokybiška sėja bet kokiomis sąlygomis Моdulinė sistema Didelė talpa sėklai Mažas traukiamosios galios poreikis Pagrindinė t

Diskinės sėjamosios FALCON Kokybiška sėja bet kokiomis sąlygomis Моdulinė sistema Didelė talpa sėklai Mažas traukiamosios galios poreikis Pagrindinė t Diskinės sėjamosios FALCON Kokybiška sėja bet kokiomis sąlygomis Моdulinė sistema Didelė talpa sėklai Mažas traukiamosios galios poreikis Pagrindinė technologinė agregato paskirtis: Skirta minimalizuotoms

Detaliau

Siemens SX 75M032EU

Siemens SX 75M032EU ¹ 1 389* *Rekomenduojama mažmeninė kaina su PVM ¹Itin aukštas 86,5 cm Produkto charakteristikos Efektyvumas ir pajėgumas k Energijos sąnaudų efektyvumo klasė: A+++, k Džiovinimo klasė: A k Metinis sunaudojimas

Detaliau

PATVIRTINTA Mykolo Romerio universiteto Rektoriaus 2014 m. birželio 2 d. įsakymu Nr.1I-291 MYKOLO ROMERIO UNIVERSITETO LAIKINOSIOS STUDIJŲ REZULTATŲ Į

PATVIRTINTA Mykolo Romerio universiteto Rektoriaus 2014 m. birželio 2 d. įsakymu Nr.1I-291 MYKOLO ROMERIO UNIVERSITETO LAIKINOSIOS STUDIJŲ REZULTATŲ Į PATVIRTINTA Mykolo Romerio universiteto Rektoriaus 2014 m. birželio 2 d. įsakymu Nr.1I-291 MYKOLO ROMERIO UNIVERSITETO LAIKINOSIOS STUDIJŲ REZULTATŲ ĮVERTINIMO PATIKROS TVARKA I. BENDROSIOS NUOSTATOS 1.

Detaliau

Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui

Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui Rekomendacijos vietinės reikšmės kelių su žvyro danga taisymui LAKD TNT skyriaus vedėjas Evaldas Petrikas Reglamentavimas Automobilių kelių standartizuotų dangų konstrukcijų projektavimo taisyklės KPT

Detaliau

Clenil and associated names - Art 30

Clenil and associated names - Art 30 II priedas Mokslinės išvados 5 Mokslinės išvados Beklometazono dipropionatas (BDP) yra gliukokortikoidas ir aktyviojo metabolito, beklometazono- 17-monopropionato, provaistas. Kontroliuojant bronchinę

Detaliau

EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI

EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI EGZAMINO PROGRAMOS MINIMALIUS REIKALAVIMUS ILIUSTRUOJANTYS PAVYZDŽIAI Egzamino programos minimalūs reikalavimai I. METODOLOGINIAI BIOLOGIJOS KLAUSIMAI Minimalius reikalavimus iliustruojantys pavyzdžiai

Detaliau

BYLOJE DĖL UAB „FARMAX BALTIC“ SIA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO

BYLOJE DĖL UAB „FARMAX BALTIC“ SIA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO Išrašas VALSTYBINĖ VARTOTOJŲ TEISIŲ APSAUGOS TARNYBA VALSTYBINĖS VARTOTOJŲ TEISIŲ APSAUGOS TARNYBOS KOMISIJA NUTARIMAS BYLOJE DĖL UAB BIOKLINIKA LIETUVOS RESPUBLIKOS REKLAMOS ĮSTATYMO PAŽEIDIMO 2014-07-31

Detaliau

[Version 7

[Version 7 VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS POULVAC MAREK CVI, šaldyta suspensija (skirta naudoti su Poulvac Marek Diluent skiedikliu) 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje 0,2

Detaliau

Prezentacja programu PowerPoint

Prezentacja programu PowerPoint TIENS KALCIS KALCIS Kalcis yra gyvybiškai svarbus cheminis elementas, kuris palaiko tinkamą žmogaus organizmo funkcionavimą KALCIO VAIDMUO ŽMOGAUS ORGANIZME Kalcis reikalingas normaliai kaulų būklei palaikyti

Detaliau

I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės m

I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės m I. EKSPORTO RAIDA LIETUVOS PREKIŲ EKSPORTAS 2019 M. I KETV. Apžvalga Paskelbta: 2019.05.30 Pirmame šių metų ketvirtyje bendro prekių eksporto vertės metinis augimas sudarė 7,7%. Iš viso eksportuota prekių

Detaliau

priedai ir pasirenkami prietaisai medienos smulkintuvams designed manufac tur ed denmar k Reliable Chipping

priedai ir pasirenkami prietaisai medienos smulkintuvams designed manufac tur ed denmar k Reliable Chipping priedai ir pasirenkami prietaisai medienos smulkintuvams designed manufac tur ed denmar k Reliable Chipping pritaikykite savo tp medienos smulkintuvą tam darbui, kurį ketinate atlikti Linddana skiria labai

Detaliau

Kaip gražu! Tavo rankos auksinės! Greitai, lygiai, šiltai! Grindys 10/2010 Aš pats galiu išlyginti grindis! Knauf FE 50 ir Knauf Nivello Išsilyginanty

Kaip gražu! Tavo rankos auksinės! Greitai, lygiai, šiltai! Grindys 10/2010 Aš pats galiu išlyginti grindis! Knauf FE 50 ir Knauf Nivello Išsilyginanty Kaip gražu! Tavo rankos auksinės! Greitai, lygiai, šiltai! Grindys 10/2010 Aš pats galiu išlyginti grindis! Knauf FE 50 ir Knauf Nivello Išsilyginantys grindų mišiniai Grindys labai svarbus bet kurios

Detaliau

Dokumento Aplinkosauginių priemonių projektavimo, įdiegimo ir priežiūros rekomendacijos. Vandens telkinių apsauga APR- VTA 10 4 priedas VANDENS APSAUG

Dokumento Aplinkosauginių priemonių projektavimo, įdiegimo ir priežiūros rekomendacijos. Vandens telkinių apsauga APR- VTA 10 4 priedas VANDENS APSAUG Dokumento Aplinkosauginių priemonių projektavimo, įdiegimo ir priežiūros rekomendacijos. Vandens telkinių apsauga APR- VTA 10 4 priedas VANDENS APSAUGOS PRIEMONIŲ TAIKYMO REKOMENDACIJOS 1 lentelė. Apsaugos

Detaliau

Sausio mėnesio rinkos apžvalga metai elektros energijos rinkoje pasižymėjo kainų kritimu: Elektros perdavimo jungčių pajėgumas ir efek

Sausio mėnesio rinkos apžvalga metai elektros energijos rinkoje pasižymėjo kainų kritimu: Elektros perdavimo jungčių pajėgumas ir efek Sausio mėnesio rinkos apžvalga 2015 02 24 2015 metai elektros energijos rinkoje pasižymėjo kainų kritimu: Elektros perdavimo jungčių pajėgumas ir efektyvus Rygos šiluminių elektrinių veikimas sausį Nord

Detaliau

MEDINĖS GRINDYS [Medis kuria namus]

MEDINĖS GRINDYS [Medis kuria namus] MEDINĖS GRINDYS [Medis kuria namus] MEDINĖS GRINDYS (MEDŽIO MASYVAS) Šis lankstukas yra apie medinių (pušinių ar eglinių) grindų klojimą. Vienoje grindlentės briaunoje yra išdrožos, kitoje - įlaidai. Kai

Detaliau

CL2008L0100LT bi_cp 1..1

CL2008L0100LT bi_cp 1..1 2008L0100 LT 18.11.2008 000.001 1 Šis dokumentas yra skirtas tik informacijai, ir institucijos nėra teisiškai atsakingos už jo turinį B KOMISIJOS DIREKTYVA 2008/100/EB 2008 m. spalio 28 d. iš dalies keičianti

Detaliau

Senebactum PIL_Kaunas

Senebactum PIL_Kaunas Pakuotės lapelis: informacija vartotojui Senebactum 100 mg/ml odos tirpalas Joduotas povidonas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti šį vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi

Detaliau

Helicobacter Test INFAI, C13-Urea

Helicobacter Test INFAI, C13-Urea I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Helicobacter Test INFAI 75 mg milteliai geriamajam tirpalui 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename plačiakakliame inde

Detaliau

VIEŠO NAUDOJIMO Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją la

VIEŠO NAUDOJIMO Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją la Aplinkos oro teršalų koncentracijos tyrimų, atliktų 2017 m. rugpjūčio 11 25 d. Šiltnamių g. 23 Vilniaus mieste, naudojant mobiliąją laboratoriją, rezultatų apžvalga Vilnius, 2017 m. Turinys Įžanga... 3

Detaliau

EN

EN LT LT LT EUROPOS BENDRIJŲ KOMISIJA Briuselis, 2008.6.27 COM(2008) 393 galutinis KOMISIJOS ATASKAITA EUROPOS PARLAMENTUI IR TARYBAI DĖL TARYBOS DIREKTYVOS 89/398/EEB DĖL VALSTYBIŲ NARIŲ ĮSTATYMŲ, SUSIJUSIŲ

Detaliau

HOT-G II

HOT-G II Heparino indukuotos trombocitopenijos (HIT) diagnostikos ir gydymo algoritmas Įvertinkite klinikinę HIT tikimybę, naudojantis 4T skale Atlikite antipf4/ heparino antikūnų titro tyrimą 1:4 ir, jei pastarasis

Detaliau

Slide 1

Slide 1 ŠAKIŲ RAJONO SAVIVALDYBĖS VANDENTVARKOS VEIKLOS EFEKTYVINIMO GAIRĖS ŠAKIŲ RAJONO SAVIVALDYBĖS ADMINISTRACIJOS VADOVYBEI IR SAVIVALDYBĖS KOMITETAMS Direktorius Vaidas Litinskas Vandentvarkos ūkis 2014 metais

Detaliau

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪ

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪ LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪNAITĖ GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI Magistro

Detaliau

Prezentacja programu PowerPoint

Prezentacja programu PowerPoint TIENS DiCHO II kartos prietaisas vaisiams ir daržovėms valyti (ozonatorius) PROBLEMOS, KURIAS SUKELIA APLINKOS TARŠA PARAZITAI MIKROORGANIZMAI BAKTERIJOS Švieži vaisiai ir daržovės yra spalvingi ir skanūs,

Detaliau

Kantos Master - Draft Annex I at start of procedure

Kantos Master - Draft Annex I at start of procedure II priedas Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas 6 Mokslinės išvados Kantos Master ir susijusių pavadinimų (žr. I priedą) mokslinio vertinimo bendroji santrauka Bendroji informacija

Detaliau

Microsoft Word - B.A.R.F final.docx

Microsoft Word - B.A.R.F final.docx B.A.R.F anglų kalba Biologically Appropriate Raw Food t.y Biologiškai Tinkamas Žalias Maistas. B.A.R.F maisto filosofija ir sudėtis yra labai paprasta tai subalansuotas maistas, sudarytas iš žalios mėsos

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vien

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vien VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Benestermycin, intramaminė suspensija galvijams 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Viename švirkšte (5 ml) yra: veikliųjų medžiagų: penetamato

Detaliau

Lithuanian translation of Induction of labour - Information for pregnant women, their partners and families Gimdymo sužadinimas Informacija nėščiosiom

Lithuanian translation of Induction of labour - Information for pregnant women, their partners and families Gimdymo sužadinimas Informacija nėščiosiom Lithuanian translation of Induction of labour - Information for pregnant women, their partners and families Gimdymo sužadinimas Informacija nėščiosioms, jų partneriams ir šeimoms Šiame lankstinuke rasite:

Detaliau

2019 BALANDIS

2019 BALANDIS 2019 BALANDIS produktai -50 % 12 6 98 49 14 8 98 99 AmBIO OmEGA-3 ARTHRO 60 kapsulių Maisto papildo sudėtyje esantys: vitaminas C padeda palaikyti normalų kolageno, kuris reikalingas normaliai kraujagyslių,

Detaliau

2014 m. kovo 14 d. Komisijos reglamentas (ES) Nr. 274/2014, kuriuo taisoma Reglamento (ES) Nr. 432/2012 dėl tam tikrų leidžiamų vartoti teiginių apie

2014 m. kovo 14 d. Komisijos reglamentas (ES) Nr. 274/2014, kuriuo taisoma Reglamento (ES) Nr. 432/2012 dėl tam tikrų leidžiamų vartoti teiginių apie LT 2014 3 20 Europos Sąjungos oficialusis leidinys L 83/1 II (Įstatymo galios neturintys teisės aktai) REGLAMENTAI KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) Nr. 274/2014 2014 m. kovo 14 d. kuriuo taisoma Reglamento (ES)

Detaliau

PipeLife Stilla (LT)

PipeLife Stilla (LT) Pipelife Stilla Triukšmą slopinanti nuotekų sistema PPHT UAB Pipelife Lietuva yra koncerno Pipelife International GmbH dukterinė įmonė. Pipelife International GmbH koncerną įkūrė ir valdo dvi įmonės Wieneberger

Detaliau

Šilumos sąnaudų vartotojams pasikeitimo dėl naujo Šilumos supirkimo iš nepriklausomų šilumos gamintojų tvarkos ir sąlygų aprašo skaičiavimas Eil. Nr.

Šilumos sąnaudų vartotojams pasikeitimo dėl naujo Šilumos supirkimo iš nepriklausomų šilumos gamintojų tvarkos ir sąlygų aprašo skaičiavimas Eil. Nr. Šilumos sąnaudų vartotojams pasikeitimo dėl naujo Šilumos supirkimo iš nepriklausomų šilumos gamintojų tvarkos ir sąlygų aprašo skaičiavimas Eil. Nr. Palyginamosioms sąnaudos pagal naują Aprašo projektą

Detaliau

Siemens SN 578S02TE

Siemens SN 578S02TE ner. plieno 1 849* *Rekomenduojama mažmeninė kaina su PVM Produkto charakteristikos Efektyvumas ir pajėgumas k Energijos sąnaudų efektyvumo klasė: A+++, k Džiovinimo klasė: A k Metinis sunaudojimas programai

Detaliau

Elektroninio dokumento nuorašas VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS DIREKTORIUS ĮSAKYMAS DĖL VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE

Elektroninio dokumento nuorašas VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS DIREKTORIUS ĮSAKYMAS DĖL VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE Elektroninio dokumento nuorašas VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS DIREKTORIUS ĮSAKYMAS DĖL VALSTYBINĖS LIGONIŲ KASOS PRIE SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS DIREKTORIAUS 2010

Detaliau

AIKŠTELĖS DARBAI

AIKŠTELĖS DARBAI TECHINĖS SPECIFIKACIJOS NR. 7 DANGOS Objekto pavadinimas: Joniškio žemės ūkio mokykla. Joniškis, Upytės g. 77. Garažo pastato pritaikymaspraktinio mokymo patalpoms 1.1. VIETOS PARUOŠIMAS Iki statybos darbų

Detaliau

UAB Utenos šilumos tinklai (šilumos tiekėjo ir (ar) karšto vandens tiekėjo pavadinimas) įm.k , PVM mokėtojo kodas LT , Pramonės g. 11

UAB Utenos šilumos tinklai (šilumos tiekėjo ir (ar) karšto vandens tiekėjo pavadinimas) įm.k , PVM mokėtojo kodas LT , Pramonės g. 11 UAB Utenos šilumos tinklai (šilumos tiekėjo ir (ar) karšto vandens tiekėjo pavadinimas) įm.k.183843314, PVM mokėtojo kodas LT838433113, Pramonės g. 11, LT-28216 Utena, tel. (8 389) 63 641, faks. (8 389)

Detaliau

UAB “Reimpex Kaunas”, Gedimino 43, 3000 Kaunas

UAB “Reimpex Kaunas”, Gedimino 43, 3000 Kaunas Klijai stiklo paketo įklijavimui varčioje blaugelb RC Panaudojimo sritys: Naudojant šiuos klijus įklijuoti stiklo paketui į profilį, pasiekiama RC2 ir RC3 priešįsilaužiminė klasė; Ženkliai pagerina varčios

Detaliau

Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr.

Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr. Alkoholis, jo poveikis paauglio organizmui ir elgesiui, vartojimo priežastys ir pasekmės Justinos Jurkšaitės (I e) nuotr. Paauglystė svarbus gyvenimo laikotarpis, kuris tęsiasi nuo fizinio lytinio brendimo

Detaliau

KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) 2017/  m. lapkričio 20 d. - kuriuo dėl akrilamido kiekio maisto produktuose mažinimo nustatomos

KOMISIJOS  REGLAMENTAS  (ES)  2017/  m.  lapkričio  20 d.  -  kuriuo  dėl  akrilamido  kiekio  maisto  produktuose  mažinimo  nustatomos L 304/24 KOMISIJOS REGLAMENTAS (ES) 2017/2158 2017 m. lapkričio 20 d. kuriuo dėl akrilamido kiekio maisto produktuose mažinimo nustatomos akrilamido pavojaus mažinimo priemonės ir akrilamido kiekio atskaitos

Detaliau

PATVIRTINTA Palangos lopšelio-darželio "Nykštukas" direktoriaus 2016 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. V1-23 LOPŠELIO- DARŽELIO" NYKŠTUKAS" NUMATOMŲ VYKDYTI

PATVIRTINTA Palangos lopšelio-darželio Nykštukas direktoriaus 2016 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. V1-23 LOPŠELIO- DARŽELIO NYKŠTUKAS NUMATOMŲ VYKDYTI PATVIRTINTA Palangos lopšelio-darželio "Nykštukas" direktoriaus 2016 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. V1-23 LOPŠELIO- DARŽELIO" NYKŠTUKAS" NUMATOMŲ VYKDYTI PREKIŲ, PASLAUGŲ AR DARBŲ VIEŠŲJŲ PIRKIMŲ PLANAS 2016

Detaliau

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Sisteminės kontrolės priemonės moderniam šilumos tiekimui Vytautas Deksnys KTU multisensorinių sistemų laboratorija Tel. 8698 48828, 0037037 300541 Vytautas.Deksnys@ktu.lt Paskirtis Priemonės yra skirtos

Detaliau

VALSTYBINĖS KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA

VALSTYBINĖS KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA VALSTYBINĖS KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA N U T A R I M A S DĖL ATSKIRŲ ENERGIJOS IR KURO RŪŠIŲ SĄNAUDŲ NORMATYVŲ BŪSTUI ŠILDYTI IR ŠALTAM VANDENIUI PAŠILDYTI 2003 m. gruodţio 22 d. Nr. O3-116

Detaliau

Microsoft Word - Liuminescencija_teorija

Microsoft Word - Liuminescencija_teorija 2. BOLOGNŲ OBJEKTŲ LUMNESCENCJA. 2.1 Įvadas. Liuminescencijos reiškinys Daugelis fotofizikinių ir fotocheminių vyksmų yra šviesos sąveikos su bioobjektu pasekmės. Vienas iš pagrindinių šviesos emisijos

Detaliau

Transformatorių pastočių (skirstomųjų punktų) 10 kV linijiniai narveliai

Transformatorių pastočių (skirstomųjų punktų) 10 kV linijiniai narveliai Eil. Nr. PATVIRTINTA AB LESTO 2011 m. rugpjūčio 26 d. Elektros tinklo tarnybos direktoriaus-generalinio direktoriaus pavaduotojo nurodymu Nr. 365 TRANSFORMATORIŲ PASTOČIŲ (SKIRSTOMŲJŲ PUNKTŲ) 10 kv SEMI

Detaliau

Medienos ruošos VĮ miškų urėdijose praktiniai organizaciniai aspektai

Medienos ruošos VĮ miškų urėdijose praktiniai organizaciniai aspektai GENERALINIS MIŠKŲ URĖDAS BENJAMINAS SAKALAUSKAS 2013 m. kovo 7 d. VILNIUS 1 Bendras kirtimo tūris valstybiniuose miškuose 2013m. 3.76 mln. m³. iš jo pagrindinio naudojimo 2.63 mln. m³; iš jo tarpinio naudojimo

Detaliau

RR-GSM_IM_LT_110125

RR-GSM_IM_LT_110125 Retransliatorius RR-GSM Įrengimo instrukcija Draugystės g. 17, LT-51229 Kaunas El. p.: info@trikdis.lt www.trikdis.lt Retransliatorius RR-GSM perduoda priimtus pranešimus į centralizuoto stebėjimo pultą

Detaliau

1. Druskininkų savivaldybės nekilnojamojo turto rinkos apžvalga 2017 m. Druskininkų savivaldybė yra suskirstyta į 16 nekilnojamojo turto verčių zonų,

1. Druskininkų savivaldybės nekilnojamojo turto rinkos apžvalga 2017 m. Druskininkų savivaldybė yra suskirstyta į 16 nekilnojamojo turto verčių zonų, 1. Druskininkų savivaldybės nekilnojamojo turto rinkos apžvalga 217 m. Druskininkų savivaldybė yra suskirstyta į 16 nekilnojamojo turto verčių zonų, kuriose nekilnojamojo turto kainos yra skirtingos. segmente,

Detaliau

Layout 1

Layout 1 Kvalifikacijos kėlimo kursų programos Pneumatika Pneumatikos pagrindai mašinų operatoriams P100 Suteikite savo mašinų operatoriams įgūdžių optimalaus darbinio slėgio nustatymui, oro pratekėjimų (nuostolių)

Detaliau

Avandia, INN-rosiglitazone

Avandia, INN-rosiglitazone I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS AVANDIA 2 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje tabletėje yra roziglitazono maleato

Detaliau

RANKINIAI PADĖKLŲ VEŽIMĖLIAI 66 serija Skirta sunkiems darbams, kg Aptarnavimo nereikalaujantys rankiniai padėklų vežimėliai su tvirtu ir st

RANKINIAI PADĖKLŲ VEŽIMĖLIAI 66 serija Skirta sunkiems darbams, kg Aptarnavimo nereikalaujantys rankiniai padėklų vežimėliai su tvirtu ir st 66 serija Skirta sunkiems darbams, 1500 2500 kg Aptarnavimo nereikalaujantys rankiniai padėklų vežimėliai su tvirtu ir stipriu rėmu skirti sunkiems darbams. Normalaus pakėlimo funkcija lengvam sunkių krovinių

Detaliau

Paroc akmens vatos gaminių kainynas

Paroc akmens vatos gaminių kainynas PAROC AKMENS VATOS GAMINIŲ KAINYNAS 2015 Statybinė izoliacija Kiekis je s Lt/ Lt/ Eur/ Eur/ Universalios 8537274 8539435 PAROC extra 50 1220 610 14 10,42 24 250,08 4,83 5,85 1,40 1,69 8537286 8539512 75

Detaliau

VALSTYBINĖ KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA NUTARIMAS DĖL AB ENERGIJOS SKIRSTYMO OPERATORIUS ELEKTROS ENERGIJOS PERSIUNTIMO PASLAUGOS KAINŲ IR

VALSTYBINĖ KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA NUTARIMAS DĖL AB ENERGIJOS SKIRSTYMO OPERATORIUS ELEKTROS ENERGIJOS PERSIUNTIMO PASLAUGOS KAINŲ IR VALSTYBINĖ KAINŲ IR ENERGETIKOS KONTROLĖS KOMISIJA NUTARIMAS DĖL AB ENERGIJOS SKIRSTYMO OPERATORIUS ELEKTROS ENERGIJOS PERSIUNTIMO PASLAUGOS KAINŲ IR JŲ TAIKYMO TVARKOS PASKELBIMO 2018 m. lapkričio 16

Detaliau

LIETUVOS RESPUBLIKOS ENERGETIKOS MINISTRO

LIETUVOS RESPUBLIKOS ENERGETIKOS MINISTRO Suvestinė redakcija nuo 2017-12-02 Įsakymas paskelbtas: Žin. 2011, Nr. 147-6900, i. k. 111203NISAK0001-293 LIETUVOS RESPUBLIKOS ENERGETIKOS MINISTRO Į S A K Y M A S DĖL PREKYBOS GAMTINĖMIS DUJOMIS TAISYKLIŲ

Detaliau

PREVICOX - FIROCOXIB

PREVICOX - FIROCOXIB I PRIEDAS VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Previcox 57 mg kramtomosios tabletės šunims Previcox 227 mg kramtomosios tabletės šunims 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje

Detaliau

Задачи на взвешивание

Задачи на взвешивание LIETUVOS JAUNŲ J Ų MATEMATIKŲ MOKYKLA IV tema. SVĖRIMO IR PILSTYMO UŽDAVINIAI (2009 2011) Teorinę medžiagą parengė bei ketvirtąją užduotį sudarė Vilniaus universiteto docentas Romualdas Kašuba Įžanga Svėrimo

Detaliau

ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: A

ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: A ALYTAUS RAJONO SAVIVALDYBĖS VISUOMENĖS SVEIKATOS BIURAS ALYTAUS RAJONO MOKSLEIVIŲ SERGAMUMAS 2015 METŲ SAUSIO- BIRŽELIO MĖNESIŲ LAIKOTARPIU Parengė: Alytaus rajono savivaldybės Visuomenės sveikatos biuro

Detaliau

MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU

MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU MAITINKIS SVEIKAI, SUMAŽINK GRĖSMĘ SUSIRGTI VĖŽIU Mūsų mityba gali padidinti vėžio išsivystymo grėsmę. Patikimų mokslinių įrodymų duomenimis apie 30 proc. vėžio atvejų išsivysčiusiose šalyse ir 20 proc.

Detaliau

Medienos ruošos VĮ miškų urėdijose praktiniai organizaciniai aspektai

Medienos ruošos VĮ miškų urėdijose praktiniai organizaciniai aspektai GENERALINĖS MIŠKŲ URĖDIJOS PRIE APLINKOS MINISTERIJOS GENERALINIS MIŠKŲ URĖDAS BENJAMINAS SAKALAUSKAS VILNIUS 2013m. spalio 10 d. 1 Lietuvos Respublikos Seimo patvirtinta Nacionalinės energetikos strategija

Detaliau

Microsoft Word - Document1

Microsoft Word - Document1 PAKUOTĖS LAPELIS: INFORMACIJA VARTOTOJUI Betadine 100 mg/ml odos tirpalas Joduotas povidonas Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija. Betadine galima įsigyti

Detaliau

metų Europos Sąjungos fondų investicijų veiksmų programos 3 prioriteto Smulkiojo ir vidutinio verslo konkurencingumo skatinimas priemonės Nr

metų Europos Sąjungos fondų investicijų veiksmų programos 3 prioriteto Smulkiojo ir vidutinio verslo konkurencingumo skatinimas priemonės Nr 2014 2020 metų Europos Sąjungos fondų investicijų veiksmų programos 3 prioriteto Smulkiojo ir vidutinio verslo konkurencingumo skatinimas priemonės 03.3.2-LVPA-K-832 Eco-inovacijos LT projektų finansavimo

Detaliau

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR K

VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR K VETERINARINIO VAISTO APRAŠAS 1. VETERINARINIO VAISTO PAVADINIMAS Folligon 1 000 TV, liofilizatas ir skiediklis injekcinei suspensijai 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 liofilizato buteliuke yra: veikliosios

Detaliau

Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr.

Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr. Maisto lipidų pernaša ir jos sutrikimai. Audinių lipoproteinlipazės. Alimentinė lipemija. Akvilė Gaupšaitė Igr. Lipidai žmogaus organizme Maisto lipidai: o 1. Daugiausia trigliceridų (TAG) ~90 % o 2. Fosfolipidai;

Detaliau

Prašymo taikyti galutinio vartojimo, laikinojo įvežimo, laikinojo įvežimo perdirbti ir laikinojo išvežimo perdirbti langeliuose įrašomi duomenys: 1. P

Prašymo taikyti galutinio vartojimo, laikinojo įvežimo, laikinojo įvežimo perdirbti ir laikinojo išvežimo perdirbti langeliuose įrašomi duomenys: 1. P Prašymo taikyti galutinio vartojimo, laikinojo įvežimo, laikinojo įvežimo perdirbti ir laikinojo išvežimo perdirbti langeliuose įrašomi duomenys: 1. Pareiškėjas Įrašomas tikslus pareiškėjo pavadinimas

Detaliau