NEURORADIOLOGINIŲ ŽYMENŲ PROGNOZINĖ VERTĖ SERGANČIŲJŲ PARKINSONO LIGA MOTORINIAMS IR NEMOTORINIAMS SIMPTOMAMS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA Andrius Radžiūnas NEURORADIOLOGINIŲ ŽYMENŲ PROGNOZINĖ VERTĖ SERGANČIŲJŲ PARKINSONO LIGA MOTORINIAMS IR NEMOTORINIAMS SIMPTOMAMS Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, medicina (06B) Kaunas, 2019

Disertacija rengta 2014 2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Neuromokslų instituto Elgesio medicinos laboratorijoje. Mokslinis vadovas prof. dr. Vytenis Pranas Deltuva (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B). Konsultantas dr. Adomas Bunevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B). Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje: Pirmininkė prof. dr. Ingrida Ulozienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B). Nariai: doc. dr. Giedrė Jurkevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B); prof. dr. Žilvinas Dambrauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B); prof. dr. Dalius Jatužis (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 06B); prof. habil. dr. Tomasz Mandat (Marijos Sklodovskos Kiuri memorialinis vėžio centras, biomedicinos mokslai, medicina 06B). Disertacija ginama viešame Lietuvos sveikatos mokslų universiteto medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2019 m. gegužės 8 d. 13 val. 30 min. Santakos slėnio Naujausių farmacijos ir sveikatos technologijų centro A-202 auditorijoje. Adresas: Sukilėlių pr. 13, LT-50162 Kaunas, Lietuva.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY Andrius Radžiūnas PROGNOSTIC VALUE OF NEURORADIOLOGICAL MARKERS FOR MOTOR AND NONMOTOR SYMPTOMS IN PARKINSON S DISEASE PATIENTS Doctoral Dissertation Biomedical Sciences, Medicine (06B) Kaunas, 2019

Dissertation has been prepared at the Laboratory of Behavioral Medicine Neuroscience Institute of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2014 2019. Scientific Supervisor Prof. Dr. Vytenis Pranas Deltuva (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine 06B). Consultant Dr. Adomas Bunevičius (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine 06B). Dissertation is defended at Medical Research Council of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences: Chairperson Prof. Dr. Ingrida Ulozienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine 06B). Members: Assoc. Prof. Dr. Giedrė Jurkevičienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine 06B); Prof. Dr. Žilvinas Dambrauskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine 06B); Prof. Dr. Dalius Jatužis (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medicine 06B); Prof. Habil. Dr. Tomasz Mandat (Maria Sklodowska Curie Oncology Memorial Center in Warsaw, Biomedical Sciences, Medicine 06B). Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences at 1:30 p.m. on May 8 th 2019 in auditorium No. A-202 of Centre for Advanced Pharmaceutical and Health Technologies Santakos valley. Address: Sukilėlių pr. 13, LT-50162 Kaunas, Lithuania.

TURINYS SANTRUMPOS... 8 ĮVADAS... 9 1. LITERATŪROS APŽVALGA... 13 1.1. Judėjimo sutrikimų patologinė fiziologija... 13 1.2. Pamato branduolių funkcija ir disfunkcija... 14 1.3. Pamato branduolių svarbių judėjimo sutrikimų chirurgijoje apžvalga... 15 1.3.1. Dryžuotasis kūnas (lot. striatum)... 16 1.3.2. Blyškusis kamuolys (lot. globus pallidus)... 16 1.3.3. Pogumburnis branduolys (lot. n. subthalamicus)... 17 1.3.4. Juodoji medžiaga (lot. substantia nigra)... 19 1.3.5. Gumburas (lot. thalamus)... 19 1.3.6. Zona incerta... 20 1.3.7. Smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. n. pedunculopontinus)... 20 1.3.8. Apibendrinimas... 20 1.4. Pamato branduolių svarba judėjimo sutrikimų chirurgijoje... 21 1.4.1. Stereotaksinis netiesioginio taikinių lokalizavimo metodas... 22 1.4.2. Pogumburinio branduolio svarba funkcinėje neurochirurgijoje... 24 1.4.3. Apibendrinimas... 25 1.5. Chirurginės judėjimo sutrikimų gydymo intervencijos... 25 1.5.1. Galvos smegenų stimuliacija elektra... 25 1.5.2. Gilioji smegenų stimuliacija... 27 1.5.3. Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai... 29 1.5.4. Gilioji smegenų stimuliacija PL simptomams lengvinti... 31 1.5.5. Giliosios smegenų stimuliacijos efektyvumą prognozuojantys veiksniai... 33 1.5.6. Giliosios smegenų stimuliacijos šalutinis poveikis ir komplikacijos... 34 1.5.7. Giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo metodai... 35 1.5.8. Apibendrinimas... 36 1.6. Parkinsono liga sergančių pacientų galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas... 36 1.6.1. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė... 37 1.6.2. Freesurfer programinis paketas... 39 1.6.3. Apibendrinimas... 41 1.7. Parkinsono liga sergančių ligonių multivokselinė MRT analizė... 41 1.7.1. Apibendrinimas... 44 1.8. Parkinsono liga sergančių ligonių psichikos sutrikimai... 44 1.8.1. PL sergančių ligonių neuropsichinių sutrikimų po giliosios smegenų stimuliacijos apžvalga... 45 1.8.2. Apibendrinimas... 48 1.9. Miego sutrikimų Parkinsono liga sergantiems ligoniams tyrimų apžvalga... 49 1.9.1. Apibendrinimas... 50 2. METODIKA... 51 2.1. Tiriamųjų kontingentas... 51 2.2. Naudoti klausimynai ir testai... 54 2.2.1. Gyvenimo kokybės ir sveikatos vertinimas... 54 2.2.2. Motorinės PL sergančių ligonių būklės vertinimas... 55 2.2.3. Miego kokybės vertinimas... 55 5

2.2.4. Psichikos būklės vertinimas... 56 2.2.5. Neuropsichologinio tyrimo klausimynai... 57 2.2.6. L-DOPA iššūkio testas... 59 2.3. Giliosios smegenų stimuliacijos elektrodų bei neurostimuliatoriaus implantavimo metodika... 59 2.4. Magnetinio rezonanso tomografijos atlikimo protokolas... 60 2.5. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė... 60 2.5.1. Recon-all... 60 2.5.2. Automatizuotos morfometrijos kokybės kontrolė... 61 2.5.2.1. Baltosios medžiagos korekcijos... 62 2.5.2.2. Voratinklinio dangalo korekcijos... 63 2.5.2.3. Kaukolės pašalinimas... 64 2.6. Statistinė duomenų analizė... 65 2.6.1. Tyrimo galia... 66 3. REZULTATAI... 69 3.1. Parkinsono liga sergančiųjų ir sveikų asmenų MVM analizės rezultatai... 69 3.1.1. Žievės storis... 69 3.1.2. Baltosios medžiagos tūris... 71 3.1.3. Požievio struktūrų tūris... 72 3.1.4. Smegenų kamieno struktūrų tūris... 72 3.1.5. Smegenų paviršiaus plotas... 73 3.2. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su PL sergančių ligonių miego kokybę bloginančiais veiksniais... 74 Miego kokybės ir nerimo bei depresijos skalės sąsajos... 74 3.2.1. Sergančiųjų PL miego vertinimo skalės rezultatai... 74 3.2.2. Žievės storis... 75 3.2.3. Baltosios medžiagos tūris... 75 3.2.4. Smegenų žievės plotas... 76 3.2.5. Požievio struktūrų tūris... 78 3.2.6. Smegenų kamieno tūris... 78 3.2.7. Hipokampo segmentacija... 79 3.3. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL psichologinio distreso simptomų sunkumu... 79 3.3.1. Žievės storis... 79 3.3.2. Baltosios medžiagos tūris... 80 3.3.3. Smegenų kamieno tūris... 80 3.4. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL gyvenimo kokybe... 81 3.4.1. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darnčių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai... 81 3.4.1.1. Žievės storis... 81 3.4.1.2. Baltosios medžiagos tūris... 81 3.4.1.3. Požievio struktūrų tūris... 83 3.4.1.4. Smegenų kamieno tūris... 83 3.4.2. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darančių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai... 84 3.4.2.1. Žievės storis... 84 3.4.2.2. Baltosios medžiagos tūris... 84 3.4.2.3. Požievio struktūrų tūris... 84 6

3.4.2.4. Žievės paviršiaus plotas... 84 3.5. Sergančiųjų PL MRT MVM sąsajos su neuropsichinėmis komplikacijomis po pogumburio branduolio GSS implantavimo operacijos... 85 3.5.1. Parkinsono liga sergančiųjų neuropsichologinio ištyrimo rezultatai... 86 3.5.2. Parkinsono liga sergančiųjų MVM analizės rezultatai... 87 3.5.2.1. Žievės storis... 87 3.5.2.2. Baltosios medžiagos tūris... 88 3.5.2.3. Požievio struktūrų tūris... 89 3.5.2.4. Žievės paviršiaus plotas... 89 3.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po pogumburio branduolių GSS... 90 Sergančiųjų PL galvos smegenų morfometrijos bei judrumo pokyčio sąsajų analizės rezultatai... 90 3.6.1. Žievės storis... 90 3.6.2. Baltosios medžiagos tūris... 91 3.6.3. Žievės paviršiaus plotas... 91 3.6.4. Požievio struktūrų tūris... 93 4. REZULTATŲ APTARIMAS... 94 4.1. PL sergančių ir ja nesergančių žmonių MVM analizės duomenų aptarimas... 94 4.2. PL sergančių ligonių miego sutrikimų MVM analizės duomenų aptarimas... 94 4.3. Sergančiųjų PL nerimo ir depresijos simptomų bei MVM rezultatų aptarimas... 96 4.4. PL sergančių ligonių gyvenimo kokybės sąsajos su morfometriniais galvos smegenų pokyčiais... 98 4.5. Neuropsichinių komplikacijų po STN GSS ir MVM analizės duomenų aptarimas... 100 4.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai, leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po STN GSS... 102 4.7. Tyrimo trūkumai... 103 IŠVADOS... 104 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 106 DISERTANTO INDĖLIS Į ATLIKTĄ TYRIMĄ...126 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS... 108 MOKSLO STRAIPSNIAI... 141 SUMMARY... 160 CURRICULUM VITAE... 176 PADĖKA... 177 7

SANTRUMPOS AC priekinė smegenų jungtis AES apatijos vertinimo skalė (angl. Apathy Evaluation Scale) BDI-II Beck depresijos klausimynas- II (angl. Beck Depression Inventory Second Edition) CM-Pf centrinis vidinio gumburo pluoštas DSA daugiasisteminė atrofija EQ5 Europos gyvenimo kokybės klausimynas (angl. European quality of life 5 questionnaire) GABA gama amino sviesto rūgštis GSS gilioji smegenų stimuliacija (angl. Deep Brain Stimulation (DBS)) Gpe išorinė blyškiojo branduolio dalis Gpi Vidinė blyškiojo branduolio dalis HAD depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalė HAD-A depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalės nerimo vertinimo dalis HAD-D depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalės depresijos vertinimo dalis KT kompiuterinė tomografija MMSE protinės būklės trumpasis tyrimas (angl. Mini mental state examination) MRT magnetinio rezonanso tomografija MPMT 1-metil-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahidropiridonas MVM multivokselinė morfometrija NKS neramių kojų sindromas PC užpakalinė smegenų jungtis PET pozitronų emisijos tomografija PDSS Parkinsono ligos miego skalė PIGD posturalinio nestabilumo ir eisenos sutrikimo skalė (angl. Postural instability and gait disturbance scale) PDQoL Parkinsono liga sergančiojo gyvenimo kokybės vertinimo skalė (angl. Parkinson disease quality of life scale) PL Parkinsono liga PPN smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. nucleus pedunculopontinus) PSP progresuojantis supranuklearinis paralyžius RBD paradoksinio miego elgesio sutrikimas SD standartinis nuokrypis SF-36 trumpa sveikatos apklausa (angl. 36-Item Short Form Health Survey) SNc juodosios medžiagos kompaktinė dalis (lot. Subtantia nigra pars compacta) SNr juodosios medžiagos tinklinė dalis (lot. Subtantia nigra pars reticulata) STN pogumburinis branduolys (lot. Nucleus subthalamicus) SPECT vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija TKS trankranialinė galvos smegenų sonografija TMT kelio paieškos testas (angl. Trail Making Test) UPDRS I-IV unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės I IV skirsniai (angl. Unified Parkinson disease rating scale I IV) VIM ventralinis tarpvidurinis gumburo branduolys (lot. Nucleus ventralis intermedius) WASI Wechslerio trumpoji intelekto skalė (angl. Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence) 8

ĮVADAS Parkinsono liga (PL) patofiziologiškai pasireiškia dopaminerginių neuronų žūtimi juodojoje smegenų medžiagoje ir kliniškai progresuojančiais motoriniais ir nemotoriniais simptomais [1]. Parkinsono liga serga visų amžiaus grupių žmonės (apie 152 iš 100 000) [2]. Tai antra po Alzheimerio pagal dažnumą neurodegeneracinė liga, bloginanti gyvenimo kokybę. Šeštajame praeito amžiaus dešimtmetyje atsiradus L-DOPA preparatams, Parkinsono ligos simptomų valdymas labai pagerėjo [3], deja, palaipsniui atsirandanti medikamentų sukelta diskinezija ir tokio gydymo klinikinio efektyvumo mažėjimas yra susiję su ligonio gyvenimo kokybės blogėjimu [4]. 1987 metais Benabid pradėjo taikyti aukšto dažnio giliąją smegenų stimuliaciją (GSS) sergantiesiems Parkinsono liga [5]. Mūsų dienomis tokia terapija jau yra įprastinė motorinių ir nemotorinių pažengusios Parkinsono ligos simptomų valdymo priemonė [6, 7]. Dabar plačiai diskutuojama, ar neverta pradėti GSS ankstyvose ligos stadijose ir taip galbūt stabdyti ligos progresavimą [8, 9]. Olandų mokslininkų grupės tyrimu [9, 10] nustatyti trys labai stiprūs veiksniai (vyresnysis amžius ligos pradžioje, didelis posturalinio nestabilumo bei eisenos balas, lytis), darantys įtaką tolesnei ligos eigai. Tačiau ir toliau ieškoma objektyvių kriterijų, kurie padėtų tiksliau atrinkti ligonių grupes, kurios geriausiai reaguotų į GSS [8]. Nepaisant labai plataus teigiamo GSS poveikio lengvinančio motorinius ir nemotorinius PL simptomus, pooperacinių komplikacijų prognozavimas bei išvengimas yra ypač svarbus. Psichikos sutrikimų atsiradimas, nors ir yra trumpalaikis, tačiau labai neigiamai veikia ligonio ir juo besirūpinančių aplinkinių savijautą, o neretai net tampa veiksniu, dėl kurio atsisakoma operacinio gydymo. Parkinsono liga sergančių ligonių atranka GSS operacijoms, standartizuotų klinikinio bei neuropsichologinio vertinimo testų pagalba yra vykdoma jau daug metų, tačiau individualizuotų ir objektyvių įrankių poreikis yra ypač didelis. Kadangi neurodegeneracinės ligos dažnėja, labai svarbu išsiaiškinti jų sukeliamus patologinius ir fiziologinius mechanizmus. Tai tampa dar aktualiau vystantis individualizuotai medicinai, kai atsiradę ligos simptomai turi būti lengvinami siekiant gerinti ligonių gyvenimo kokybę. Dabar vyraujantys tyrimai nukreipti į pagrindinių neurodegeneracinių ligų simptomų mažinimą, tačiau subjektyvūs simptomai neretai pablogina ligonių gyvenimo kokybę. Patogenezinis tokių simptomų ištyrimas labai svarbus, kadangi gali atsirasti galimybių taikyti patogenezinį gydymą. Dėl ypač dažnai naudojamo neuroradiologinio ištyrimo PL sergantiems ligoniams šis metodas gali būti pritaikytas individualizuotiems ligos tyrimams. 9

Naujų PL neuroradiologinių žymenų paieška yra aktuali dėl kelių pagrindinių priežasčių: 1) patikimas, nebrangiai ir greitai gaunamas žymuo padėtų nustatyti PL sergančių ligonių grupes, kurioms terapinis poveikis yra geriausias ir kurioms pooperacinių komplikacijų rizika yra didžiausia; 2) tikslus neuroanatominių struktūrų ir subklinikinių simptomų ryšio nustatymas padėtų vykdyti patogenezinius šių simptomų tyrimus; 3) ji leistų parinkti individualizuotą PL gydymą, gerinantį gyvenimo kokybę; 4) atsiradus naujiems PL gydymo būdams, atsirastų ir tikslių prognozinių neuroradiologinių metodų poreikis. Šiuo metu klinikinėje praktikoje PL sergantiems ligoniams atliekami neuroradiologiniai tyrimai: kompiuterinė tomografija (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT), transkranialinė galvos smegenų sonografija (TKS), vieno fotono emisijos tomografija (SPECT) ir pozitronų emisijos tomografija (PET). Greičiausias ir daugiausiai klinikinės informacijos teikiantis tyrimas yra galvos MRT. Deja, iki šiol didžioji dauguma šių vaizdų yra vertinami tik tiesioginio vaizdo interpretavimu, t. y. specialistas vertina monitoriuje jau sugrupuotų vokselių visumą. Toks vertinimo būdas priimtinas, kadangi jis yra greitas ir įprastai pakankamas pateikiant klinikines išvadas. Tačiau naudojant šį metodą prarandama nemažai informacijos. Žmogaus akies regėjimo geba negali atskirti bendrą smegenų vaizdą formuojančių vokselių, todėl dalis tyrimo metu gaunamos informacijos nėra interpretuojama. Šiuo atveju į pagalbą galima pasitelkti neuroinformatikų sukurtą programinę įrangą. Vystantis neuroinformatikai, daugėja specialiųjų programų, sukurtų galvos smegenų vaizdų vokselinei analizei atlikti. Pradžioje šie įrankiai buvo sunkiai prieinami ir neretai jų kaina neatitikdavo kokybės. Tačiau plėtojantis atviros prieigos programinės įrangos dalijimosi iniciatyvai atsirado daug naujų, lengvai klinikiniame darbe pritaikomų multivokselinės morfometrijos (MVM) priemonių. Pastaruoju dešimtmečiu MVM įrankiai neuromoksluose tapo gana plačiai naudojami tiriant įvairias psichikos bei neurodegeneracines ligas, tarp jų ir PL [11]. Ankstesnių tyrimų metu buvo analizuojami PL sergančių ligonių galvos smegenų morfometriniai ypatumai. Pilkosios ir baltosios medžiagos sumažėjimas žievėje, požievio branduolių tūrio pokyčiai aiškiai koreliavo su PL stadija [12, 13] bei kognityvine paciento būkle [14 16]. Rastas aiškus ryšys tarp morfometrinių galvos smegenų savybių ir skirtingų PL subtipų [17]. Gana plačiai tyrinėta tokių ligonių nuotaikos sutrikimų koreliacija [18 20]. Gana aiškus neuromokslininkų susidomėjimas MVM įrankiu leido geriau suprasti PL ir su ja susijusių patologinę fiziologiją. Tačiau po dešimtmečio intensyvių tyrinėjimų pasigendama aiškaus klinikinio šio įrankio pritai- 10

kymo. Yra atlikta tyrimų, kurių metu buvo bandoma pritaikyti MVM prognozuojant PL progresavimą [13] ar geresnę motorinę reakciją į giliąją smegenų stimuliaciją (GSS) [21]. Darbo tikslas Nustatyti Parkinsono liga sergančių pacientų galvos smegenų morfometrinių savybių sąsajas su motoriniais ir nemotoriniais ligos simptomais bei su objektyviomis paciento būklę sukeliančiomis ligos pasekmėmis. Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti morfometrinius galvos smegenų pokyčius, būdingus sergantiesiems Parkinsono liga. 2. Ištirti neuroradiologinių žymenų sąsajas su Parkinsono liga sergančių ligonių miego kokybe. 3. Nustatyti neuroradiologinių žymenų sąsajas su sergančiųjų Parkinsono liga psichologinio distreso simptomais. 4. Nustatyti neuroradiologinių žymenų sąsajas su pacientų, sergančių Parkinsono liga, gyvenimo kokybe. 5. Ištirti Parkinsono liga sergančių ligonių multivokselinės galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrijos sąsajas su neuropsichinėmis komplikacijomis, atsirandančiomis po giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo operacijų. 6. Įvertinti galimas galvos smegenų morfometrinių savybių sąsajas su Parkinsono liga sergančiųjų judrumo pokyčiu po giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo operacijų. Darbo aktualumas ir naujumas Pirmą kartą Lietuvoje, siekiant išsamiai ištirti Parkinsono liga sergančius ligonius, vertinant jų motorinius ir nemotorinius simptomus, buvo pasitelkta galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos multivokselinė morfometrinė analizė. Šio darbo metu apskaičiuojant pilkosios, baltosios galvos smegenų medžiagos kiekį ir požievio branduolių tūrį buvo kompleksiškai ištirti visi tyrime dalyvavę PL sergantys ligoniai. Tyrimo metu identifikuoti požievio branduoliai, turintys reikšmę blogai PL sergančių ligonių miego kokybei. Aprašyta iki šiol literatūroje neanalizuota PL sergančiųjų galvos smegenų morfometrinių pokyčių ir dažno naktinio šlapinimosi koreliacija. Nustatytos smegenų sritys, svarbios naktiniams košmarams bei haliucinacijoms atsirasti. Taip pat aprašyta smegenų morfometrinių pokyčių koreliacija su nuotaikos pokyčiu ir specifiškai gyvenimo kokybę bloginančiais veiksniais. 11

Remiantis atliktų tyrimų rezultatais, buvo kompleksiškai išanalizuoti PL sergantys ligoniai, kuriems atlikta GSS, bei MVM nauda identifikuojant pacientų grupes, kurioms turi geriausią poveikį taikomas gydymas. Taip pat nustatytos anksčiau literatūroje neaprašytos smegenų sritys, kurių pokyčiai lemia padidėjusią riziką patirti neuropsichines komplikacijas po pogumburinių branduolių GSS. Praktinė darbo reikšmė Nustatytos neuroradiologinių žymenų sąsajos su po GSS operacijos atsirandančiomis neuropsichinėmis komplikacijomis, ir tai galbūt padės nustatyti padidėjusios rizikos neuropsichinėms komplikacijoms Parkinsono liga sergančių ligonių grupes prieš GSS implantavimo operacijas. Sudarytas MVM atlikimo protokolas, kuris bus taikomas tiriant PL sergančius ligonius. Atsižvelgiant į disertacinio darbo rezultatus, MVM yra rekomenduotina kaip papildoma PL sergančių ligonių, kuriems yra didelė rizika atlikti GSS, atrankos priemonė. Tokiu būdu patarima koreguoti GSS sistemos implantavimo metodiką iš vienmomentės į dviejų etapų. Taip pat MVM gali būti naudojama kaip ligos GSS poveikio prognozavimo priemonė prieš operaciją. Nustatytos neuroradiologinių pokyčių sąsajos su gyvenimo kokybės ir psichologinio distreso simptomų sunkumu leidžia MVM naudoti PL sergančių žmonių atrankai dėl galimo ankstyvo subklinikinių ligos simptomų progresavimo. Tai leistų atlikti ankstyvesnes bei galbūt efektyvesnes simptomus mažinančias klinikines intervencijas. Vertinant gautus rezultatus, rekomenduojama MVM naudoti didesnių ligonių imčių tyrimuose, kad būtų gauti patikimesni rezultatai. 12

1. LITERATŪROS APŽVALGA Funkcinė neurochirurgija remiasi labai tiksliu neuroanatominių struktūrų lokalizavimu bei neurologinių funkcijų moduliavimu. Pagrindinis tikslas minimaliai rizikingai chirurginiais veiksmais palengvinti ligonių, sergančių lėtinėmis neurologinemis ligomis, simptomus ir pagerinti jų gyvenimo kokybę. Tikslumas pasiekiamas naudojant stereotaksinį metodą, kai ligonio galva patenka į stereotaksinę erdvę, arba vaizdais paremtu nusitaikymu naudojant intraoperacinį vaizdinimą ir neuronavigaciją. Jau pusė amžiaus, kai funkcinė neurochirurgija padeda judėjimo sutrikimų, tokių kaip Parkinsono liga, kelios distonijos formos ir esencialinis tremoras, turintiems ligoniams [22]. Daugelis kitų ligų, įskaitant epilepsiją, lėtinį skausmą, Toureto sindromą, obsesinį-kompulsinį sindromą, gydymui atsparią depresiją, pastaraisiais dešimtmečiais vis dažniau sėkmingai valdomos pasitelkiant stereotaksinį metodą. Technologinė pažanga leidžia plėstis šiai sričiai ir atsiradus neuromoduliacijai daugelis lėtinių neurologinių ligų simptomų gali būti sėkmingai mažinami nesuardant neuroanatominių struktūrų. Lazerių pramonės, elektromagnetinių, akustinių bangų ir gama spinduliuotės šaltinių tyrimų evoliucija leidžia pasiekti intrakranialinius taikinius minimalios invazijos būdu. Stebint pastarojo dešimtmečio funkcinės neurochirurgijos evoliuciją, kai pasitelktas tikslaus nusitaikymo metodus naudojant minimalią invaziją pradėti gydyti piktybiniai ir gerybiniai smegenų navikai ir patologiniai kraujagysliniai dariniai, panašu, kad po kelių dešimtmečių šie metodai taps pamatiniais neurochirurginiais metodais. 1.1. Judėjimo sutrikimų patologinė fiziologija Judėjimo kontrolė priklauso nuo visų pagrindinių centrinės nervų sistemos dalių vieningos integracijos. Žieviniai centrai, premotorinė žievė, papildanti motorinė sritis ir pirminė motorinė sritis yra atsakingos už judesio komandos genezę, paruošimą bei įvykdymą [23]. Smegenėlės yra atsakingos už judėjimo veiksmų mokymąsi ir koordinavimą [24]. Juntamosios motorinės informacijos apdorojimas vyksta nugaros smegenyse ir smegenų kamiene, taip pat žieviniuose-pamato ir branduolių-gumburo-žievės kilpose bei smegenėlių-žievės-požievio keliuose (angl. pathways). Nusileidžiantys motoriniai keliai iš žievės ir kamieno sričių sukuria dvipusį ryšį su nugaros smegenų judėjimo sistema [25]. Galutinis bendro kelio motorinis vienetas yra motorinis neuronas ir inervuojamoji raumeninė skaidula. Jutiminės informacijos gavimas yra ypač svarbus, reguliuojant šią judėjimo sistemą. 13

1.2. Pamato branduolių funkcija ir disfunkcija Klasikinis pamato branduolių funkcijos modelis sveikiems asmenims bei sergantiems PL (1.2.1 pav.) leidžia numatyti, kaip atskirų dalių chirurginė intervencija paveikia klinikinius simptomus. Tačiau yra nemažai paradoksinio poveikio, kuris atsiranda po funkcinių neurochirurginių intervencijų [26]. Šiuos paradoksus bandoma paaiškinti keliomis teorijomis. Viena iš jų 1.2.1 pav. Pamato branduolių jungtys ir jų aktyvumas sveikiems bei Parkinsono liga sergantiems žmonėms Pastabos. A) Aktyvuojantys glutaminerginiai signalai iš smegenų žievės pasiekia dryžuotąjį kūną (striatum). Po informacijos apdorojimo tiesioginiais ir netiesioginiais keliais ji yra nukreipiama į blyškiojo branduolio vidinę dalį (Gpi) bei tinklinį juodosios medžiagos darinį (SNr). Tiesioginiai ir netiesioginiai keliai kyla iš atskirų dryžuotojo kūno neuronų populiacijų, kurios viena nuo kitos skiriasi paviršiaus receptoriais: D1 ir D2. Tiesioginio kelio neuronai D tiesiogiai nukreipiami į Gpi/SNr, kurie turi svarbius slopinančius ryšius su smegenų kamieno branduoliais. Netiesioginiais keliais keliaujanti informacija pasiekia branduolius per polisinapsinius ryšius, per išorinę blyškiojo branduolio dalį (Gpe) ir pogumburinius branduolius (STN). Informaciją atiduodantys pamato branduoliai (Gpi/SNr) sukelia toninį ventrolateralinio gumburo (VL) branduolio slopinimą. Sužadinantys gumburožievės impulsai užbaigia šią kilpą. Dopaminerginiai juodosios medžiagos kompaktinės dalies (SNr) impulsai pasiekia dryžuotąjį kūną per nigrostriatinį kelią. B) Esant parkinsonizmui, nigrostriatinių neuronų netekimas lemia sumažėjusį tiesioginio kelio aktyvumą (D1) ir padidėjusį netiesioginio kelio aktyvumą (D2), dėl ko labai aktyvuojami Gpi/SNr branduoliai. Tai sukelia gumburo (VL) jungčių su žieve slopinimą ir sumažėjusį žievės aktyvumą. [32] 14

teigia, kad neuronų išlydžio pobūdis yra ypač svarbus signalų bei informacijos perdavimui [27]. Šia teorija remiamasi ir kituose darbuose, kurie analizuoja galimą nenormalios sinchronizacijos pamato branduoliuose teoriją esant patologinėms būklėms [28, 29]. Taigi, taikant aukšto dažnio pogumburio branduolių stimuliaciją ar paskyrus vartoti dopamino mažėja nenormalus beta sinchronizavimas pogumburio branduoliuose, todėl PL simptomai išnyksta [30, 31]. 1.3. Pamato branduolių svarbių judėjimo sutrikimų chirurgijoje apžvalga Pamato branduoliai yra pagrindinis judėjimo sutrikimų chirurginio gydymo objektas. Jie susideda iš dryžuotojo kūno (uodeguotojo branduolio ir kiauto), vidinės (Gpi) ir išorinės (Gpe) blyškiojo branduolio dalies, pogumburinio branduolio (STN) ir juodosios medžiagos, kuri sudaryta iš tinklinės (SNr) ir kompaktinės (SNc) dalies (1.3.1 pav.). 1.3.1 pav. Trimatė pamato branduolių schema Pastabos. Trimatė pamato branduolių schema: priekinis (A) ir šoninis (B) vaizdas. Uodeguotasis branduolys (1) ir kiautas (2) formuoja dryžuotąjį kūną (striatum) ir yra iš dalies atskirti vidinės kapsulės. Kiautas (2) ir dryžuotasis kūnas su išorine (3) ir vidine (4) jo dalimi formuoja lęšinį branduolį. Iš Gpi išeinančios skaidulos dalijamos į du pagrindinius pluoštus: lęšinis pluoštas kerta vidinę kapsulę ir apatinę lęšinę kojytę, apsuka vidinę kapsulę prieš susijungdamas H-Forel laukelyje. Po to, apsukusios zona incerta, skaidulos patenka į šoninius gumburo branduolius (5). Pogumburinis branduolys (6) yra tiesiai virš juodosios medžiagos (7). [25] 15

1.3.1. Dryžuotasis kūnas (lot. striatum) Dryžuotąjį kūną formuoja uodeguotasis branduolys ir kiautas, kurie yra iš dalies atskirti vidinės kapsulės skaidulų. Uodeguotasis branduolys yra pailgos formos ir matomas palei visą šoninio skilvelio sieną. Jo galva išgaubia kaktinę šoninio skilvelio sieną ir susijungia su kiautu šoninio skilvelio priekinėje apatinėje šoninėje dalyje. Uodeguotojo branduolio kūnas apjuosia viršutinę bei šoninę gumburo dalį. Branduolio uodega yra viršutinėje smilkininėje šoninio skilvelio sienoje. Priekyje uodeguotasis branduolys vėl susijungia su kiautu per lęšinio branduolio kojytę. Ši jungtis yra artimai susijusi su viršutine, medialine ir užpakaline migdolinio kūno dalimis, ties jungtiniu branduoliu, kuris yra priekinėje, medialinėje ir viršutinėje šoninio skilvelio smilkininio rago dalyje. Kiautas lokalizuojasi giliai salos (lot. Insula) žievėje, medialiau išorinės kapsulės. Tiltinės pilkosios medžiagos jungtys jungia uodeguotąjį branduolį ir kiautą per užpakalinę vidinės kapsulės kojytę. Vidinė dryžuotojo kūno architektonika dalijama į striosomą ir matriosomą, kurios yra apgaubtos apvalkalu [33]. Striosomos ir apvalkalas turi histologiškai skirtingus neurotransmiterius, iš žievės ateinančius bei išeinančius kelius [34, 35]. Matriosomos ląstelinė struktūra primena striosomą, tačiau neurocheminiai žymenys yra skirtingi [35, 36]. Somatotopiškai sensomotorinė dryžuotojo kūno dalis (kiautas) atitinka iš žievės ateinančias nervines skaidulas: koja yra aukščiau ir dorsaliau, o kūnas, ranka ir galva apačioje ir arčiau priekio [37, 38]. Dryžuotasis kūnas yra pagrindinė pamato branduolių informacijos priėmimo struktūra, kurios glutaminerginės ateinančios nervinės skaidulos surenka informaciją iš didelio žievės ploto [39]. Dopaminerginės ateinančios nervinės skaidulos ateina iš SNr ir ventralinio skliauto dalies. 1.3.2. Blyškusis kamuolys (lot. globus pallidus) Kartu su kiautu blyškusis kamuolys formuoja lęšinį branduolį, kuris šone yra ribojamas išorinės kapsulės ir pertvaros (Claustrum). Blyškiojo branduolio pavadinimas atsirado dėl dauginių mielinizuotų skaidulų, einančių per jo medžiagą. Blyškusis branduolys nuo kiauto yra atskirtas išorine meduliarine plokštele, o viduje padalytas į vidinę ir išorinę meduliarinės plokštelės dalis. Pridėtinė plokštelė yra vidinėje kamuolio dalyje (1.3.2.1 pav.). Apatinė subkomisūrinė jo dalis vadinama ventraliniu blyškiuoju kamuoliu [40]. 16

1.3.2.1 pav. Lęšinio branduolio neuroanatomija ir MRT atitikmenys Pastabos. A) Ašinis lęšinio branduolio skerspjūvis priekinės smegenų jungties lygyje. Išorinė meduliarinė pertvara atskiria kiautą (Putamen) nuo išorinio blyškiojo kamuolio. Pridėtinė pertvara vidinę dalį dalina į išorinę (Gpe) ir vidinę (Gpi) dalis. B) Galvos MRT ašinis pjūvis priekinės ir užpakalinės smegenų jungties lygyje. C) Išsamus galvos MRT vaizdas parodo visas tris blyškiojo kamuolio pertvaras. Išorinis Gpe nuspalvintas geltonai, vidinis Gpi mėlynai. Baltas taškas nurodo GSS elektrodo taikinį [41]. Sensomotorinė blyškiojo kamuolio dalis yra apatinėje, užpakalinėje ir šoninėje darinio dalyje. Primatų studijų duomenimis blyškiajame kamuolyje yra aiškus somatotopinis išsidėstymas [42]. Tačiau intraoperaciniai PL sergančių ligonių mikropotencialų registracijos duomenys leidžia manyti, kad žmogaus jie nėra tokie aiškūs [43]. Remiantis dėl distonijos operuotų ligonių duomenimis, galima daryti išvadą, kad Gpi dalis yra motorinė [44, 45]. Limbinė Gpe ir Gpi yra priekinėje apatinėje ir vidinėje dalyje [46, 47]. Blyškųjį kamuolį pasiekiančios ateinančios nervinės skaidulos iš dryžuotojo kūno daugiausiai yra GABA-nerginės ir slopinančios. Yra nustatytos ir tarpusavinės GABA-nerginės jungtys tarp vidinės ir išorinės kamuolio dalies. Glutaminerginės sužadinančios jungtys kamuolį pasiekia iš pogumburinio branduolio. Blyškiajame branduolyje taip pat yra iš gumburo (CM-Pf), PPN, SNc ir ventralinės padangtės zonos ateinančios nervinės skaidulos [46]. 1.3.3. Pogumburinis branduolys (lot. n. subthalamicus) Pirmą kartą migdolo formos įstrižai išsidėstę pogumburiniai branduoliai vidurinėse smegenyse buvo nustatyti 1865 metais Jules Bernard Luys [48, 49]. Ilgiausias 12 mm, stroiausioje dalyje 4 mm. STN tūris, literatūros 17

duomenimis, yra 120 175 mm 3 [50 52]. Funkciškai branduolį galima suskirstyti į tris dalis: motorinę, asociacinę bei limbinę. Vaizdinimo [53] bei klinikinių tyrimų [54 57] duomenimis, aukščiausiai ir šone dorsaliai esanti jo dalis atsakinga už sensomotorinę funkciją (1.3.3.1 pav.). A. Kaktinė B. Vidinė C. Viršutinė 1.3.3.1 pav. Funkcinės pogumburinio branduolio dalys Pastabos. Pogumburinio branduolio vaizdas parodytas trimatėje erdvėje su šalia esančiu raudonuoju branduoliu (raudonas) bei juodąja medžiaga (pilka) kaktinėje, vidinėje ir viršutinėje ploštumose. Sensomotorinė STN dalis pavaizduota žalia, asociacinė violetinė, limbinė dalis geltona spalva [58]. STN pasiekia sužadinančios ateinančios nervinės skaidulos iš didelio žievės ploto, jos yra iš pirminės motorinės žievės ir piramidinio laido ar skaidulų kolateralės, taip pat inervuojančios blyškųjį branduolį. Iš žievės į STN ateinančios nervinės skaidulos dar vadinamos ypač tiesioginėmis, yra daugiausiai glutaminerginės ir sinapsėmis jungiasi su STN neuronų dendritais. Slopinančios GABA-nerginės ateinančios nervinės skaidulos pasiekia STN iš išorinio blyškiojo kūno per pogumburinį pluoštą [49]. Gumburo ateinančios nervinės skaidulos, ateinančios iš parafascikulinio branduolio (Pf), projektuojamos į priekinę-vidurinę (limbinę ir asociacinę) STN dalis, tuo tarpu skaidulos iš centrinio vidinio (CM) branduolio projektuojamos į sensomotorinę dalį. CM/Pf aferentės yra glumaterginės ir turi sinapses su STN dendritais. STN taip pat pasiekia ateinančios nervinės skaidulos iš smegenų kamieno branduolių SNc (dopaminerginis poveikis), šoninis užpakalinis padangtės branduolys (cholinerginis poveikis) ir PPN (cholinerginis ir ne cholinerginis poveikis). Pagrindinės iš STN į blyškiojo branduolio vidinę (Gpi) ir išorinę (Gpe) dalis išeinančios skaidulos yra glutaminerginės. STN taip pat inervuoja abi juodosios medžiagos (SN) dalis, dryžuotąjį kūną ir smegenų kamieno branduolius, daugiausiai PPN ir ventralinės srities branduolius [59, 60]. Progresuojant suprabranduoliniam paralyžiui dėl didelės apimties neuronų žūties, pasireiškia STN atrofija, tačiau sergantiesiems PL jos nepasireiškia [50]. 18

1.3.4. Juodoji medžiaga (lot. substantia nigra) Juodoji medžiaga lokalizuojasi žemiau ir lateraliau pogumburinio branduolio ir dorsaliau bei medialiau smegenų kojytės vidurinėse smegenyse. Juodoji medžiaga savo pavadinimą gavo dėl joje esančių ląstelių su melanino depozitais. Ji yra skirstoma į dvi dalis: kompaktinę dalį (SNc), esančią medialiau, dorsaliau ir žemiau, bei tinklinę dalį (SNr), esančią lateraliau, arčiau ir aukščiau [61]. Juodąją medžiagą pasiekiančios ateinančios nervinės skaidulos yra daugiausiai iš dryžuotojo kūno, Gpe, STN, PPN ir žievės. Slopinančios GABA-nerginės striatonigrinės ir palidonigrinės skaidulos topografiškai atitinka SNr pasiekiančius neuronus. SNc plinta medialyn ventralinės padangtės zonos link, jos neuronai turi didelę dopamino koncentraciją. Konstantinas Tretjekovas pirmasis pastebėjo, kad ligoniams, sergantiems Parkinsono liga, labai sumažėjęs šių neuronų kiekis [62]. 1950 metais Arvid Carlsson pirmasis paminėjo cheminės smegenų reguliacijos koncepsiją ir dopaminą pavadino neurotransmiteriu [63]. 1.3.5. Gumburas (lot. thalamus) Gumburo vystymosi ir jungčių tyrimų metu nustatytos trys pagrindinės jo dalys. I. Viršutinis gumburas, kuris susideda iš priekinio ir užpakalinio paraskilvelinio branduolio ir vadelinio branduolio. II. Ventralinis gumburas, kuris susideda iš tinklinio branduolio, zona incerta, ventralinio branduolio ir Forelio lauko branduolio. III. Užpakalinis gumburas dalijamas į atskiras branduolių grupes: priekinę, medialinę, intralaminarinę, šoninę, ventralinę ir metagumburinę. Dvi populiariausios gumburo suskirstymo į branduolius schemos remiasi histologijos tyrimais. Hasslerio klasifikacija, sukurta 1959 metais, yra naudojama Schaltenbrand stereotaksiniame atlase ir dažniausiai mėgstama funkcinių neurochirurgų [64]. Hirai ir Jones 1989 metais pateiktą klasifikaciją labiau vertina neuromokslininkai, kadangi ji yra bendra tiek žmonėms, tiek primatams [65]. Sudėtiniai ventralinės ir intralaminarinės grupės branduoliai svarbūs kontroliuojant judesius. Ventralinės grupės branduoliai sudaro vadinamąjį motorinį gumburą, į kurį įeina Voa, Vop ir VIM. 19

1.3.6. Zona incerta Zona incerta tai pilkosios medžiagos juostelė, kuri yra tarp gumburinio ir lęšinio pluošto ir yra tinklinio gumburo branduolio tąsa. Ji skirstoma į keturias dalis. Rostralinė zona incerta dalis atlieka visceralinę funkciją, uotarpu dorsalinė zona incerta dalis susijusi su būdravimu, o ventralinė dalis su dėmesiu. Kaudalinė dalis susijusi su judėjimo funkcija [66] ir ją pasiekia ateinančios nervinės skaidulos iš pamato branduolių, tinklinio darinio ir žievės zonų. Zona incerta nueinančios nervinės skaidulos pasiekia pamato branduolius, CM/Pf ir ventrolateralinius gumburo branduolius, viduriniąsias smegenis ir žievę. 1.3.7. Smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. n. pedunculopontinus) Pirmą kartą aprašytas Jacobson 1909 metais [67], PPN yra dalis smegenų kamieno ir manoma, kad yra atsakingas už eisenos pradėjimą ir palaikymą [68]. Primatams labiau būdingos ateinančios nervinės skaidulos iš Gpi ir SNr. Nueinančių nervinių skaidulų jungtys yra susitelkusios pamato branduoliuose, labiausiai SNc, STN ir blyškiajame kamuolyje. Nusileidžiančiosios PPN nervinės skaidulos pasiekia tiltą, tinklinį darinį, kaklinę bei krūtininę stuburo smegenų dalis. Tačiau skaidulos išeinančios ir įeinančios į PPN pastebimos beveik visoje centrinėje nervų sistemoje. PPN yra dalijamas į kaudalinę pars compacta su dominuojančiais cholinerginiais neuronais, ir labiau išplitusią pars dissipata, kurioje yra daug glutaminerginių neuronų. Neuronų degeneracija šiame branduolyje pastebima PL sergančių žmonių organizme [69], todėl šios ligos sunkumas yra susijęs su cholinerginių ląstelių netekimo laipsniu [70]. 1.3.8. Apibendrinimas Funkcinė neurochirurgija padeda PL, distonija ir esancialiniu tremoru sergantiems ligoniams. [22] Chirurginės intervencijos atliekamos pamato branduolių lygyje priklausomai nuo ligos patologiniuose fiziologiniuose procesuose dalyvaujančių branduolių grupių. Vieni iš svarbiausių branduolių koreguojant judėjimo sutrikimus yra blyškusis branduolys ir vidinė jo dalis (Gpi), STN, VIM. Šie branduoliai turi tiek motorines, tiek limbines dalis [46, 47], todėl turi reikšmės jų svarbą psichikos ligųų ar pooperacinių komplikacijų atsiradimui. 20

1.4. Pamato branduolių svarba judėjimo sutrikimų chirurgijoje Pamato branduolių patologija Parkinsono liga ir chorėja sergantiems ligoniams tarpe pastebėta jau antroje devyniolikto amžiaus pusėje [71]. Eksperimentai su gyvūnais bei klinikiniai stebėjimai leido įtarti, kad pamato branduoliai turi reikšmės judesio fiziologijai, kuri pirmą kartą tiksliausiai buvo iliustruota 1921 metais neurologo ir neurochirurgo Otfrid Foerster [72] (1.4.1 pav.). 1.4.1 pav. Anstyvas smegenų žievės-pamato branduolių-gumburo grandinės modelis Pastaba. Foerster 1921 publikuota schema, rodanti smegenų, smegenėlių ir pamato branduolių ryšius kontroliuojant judesius. Paveikslas publikuotas: Zur Analyse und Pathophysiologie der striären Bewegungsstörungen.Z Ges Neurol Psychiatr 73:1L169,1921 21

Tačiau dėl Walter Dandy kilusių abejonių, buvo suabejota ne tik šia schema, bet ir šių struktūrų svarba, t. y. ar chirurginė intervencija galėtų pašalinti varginančius judėjimo sutrikimus. Vis dėlto Rusell Meyers, remdamasis Foerster pasiūlyta schema, pirma atliko atvirą uodeguotojo branduolio galvos rezekciją, po to (1939 metais) transventrikulinę palidoansotomiją, kuri pasirodė efektyviausia gydant Parkinsono ligą. Vėlesniais dešimtmečiais ansa lenticularis buvo pasirinkta kaip chirurginis šios ligos gydymo objektas. 1953 metais Irvin Cooper, operuodamas PL sergantį ligonį dėl prasidėjusio operacijos metu kraujavimo perrišo priekinę chorioidinę arteriją [73]. Po operacijos ligoniui, kuriam neatsirado neurologinės pažaidos, dingo tremoras dėl blyškiojo branduolio ir ansa lenticularis kraujotakos sutrikdymo. Dėl šių operacijų bei gautų rezultatų susiformavo bendras lėtinių neurologinių ligų chirurginio gydymo principas, kuris remiasi galvos smegenų taikinių lokalizavimu bei jų funkcijos pakeitimu chirurginėmis intervencijomis. 1.4.1. Stereotaksinis netiesioginio taikinių lokalizavimo metodas Tikslus neurochirurginis taikinių lokalizavimas remiasi stereotaksiniu metodu, kurio principus suformavo ir įtvirtino Robert Henry ir Victor Horsley 1906 metais (1.4.1.1 pav. A). Stereotaksiniu laikomas toks metodas, kai taikinys lokalizuojamas trimatėje erdvėje. Naudojant trijų krypčių koordinačių sistemą bei vieną žinomą erdvėje fiksuotą tašką, apskaičiuojamos taikinio koordinatės apibrėžtoje erdvėje. 1895 metais, kai Wilhelm Conrad Rontgen atrado rentgeno spindulius, galvos smegenų struktūros erdvėje buvo lokalizuojamos, remiantis kaukolės kaulų atskaitos taškais. Po daugiau nei 20 metų, 1918 m., Walter Dandy, suleisdamas orą į galvos smegenų skilvelių sistemą, atliko pirmąją venterikulografiją, kuri padėjo stereotaksinių galvos smegenų atlasų kūrimo pamatus. Ernst Spiegel (neurologas) ir Henry Wycis (neurochirurgas), kartu panaudoję ventrikulografijos ir stereotaksijos principus, pradėjo stereotaksinį metodą (1.4.1.1 pav. B) 1947 metais taikyti klinikinėje praktikoje, gydydami psichikos ligas, skausmą ir nevalingus judesius. Netrukus Lars Leksell (1949 metais), Hirotaro Narabyashi (1951 metais), Traugot Riechert (1954 metais), Jean Talairach (1952 metais) ir Gerard Guiot (1958 metais) sukūrė ir pristatė savo stereotaksinius rėmus [74, 75]. 22

1.4.1.1 pav. Pirmųjų stereotaksinių rėmų pavyzdžiai Pastaba. A) Clarke ir Horsley sukurtas stereotaksinis rėmas 1906 metais skirtas eksperimentams su gyvūnais (The structure and functions of the cerebellum examined by a new method; Brain 31:45L124, 1908). B) Spiegel ir Wycis 1947 metais sukonstruotas stereotaksinis rėmas skirtas žmonėms (Spiegel EA, Wycis HT, Marks M, Lee AJ: Stereotaxic Apparatus for Operations on the Human Brain; Science 106:349L350, 1947). Klinikinėje praktikoje priekinė bei užpakalinė jungtys (AC ir PC) buvo laikomos, intrakranialiniais atskaitos taškais matomais ventrikulografijoje, bei esančios šalia chirurginiam gydymui svarbių pamato branduolių taikinių. Remiantis ventrikulografijos duomenimis (eliminuojama anatominio variabilumo problema) bei stereotaksiniais atlasais giliųjų smegenų struktūrų stereotaksinis lokalizavimas funkcinei neurochirurgijai 1960 metais leido pasiekti piką. Vien tik Cooper per 15 metų atliko beveik 7000 funkcinių operacijų ligoniams, sergantiems psichikos ir neurologinėmis ligomis [76]. 1950 metais Philip Gildenberg pirmą kartą operacijos metu panaudojo tiesioginę taikinio elektrinę stimuliaciją prieš atlikdamas jo destrukciją. Ieškant efektyvesnių ir saugesnių ligų chirurginio gydymo metodų, 1961 metais, bendradarbiaujant neurofiziologui Denise Albe-Fessard ir neurochirurgui Gerard Guiot, pirmą kartą funkcinės operacijos metu mikroelektrodų pagalba buvo registruoti giliųjų struktūrų elektros išlydžiai [77]. Tobulėjant šiam neurofiziologiniam galvos smegenų elektrinių išlydžių registracijos metodui, pradėtos tiesiogiai identifikuoti neuroanatominės struktūros. Šis metodas iki šiol naudojamas ir dabartinėje klinikinėje praktikoje (1.4.1.2 pav.). 23

1.4.1.2 pav. LSMUL KK 2010 m Neurochirurgijos klinikoje giluminių elektrodų implantacijos metu registruojami pogumburinio branduolio mikropotencialai 1.4.2. Pogumburinio branduolio svarba funkcinėje neurochirurgijoje Pogumburinėje srityje yra zona incerta, Forel laukai ir pogumburinis branduolys. 1960 metais Andy, Story, Mundinger, Houghart pranešė apie terapinį šios zonos destrukcinių operacijų poveikį [78 81], tačiau visi šie autoriai rekomendavo atlikti destrukcijas medialiau ar aukščiau pogumburinio branduolio. Eksperimentinių tyrimų metu Miller, Bergman ir Wichman įrodė galimą pogumburinio branduolio svarbą parkinsonizmo simptomų atsiradime [82 84]. Benazzouz su bendradarbiais, 1993 metais atlikdami aukšto dažnio pogumburinio branduolio stimuliaciją primatams, kuriems Parkinsono simptomai buvo sukelti naudojant 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridoną (MPTP), įrodė, kad judėjimas gali būti pagerinamas nesukeliant hemibalizmo [85]. Po to Grenoblio mokslininkų grupė operavo žmones, sergančius Parkinsono liga [86, 87]. Ankstyvi retrospektyviniai tyrimai leido sumažinti L-DOPA preparatų dozes [88]. Vėliau buvo publikuoti ilgalaikės STN stimuliacijos efektyvumo tyrimai [89, 90]. Nuo 1998 metų STN GSS tapo plačiai naudojamu metodu lengvinant pažengusios Parkinsono ligos simptomus dėl ryškaus efektyvumo lyginant su medikamentiniu gydymu kontroliuojamose atrankos studijose [91 93]. 24

1.4.3. Apibendrinimas Stereotaksinis metodas netiesioginiam pamato branduolių lokalizavimui naudojamas jau šimtą metų. Šiuo metu naudojami stereotaksiniai atlasai padeda greitai ir labai tiksliai lokalizuoti chirurginiam gydymui svarbias galvos smegenų struktūras. Mokslinių tyrimų metu nustatyta, kad PL sukeliamus simptomų labiausiai lengvina intervencijos pogumburiniame branduolyje [78 81]. Nuo 1993 metų STN GSS tapo plačiausiai naudojamu metodu valdant sunkius PL simptomus. 1.5. Chirurginės intervencijos judėjimo sutrikimų gydymui 1.5.1. Galvos smegenų stimuliacija elektra Praeito amžiaus viduryje įsigalėjusios funkcinės operacijos rėmėsi pamato branduolių destrukcinėmis operacijomis. Laikinai taikinio pažaidai buvo naudojami vietinio poveikio anestetikai, silpna temperatūros ar aukšto dažnio elektros srovės manipuliacija nemiegančiam ligoniui leisdavo numatyti galimus būsimos destrukcijos rezultatus. Laikui bėgant buvo identifikuotos netiesioginiam nusitaikymui naudojamos giluminių branduolių koordinatės, remiantis viduriniu tarpkomisūrinės linijos tašku (1.5.1 lentelė). 1.5.1.1 lentelė. Netiesioginio požievio branduolių lokalizavimo koordinatės Tarpkomisūrinės linijos vidurio taško atskaitos koordinatės Pogumburinis branduolys (STN) Motorinė vidinio blyškiojo branduolio dalis (Gpi) Ventralinis tarpvidurinis gumburo branduolys (VIM) Laterališkumas X/mm Priekinis užpakalinis Y/mm Viršaus apačios Z/mm 12 2 5 21 3 5 13-6 0 Nuolatinę požievio struktūrų stimuliaciją pirmą kartą pabandė psichikos ligomis sergantiems ligoniams Jose Delgado, Carl-Wilhelm Sem -Jacobsen ir Robert Heath [97, 98]. Iš JAV 1950 metais grįžęs Delgado, Ispanijoje dirbdamas kartu su Sixto Obrador ir Jose Martin-Rodriguez, tikriausiai pirmą kartą Europoje implantuodamas giliosios smegenų stimuliacijos neurostimuliatorių, implantavo 25

abipus į uodeguotojo branduolio galvą bei pertvaros branduolius nuolatinei stimuliacijai skirtus elektrodus ligoniui po peties rezginio traumos [99]. 1970 metais Medtronic pristatė pirmą DBS giliosios smegenų stimuliacijos implantuojamąjį rinkinį (1.5.1 pav. A), naudotą lėtinį skausmą kenčiantiems ligoniams gydyti. 1.5.1.1 pav. Pirmojo giluminių smegenų stimuliacijos rinkinio bei elektrodo pavyzdžiai Pastaba. A) [100] 1970 metais pristatyta DBS sistema, susidedanti iš 1) giluminio elektrodo, 2) per odą išvedamo bandomojo elektrodo, 3) radiodažninio energijos ėmiklio su ilgintuvu, 4) išorėje paliekamo stimuliatoriaus su reguliavimo svirtimis, 5) antenos. B)[101] Kairėje esantis pirmasis elektrodas buvo įkišamas uždedant jo gale esančią kilpą ant vediklio, naudotas 1986 metais. Dešinėje šiuolaikinis giluminis elektrodas. Robert Heath, JAV Tulano universitete dirbęs psichiatras, implantavo daugybinius elektrodus į keletą požievio branduolių, siekdamas ištirti stimuliacijos poveikį tiriamojo elgesiui [102]. 1950 metais jis pradėjo giliųjų smegenų stimuliaciją šizofrenija ir epilepsija sergantiems, taip pat lėtinį skaumą kenčiantiems žmonėms [103]. Atrastos pasitenkinimą sukeliančios smegenų stimuliacijos sritys tapo pagrindiniu tolesnių jo tyrimų objektu. Jis tyrinėjo šios srities stimuliacijos poveikį seksualinio susijaudinimo ir orgazmo metu [104]. 1972 metais aprašė stebėtą homoseksualiam vyrui pertvaros stimuliacijos sukeltą heteroseksualinio elgesio fenomeną [105]. Šie publikuoti darbai buvo griežtai sukritikuoti Lauri Laitinen 1977 metais taip: Nėra jokios abejonės, kad šio eksperimento metu buvo paminti visi etikos principai. Taip pat svarstytina ir etinė atsakomybė redaktorių, priėmusių šią publikaciją spausdinti (angl. There is no doubt that in this study all standards of ethics had been ignored. The ethical responsibility of the editors 26

who accept reports of this kind for publication should also be discussed [22]). Giliąja smegenų stimuliacija Parkinsono liga ir kiti judėjimo sutrikimai buvo pradėti gydyti vėliausiai. Pradžioje kelias dienas ar savaites trunkanti gumburo ar kitų pamato branduolių stimuliacija buvo aprašyta Sem-Jacobsen atliekama prieš taikinio destrukciją [106]. Nuolatinę požievio struktūros stimuliaciją ligoniams, kuriems buvo judėjimo sutrikimų pirmoji 1970 metais pasiūlė Sankt Peterburgo ekperimentinės medicinos institute neurofiziologė Natalija Bechtereva [107]. Vėliau sekė eilė Mundinger, Cooper, Brice ir Andy publikacijų apie giliosios smegenų stimuliacijos naudą šiai ligonių grupei [108, 109]. 1.5.2. Gilioji smegenų stimuliacija 1987 metais Grenoblyje neurochirurgas Alim Louis Benabid ir neurologas Pierre Pollak paskelbė savo atliktų darbų išvadas, kuriose teigiama, kad nuolatinė aukšto dažnio gumburo branduolių stimuliacija yra efektyvi ir saugi tremoro malšinimo priemonė [5]. Be to, jie aprašė šalutinį abipusių gumburo bei pamato branduolių destrukcinių operacijų poveikį [110], taip sustiprindami tolesnio GSS tobulinimo pozicijas. Pogumburinio branduolio stimuliacijos reiškmė PL simptomų lengvinimui pirmiausia buvo pradėta tirti su primatais. Pirmos destrukcinės pogumburinio branduolio operacijos sukėlė teigiamą poveikį motoriniams PL simptomams. Tačiau abipusės šių branduolių destrukcijos sukėlė hemibalizmą [111]. Atliekant aukšto dažnio stimuliaciją, tokio nepageidaujamo poveikio pavyko išvengti [85]. Po šių tyrimų Grenoblyje dirbanti grupė 1993 metais pirmą kartą implantavo PL sergančiam ligoniui GSS elektrodus ir neurostimuliatorių abipus į pogumburinius branduolius [87]. Toliau pasirodžiusių retrospektyvinių tyrimų duomenys rodė, kad nuolatinė pogumburinių branduolių stimuliacija yra efektyvesnė nei vidinės blyškiųjų branduolių dalies jaunatvine PL forma sergantiems žmonėms [88]. Vis dėlto pogumburinių branduolių stimuliacija turi ir trūkumų. Dažniausiai šios stimuliacijos metu malšinami tie simptomai, kurie reaguoja ir į L-DOPA terapiją [112]. Daugelis tyrimų rodo, kad priešoperacinė reakcija į L-DOPA leidžia numatyti GSS poveikį, tačiau individuali reakcija į pogumburinių branduolių stimuliaciją yra labai įvairi ir sunkiai nuspėjama [113 115]. Nors bendrosios gyvenimo kokybės pagerėjimo galima tikėtis, bendravimo ir kognityvinės funkcijos gali nepagerėti ar net pablogėti po atliktos operacijos [91, 116]. Vyresniojo amžiaus PL sergantys ligoniai gali taip pat tikėtis didelio motorinės būklės pagerėjimo, tačiau rizika, susijusi su operacija, ir neuropsichinių komplikacijų dažnis yra svarbūs prieš nusprenk- 27

džiant dėl operacijos [117 119]. Be to, drastiškas dompaminerginių medikamentų dozių mažinimas gali lemti depresijos atsiradimą bei padidinti savižudybių riziką [120]. Posteroventralinė blyškiojo branduolio dalies nuolatinė stimuliacija (Gpi GSS) yra taip pat efektyvi kontroliuojant PL simptomus [121 123]. Vyresniojo amžiaus ligoniams, kuriems yra lengvas kognityvinės būklės pažeidimas, kurie serga psichikos ligomis ar kurių kalba labai sutrikusi netinka nuolatinei pogumburinių branduolių stimuliacijai. Gpi GSS sukelia mažesnį su limbine sistema bei kalba ir kognityvine būkle susijusį šalutinį poveikį [92, 124]. Šio branduolio stimuliacija taip pat yra populiariausia padedant ligoniams, kenčiantiems nuo distonijos sukeliamų judėjimo sutrikimų [125 128]. Gumbure esančio nucleus ventralis intermedius (VIM) stimuliacija yra veiksminga stabdant PL sukeltą tremorą, taip pat esencialinio tremoro ar išsėtinės sklerozės atvejais [129 132]. Šiuo metu užpakalinė pogumburinė sritis (įskaitant zona incerta) tampa vis dažniau laikoma efektyvia tremorą stabdančia stimuliacijos zona [133 136]. Atsiradus galimybei GSS gydyti judėjimo sutrikimus, kai nereikia atlikti destrukcinių smegenų operacijų, buvo pradėta atgaivinti ir psichochirurgija. Mokslininkai, naudodami anksčiau aprašytus galvos smegenų taikinius, peržiūrėjo šiuolaikinius smegenų funkcijos vaizdinimo būdus. GSS leido operuoti žmones, jiems nesukeliant negrįžtamos žalos, kadangi implantuotą sistemą buvo galima išjungti ar pašalinti. Gilles de la Tourete sindromo gydymas GSS pirmą kartą atliktas Veerle Visser-Vandewalle 1999 metais [137]. Pasirinktas stimuliacijos taikinys buvo aprašytas Haslerio, kuris atliko gumburo parapluoštinio branduolio destrukcines operacijas [138]. Sunkios formos obsesinio-kompulsinio sindromo gydymas istoriškai buvo pasitelktas atliekant chirurgines priekinio juostinio vingio, priekinės kapsulės kojytės ir pertvarinių branduolių destrukcijas [139]. Priekaktinės žievės ir dorsomedialinio gumburo dalies ryšių sutrikdymas buvo atliktas naudojant GSS, implantuojant elektrodą priekinėje kapsulės kojytėje [140]. Po pogumbrio branduolio stimuliacijos atsiradęs teigimas antipsichozinis poveikis sudarė prielaidą atlkti išsamesnius kontroliuojamus tyrimus [141, 142]. GSS poveikis gydant vaistams atsparią depresiją taip pat buvo nustatinėjamas įvairiais tyrimais, kurių metu buvo stimuliuojamas pasvirasis branduolys, ventralinė dryžuotojo kūno dalis ar juostinis vingis [139, 143 145]. Šie taikiniai buvo pasirenkami remiantis arba ankstesnių destrukcinių operacijų patirtimi, arba teorinių funkcinės anatomijos žinių interpretacijomis, 28

arba analizuojant depresija sergančių ligonių funkcinio vaizdinimo rezultatus [146]. Be to, GSS yra plačiai tirta ir įvairios epilepsijos [147], lėtinio skausmo [148], galvos skausmo [149], demencijos atvejais [150] ir komos ištiktiems ligoniams [151]. 1.5.3. Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai Klinikinis poveikis, gaunamas atlikus nuolatinę aukšto dažnio giliąją smegenų stimuliaciją, dažniausiai panašus į to paties taikinio destrukcijos sukeltą poveikį, tačiau pasižymi grįžtamumu, lankstumu ir individualizavimu. Šiuo metu dažniausiai naudojami keturių kontaktų implantuojamieji smegenų elektrodai, per poodinius ilgintuvus prijungiami prie implantuoto neurostimuliatoriaus. Nors iki šiol GSS terapinį poveikį sukeliantys mechanizmai nėra visiškai aiškūs, vis labiau pripažįstama, kad poveikis priklauso nuo elektrinio neuronų sužadinimo, o ne slopinimo [152]. Didžioji dauguma įrodymų šį teiginį grindžia faktu, kad elektrinė stimuliacija sužadina aksonus, kadangi jų sužadinimo slenkstis yra žemiausias. Kaip šis sužadinimas pagerina psichinius ir neurologinius simptomus, kol kas nėra visiškai aišku, tačiau tiriant GSS veikimo mechanizmus gauta daugybė naujų faktų apie smegenų veikimo mechanizmus bei ryšius jose. Sėkmingos GSS terapijos esmė yra sužadinti tik tuos neuroninius elementus, kurie sukelia terapinį poveikį, ir išvengti sužadinimo tų, kurie sukelia nepageidaujamą poveikį. Šis nervinių elementų sužadinimas keičia ląstelių membranų krūvio poliariškumą. Pastebėtas pokytis pateikiamas kaip kintants elektronų srautas. Jo stiprumas išreiškiamas įtampa, kuri matuojama voltais (V). Elektronų kiekis, praeinantis per tam tikrą tašką per numatytą laiką, vadinamas srove ir matuojamas amperais (A). Elektronų srautas stabdomas atsižvelgus į pasipriešinimą, t. y. varžą, matuojamą omais (Ohm). Santykis tarp šių trijų dydžių išreiškiamas Omo dėsniu: I = E/R, kur I srovė, E įtampa, R varža. Taigi šis dėsnis rodo, kad esant didesnei varžai reikalinga didesnė įtampa norint, kad stimuliuojama sritis gautų reikiamą kiekį srovės. Tai ypač svarbu žinoti klinikiniame darbe, kai apie GSS elektrodą formuojasi nervinio audinio randas, turintis didelę varžą. 29

GSS sistemos naudoja pulsinę elektros energiją, todėl įtampa ir srovė keičiasi bėgant laikui. GSS neurostimuliatorių įtampa arba srovė yra nuolat kontroliuojama. Esant nuolatinei įtampai, neurostimuliatorius palaiko maksimaliai tiksliai nustatytą įtampą, tačiau į taikinį tekanti srovė kinta dėl besikeičiančios varžos. Tuo tarpu neurostimuliatoriai, tiekiantys pastovią srovę, koreguojami automatiškai pagal kintančią varžą ir taip užtikrinama, kad neuroninis taikinys gautų reikiamą srovės dydį. Naudojant elektromagnetines bangas su gydytojo turimu valdikliu galima keisti implantuoto neurostimuliatoriaus stimuliacijos parametrus. Vienpolės stimuliacijos metu katodu pasirenkamas vienas iš elektrodo kontaktų, o neurostimuliatorius pasirenkamas kaip anodas. Norint stimuliuoti didesnį plotą, galima aktyvuoti keletą elektrodo kontaktų kaip katodus. Siekiant sumažinti stimuliacijos tūrį, elektrodo kontaktai gali būti aktyvuoti kaip katodas ir anodas. Stimuliatoriuje gali būti keičiama elektros srovės arba įtampos, impulso trukmės ir pločio amplitudė. Šių parametrų kaitaliojimas leidžia keisti aplink elektrodo kontaktus esančių smegenų tūrio formą bei dydį. Vienpolė stimuliacija sukuria sferinės formos stimuliacijos lauką, tuo tarpu bipolinė stimuliacija sukuria elektrodo formos lauką. Kelios mokslininkų grupės, naudodamos teorinius skaičiavimus, bandė sukurti srovės aplink elektrodus plitimo modelius [153, 154]. Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai yra analizuoti apžvalginiais tyrimais [155 157]. Pirmųjų neurofiziologinių tyrimų metu pastebėtas mažėjantis stimuliuojamų branduolių aktyvumas. Toks pasikeitimas leido atrasti aukšto dažnio stimuliacijos indukuojamos neuronų depoliarizacijos blokados ir/ar sinapsinio slopinimo teorijai [158]. Tačiau vėliau, registruojant nueinančių skaidulų ryšius turinčius branduolius, pastebėtas padidėjęs iš šių branduolių išeinančių impulsų kiekis, ir tai paneigė prieš tai buvusią teoriją [160]. Su gyvūnų ląstelėmis atliktų eksperimentinių tyrimų metu pastebėta, kad dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojami stimuliacijos parametrai daugiau veikia dideles mielinizuotas skaidulas nei ląstelių kūną ar mažas nemielinizuotas skaidulas [156]. STN GSS sukelia selektyvią antidrominę mielinizuotų iš Gpe išeinančių nervinių skaidulių V ir VI motorinės žievės sluoksnių aktyvaciją [163, 164]. Panaši antidrominė alternativių ateinančių nervinių skaidulų jungčių aktyvacija galima ir stimuliuojant kitas vietas. Tokiu pat būdu aksonų ortodrominė aktyvacija gali sukelti toliau esančių struktūrų iškrovą [156]. Nors iki šiol nėra aiškių įrodymų, kad STN GSS lėtina klinikinį PL progresavimą, laboratoriniai įrodymai leidžia teigti, kad ši terapija iš dalies saugo likusius dopaminerginius neuronus [165]. STN GSS veikia siner- 30

giškai su L-DOPA terapija, keisdama likusių dopaminerginių neuronų iškrovos tempą [166]. Gilioji smegenų stimuliacija dažniausiai atliekama didesniu kaip 130 Hz dažniu. Tačiau teigiamas klinikinis poveikis galimas ir atliekant žemesnių dažnių stimuliaciją. STN stimuliacija ties 60 Hz riba gali susilpninti PL simptomus ligonių, kuriuos stimuliuojant aukštais dažniais poveikio nėra. Ši klinikinė reakcija į skirtingo dažnio stimuliaciją leidžia daryti išvadą, kad GSS nėra vien tik funkcinę stimuliuojamo branduolio blokadą sukelianti terapija. Žmonėms sergantiems distonija, GSS klinikinė reakcija gali pasireikšti tik po kelių savaičių ar mėnesių stimuliacijos. Teigiama, kad tai lemia sinapsinio plastiškumo atsiradimo trukmė, kuri atsiranda dėl ortodrominės bei antidrominės aktyvacijos [167]. Tai patvirtina ir lėtas distonijos simptomų sugrįžimas nutarukus stimuliaciją [169]. 1.5.4. Gilioji smegenų stimuliacija PL simptomams lengvinti Jau kelis dešimtmečius gilioji pogumburinių branduolių stimuliacija (STN-GSS) yra laikoma geriausia progresavusios Parkinsono ligos simptomų lengvinimo priemonė [133, 170]. STN-GSS leidžia sumažinti L-DOPA preparatų dozę, sumažina šalutinį L-DOPA terapijos poveikį ir pagerina motorinius ir nemotorinius Parkinsono ligos simptomus [170]. Ilgalaikė STN GSS sukelia stirpų ir ilgalaikį UPDRS skalėje minimų kasdienės veiklos rūšių pagerėjimą nuo 17 proc. iki 82 proc. UPDRS judrumo subskalės balų sumažėjimas kinta nuo 31 proc. iki 72 proc. [171, 172]. Susumavus bendrą UPDRS balų pokytį, kai ligoniui įjungta stimuliacija ir neveikia medikamentai, pastebėtas maždaug 52 proc. bendras balų pagerėjimas. Literatūroje plačiai aprašytas STN stimuliacijos poveikis lengvinant rigidiškumą, bradikineziją ir tremorą žinomas jau keletą dešimtmečių. Elektrofiziologiniai tyrimai įrodė, kad stimuliuojant dorsolateralinę branduolio dalį EMG metu labai sumažėja tremoro amplitudė [173]. STN dorsolateralinės ventralinės dalies stimuliacija labai pagerina judesio amplitudę ir judesio pradėjimo laiką [174]. STN GSS leidžia labai sumažinti ir L-DOPA ekvivalentinę dozę nuo 19,5 proc. iki 100 proc. [175], kai dalis ligonių gali funkcionuoti naudodami stimuliaciją kaip monoterapiją. Deja, reikia pabrėžti, kad stiprus L-DOPA preparatų dozės sumažinimas, nors ir nedaro įtakos motorinei ligonio būklei dėl nuolatinės stimuliacijos, dėl dopamino trūkumo gali sukelti sunkių pscihikos sutrikimų, todėl nepaisant ankstesnių pranešimų, kad kai kurie 31

ligoniai gali visai ar tam tikram laikui nustoti vartoti medikamentus nuo PL, jie turi būti atidžiai sekami [176]. Diskinezija gali sumažėti nuo 39,6 proc. [177] iki 100 proc. [175]. Šį duomenų kitimas priklauso nuo ligos sunkumo, sekimo laikotarpio bei diskinezijai fiksuoti naudojamų skalių skirtumo. Šiam fenomenui paaiškinti yra naudojama keletas mechanizmų. Tai tiesioginis dorsaliai STN esančių palidofugalinių skaidulų stimuliacijos bei L-DOPA dozės sumažinimas po operacijos [178]. Labiausiai PL sergančius ligonius varginantis off (akinezijos) periodų laikas sutrumpėja nuo 17 proc. [180] iki 100 proc [181]. STN GSS gali kompensuoti trumpalaikius dopamino svyravimus, kurie ir leimia akinezijos epizodus. Laikysenos pagerėjimą taikant stimuliaciją lemia nenormalių toninių ir/ar ritmiškų impulsų sumažėjimas šlaunų ir blauzdų raumenyse. Šis poveikis rodo, kad L-DOPA ir STN GSS veikia per skirtingas sistemas, kadangi vaistai retai kada teigiamai veikia balansą. Tačiau nei stimuliacija, nei L-DOPA neveikia posturalinės reakcijos laiko, todėl abi terapijos nedaro didelės įtakos posturaliniam stabilumui. Neabejotina, jog STN GSS pagerina ir PL sergančių ligonių eiseną. Pailgėja žingsnio ilgumas bei greitis, judesio amplitudė, atsistūmimo jėga. Daugeliu atvejų šis pagerėjimas yra panašus kaip pradėjus L-DOPA terapiją. Deja, daliai ligonių, kuriems eisenos sustingimas pasitaiko vaistų poveikio on būsenos metu, STN GSS neefektyvi. Šiuo atveju didesnį poveikį sukelia PPN GSS. Nemotorinių simptomų pokyčiai taikant STN GSS labai įvairuoja dėl taikomų nevienodų vertinimo metodikų bei STN GSS lokalizacijos pačiame branduolyje [182]. Morrison [184] ir Funkiewiez [185] pranešė, kad STN GSS nedaug pablogino dėmesį bei kalbos sklandumą. Ardouin [186] ir Alegret [187] pastebėjo nežymiai neigiamą poveikį pažinimui. Panašų stimuliacijos poveikį pažinimui pastebėjo ir kitos mokslininkų grupės. Nuotaikos pokyčių duomenys po STN GSS labai kontraversiški, tai vėlgi lemia nevienodos jų vertinimo metodikos bei tiriamųjų grupės. Pradėta stimuliacija sukelia nerimo ir depresijos mažėjimą, kuris gali atsirasti dėl pagerėjusios motorikos. Vėlesniu laikotarpiu šie balai tampa tokie, kokie buvo prieš stimuliaciją [188]. Keliems ligoniams yra pastebėtas apatijos pasireiškimas [185, 189] bei savižudybės rizikos padidėjimas [190]. Tai dažniausiai siejama su elektrinės stimuliacijos plitimu per jungtis į limbinę sistemą. Ilgalaikė STN GSS stimuliacija subjektyviai teigiamai veikia miego kokybę veikiausiai dėl pagerėjusio naktinio mobilumo ir sumažėjusios miego fragmentacijos [191, 192]. Lyon [193] pastebėjo, kad abipusė STN GSS 24 mėnesių sekimo laikotarpiu pailgino miego trukmę bei sumažino rytines 32

distonijas. Nepaisant šio poveikio, dienos metu juntamo mieguistumo stimuliacija neveikia. Skundai dėl neramių kojų sindromo po STN GSS sumažėja nuo 56 proc. iki 84 proc. [194]. Apskirtai gyvenimo kokybė po STN GSS pagerėja maždaug 50 proc. Šis pagerėjimas yra ilgalaikis ir stipriai koreliuoja su motorinės būklės pagerėjimu, pirmiausia dėl mažėjančios bradikinezijos. Priešingai, emocinė būklė, socialinė parama, pažinimas ir bendravimas gerėja labai nedaug. Deuschl [91] parodė, kad STN GSS pagerina 25 proc. PDQ-39 ir 22 proc. SF-36 bendrus gyvenimo kokybės balus, palyginant su poveikiu ligoniams, kurie buvo gydomi tik medikamentais. 1.5.5. Giliosios smegenų stimuliacijos efektyvumą prognozuojantys veiksniai Trumpalaikis ir ilgalaikis teigiamas STN GSS poveikis PL sergančių ligonių judrumo gerinimui yra gerai žinomas, tačiau labai svarbu atsižvelgti į visus veiksnius, kurie daro įtaką šiems geriems rezultatams. Tai ypač svarbu atliekant kokybišką ligonių atranką šiai terapijai. Vienas iš seniai žinomų veiksnių yra ligonio PL simptomų reakcija į L- DOPA preparatus [195 198]. Vadovaujantis šiuo principu, ligoniui pranešama, kad greičiausiai GSS metu jis jausis bei judės taip, kaip juda veikiant L-DOPA preparatams. Dar vienas veiksnių ligonio lytis. Moterims, kurioms L-DOPA poveikis teigiamas, tikėtina geresnė reakcija į STN GSS [199]. Tai siejama su lėtesniu dopaminerginių ląstelių nykimu dėl apsaugančio estrogenų poveikio [200]. Mažesnė dopaminerginių ląstelių degesneracija yra sietina ir su jaunesniuoju amžiumi, todėl amžius taip pat yra svarbus GSS poveikio prognozės veiksnys. Žinoma, sergant ilgiau tikėtinas daug didesnis šių ląstelių netekimas. Charles [113] ir bendraautorių atliktas tyrimas pateikė rekomendacinę formulę, kurią taikant galima apskaičiuoti UPDRS III tikėtiną balų sumą po STN GSS. Tikėtinas pooperacinis pagerėjimas pagal UPDRS-III off balus = 34 amžius 0,29 + rigidiškumo reakcija į levodopą 1,3 + patraukimo testo reakcija į levodopą 3,8. Tačiau ši formulė klinikinėje praktikoje ne visada tiksliai padeda numatyti GSS poveikį, todėl ieškant papildomų prognozės veiksnių bandyta analizuoti morfometrinius galvos smegenų pokyčius ligoniams, kuriems GSS sėkminga. Bonneville 2005 metais naudodamas MVM įrankius ištyrė 40 PL sergančių ligonių, kuriems buvo atlikta STN GSS [201]. Tyrimu nustatyta, kad vyresniojo amžiaus žmonių bei tokių ligonių, kurie PL serga ilgiau, bendras smegenų parenchimos tūris yra daug mažesnis. Apskritai šis tūrio pokytis nebuvo svarbus veiksnys prognozuojant GSS pasekmes. 33

Tačiau pastebėta, kad didesnis viduriniųjų smegenų paviršiaus plotas yra susijęs su geresniu judrumu po STN GSS. Reikia pabrėžti, kad šio tyrimo metu naudotos MVM priemonės leido tik apytikriai nustatyti bendrą visos smegenų parenchimos tūrį, neskirstant jos į skirtingas zonas (tai ypač pablogina gautų rezultatų patikimumą). Deja, iki šiol daugiau tyrimų, kurių metu būtų analizuota neuroradiologinių pokyčių svarba STN GSS poveikio prognozavimui, neatlikta. 1.5.6. Giliosios smegenų stimuliacijos šalutinis poveikis ir komplikacijos STN GSS yra susijusi su keletu kliniškai reikšmingų šalutinių poveikių, todėl ypač svarbi tinkamų ligonių atranka. Dabartinės literatūros apžvalga leidžia teigti, kad GSS galimai sukeltų komplikacijų riziką gerokai atsveria tokio gydymo sukeltas teigiamas poveikis. Pats stereotaksinis GSS implantavimo metodas yra saugus ir operacijos sukeltas pakraujavimas ar infekcinės komplikacijos siekia 0,2 5 proc. [202]. Tačiau po STN GSS implantavimo atsirandančios neuropsichinės komplikacijos po yra gana dažnos, be to, sunkiai atpažįstamos ir gydomos. Sunki psichikos būklė po STN GSS operacijų pasireiškia iki 5 proc. pacientų [203]. Operacijos metu ar po jos atsirandantis delyras yra dar dažnesnė komplikacija, pasireiškianti 22 proc. PL sergančių ligonių [204, 205]. Kai kurių tyrimų metu pastebėta, kad net iki 61,5 proc. PL sergančių ligonių, 3 mėnesius po operacijos gali patirti psichikos sutrikimus [206]. Temel [108] atliko apžvalginį tyrimą, kuriame analizuoti 1398 STN GSS ligoniai. Šiuo tyrimu nustatyta, kad 41 proc. pacientų buvo su sutrikusia kognityvine būkle, 8 proc. depresija, 4 proc. hipomanija ir manija. Nerimo sutrikimas atsirado 2 proc., asmenybės pakitimų, hiperseksualumas, apatija, nerimas ir agresija iki 0,5 proc. PL sergančių ligonių. Taip pat atlikta tyrimų, kurių metu ligoniams pasireiškė paranoja, sunki nemiga, sunki apatija, praeinantis dirglumas, pseudobulbarinis verksmas [207, 208]. Houeto 2002 metais aprašė atvejį, kai 61 metų vyras, kuriam ankščiau buvo diagnozuota depresija po STN GSS operacijos pradėjo agresyviai elgtis, tapo sujaudintas, rodė polinkį į ekshibicionizmą, lošimą, jam atsirado staigių nuotaikos svyramų nuo euforijos iki depresijos [209]. Pooperacinės neuropsichinės komplikacijos yra susijusios su ilgesniu gulėjimu ligoninėje, sukelia stresą ligoniui bei jo artimiesiems. Siekiant išvengti tokių komplikacijų, yra patvirtinta ligonių atrankos GSS operacijoms metodika, kuri turėtų sumažinti riziką. Pavyzdžiui, Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson s Disease, 34

kitaip CAPSIT-PD [210], nenutrūkstantis gydymas L-DOPA po operacijos [203]. Tačiau tokios metodikos patikimumas yra gana nedidelis [206]. Iki šiol rizikos veiksniai, lemiantys neuropsichines komplikacijas, Parkinsono liga sergantiems žmonėms po STN-GSS operacijos yra mažai žinomi. Pavyzdžiui, yra duomenų, kad vyresnysis amžius ir blogesnė kognityvinė būklė yra susijusi su padidėjusia minimų komplikacijų rizika [211]. Operacijos metu įvykstantis STN mechaninis pažeidimas dėl savo ryšių su limbine sistema, atsakinga už nuotaiką bei elgesį, gali sukelti neadekvatų ligonio elgesį. Savižudybės bandymai ir savižudybės pasitaiko 0,5 2,9 proc. ligonių [212, 213]. Multicentrinio 450 ligonių, kuriems buvo atlikta STN GSS, tyrimo metu nustatyta, kad 0,5 proc. pacientų atsirado savižudybės rizika [214]. Dizartrija, hipofonija, svorio padidėjimas ir posturalinis nestabilumas yra dažniausiai pasireiškiantis ilgalaikės STN GSS sukeltas šalutinis poveikis. Guehl 2006 metais pastebėjoo, kad dizartrija ir hipofonija išliko ilgą laiką stabili, o svoris ir posturalinis nestabilumas per vienerius metus padidėjo [215]. L-DOPA vartojimas ir STN GSS yra susijusios su dizartrijos sumažėjimu ir padidėjimu. Pokytis vyksta dėl kitų motorinių simptomų gerėjimo, tačiau atgauti kompleksinį judesių koordinavimą taikant GSS nepavyksta [216]. Svorio didėjimas po GSS siejamas su dėl palengvėjusio motorinio judrumo sumažėjusiu kūno sunaudojamo kalorijų kiekiu, kai išlieka ankstesnis ar net padidėja sunaudojamų kalorijų kiekis [217]. 1.5.7. Giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo metodai Iki šiol GSS elektrodai yra implantuojami dviem metodais. Vienas įprastinis, kai ligonis operuojamas sukėlus vietinę nejautrą, nemiegant. Taikinio planavimui ligoniui atliekamas priešoperacinis galvos MRT bei operacijos dieną atliekant galvos KT su stereotaksiniu rėmu. Tuomet operacinėje šie abu vaizdai suliejami ir apskaičiuojamos taikinio koordinatės. Ši metodika dėl vaizdų suliejimo algoritmų netikslumo gali lemti skaičiavimo klaidas bei netikslias taikinio koordinates. Kad taip neatsitiktų, operacijos metu įkišami elektrodai taikinio mikropotencialų registracijai. Pagal šiuos gautus neurofiziologinius duomenis implantuojamas giluminis elektrodas tiksliai į branduolį. Tačiau šis metodas turi minusų. Operacijos metu įkišami iki 5 mikropotencialų registracijai reikalingi elektrodai, dėl ko didėja pakraujavimo rizika [78]. Be to, dėl ligonio būdravimo operacijos metu stresuoja pats pacientas ir su juo dirbantis personalas. 35

Per kelerius metus vis daugiau centrų pradėjo implantuoti elektrodus ligoniams sukėlę bendrąją nejautrą, kai implantuoto elektrodo pozicija nustatoma tiesioginio vaizdinimo metodais. Operacinėje atliekama KT arba atliekamas MRT. Pastarųjų metų lyginamųjų tyrimų duomenimis, šis metodas nėra blogesnis už įprastinį, t. y. kai ligonis operuojamas nemiegantis [218, 219]. 1.5.8. Apibendrinimas Praeito amžiaus viduryje GSS metu elektra buvo dažniausiai naudojama, tačiau ne visada etiškai psichikos sutrikimų, skausmo malšinimo ir judėjimo sutrikimų gydymo tikslais [139 145]. GSS terapinį poveikį sukeliantys mechanizmai priklauso nuo elektrinio neuronų sužadinimo, o ne slopinimo [152]. STN GSS sukelia selektyvią antidrominę mielinizuotų iš Gpe išeinančių nervinių skaidulų V ir VI motorinės žievės sluoksnių aktyvaciją [163, 164]. Ilgalaikė STN GSS sukelia didleį bei ilgalaikį PL sergantiesiems UPDRS skalėje minimų kasdienės veiklos grupių pagerėjimą 17 82 proc. Apskritai gyvenimo kokybė po STN GSS PL sergantiems ligoniams pagerėja apie 50 procentų. Tačiau GSS gali sukelti ir nepageidaujamus poperacinius neuropsichinių komplikacijų, kurios ypač neigiamai veikia pacientą ir artimuosius. Iki šiol trūksta tyrimų, kuriais būtų analizuota neuroradiologinių pokyčių svarba STN GSS poveikio prognozavimui bei GSS sistemos implantavimo metodo parinkimui. 1.6. Parkinsono liga sergančių pacientų galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas Galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografija galima neinvaziniu būdu atvaizduoti sukurtame magnetiniame lauke vandenilio atomų išsidėstymą. Įprastinio struktūrinio galvos MRT metu naudojamos skirtingos skenavimo sekos: T1W, T2W, FLAIR ir/ar SW. SW seka yra jautri magnetinio lauko nehomogeniškumui iš esmės dėl geležies sankaupų, pakraujavimo ir lėto veninio kraujo tėkmės. Šie gauti vaizdai gali būti analizuojami atskirai ar sujungiant atskiras sekas. Ankstyvos PL stadijos struktūriniai galvos smegenų pokyčiai įprastiniuose MRT vaizduose yra minimalūs ir gali būti nepastebimi. Atliekant multivokselinę morfometrinę analizę, pastebimas sumažėjęs pilkosios medžiagos kiekis kaktinėse skiltyse [220], dešiniajame hipokampe, kairėje priekiniame juostiniame vingyje ir viršutiniame smilkininiame vingyje [221]. Pitcher su bendraautoriais nustatė, kad PL sergantiems ligoniams, palyginti su sveikais žmonėmis, 11 proc. sumažėja uodeguotojo branduolio 36

ir 8 proc. kiauto tūris [222]. Tinaz, tirdamas PL sergančių ligonių smegenų žievę, pastebėjo, kad ji suplonėjusi orbitofrontalinėje, priekaktinėje ventrolateralinėje ir pakaušio momeninėje srityse, taip pat požievyje sumažėjusį dryžuotojo kūno tūrį [223]. Tačiau kitais tyrimais nustatyta, kad dryžuotojo kūno tūris PL sergantiems žmonėms nepakito, o kuriems diagnozuota DSA ir PSP, jis labai sumažėjo [224]. Ankstyvas uoslės silpnėjimas gali būti siejamas su Chen [225] tyrimo metu pastebėtu uodžiamojo stormens tūrio sumažėjimu (tik PL sergantiems ligoniams palyginti su pacientais, kuriems yra diagnozuota DSA). Kadangi PL yra susijusi su juodosios medžiagos netekimu, keletas tyrimų parodė jos tūrio skirtumus MRT vaizduose su skirtingais rezultatais. Ankstyva SN pokyčių vizualizacija naudojant MRT tampa labai svarbiu neuroradiologiniu žymeniu diagnozuojant PL. Yra žinoma, kad SN dalijama į kompaktinę ir tinklinę dalis. Jose telkiasi dopaminerginės ląstelės, kuriose yra daug neuromelanino. Oikawa ir Peran [226, 227] atliktų SN tūrio analizės tyrimų metu nerasta jokio SN tūrio pokyčio, palyginti su kontrolinės žmonių grupės, tuo tarpu kiti nustatė sumažėjusį jos kiekį [228] ar netgi padidėjimą [229]. Minati pastebėjo SN sumažėjimą medialinėje ir lateralinėje jos dalyse [228], tuo tarpu Peran nerado jokių volumetrinių SN pokyčių, tačiau pastebėjo MRT R2 signalo relaksacijos pailgėjimą [227]. Pastaruoju metu atlikta tyrimų su labai stipraus magnetinio lauko MRT aparatais, kurie leido smulkiau išanalizuoti SN struktūrą. Su 7 teslų MRT Cho [230] aprašė SN ribos su smegenų kojyte, kuri tampa dantyta PL sergantiems ligoniams sumažėjimą. Panašiai buvo identifikuota ir trisluoksnė SN struktūra 7 teslų MRT SW sekose sveikiems žmonėms, tuo tarpu PL sergantiems ligoniams šios struktūros nepavyko išskirti. Šis SN struktūros pokytis leidžia atskirti sveikus žmones nuo sergančių PL (jautrumas 100 proc., specifiškumas 96,2 proc.) [231]. Tokie morfologiniai pokyčiai greičiausiai vyksta dėl degeneracijos ir geležies sankaupų SNpc. Tai gali atrodyti dėl padidėjusio mažesnio intensyvumo signalo ploto ir taip paaiškinamas SN tūrio padidėjimas tyrimų, atliktų su mažesnės gebos MRT aparatais, metu. 1.6.1. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė Galvos smegenų anatomijos ir struktūrinių pokyčių analizės metodai, tokie kaip vokselinė (angl. voxel-based morphometry), deformacinė (angl. deformation-based morphometry) ir tensorinė (angl. tensor-based morphometry) morfometrija, jau keli dešimtmečiai yra kuriami ir plačiai naudojami [232 234]. 37

Žievės ir požievio segmentacijos duomenys naudojami tiek tyrimams, tiek diagnostikai. Segmentacijos metu pažymimi bei atskiriami dominančios srities vokseliai. Šiuo atveju vokselis apibūdinamas kaip tūrinis elementas, reprezentuojantis patį mažiausią galimą diskretizuotos trimatės erdvės elementą [235, 236]. Proceso metu gauti duomenys naudojami studijuojant tipines (atsirandančias dėl amžiaus, lyties) ir atipines (atsirandančias dėl traumų, neurodegeneracinių, psichikos ligų) galvos smegenų struktūras [236 238]. Ligų sukeliamų simptomų bei žievės ar požievio struktūrų vertinimo koreliacija leidžia tyrinėti galimus patologinius fiziologinius šių ligų mechanizmus [239]. Šiuo metu dažniausiai naudojami rankiniu ir automatizuotu būdu smegenų segmentaciją atliekantys metodai. Praeitame dešimtmetyje rankiniu būdu atliekama segmentacija buvo vadinama auksiniu standartu [240, 241]. Įgudęs tyrėjas rankiniu būdu pažymi pagrindinę sritį bei priskiria atskirus vokselius konkrečiai neuroanatominei struktūrai. Laikoma, kad žmogaus akis gali kokybiškiausiai identifikuoti dėl anatominių pokyčių atsirandančius morfologinius pokyčius. Taip pat teigiama, kad tokiu būdu pavyksta išvengti sisteminių klaidų, kurių atsiranda dėl klaidingai taikomo programos algoritmo [242]. Tačiau šio metodo tikslumas tiesiogiai priklauso nuo gydytojo patyrimo. Tikslus tipinės ir atipinės neuroanatomijos interpretavimas labai individualus, o rankinis darbas, jei dirbama daug valandų, lemia klaidų atsiradimą [243]. Dėl to sunku atlikti didelių imčių analizes. Šiuo būdu segmentuojami vaizdai yra pjūvis po pjūvio, todėl gaunami duomenys dažniausiai nevisiškai atspindi natūralią analizuotos srities 3D struktūrą. Automatizuotai segmentacijai dažniausiai naudojami FSL (angl. FMRIB Software Library), FreeSurfer, ANT (angl. Advanced Normalization Tool), BrainVisa, 3DSlicer ir kiti programiniai paketai. Šio metodo pagalba analizuojami vaizdai pasitelkiant suformuluotą algoritmą. Programų tikslumas dažniausiai priklauso nuo anksčiau į programą įdiegtų atlasų, kurie gali būti netinkami studijuojant tam tikras tiriamųjų grupes. Pavyzdžiui, vaikų galvos smegenų MRT vaizdai negali būti analizuojami pagal suaugusiems žmonėms pritaikytą šabloną [244]. Taip pat segmentacija nebus tiksli, jei naudosime pagal jaunų ir sveikų vyrų šabloną sukurtą atlasą, analizuodami pagyvenusių moterų populiaciją. Vieno asmens automatizuota pilna segmentacija, naudojant Freesurfer programą, trunka apie 8 12 valandų (priklausomai nuo kompiuterio parametrų). Požievinė segmentacija atliekama remiantis vokselių intensyvumo vertinimu bei gretinimu su atlase nurodytu neuroanatominių struktūrų intesyvumu. Dėl to atsiranda galimų segmentacijos netikslumų, jei analizuojama struktūra labai maža. Pavyzdžiui, segmentuojant hipokampo dalis, kai kurios dalys yra 1 mm storio, o struktūrinio galvos MRT skiriamoji geba 1 mm 3. Tobulinant programinius 38

algoritmus bei naudojant didelės skiriamosios gebos T2W MRT vaizdus, gaunama tiksli net ir tokių smulkių struktūrų segmentacija [245]. 1.6.2. Freesurfer programinis paketas Freesurfer programinis paketas yra laisvos prieigos programa, skirta žmogaus galvos smegenų MRT vaizdams apdoroti bei analizuoti. Pagrindinės šio programinio paketo funkcijos: kaukolės pašalinimas, vaizdų registracija, požievio struktūrų segmentacija, žievės paviršiaus rekonstrukcija, žievės segmentacija ir jos storio matavimas, FreeView vizualizacija [246]. Šis paketas buvo sukurtas Martinos Center for Biomedical Imaging. Jį galima nemokamai atsisiųsti internetu pasinaudojant šia nuoroda: http:// surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/download. Lyginant rankiniu būdu atliekamos segmentacijos metodiką ir rezultatus su Freesurfer programiniu paketu, pastebima keletas jos privalumų. Pirma, vertinant pasirinkto darbo tikslus ir uždavinius, būtinas kuo nuodugnesnis visų įmanomų galvos smegenų parametrų įverčių identifikavimas. Antra, palyginus atliekamos segmentacijos rankinio darbo trukmę su Freesurfer programos atliekamo darbo trukme matyti, kad ji skiriasi tris ar net keturis kartus šios metodikos naudai. Apdorojant didelius vaizdų kiekius, dėl atsirandančio nuovargio didėja segmentaciją atliekančio asmens klaidų tikimybė [247]. Be to, Freesurfer gali naudoti keletą neuroanatominių atlasų, tuo tarpu dažniausiai naudojamame Desikan atlase viena iš 37 žymų priskiriama kiekvienam vokseliui. Identifikuojama, pavyzdžiui, hipokampas, migdolinis kūnas, n. accumbens ir t. t. Ir tai atlikdama programa atsižvelgia į anatomijos kitimą, įskaitant skilvelių padidėjimą ir atrofiją [246]. Freesurfer pagalba galima nustatyti pačius mažiausius požievio struktūrų pokyčius tik prasidėjus Alzheimerio ligai [246]. Taip pat įrodytas jo atliekamos segmentacijos patikimumas, palyginti su įprastine rankiniu būdu atliekama segmentacija [248, 249]. Atlikdami pakartotines požievio struktūrų analizes, matome, jog metodas patikimas [250]. Vis dėlto reikia paminėti ir šios programos trūkumus. Pastebėta, kad programos automatiškai parenkami intensyvumo koregavimo ir kaukolės šalinimo algoritmai gali pateikti klaidingus segmentacijos rezultatus [251]. Todėl prieš vertinant gautus rezultatus svarbu vizualiai patikrinti atliktos segmentacijos ir parceliacijos rezultatus ir radus klaidų atlikti jų rankinę korekciją. Taip pat pastebėta, kad gauti rezultatai gali skirtis, jei MRT vaizdus analizuosime skirtingose kompiuterio operacinėse sistemose ar skirtinga Freesurfer darbine versija [252]. Labai svarbu analizuojamos grupės MRT vaizdus naudoti gautus to paties magnetinio lauko stiprumo magnetinio rezonanso tomografijos aparatu bei pulsine seka, nesto paties asmens 39

smegenis skenuojant skirtingais MRT aparatais apskaičiuojamo smegenų tūrio, žievės storio ir ploto duomenys gali skirtis [253, 254]. Automatizuota požievio struktūrų segmentacija, atliekama Freesurfer programa, buvo patikima palyginti su rankiniu būdu atlikta segmentacija [255]. Ji taip pat pasirodė esanti patikima programa, apskaičiuojant požievio tūrį, atliekant pakartotinę analizę [249]. Požievio struktūrų parceliacija ir intrakranijinis tūris apskaičiuojamas automatizuotai atskiriant skirtingas anatomines grupes. Šis atskyrimas vykdomas remiantis statistiniu modeliu, kuris suformuotas iš programoje įdiegto anatominių orientyrų rinkinio. Pirmiausiai sunormalinami nevienalyčiai MRT duomenys. Tuomet vaizdai registruojami pagal MNI-305 atlasą. Šis atlasas tai 305 sveikų žmonių tūrinių MRT vaizdų šablonas, kurių kiekvienas yra registruotas Talairach smegenų atlase [256]. Toliau sunormalinamas MRT intensyvumas, kurio svyravimai atsiranda dėl lauko nehomogeniškumo. Galiausiai ne smegenims priklausantys pikseliai yra pašalinami hibridinės deformacijos būdu. Šio proceso metu kiekvienam tūriniam MRT vokseliui priskiriama neuroanatominė žyma ir segmentuojami baltosios medžiagos bei požievio struktūrų tūrio įverčiai [235]. Klasifikavimo metodu atliekama nelinijinė registracija, atspari anatomijos kintamumui. Gaunamo vaizdo pavyzdys pateiktas 1.6.2.1 paveiksle. 1.6.2.1 pav. Požievio struktūrų segmentacijos pavyzdys Analizė pradedama atliekant judesio sukeltų artefaktų šalinimą ir T1 sekos MRT vidurkinimą [252], ne smegenų audinys pašalinimas naudojant hibridinę paviršiaus deformaciją. Toliau atliekama automatizuota Tailarach transformacija, intensyvumo sunormalinimas, baltosios ir pilkosios medžiagos ribos atskyrimas, automatizuota topologijos korekcija [257] ir paviršiaus 40

deformacija siekiant teisingos pilkosios ir baltosios bei pilkosios medžiagos ir smegenų skysčio ribos orientacijos [252]. Kai pabaigiamas žievės modelis, atliekama keletas deformacijos procesų, sukuriant išpūstą smegenų modelį, išlyginant vagas ir taip skaičiuojant plotus bei vingiuotumą. Smegenų žievės storis nustatomas matuojant trumpiausią atstumą tarp pilkosios ir baltosios bei pilkosios medžiagos ir smegenų skysčio ribos ties kiekviena tarp vokselių suformuota viršūne [257]. Šis metodas buvo patvirtintas atlikus Hungtintono liga sirgusių žmonių galvos smegenų analizę su Freesurfer programa, o mirus dviem tiriamiesiems atlikus smegenų biopsiją buvo atlikta mikroskopinė morfometrija [258]. Yra teigiama, kad biologiniai procesai, lemiantys horizontalų (tangentinį) ir vertikalų (radialinį) smegenų žievės vystymąsi, žievės plotą ir storį, veikia skirtingai [259, 260]. Šie du morfologiniai smegenų matmenys neturi ir genetinių koreliacijų [261, 262], o su laiku kinta skirtingomis trajektorijomis [263, 264] ir susiję su skirtingais kognityviniais parametrais bei ligomis [265, 266]. Visi šie duomenys rodo galimą smegenų žievės ir ploto morfometrijos svarbą bei galimą jos pokyčių koreliaciją su pakitusia funkcija. 1.6.3. Apibendrinimas Ankstyvos PL stadijos struktūriniai galvos smegenų pokyčiai įprastiniuose MRT vaizduose yra minimalūs ir gali būti nepastebimi. Naudojant įprastines MRT vaizdų vertinimo metodikas sergantiesiems PL, randama atrofinių pilkosios ir baltosios medžiagos pokyčių įvariose smegenų srityse. Juodosios medžiagos degeneracija pastebimi tik pažengusios PL stadijose ir jos vizualizavimas tiesioginio vertinimo metodu yra sudėtingas [226, 227]. Vokselinė MRT vaizdų morfometrinė analizė leidžia itin tiksliai registruoti galvos smegenyse atsirandančius pokyčius ir juos suprasti [242 245]. Freesurfer vienas iš nemokamai prieinamų MVM analizei skirtų programinių paketų [257]. 1.7. Parkinsono liga sergančių ligonių multivokselinė MRT analizė Pastaruoju dešimtmečiu dėl palengvėjusio MVM analizės proceso, t. y. atsiradus laisvos prieigos programoms ir klinikinėje praktikoje dažnai atliekant galvos MRT PL sergantiems ligoniams, pasireiškė didelis mokslinis proveržis šioje srityje. Tačiau sistemingai šiuos duomenis vertinti yra sunkiau dėl labai skirtingų MVM metodų. Literatūros analizei šia tema PubMed duomenų bazėje pasirinkti raktažodžiai Parkinson* and voxel morphometry. Rasta 200 mokslinių straipsnių. Peržvelgus santraukas rasta 41

140 straipsnių, kuriuose aptariami idiopatine Parkinsono liga sergantys ligoniai. Vertinant atliktų tyrimų kokybę buvo atsižvelgta, ar tyrime dalyvavo sveikų žmonių kontrolinė grupė, ar galvos MRT analizės metu programiškai buvo pateiktas stereotaksinėje erdvėje. Įvertinus šiuos kokybinius rodiklius, tolimesnei analizei atrinkta 17 straipsnių (1.7.1 lentelė). 1.7.1 lentelė. Straipsnių apžvalga, kuriuose naudota multivokselinės morfometrijos metodika tiriant Parkinsono liga sergančių ligonių galvos magnetinio rezonanso tomografijos vaizdus stereotaksinėje erdvėje Tyrimas Feldmann ir bendr. [267] Tyriamųjų skaičius (moterų skaičius) Klinikiniai duomenys Amžius; PL trukmė; stadija (H&Y) Rasti smegenų žievės pokyčiai 1 2 3 4 5 Nagano-Saito ir bendr. [268] Dalaker ir bendr [269] Cordato ir bendr. [270] Tir ir bendr. [271] Martin ir bendr. [272] Nishio ir bendr. [273] Jubault ir bendr. [274] PL 50 (20) Kontrolė 16(7) PL 39( ) Kontrolė 31( ) PL 42(17) Kontrolė 37(15) PL 17 (4) Kontrolė 23(9) PL 19 (8) Kontrolė 14(9) PL 26(9) Kontrolė 14(6) PL 40(15) Kontrolė 13(6) PL 23(10) Kontrolė 18 (10) PL-dep: 23 PL-be depr: 27 PL-be depr:39 Pažengusi PL be depr:19 61,6;10,5;2,7 Nerasta pokyčių 61.8;3.5;2.3 Nerasta pokyčių PL tarpe, tačiau pažengusios PL tarpe,apatiniam kaktiniame ir parahipokampe PL-kog-def:11 64.6;2.6;2.0 Nerasta pokyčių PL-be kogdef:27 PL-kog-def:13 67.7;7.9;2.6 Kairėje vidinėje momeninėje vagoje 61.6;6.6;2.1 Dešinėje smilkininėje žievėje 59.8;3.0;1.5 Pilkosios medžiagos pokyčių -, tačiau baltosios priekinėje smilkininėje skiltyje 66.3;4.48;2.6 Kaktinėje, smilkininėje, momeninėje ir pakaušinėje žievėje 64.0;6.3;1.5 Nerasta pokyčių 42

1.7.1 lentelės tęsinys 1 2 3 4 5 PL 40 (19) PL-dep: 16 Kostic ir bendr. [275] Meppelink ir bendr. [276] Ramirez-Ruiz ir bendr.[277] Sanches-Castaneda ir bendr. [278] Burton ir bendr. [220] Beyer ir bendr. [279] Pereira ir bendr. [280] Camicioli bendr. [281] ir Karagulle Kendi ir bendr. [282] Kontrolė 26(12) PL 24(7) Kontrolė 14(5) PL- 20(12) Kontrolė 21(12) PL- 16(5) Kontrolė 16(8) PL 31(18) Kontrolė 36(16) PL- 20(11) Kontrolė 20(10) PL 36(14) Kontrolė 20(10) PL 43(19) Kontrolė 43(19) PL 12(7) Kontrolė 13(5) PL-be depr:24 PL-be haliuc:13 PL-su haliuc:11 66;5.4;2 Dešinėje priekiniam juostiniam vingyje ir saloje, bei kairiajame viduriniame kaktiniame ir kampiniame vingiuose 63;7.9;- Abipus prekaktinėje ir momeninėje žievėje, kairėje smilkininėje skiltyje, dešinėje premotorinėje žievėje PL- e haliuc:20 -;11.5;2.8 Dešinėje viršutiniame kaktiniame ir kairėje viršutiniame smilkininiame vingyje PL-dep: 16 71.2;-;2.8 Dešinėje pleištiniame ir kairėje apatiniame momeniniame PL-be depr:31 73.8;5.1;- Viršutiniame, viduriniame ir apatiniame kaktiniuose vingiuose dešinėje PL-be depr:20 72.5;12.0;2.4 Nerasta pokyčių 73.2;11.8;2.8 Kaktinėse, smilkininėse, momeninėse skiltyse, abipus smegenėlėse ir priekiniame juostiniam vingyje 70.7;8.3;2.2 Abipus smegenėlėse 62.1; 5.8; 1.9 Nerasta pokyčių PL-dep, Parkinsono liga su depresija; PL-be depr, Parkinsono liga be drepresijos; PL-su haliuc, Parkinsono liga su haliucinacijomis; PL-be haliuc, Parkinsono liga be haliucinacijų; PL-kog-def, Parkinsono liga su kognityvine pažaida; PL-be kog-def, Parkinsono liga be kognityvinės pažaidos 43

1.7.1. Apibendrinimas Devyniuose iš apžvelgtų tyrimų pastebėtas pilkosios medžiagos sumažėjimas kairiajame apatiniame kaktiniame vingyje. Aštuonių tyrimų metu nustatytas žievės suplonėjimas viršutiniame smilkininiame vingyje bei saloje. 1.8. Parkinsono liga sergančių ligonių psichikos sutrikimai Nuotaikos sutrikimai, tokie kaip apatija, depresija ir nerimas, dažnai pasireiškia Parkinsono liga sergantiems ligoniams ir neretai pastebimi daug anksčiau nei motorikos sutrikimas [283, 284]. Šie simptomai yra susijęne tiek su ligonį varginančiais sunkiai įveikiamais motoriniais lėtinės ligos simptomais, kiek su pačios ligos patologija [285, 286]. Braak su bendraautoriais parodė ankstyvą PL sergančių ligonių smegenų kamiene besikaupiantį alfa-sinukleiną, kuris vėliau plinta į vidurines smegenis, pamato branduolius ir galiausiai smegenų žievę [287, 288]. Sekant šiuos pokyčius, dorsalinių n. raphe ir locus coeruleus sričių disfunkcija sutrikdo serotonerginę ir noradrenerginę sistemą. Morfologiniai šių sričių pokyčiai įvyksta prieš didelę juodosios medžiagos dopaminerginių ląstelių degeneraciją bei motorinių PL simptomų pasireiškimą [289]. Dopaminerginės sistemos sutrikimas PL sergantiems žmonėms sukelia nuotaikos sutrikimus, kurie pasireiškia dėl lėtinės sistemos disfunkcijos bei didelių levodopos ar dopamino agonistų koncentracijų svyravimo kraujo serume [290]. Depresija yra dažniausias PL sergančių ligonių nuotaikos sutrikimas ir yra daug dažnesnis nei kitomis lėtinėmis ligomis, kaip diabetu, arterine hipertenzija, išemine širdies liga ar lėtiniu širdies nepakankamumu, sergančių žmonių [285, 286]. 2015 metais atlikta sisteminė analizė parodė, kad 50 70 proc. PL sergančių ligonių atsiranda depresijos simptomų [291]. Įvairių tyrimų duomenimis, šis procentas yra labai nevienodas ir siekia netgi iki 90 proc. [292]. Būtina pažymėti, kad kai kuriems ligoniams atsiranda depresijos simptomų, kai dopaminerginių vaistų dozės kraujo serume bei smegenyse yra sumažėjusios ir ligonis tinkamai negydomas. Todėl vertinant paciento depresiją ar kitus psichikos sutrikimus ypač atsižvelgti ir į motorinę ligonio būklę. Nerimas yra kitas pagal dažnumą nuotaikos sutrikimas PL sergančių ligonių tarpe. Jis pasireiškia 40 50 proc. sergančiųjų [293]. Nerimo sindromas PL sergantiems žmonėms pasireiškia kaip bendras nerimas, socialinė, specifinė fobija ir panikos atakos [294]. Nerimo simptomų gali atsirasti visos dienos metu, tačiau yra daug dažnesni off periodų metu arba perėjimo iš off į on būklę. Vertinant nerimą taip pat kaip ir depresijos atveju svarbu 44

stebėti ir vertinti motorinę ligonio būklę. Nepaisant dažno nerimo pasireiškimo su šiais ligoniais nėra atlikto nė vieno kontroliuojamos atrankos tyrimo, kurio metu būtų vartota simptomų mažinimo vaistų. Šis nerimas dažniausiai gydomas kartu su depresija vienodais medikamentais. Pastebėta, kad PL sergantiems ligoniams po STN ar Gpi GSS nerimo epizodai būna mažesni, nors STN GSS gali būti susijusi su kitų psichikos sutrikimų paaštrėjimu [295, 296]. PL sergantiems žmonėms dažnai pasireiškia apatija, kuri yra nustatoma iki 20 40 proc. ligonių, kuriems nėra demencijos, ir iki 60 proc., kuriems demencijos diagnozė nustatyta [297]. Apatijos simptomai susimaišo su depresijos, įskaitant interesų praradimą ir emocinį atbukimą, bet nuo jos skiriasi nuotaikos nebuvimo simptomais. Apatija taip pat koreliuoja su blogėjančia kognityvine būkle ir yra vienas iš progresuojančios kognityvinės pažaidos ir demencijos požymių [298]. Ypač svarbu stebėti, ar po GSS operacijų pacientams nepasireiškia, kadangi labai sumažinama levodopos ar dopamino agonistų dozės. Psichozė pažeidžia daugiau kaip 50 proc. PL sergančių ligonių, kuriems nėra demencijos, ir iki 75 proc., kuriems ji diagnozuota. Psichozės simptomų dažniausiai atsiranda ar jie pasunkėja dėl anticholinerginių ar dopaminerginių vaistų vartojimo, tačiau gali atsirasti ir negydant PL [299]. Ji gali pasireikšti nedideliu regos sutrikimu ar kažko buvimo šalia pojūčiu ar visiškai susiformavusiomis kompleksinėmis haliucinacijomis. Žmonių ar gyvūnų vaizdiniai yra dažniausias haliucinacijų tipas, nors atsiranda ir jutiminių pojūčių. Garsinės haliucinacijos pasitaiko iki 8 proc., tačiau nėra tokios, kokias patiria šizofrenija sergantys ligoniai [300]. Grandiozinės, religinės ar persekiojimo haliucinacijos yra retos. PL psichozės taip pat skiriasi nuo pasitaikančio delyro, kuris pasireiškia kartu su trumpalaikiu mąstymo sutrikimu. Psichozės simptomai yra siejami su Lewy kūnelių patologija, pažeidžiančia smilkinines skiltis ir sukeliančia difuzinę žievės cholinerginę disfunkciją bei serotininerginę disfunkciją, kuri didina serotonino- 2A (5HT2A) receptorių afinitetą daugelyje žievės zonų, įskaitant regos apdorojimo sritis ir priekaktinę žievę [301]. 1.8.1. PL sergančių pacientų neuropsichinių sutrikimų po giliosios smegenų stimuliacijos apžvalga GSS PL sergantiems ligoniams atliekant vis dažniau, ypač svarbus šios terapijos sukeliamo šalutinio poveikio nustatymas. Po operacijos pasireiškiančios neuropsichinės komplikacijos yra susijusios su pailgėjusiu gulėjimu ligoninėje laiku, yra nemalonios ligoniams ir juos slaugantiems artimiesiems. Norint išvengti tokių komplikacijų, yra naudojama kruopšti ligonių, 45

tinkamų GSS, atranka remiantis CAPSIT-PD [210] programa, taip pat tęsiama adekvati L-DOPA terapija prieš operaciją ir po jos [203]. Vis dėlto taikant šias priemones neuropsichinių komplikacijų dažnis išlieka gana didelis. Rizikos veiksniai, sukeliantys neuropsichinių komplikacijų atsiradimą po STN GSS, yra mažai žinomi. Pavyzdžiui, yra daromos prielaidos, kad vyresnysis ligonio amžius ar blogesnė kognityvinė būklė yra susijusi su padidėjusia rizika [211]. Operacijos metu mechaniškai įkišant elektrodą į STN, gali būti sukeltas delyras, kadangi STN yra svarbi pamato branduolių dalis, per kurią praeina netiesioginiai keliai, sukeliantys gumburo-žievės sužadinimą [48]. Jį taip pasiekia skaidulos, gaunančios informaciją iš didelio ploto kaktinės srities žievės, taip pat gumburo ir smegenų kamieno. Pamato branduoliai per paralelines žievės-pamato branduolių-gumburo-žievės kilpas moduliuoja specifines kaktinės žievės zonas, įskaitant dorsolateralinę priekaktinę žievę, priekinę juostinio vingio žievę (1.8.1.1 pav.). A B C 1.8.1 pav. Pamato branduolių funkcinės jungtys su kaktine smegenų žieve bei gumburu Pastabos. A) Judėjimo kontrolės ratas apima motorinę žievę, posterolateralinę kiauto dalį, posterolateralinę Gpe ir Gpi dalis, dorsolateralinę STN dalį ir ventrolateralinį gumburą. B) Asociacinė kilpa ir C) limbinė kilpa, jungianti priekaktinę ir juostinio vingio žievę su pamato branduoliais ir gumburu. Funkcinės STN zonos sudaro: dorsolateralinę motorinę, vidurinę asociacinę-kognityvinę, ventromedialinę limbinę. Per tiesioginio kelio pluoštus STN greitai gauna informaciją iš motorinės, prekaktinės ir priekinės juostinio vingio žievės. 46

Daugelis tyrėjų, analizavusių aukšto dažnio STN stimuliacijos poveikį pažinimui, neįtraukė kontrolinės grupės, kadangi pažinimo funkcijos blogėjimą sunku susieti su taikoma neurostimuliacija ar pačiu PL progresavimu. Kai kurios mokslininkų grupės publikavo specifines pažinimo blogėjimo sritis, t. y. kalbinės atminties, psichomotorinio greičio ir regos erdvinį suvokimo blogėjimą [302, 303]. Tuo tarpu kiti pastebėjo bendrą pažinimo funkcijos pablogėjimą ir teigė, kad STN GSS gali pagerinti demencijos atsiradimą vyresniojo amžiaus ligoniams [303]. Nepaisant to, vis daugiau yra publikacijų apie teigiamą STN GSS naudą pažinimo funkcijų išlaikymo bei mąstymo lankstumo gerinimui [304]. Metaanalizės ir dviejų didelių klinikinių tyrimų rezultatų analizė paneigia, kad aukšto dažnio STN GSS pablogina bendrą pažinimo funkciją [296, 305, 306]. Nepaisant to, kalbinio sklandumo testas atskleidė aiškų šios funkcijos pablogėjimą praėjus 6 12 mėnesių po operacijos [296, 306]. Vykdomųjų funkcijų susilpnėjimo po STN GSS priežastys yra tiriamos ir gali būti įvairios. Pačios chirurginės intervencijos sukelimi pažinimo sutrikimai yra taip pat analizuoti. Viena iš teorijų uodeguotojo branduolio galvos mikrodestrukcija elektrodo implantavimo metu. Vis dėlto ji buvo atmesta [307]. Nuotaikos sutrikimų atsiradimo dažnio vertinimas yra gana sudėtingas dėl metodologinių sunkumų, kaip ir vertinant ilgalaikius pažinimo funkcijų pokyčius. Pooperacinė euforija ir/ar hipomanija atsiranda 4 15 proc. ligonių ir paprastai prasideda per pirmus 3 mėnesius po operacijos [203]. Manija nustatoma daug rečiau nei euforija ar hipomanija ir pasitaiko 0,9 1,7 proc. ligonių [308]. Hipomanija ar manija tipiškai prasideda pradėjus aukšto dažnio stimuliaciją [308], todėl yra manoma, kad tai yra tiesioginė neuromoduliacijos sukelta pamato branduolių ir limbinės sistemos disonchronizacija. Ši prielaida taip pat sustiprėja, nes yra žinoma, kad implantavus elektrodą į priekinę medialinę STN dalį neretai atsiranda manija [309]. Turint omenyje, kad hipomanija yra sukeliama tiesioginio ar netiesioginio šios STN dalies stimuliacijos poveikio, rekomenduojama vengti naudoti šį taikinį gydant PL. O ligoniams, kuriems vis dėlto implantuojamas elektrodas šioje srityje, galima keisti stimuliacijos parametrus bei deaktyvuoti joje esančius elektrodo kontaktus. Tirimais, analizuojančiais depresijos simptomų atsiradimą po STN GSS, nustatyta, kad po pirmų 2 mėnesių depresija pasireiškia 20 25 proc. ligonių [209, 310]. Įdomu tai, kad dviejų atsitiktinės atrankos prospektyvinių tyrimų, kai tirtas STN GSS poveikis, metu nustatyta, kad praėjus 6 mėnesiams po operacijos pasireiškė teigiamas poveikis mažinant depresijos simptomus [91, 93]. Tai rodo, kad didėjančios depresijos požymiai, atsiradę po STN GSS, nėra nuolatiniai ir kinta skirtingose pacientų grupėse. Reikia 47

paminėti tai, kad GSS yra didelės apimties operacija, į kurią ligoniai deda daug vilčių, ir joms nepasiteisinus depresijos simptomai gali pasunkėti. Daugeliui pacientų po operacijos atsirandanti depresija gali būti siejama su jau anksčiau sirgtos ligos atsinaujinimu ar pasunkėjimu. Todėl pabrėžiama priešoperacinės ligonių atrankos svarba. Viename iš klinikinių tyrimų su PL sergančiais ligoniais, kuriems taikyta nuolatinė STN GSS, pastėbėtas mažėjantis nerimas, tuo tarpu tik medikamentais gydytiems PL ligoniams to nebuvo [311]. Šis poveikis labiau siejamas su motorinių simptomų pagerėjimu, o ne su tiesioginiu stimuliacijos poveikiu. Daug nerimo sukėlė informacija apie padidėjusį savižudybių dažnį sergančių PL ligonių, kuriems taikoma aukšto dažnio STN GSS. Iš multicentrinės apklausos, kurioje dalyvavo 55 centrai, gauti duomenys apie 5311 žmonių iš kurių 24 nusižudė (tai sudaro 0,45 proc.) [312]. Mėgino nusižusdyti 0,9 proc. ligonių. Po operacijos atsiradusi depresija buvo vienintelis nepriklausomas veiksnys, didinantis savižudybės riziką. PL sergančių ligonių savižudybių skaičiaus padidėjimas yra ypač pastebimas, kadangi tokie pacientai, jei tinkamai gydomi medikamentais, 10 kartų rečiau žudosi palygininti su bendrąja populiacija, nors PL sergantiesiems depresijos dažnis yra daug didesnis. Visgi po operacijos pastebimas savižudybės rizikos padidėjimas yra įvairiapusis, ir neurobiologinių veiksnių paieška yra sunkesnė dėl labai mažo jos pasireiškimo dažnio. Apatija yra dažniausias psichikos sutrikimas taikant STN GSS. Kliniškai apatija apibūdinama motyvacijos bei interesų stoka, ir ji negali būti priskirta emociniam ar pažinimo sutrikimui. Vieno tyrimo pastebėta 8,7 proc. apatijos epizodų tiriamojoje grupėje iki STN GSS operacijos ir 24,6 proc. apatijos epizodų per pirmus trejus metus po STN GSS [185]. Ligos progresavimas lemia apatijos padažnėjimą (tai galėtų iš dalies paaiškinti tyrimu gautus rezultatus). Tačiau kito tyrimo metu didelis apatijos pasireiškimas per pirmus 3 6 mėnesius po operacijos galėjo būti siejamas su pačia neurostimuliacija ar medikamentinio gydymo pasikeitimu po operacijos [313]. Tyrimo metu panaudojus PET duomenis, pastebėta, kad didėjantys apatijos balai tiesiogiai koreliuoja su gliukozės metabolizmo pokyčiais dešinėje priekaktinėje žievėje, užpakalinėje juostinio vingio žievėje ir kairėje viduriniame kaktiniame vingyje [314]. 1.8.2. Apibendrinimas Nuotaikos ir elgesio sutrikimai yra dažni PL sergantiems ligoniams dėl dopaminerginės sistemos sutrikimų [290]. Psichozės simptomai yra siejami su atskirų smegenų dalių pažeidimu sergantiesiems PL. Pastebėta, kad STN 48

ar Gpi GSS PL sergantiems ligoniams sukelia mažiau nerimo, tačiau gali būti kitų psichikos ligų paaštrėjimo priežastis [295, 296]. Taikant STN GSS savižudybės rizika padidėja iki 0,9 proc. Pooperacinis delyras pasireiškia iki 60 proc. ligonių. Rizikos veiksniai, sukeliantys neuropsichinių komplikacijų atsiradimą po STN GSS, yra mažai žinomi. Pavyzdžiui, yra prielaidų, kad vyresnysis ligonio amžius ar blogesnė kognityvinė būklė yra susijusi su padidėjusia rizika. Vis dėlto objektyvių duomenų iki šiol ieškoma. 1.9. Parkinsono liga sergančių ligonių miego sutrikimų tyrimų apžvalga Miego sutrikimai vargina iki 90 proc. progresavusią Parkinsono liga sergančių žmonių [315]. Dažniausias miego sutrikimas nemiga, neramių kojų sindromas, naktinės haliucinacijos, naktinis šlapinimasis ir nuovargis dienos metu [316]. Gera miego kokybė yra labai svarbi PL sergantiems ligoniams išlaikant gerą fizinę bei psichinę sveikatą [317]. Specialiai dėl miego sutrikimo gydoma tik 20 40 proc. ligonių [318]. Iki šiol trūksta tyrimų, kurie išsamiai analizuotų galimus neuroanatomonius morfometrinius PL sergančių ligonių, kuriems yra dauginių miego sutrikimų, pokyčius. Įprastai multivokselinės morfometrinės analizės tyrimai analizuoja specifinius miego sutrikimus ar sindromus, tačiau ne individualius ligonių miegą trikdančius veiksnius. Dėl to turimųs žinių apie neuroanatominius pokyčius esant įvairiems miegą trikdantiems veiksniams nepakanka. Šių pokyčių nustatymas padėtų individualizuoti medikamentinį miego sutrikimų gydymą. Paradoksinio miego elgesio sutrikimas (RBD) atsiranda iki 45 60 proc. PL sergančių ligonių [319]. Jis pasireiškia nemaloniais sapnais, aktyviu judėjimu lovoje, šūkavimu ir kovojimu su kažkuo sapnuose [320]. Tokiems ligoniams rizika kognityvinės būklės pablogėjimo yra didesnė [321]. Kadangi RBD dažniausiai pasitaiko PL sergantiesiems, todėl ji sulaukia ypač daug dėmesio [319]. Vokselinės morfometrijos tyrimais, analizuojančiais ligonius, kurie skundžais miego sutrikimo simptomais būdingais RBD, randama pokyčių tilto-vidurinių smegenų padangtėje, pailgųjų smegenų tinkliniame darinyje, pogumburyje, gumbure, kiaute, migdoliniame kūne ir priekinėje juostinio vingio dalyje [322]. Deja, dauguma PL sergančių ligonių neatitinka visų RBD diagnozei reikalingų kriterijų, todėl nepatenka į tiriamųjų grupes. Dėl šios priežasties netenkama svarbios informacijos apie galimus neuroanatominius ryšius su nemalonių sapnų atsiradimu, vokalizavimu ir kt. Neramių kojų sindromas (NKS) yra antras pagal dažnumą PL sergančių ligonių skundas ir siekia 22 proc. [323]. NKS ryšys su struktūriniais ir 49

funkciniais pokyčiais yra jau tyrinėtas. Ši ligonių grupė dažnai skundžiasi lėtine nemiga bei padidėjusiu mieguistumu dienos metu [324, 325]. Vis dėlto padidėjęs naktinis judėjimas lovoje nėra visada sietinas su NKS ar RBD, todėl ligonių, kurie neramiai juda lovoje, morfometriniai pokyčiai nėra žinomi. Dažnas naktinis šlapinimasis yra labiausiai PL sergančius ligonius varginantis nemotorinis simptomas [326, 327]. Jis blogina iki 62 proc. pacientų miego kokybę [328]. Kadangi ligoniams sunku naktį praleisti nepabundant, didėja nuovargis ir mieguistumas dienos metu. Šis simptomas atsiranda dėl sutrikusio centrinio šlapimo pūslės funkcijos kontroliavimo, už kurį atsakinga smegenų žievė, pamato branduoliai [329] ir šlapinimosi centrai, esantys smegenų kamieno tilte [330] bei nugaros smegenyse [331]. Apibendrinimas MVM analizė yra vis dažniau naudojama kaip vaizdinimo žymuo, padedantis susieti PL sergančių ligonių struktūrinius galvos smegenų požymius su miego sutrikimais. Jau nustatyta, kad naktinės vaizdinės haliucinacijos yra dažnos ir susijusios su kaktinių skilčių disfunkcija; tai nulemia ir kognityvinės būklės blogėjimą [332]. RBD ir NKS yra vieni iš dažniausiai pasireiškiančių bei MVM metodu analizuotų miego sutrikimų. Tačiau iki šiol trūksta tyrimų, analizuojančių apskritai miego kokybę bloginančių veiksnių galvos smegenų morfometrinę priklausomybę. 50

2. METODIKA Moksliniam medicininiam tyrimui atlikti buvo gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas (Nr. BE-2-3 2016 04 18). 2.1. Tiriamųjų kontingentas Tiriamieji buvo atrinkti iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Neurologijos klinikoje gydytų ligonių, kuriems neurologo buvo diagnozuota idiopatinė Parkinsono liga. Gydytojas neurologas atliko pirminę apžiūrą. Įvertinęs ligos sunkumą bei šalutinį medikamentinio gydymo poveikį, aptaręs su ligoniu galimą chirurginį PL gydymo būdą, pakvietė gydytoją neurochirurgą konsultacijai dėl chirurginio PL gydymo indikacijų. Neurochirurgas ligonį išsamiai supažindino su giliosios smegenų stimuliacijos operacijos eiga, jos terapiniu bei galimu šalutiniu poveikiu ir komplikacijomis. Pacientui buvo pasiūloma dalyvauti tyrime. Gavus jo sutikimą buvo atliekamas L-DOPA iššūkio testas. Jei jis būdavo teigiamas, tuomet būdavo atliekamas standartizuotas neuropsichologinis tyrimas bei galvos MRT. Vadovaujantis tyrimo protokole nustatytais įtraukimo bei atmetimo kriterijais, pavaizuotais 2.1 lentelėje, jei ligonis buvo tinkamas kandidatas GSS operacijai, apie tai jis buvo informuojamas ir jam pasiūlomas operacinis gydymas. Ligonis, sutikęs dalyvauti, buvo priskiriamas prie GSS grupės tiriamųjų, jei ne būdavo priskiriamas prie PL sergančiųjų kontrolinės grupės. Tiriamųjų suformavimo diagrama pateikta 2.1 paveiksle. 2.1.1 lentelė. Parkinsono liga sergančių ligonių įtraukimo ir neįtraukimo į tyrimą kriterijai Pacientų įtraukimo kriterijai Pacientų neįtraukimo kriterijai Paciento amžius 18 metų ir daugiau. Pasirašyta informuoto asmens sutikimo forma. Idiopatine Parkinsono liga serga ilgiau kaip 5 metus Galvos smegenų MRT be struktūrinių pokyčių Teigiamas L-DOPA iššūkio testas Atliktas standartizuotas neuropsichologinis tyrimas Nesugebėjimas atlikti tyrimo užduočių. Kognityvinė būklė (MMSE mažiau 24 balai). Sunkios gretutinės somatinės ar psichikos ligos. Sunki depresija Širdies nepakankamumas Inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas Sisteminės ligos Lėtinė infekcija Nuolatinis psichotropinių vaistų vartojimas 51

Planuojant tyrimą pagal numatytus uždavinius, buvo nuspręsta suformuoti tris tiriamųjų grupes. Į pirmą grupę įtraukti visi PL sergantys ligoniai, kuriems buvo atlikta STN GSS; į antrą grupę pacientai, kuriems buvo atlikta STN GSS (jie buvo suskirstyti į dvi kategorijas, t. y. patyrę psichines komplikacijas ir ne); į trečia grupę visi operuoti ir neoperuoti į tyrimą įtraukti PL sergantys ligoniai. MVM statistinės analizės kontrolei buvo naudojami sveikų žmonių galvos MRT vaizdų MVM duomenys, prieš tai atlikus statistinį tiriamųjų grupių bei kontrolinės grupės sugretinimą pagal amžių, lytį, ir MMSE testo balų vidurkius. Palyginus sudarytų pacientų grupių intrakanialinį tūrį didelio skirtumo nepastebėta. Tiriamųjų suformavimo diagrama pateikta 2.1.1 paveiksle. Psichines komplikacijas patyrusių tiriamųjų, kuriems buvo atklikta STN GSS, demografinės ir klinikinės charakteristikos pateiktos 2.1.2 lentelėje. Du PL sergantys ligoniai iš statistinės duomenų analizės buvo pašalinti visose trijose tiriamųjų grupėse po MVM kokybės įvertinimo, kadangi šių pacientų recon-all analizė įvyko nekokybiškai. (MVM kokybės įvertinimas aprašytas skyrelyje 2.5.2. Automatizuotos morfometrijos kokybės kontrolė ). 2.1.2 lentelė. Pirmos (Parkinsono liga sergantys ligoniai, kuriems atlikta GSS implantacija) ir antros (ligoniai, kuriems atlikta GSS implantacija ir kuriems buvo neuropsichinių komplikacijų ir jų nebuvo) tiriamųjų grupės demografinės ir klinikinės charakteristikos Tiriamųjų demografiniai ir klinikiniai rodikliai PLsergantys ligoniai N = 24 Kontrolinė grupė N = 18 p reikšmė Amžius (metais) 58,0 [55 63] 55[42 72] 0,15 A Vyrų/Moterų (skaičius) 10/12 6/12 0,45 A Levodopos dozės ekvivalentas (mg) 600 [400 785] UPDRS-III (balas) 18[12 21] MMSE (balas) 27[25-29] 28[26 29] 0,15 B Intrakranialinis tūris 1667,98±160,40 1781,06±288,84 0,23 A Pastaba. A Stjudento t kriterijus. B Mann-Whitney kriterijus, UPDRS-III: unifikuota Parkinsono ligos įvertinimo skalė III skirsnis, MMSE: protinės veiklos trumpasis tyrimas, reikšmės pateiktos (mediana [IQR] ar skaičius), IQR interkvartilinė eilė. 52

53

Pirmoji tiriamųjų grupė buvo naudojama geresnio judrumo prognozavimui po GSS implantacijos operacijų neuroradiologinių žymenų paieškos analizėje. Antroji grupė neuroradiologinių žymenų paieškos analizėje PL sergantiems ligoniams, kuriems po STN GSS atsirado psichinių komplikacijų. Trečioje grupėje analizuotiems miego sutrikimams bei gyvenimo kokybės pokyčiams galimą įtaką darė galvos smegenų morfometriniai ypatumai. Trečiosios grupės tiriamųjų klinikinės ir demografinės charakteristikos pateikiamos 2.1.3 lentelėje. 2.1.3 lentelė. Trečiosios (visi operuoti ir neoperuoti Parkinsono liga sergantys ligoniai) grupės tiriamojo kontingento socialinės, demografinės ir klinikinės charakteristikos Tiriamųjų demografiniai ir klinikiniai rodikliai PL sergantys ligoniai N=28 Kontrolinė grupė N=28 p reikšmė Amžius (metai) 58 [55 63] 55 [49 65] 0,15 A Vyrų / moterų (skaičius) 14/14 14/14 0,78 A Levodopos dozės ekvivalentas (mg) 600 [400 785] UPDRS III (balai) 18 [12 21] MMSE (balai) 28 [26 29] 29 [27 30] 0,15 B PDSS (bendras balas) 81,3 [64,4 109,9] - Intrakranijinis tūris 1662,24 ± 190,41 1681,19 ± 133,24 0,38 A Pastaba: A Stjudento t kriterijus. B Mann-Whitney kriterijus, UPDRS-III: unifikuota Parkinsono ligos įvertinimo skalė III skirsnis, MMSE: protinės veiklos trumpasis tyrimas, PDSS: Parkinsono liga sergančių miego įvertinimo skalė, IQR interkvartilinė eilė 2.2. Naudoti klausimynai ir testai 2.2.1. Gyvenimo kokybės ir sveikatos vertinimas Gyvenimo kokybės klausimynai buvo pateikti ligoniams prieš GSS implantavimo operaciją. Naudoti klausimynai Parkinsono liga sergančiojo gyvenimo kokybės vertinimo skalė (angl. Parkinson disease quality of life scale arba PDQ-39) yra klausimynas, skirtas įvertinti PL sergančiojo gyvenimo kokybę 8 aspektais: judėjimo aspektas 54

(10 klausimų), kasdienė veikla (6 klausimai), emocinė gerovė (6 klausimai), stigmos (4 klausimai), socialinė parama (3 klausimai), pažinimas (4 klausimai), bendravimas (3 klausimai), skausmas (3 klausimai). Iš viso 39 klausimai; 0 reiškia, kad problemos nėra, o 4 rimta problema arba negali kažko atlikti. Trumpa sveikatos apklausa (angl. 36-Item Short Form Health Survey, SF-36, Ware & Sherbourne, 1992) 36 klausimų klausimynas, kuriuo teiraujamasi apie sveikatos būklę ir gyvenimo kokybę. Klausimyne vertinami aštuoni su sveikata susiję aspektai: fizinio aktyvumo ar įprasto aktyvumo apribojimai, kylantys dėl fizinių problemų, socialinio gyvenimo apribojimai, kylantys dėl fizinių ar emocinių problemų, skausmas, bendroji psichikos būklė (psichologinis distresas ir gerovė), vitališkumas (energija, nuovargis). 2.2.2. Motorinės PL sergančių ligonių būklės vertinimas Operuojamų PL sergančiųjų motorinė būklė buvo vertinama prieš ir po L-DOPA iššūkio testo, prieš operaciją, bei praėjus 6 mėnesiams po GSS implantavimo operacijos. Pastarasis vertinimas atliktas ligoniui esant on įjungimo bei off išjungimo periodų metu, siekiant įvertinti GSS efektyvumą judrumui. Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė I-IV skirsniai (angl. Unified Parkinson disease rating scale I IV arba UPDRS I-IV) yra klausimynas, susidedantis iš 6 atskirų dalių. I dalis: vertinama elgsena, nuotaika; II dalis: paties ligonio kasdienės veiklos vertinimas: kalbėjimas, rijimas, rašymas, apsirengimas, higiena, seilėtekis, apsivertimas lovoje, vaikščiojimas, maisto pjaustymas; III dalis: motorinės ligonio būklės vertinimas; IV dalis: gydymo komplikacijos; V dalis: Hoehn ir Yahr PL stadija: VI dalis Schwab ir England kasdienės veiklos vertinimas procentais. 2.2.3. Miego kokybės vertinimas Visiems tyrime dalyvavusiems PL sergantiems ligoniams buvo pateikta PL miego kokybės vertinimo skalė (angl. Parkinson s disease sleep scale (PDSS)) [394]. Ši skalė susideda iš 15 klausimų apie miego kokybei įtaką darančius veiksnius. Jie įvertina bendrąją nakties miego kokybę (pirmas klausimas), užmigimą ir nemigą (antras ir trečias klausimai), nakties metu pasireiškiantį judrumą (ketvirtas ir penktas klausimai), naktinę psichozę (šeštas ir septintas klausimai), naktinį šlapinimąsi (aštuntas ir devintas klausimai), nakties metu PL motorinius simptomus (dešimtas ir tryliktas klausimai), ar jaučiasi 55

pailsėjęs po nakties (keturioliktas klausimas) ir dienos metu pasitaikantį užmigimą (penkioliktas klausimas). Ligoniai, ties kiekvienu klausimu esančioje 10 centimetrų liniuotėje pažymi tašką, kuris atspindi klausimo apibūkdintos problemos aktualumą bei sunkumą. Liniuotėje atidėto taško centimetris rodmuo atitinka klausimo balą. Visos PL miego vertinimo skalės balų suma gali būti nuo 0 (labai sunkus miego sutrikdymas) iki 150 (miego kokybė labai gera). Mažesnė kaip 82 balų vertinama kaip sunkus miego kokybės sutrikdymas. 2.2.4. Psichikos būklės vertinimas Ligoniams, sutikusiems dalyvauti tyrime, buvo pateikti psichikos būklės vertinimo klausimynai. Pacientus po GSS implantavimo operacijos 7 dienų laikotarpiu, du kartus paroje arba esant įtarimui, kad pasikeitė psichikos būklė, skyriaus medicinos personalas, vertino dėl galimo delyro pagal standartizuotą 4-AT klausimyną. Įtarus, kad pasireiškė delyras ar psichikos sutrikimas buvo kviečiamas psichiatras, kad ligonį ištirtų ir pateiktų gydymo rekomendacijas. Naudoti klausimynai Protinės veiklos trumpasis tyrimas (angl. mini mental state examination MMSE) tai dažnai klinikinėje praktikoje naudojamas kognityvinių paciento funkcijų tyrimo metodas. Jo metu vertinama tiriamojo orientacija vietos ir laiko atžvilgiu, atmintis, kalba, dėmesys, sugebėjimas vykdyti žodines bei raštu pateiktas užduotis. Minimalus testo rezultatas yra 0, maksimalus 30 balų. Naudota adaptuota lietuviška testo forma (R. Bunevičius, 2000). Naudota nerimo bei depresijos skalė (angl. Hospital anxiety and depression scale HADS; Zigmond ir Snaith, 1982). Pacientas atsako į keturiolika klausimų, vertinamų nuo nulio iki 3, atsižvelgdamas į savo savijautą per paskutinę savaitę. Septyni klausimai vertina depresijos simptomus, septyni nerimo simptomus. Įverčiai gali svyruoti nuo 0 iki 21. Ši skalė skirta vertinti ligonių, besigydančių ne psichiatrijos gydymo įstaigose, depresijos ir nerimo simptomams ir dažnai naudojama kardiologijos klinikose. Įverčiai iki 10 rodo galimus, o įverčiai, didesni už 10, rodo sunkius depresiškumo arba nerimo simptomus. Beck depresijos klausimynas II (angl. The Beck Depression Inventory- II, BDI-II, Beck, et al., 1961) 21 klausimo savižinos klausimynas, skirtas vertinti depresijos simptomų sunkumui. Tai vienas plačiausiai pasaulyje naudojamų depresijos simptomų vertinimo metodų. 56

Delyro ir kognityvinės būklės pokyčio vertinimo skalė (4-AT (Bellelli G 2014) ) yra greitas testas delyrui nustatyti, naudotinas bet kuriuo metu, jei įtariama, kad yra delyras. Trunka 2 minutes, nereikalingas specialus tyrėjo mokymas. Jis kartu gali leisti įtarti vidutinį ar sunkų kognityvinių funkcijų sutrikimą. Susideda iš 4 klausimų. 1. Ar ligonis budrus a) Nesujaudintas viso tyrimo metu - 0 b b) Šiek tiek mieguistas po 10 s nesunkios fizinės veiklos 0 b c) Aiškiai sujaudintas 1 b 2. Pasakyti savo metus, gimimo datą, kur yra, dabartinius metus a) Be klaidų 0 b b) 1 klaida 1 b c) 2 klaidos ir daugiau 2 balai 3. Dėmesys (prašoma išvardyti metų mėnesius atgaline tvarka, pradedant nuo gruodžio) a) Išvardija daugiau kaip 7 mėnesius teisinga tvarka 0 b b) Atsisako vykdyti užduotį arba išvardija mažiau kaip 7 1 b c) Nesukalbamas, nesupranta užduoties 2 b 4. Ūminis budrumo pokytis per 24 valandų laikotarpį a) Ne 0 b b) Taip 1 b Surinkus 4 ir daugiau balų, būklė vertinama kaip delyras. 2.2.5. Neuropsichologinio tyrimo klausimynai Visi tyrime dalyvavę PL sergantys ligoniai, kuriems atlikta GSS implantacijos operacija buvo konsultuoti psichologo, kuris taikydamas standartizuotą neuropsichologinio ištyrimo klausimynų rinkinį, įvertino ligonių priešoperacinę neuropsichologinę būklę. Psichologo pateikti klausimynai: a) Trumpoji Wechlerio intelekto skalė (angl. The Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, WASI, Wechsler, 1999) yra skirta greitai patikrinti bendrąjį intelektą, verbalinius ir neverbalinius gebėjimus. Testą sudaro keturi subtestai: žodyno, panašumų, kubelių ir matricų. Testas tinka 6 89 metų tiriamiesiems. b) WAIS-III intelekto skalės skaičių sekos, kodavimo ir spontaninio išmokimo subtestai. Kadangi Wechsler suaugusiųjų intelekto testas yra ilgas ir gali labai varginti Parkinsono liga sergančius pacientus, intelektui vertinti pasirinkta trumpoji intelekto skalė WASI. Tačiau joje visiškai nėra subtestų, vertinančių dėmesio ir motorines funkcijas, todėl papildomai buvo nuspręsta į tyrimą įtraukti kelis subtestus 57

iš ilgosios Wechler suaugusiųjų intelekto testo versijos. Skaičių sekos užduotyje tiriamieji prašomi pakartoti jiems sakomas skaičių sekas, kurios pateikiamos sunkėjimo tvarka, pradžioje tiesiogine, o paskui atbuline tvarka. Kodavimo užduotyje tiriamasis turi kuo greičiau įrašyti po skaičiumi atitinkamus ženklus, naudodamasis pateiktu raktu. Spontaninio išmokimo subtestų metu tikrinama, kiek ženklų tiriamasis išmoko atlikdamas kodavimo užduotį, prašoma įrašyti ženklus jau nebesinaudojant raktu. c) Rey žodinis verbalinės atminties testas (angl. The Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT, Rey, 1964) yra skirtas vertinti įvairias verbalinės atminties funkcijas: trumpalaikę verbalinę atmintį, bendrąjį išmokimą, mokymosi strategijas, retroaktyvią ir proaktyvią interferenciją, informacijos išlaikymą ir atgaminimą, palyginti atgaminimo ir atpažinimo procesus. Testas tinka tiek vaikams, tiek suaugusiems žmonėms. d) Kontroliuojamų žodinių asociacijų testas (angl. Controled Oral Word Associations Test, COWAT) yra užduotis, kurios metu tiriamojo prašoma fiksuotą laiką sakyti žodžius iš tam tikros nurodytos kategorijos. Testą sudaro raidės (prašoma sakyti žodžius, prasidedančius tam tikra raide) ir kategorijos (prašoma sakyti kuo daugiau žodžių priklausančių tam tikrai kategorijai) etapai. Testas vertina kalbinį produktyvumą, vykdomąsias funkcijas ir semantinę atmintį. Testas yra tinkamas tiek vaikams, tiek suaugusiesiems. e) Penkių taškų testas (angl.five-point Test, Regard, Strauss, Knapp, 1982) yra neverbalinio produktyvumo ir neverbalinių vykdomųjų funkcijų tyrimo užduotis. Tiriamajam pateikiamas lapas, kuriame yra daug langelių su juose pavaizduotais vienodais penkiais taškais. Jungiant taškus, reikia sukurti kuo daugiau skirtingų figūrų ir stengtis, kad jos nesikartotų. f) Kelio paieškos testas (angl. Trail Making Test, TMT) yra skirtas vertinti dėmesį ir psichomotorikos greitį. Testą sudaro A ir B formos. A formoje tiriamojo prašoma kiek galima greičiau didėjimo tvarka sujungti lape išmėtytus skaičius nuo 1 iki 25. B formoje tiriamasis didėjimo tvarka pakaitomis turi jungti skaičius ir raides. Manoma, kad dėl užduoties, kuri reikalauja kompleksinio daugelio psichikos funkcijų darbo (dėmesio, vizualinės paieškos ir sekimo, akies ir rankos koordinacijos, raidžių ir skaičių sekos atgaminimo ir išlaikymo darbinėje atmintyje) šiuo testu galima tikslaiai nustattyti neurologinius pokyčius, jis yra vienas iš dažniausiai naudojamų neuropsichologinio vertinimo priemonių pasaulyje. Testas tinka tiek vaikams, tiek suaugusiems pacientams. 58

2.2.6. L-DOPA iššūkio testas Neurologas, siekdamas įvertinti PL sergančio ligonio tinkamumą GSS implantacijai stacionare gulinčiam ligoniui, atliko L-DOPA iššūkio testą. L- DOPA iššūkio testas atliekamas pacientui nutraukus gydymą L-DOPA 12 ar 24 valandoms (priklauso nuo to, kaip greitai ligoniui atsiranda gydymo nutraukimo simptomų). Tuomet kitos dienos ryte yra skiriama 1,5 karto didesnė už įprastą L-DOPA preparatų dozė. Testas laikomas teigiamu, jei motorinės būklės pagerėjimas pagal UPDRS-III motorinės subskalės balus yra daugiau kaip 30 proc.. Atliekant šį testą kartu dopaminerginio gydymo įtakai vertinti suskaičiuotas levodopos dozės ekvivalentas (LDE): LDE (mg) = standartinio atsipalaidavimo levodopos dozė 1 + ilgiau atsipalaiduojanti levodopos dozė 0,75 + pramipeksolio dozė 67 + ropinirolio dozė 16,67 + pergolido dozė 100 + kabergolino dozė 50 + levodopos/entacaponum dozė 1,25 + rasagilino dozė 100 + amantadino dozė 1. 2.3. Giliosios smegenų stimuliacijos elektrodų bei neurostimuliatoriaus implantavimo metodika Visi ligoniai buvo operuoti sukėlus bendrąją intubacinę nejautrą, pagal tą patį GSS implantavimo protokolą. Intubavus ligonį ir galvą paruošus antiseptiniu tirpalu, uždedamas Leksell G stereotaksinis rėmas. Galva su rėmu specialiu laikikliu fiksuojama prie operacinio stalo bei atliekama kompiuterinė stereotaksinė tomografija mobiliu kompiuteriniu tomografu Ceretom. Tuomet priešoperaciniai galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos vaizdai 3D T1 ir T2 sekomis bei operacinėje gauti KT vaizdai sukeliami į vaizdų apdorojimo programą Framelink bei nustatomos stereotaksinės subtaliaminių branduolių koordinatės. Po elektrodų implantavimo atliekama KT bei gauti vaizdai suliejami su priešoperaciniu implantavimo planu, siekiant įvertinti implantavimo tikslumą. Jei elektrodo padėtis atitinka planą, tuomet miegantis ligonis transportuojamas magnetinio rezonanso tomografijos tyrimui tiesiogiai vizualizuoti 3D elektrodų padėtį pogumburiniame branduolyje. Jei patvirtinama, kad elektrodas yra dorsolateralinėje pogumburinio branduolio srityje (motorinėje zonoje), ligonis grąžinamas į operacinę ir jam implantuojamas nuolatinis neurostimuliatorius. 59

2.4. Magnetinio rezonanso tomografijos atlikimo protokolas Siekiant išvengti dažnai pasitaikančio judesio artefakto ir gauti geros kokybės galvos MRT vaizdus, PL sergantys ligoniai tyrimo metu buvo slopinami intravenine propofolio doze. Visi skenavimai buvo atlikti naudojant 1,5 T Siemens Avanto MRT aparatą esantį LSMUL Kauno klinikų Radiologijos klinikos Neuroradiologijos poskyryje. Į skenavimo protokolą buvo įtraukti ašiniai T2W, T1W/mpr/p2/iso ir skersiniai T2W/spcp2/iso visų smegenų skenavimo sekos, atliktos naudojant šiuos parametrus: T2W: TR 4740 ms; TE 104 ms; 2.0 mm storio; FoV 250 (192 256); posūkio kampas 120; T2W/spcp2/iso: TR 3200 ms; TE 376 ms; 1.0 mm storio; FoV 260 (256 256); T1W/mpr/p2/iso: TR 1900 ms; TE 3.35 ms; 1.0 mm storio; FoV 260 (192 256); posūkio kampas 15. 2.5. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė Automatizuota vokselinė požievio struktūrų segmentacija bei žievės parceliacija buvo atlikta naudojant laisvos prieigos FreeSurfer programinį paketą (v6.0, Harvard, MA, https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Šio paketo atliekamos analizės tikslumas, naudojant skirtingų gamintojų MRT aparatus, taip pat patvirtintas [334]. Žievės parceliacija vykdoma remiantis Killiany ir Desikan atlasu ir kiekviename pusrutulyje yra suskirtoma į 34 žievės sritis [335]. Požievio struktūros segmentuojamos į 46 struktūras. Smegenų kamienas suskirstomas į tiltą, pailgąsias smegenis, viršutinę smegenėlių kojytę ir bendrą viso kamieno tūrį. Analizei naudota recon-all rašmena komandinėje eilutėje, todėl gaunami statistiniai MVM analizės rezultatai. Tolesnei statistinei duomenų analizei buvo naudojami Freesurfer programos pateikti žievės storio ir tūrio dydžiai. 2.5.1. Recon-all Atlikus visiems ligoniams galvos MRT tyrimą pagal standartizuotą protokolą, aprašytą 2.4 skyriuje, vaizdai DICOM formate perkelti į kompiuterį su veikiančia Linux Centos 6 operacine sistema bei instaliuota Freesurfer 6.0 darbine versija. Tuomet kiekvienam ligoniui buvo atlikta automatizuota standartinė recon-all -subject -all komanda. Šios komandos dėka automatiškai atliekami visi programiniai žingsniai, suformuojant 3D smegenų modelį ir suskaičiuojant standartinius programoje numatytus smegenų parametrus. Programos naudojamo algoritmo eiliškumas pateikiamas 2.5.1.1 paveiksle. 60

2.5.1 pav. Rankiniu būdu atliktos korekcijos pavyzdžiai su komandomis ir jų vieta visos analizės algoritme 2.5.2. Automatizuotos morfometrijos kokybės kontrolė Nors žievės storio, baltosios medžiagos tūrio bei segmentacijos procedūros yra automatizuotos ir jų patikimumas yra užtikrinamas pasitelkiant lyginamąsias histologines studijas [258], tačiau procesas linkęs daryti klaidų, kurias būtina pastebėti ir koreguoti rankiniu būdu. Klaidų gali atsirasti dėl judesio artefaktų, nekokybiško kaukolės šalinimo bei pilkosios ir baltosios medžiagų ribos identifikacijos. Neįvertinus programos atliktos morfometrijos kokybės, gali atsirasti šiurkščių ir rezultatus iškreipiančių klaidų, todėl multicentrinius tyrimus organizuojantys konsorciumai, tokie kaip ENIGMA (angl. Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta- Analysis), skiria didelį dėmesį Freesurfer apdorotų vaizdų kokybės analizei [336]. Pritaikius ENIGMA rekomenduojamus kokybės kontrolės protokolus (http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/), buvo suformuotos ligonių programos apdorotų vaizdų grupės, kad būtų galima įvertinti baltosios ir pilkosios medžiagų atskyrimo kokybę. Kokybės vertinimo procesas aprašytas 2.5.2.2 skyriuje. Identifikavus nekokybiškai atliktą morfometrinių dalių analizę, pirma buvo rankiniu būdu pagal Freesurfer naudojo vadovo rekomendacijas atliktos korekcijos. Rankinės korekcijos reikėjo 4 pacientams, kuriems buvo atlikta STN GSS, ir 6 ligoniams, kurie sirgo PL. Trims ligoniams prireikė baltosios medžiagos tūrio korekcijos, likusiems 7 61

prireikė kaukolės šalinimo klaidų korekcijos. Po šios intervencijos buvo pakartotinai atlikta recon all- komanda su komandinės eilutės pildiniais priklausomai nuo atliktos korekcijos. Atlikus šių ligonių kartotinę kokybės analizę, iš tyrimo dėl didelių defektų buvo pašalinti 4 ligoniai, kurių korekcijai reikalingos dauginės intervencijos, galinčios daryti įtaką netiksliems galutiniams rezultatams. 2.5.2.1. Baltosios medžiagos korekcijos Siekiant kokybiškos smegenų paviršiaus rekonstrukcijos, būtina tiksli baltosios medžiagos rekonstrukcija. Kartais baltoji medžiaga segmentuojama neteisingai. Vokseliai, kurie turi būti balti, yra pašalinami, ir, atvirkščiai, vokseliai, kurie neturi būti balti, yra įtraukiami. Tai lemia žievės ir požievio struktūrų tolesnes rekonstrukcijos klaidas. 2.5.2.1.1 2.5.2.1.3 pav. pateikti identifikuotų klaidų pavyzdžiai bei šių klaidų korekcija. 2.5.2.1.1 pav. Baltosios medžiagos segmentacijos klaidos bei korekcija Pastaba. A) Klaidingai segmentuotas dešiniojo baltosios medžiagos paviršius (geltona linija) neatitinka smegenų paviršiaus ir netgi jį kerta. Ši geometrinė klaida atsirado, kadangi baltoji medžiaga buvo pažymėta kaip ne baltoji. B) Perkėlus wm.mgz vaizdą į tkmedit programinį įrankį matome, kad ši sritis neįtraukta į baltosios medžiagos tūrio apskaičiavimą. C) Inflated režimu nustatoma, kad smegenų paviršiuje taip pat yra klaida, lemianti ir pilkosios medžiagos storio apskaičiavimo klaidą. D) Programos pašalinti baltosios medžiagos pikseliai rankiniu būdu grąžinti 62

2.5.2.1.2 pav. Pavyzdys, kai ne baltoji medžiaga identifikuojama kaip baltoji Pastaba. A) Kraujagyslė yra įtraukiama į segmentaciją kaip baltoji smegenų medžiaga. B) Ta pati segmentacijos klaida. C) Rankiniu būdu pašalinti klaidingai identifikuoti pikseliai. 2.5.2.1.3 pav. Baltosios medžiagos klaidingai identifikuoto paviršiaus korekcijos pavyzdys Pastaba. A) Kairėje smilkininėje skiltyje klaidingai segmentuota baltoji medžiaga. Rankiniu būdu pažymėta baltoji medžiaga. B) Baltosios medžiagos ribos po rankinės korekcijos 2.5.2.2. Voratinklinio dangalo korekcijos Programos algoritme smegenų skystis, esantis po kietuoju dangalu, praktiškai siekia pilkosios medžiagos paviršių, o smegenų skysčio ir baltosios medžiagos signalo gradientas ir identifikuojamas kaip voratinklinio dangalo riba, t. y. pilkoji medžiaga. Ši riba leidžia apibrėžti išorinę pilkosios medžiagos dalį, kurios parametrai randami bendrame brainmask.mgz tūrį vaizduojančiame faile. Norint koreguoti šią zoną pirmiausia turi būti sukuriamas 63

teisingas baltosios medžiagos paviršius. Voratinklinio dangalo paviršius neturi kirstis su baltosios medžiagos paviršiumi. Esant zonos defektui būtina jo korekcija rankiniu būdu. Dažniausiai ši klaida įvyksta dėl kaukolės kaulų įtraukimo į šios zonos paviršių. Šios klaidos identifikavimas ir korekcija pateikta 2.5.2.2.1 paveiksle. 2.5.2.2.1 pav. Voratinklinio dangalo paviršiaus formavimo klaidos ir jos korekcijos pavyzdys Pastaba. A) Kaukolės kaulas klaidingai identifikuotas kaip pilkoji medžiaga. B) Rankiniu būdu atlikta klaidos korekcija. 2.5.2.3. Kaukolės pašalinimas Kartais programa, pasirinkdama klaidingą kaukolės kaulų intensyvumo algoritmą, pašalina per daug arba per mažai kaukolės kaulų, o kartais pašalinami ir atskiri smegenų segmentai (2.5.2.3.1 pav.). Siekiant agresyvesnio kaukolės kaulų pašalinimo, keičiama preflooding procentas nuo 1 iki 50 šioje komandinėje eilutėje pažymėta raide h: recon-all -skullstrip -wsthresh <h> -clean-bm -subjid <tiriamojo pavadinimas>. Kai pašalinama su kaukolės kaulais ir smegenų dalis, vėl keičiamas preflooding procentas bei nenaudojamas wsgcaatlas komandinėje eilutėje: recon-all -skullstrip -wsthresh <h> -clean-bm -no-wsgcaatlas -subjid skullstrip_before 64

2.5.2.3.1 pav. Kaukolės šalinimo klaidos pavyzdys Pastaba. A) Pašalinta dalis smegenėlių esant per dideliam preflooding procentui. B) Nepašalinta visa kaukolė, esant per mažam preflooding procentui 2.6. Statistinė duomenų analizė Prieš pradedant statistinę analizę, darbe sudarytos statistinės hipotezės tikrinant bet kokią prielaidą apie stebimųjų dydžių pasiskistymą, remiantis normaliuoju dėsniu, kuris įvertinamas Kolmogorovo-Smirnovo ir Shapiro- Wilko testu (IBM SPSS 22 versijos programinis paketas). Pagal gautus rezultatus buvo pasirenkami tolesni analizės metodai: parametriniai (su normaliu pasiskirstymu) ir neparametriniai (neatitinka normalaus skirstinio). Statistinių kriterijų pasirinkimą taip pat nulėmė ir tai, ar imtys yra priklausomos, ar nepriklausomos. Nepriklausomoms imtims buvo priskiriamos tiriamųjų ir kontrolinės grupės imtys, o lyginant dviejų grupių duomenis susidarė ir trys nepriklausomos imtys. Taikyti statistiniai metodai pateikti 2.6.1 lentelėje. Vienaveiksne analize nustačius morfometrinius skirtumus, statistinis jų reikšmingumas buvo tikrinamas daugiaveiksne analize pridėjus papildomų veiksnių (ligonių amžius, lytis, trumpasis protinės būklės tyrimas, intrakranijinio tūrio reikšmės), galbūt turinčių įtakos atsirandantiems skirtumams. 65

2.6.1 lentelė. Taikyti statistiniai metodai Statistiniai uždaviniai Aprašyti grupę (amžius, skalių duomenys Palyginti 2 nepriklausomas grupes (STN GSS su psichikos komplikacijomisir be jų, Pl sergančiųjų kontrolinę grupę) Palyginti tris ar daugiau nepriklausomų grupių (GSS su ir be komplikacijų ir kontrolinė grupė) Įvertinti ryšį tarp dviejų kintamųjų (tarp galvos smegenų struktūros parametrų ir klinikinio sunkumo skalės skirsnio) Prognozuoti reikšmę pagal kito kintamojo reikšmes (morfometriniai parametrai ir klinimetrinių skalių balai) Prognozuoti reikšmę pagal kitų kintamųjų reikšmes (rizika patirti klinikinį poveikį esant tam tikriems galvos smegenų morfometriniams pokyčiams) Kiekybiniai parametrai Vidurkis, standartinis nuokrypis (SD) Stjudento t kriterijus Dispersinė analizė (ANOVA) Pearson koreliacijos koeficienteas (r) Tiesinė arba netiesinė regresija Daugiaveiksnė ir tiesinė bei netiesinė regresija Duomenų tipas Kiekybiniai neparametriniai Mediana, interkvartilinis plotas (IQR) Mann- Whitney kriterijus Kruskal-Wallis kriterijus Spearman koreliacijos koeficientas (r) Neparametrinė regresija Neparametrinė daugiaveiksnė regresija Kokybiniai nominalieji Proporcijos (proc.) Logistinė regresija Daugiaveiksnė logistinė regresija Tyrimo galia Kadangi vykdyto tyrimo tiriamųjų imtis buvo maža dėl iš anksto numatytų priežasčių (implantuojami tik 32 neurostimuliatoriai per tyrimo laikotarpį), siekiant įvertinti gautų rezultatų galią buvo atlikta taikytų kriterijų galingumo analizė. Žinant, kad galingumas priklauso nuo efekto didumo, imties tūrio, reikšmingumo lygmens Kriterijaus galingumas (2.6.1 pav.) žymimas 1-β, kur β yra II tipo klaidos padarymo ar klaidingai neigiamos reikšmės tikimybė. Antro tipo klaida pasitaiko, kai yra klaidingai neatmetama nulinė hipotezė (H 0 ), o H 1 yra teisinga. Šiam tyrimui pasirinktas kriterijaus reikšmingumo lygmuo α = 0,05. Pageidautinas kriterijaus galingumas turėtų būti 0,8 < 1 β < 0,95 rėžiuose. Deja, dėl mažos imties tyrimo ne visada pavyko pasiekti reikiamą galią. 66

Atlikus statistinę duomenų analizę, po to buvo apskaičiuojamas poveikio dydis, kuris leidžia palyginti skirtingų tyrimų poveikį, sujungti jų rezultatus. 2.6.1 pav. Kriterijaus galingumo grafinis vaizdinimas, kur α - P(H0 atmetamaǀ H0 teisinga), o β P(H0 priimama ǀ H0 klaidinga) Koheno d nepriklausomiems stebėjimams naudotas standartizuotas vidurkių skirtumas apskaičiuojamas pagal formulę: Ir dviejų grupių dispersijos įvertis: x1 x2 d = s p 2 s1 + s p = 2 2 2 s2 2 2 2 ( n1 1) s1 + ( n2 1) s2 s p = n1 + n2 2 Taikius daugiaveiksnę ANOVA analizę nustatomas f kriterijus pagal formulę: f = ~ 2 η ~ 2 1 η 67

Taikius tiesinę regresiją nustatomas poveikio dydis f 2 : f 2 = 2 R 1 R 2 Vertinant gautų rezultatų statistinę galią, pastebėtas jos trūkumas, ypač analizuojant neuropsichines komplikacijas patyrusių ligonių bei jų galvos smegenų morfometrines sąsajas. Apskaičiuotas reikiamos imties dydis pagal mažiausios galios reikšmę (1-β), žinant poveikio dydį (f) bei norimą alfą reikšmę (0,05), kai tiriamos dvi grupės ligonių (kuriems atsirado neurospichinių komplikacijų ir kuriems nebuvo), taikant ANOVA kriterijų. Gauta reikšmė 62 pacientai. Tai reiškia, kad norint pasiekti norimą statistinę tyrimo galią reikėtų ištirti 62 ligonius su neuropsichinėmis komplikacijomis. 68

3. REZULTATAI Rezultatų skyriuje gauti MVM analizės įverčiai bei jų sąsajos su klinikiniais tiriamųjų duomenimis pateikiamos struktūrizuotai pagal neuroanatomines struktūras bei jų įverčius: žievės storį, baltosios medžiagos tūrį, požievio struktūrų tūrį, smegenų kamieno struktūrų tūrį ir smegenų paviršiaus plotą. 3.1. Parkinsono liga sergančiųjų ir sveikų asmenų MVM analizės rezultatai Atliktoje literatūros apžvalgoje pateiktoje pirmo skyriaus 1.7 skyrelyje, yra gana didelė MVM analizei naudotų įrankių įvairovė. Siekdami įvertinti mūsų tyrimo metu naudoto MVM įrankio (Freesufer) tikslumą atlikome PL sergančiųjų bei sveikų asmenų magnetinio rezonanso tomografijos MVM analizę. Gauti rezultatai sulyginti su kontrolinių sveikų asmenų galvos magnetinio rezonanso MVM analizės rezultatais, todėl buvo galima nustatyti labiausiai PL paveiktas galvos smegenų sritis. 3.1.1. Žievės storis Parkinsono liga sergančiųjų galvos smegenų žievės suplonėjimas palyginti su kontrolinės sveikų žmonių grupės, nustatytas penkiuose vingiuose kairiajame pusrutulyje ir šešiuose vingiuose dešiniajame (3.1.1 lentelė). Atlikus diagiaveiksnę tiesinę regresiją, statistiškai patikimas skirtumas nustatytas keturiuose vingiuose kairiajame smegenų pusrutulyje, iš kurių didžiausias skirtumas stebėtas parahipokampo vingyje (F, p = 16,3, 0,001; F, p = 14,4, 0,001). Nustatytų žievės storio skirtumų statistinį reikšmingumą daugiaveiksnėje analizėje palyginus ligonių amžiaus, lyties, MMSE, intrakranialinio tūrio reikšmes, rastas ir dešiniojo pusrutulio žievės storio statistiškai patikimas skirtumas trijuose vingiuose, kuriuose vėlgi parahipokampo vingio žievės storio skirtumas buvo didžiausias (F, p = 2,0, 0,001; F, p = 8,3, 0,006). 69

3.1.1 lentelė. Parkinsono liga sergančių ligonių ir kontrolinės grupės morfometrinio žievės storio skirtumų analizė Smegenų sritis Kairioji kaudalinė vidurinė kaktinė Kairioji verpstiška Kairys parahipokampas Kairioji užpakalinė juostinė Kairioji precentrinė Dešinioji kaudalinė priekinė juostinė Dešinioji sąsmaukinė juostinė Dešnysis parahipokampas Dešinioji precentrinė Dešinioji viršutinė smilkininė Dešinioji skersinė smilkininė PL grupė (n = 28) Kontrolinė grupė (n = 28) 2,53 ± 0,19 2,61 ± 0,98 2,68 ± 0,14 2,77 ± 0,95 2,61 ± 0,37 3,00 ± 0,23 2,37 ± 0,16 2,48 ± 0,17 2,27 ± 0,19 2,41 ± 0,18 2,39 ± 0,30 2,56 ± 0,24 2,20 ± 0,16 2,30 ± 0,12 2,67 ± 0,29 2,91 ± 0,21 2,28 ± 0,22 2,41 ± 0,10 2,85 ± 0,13 2,92 ± 0,09 2,25 ± 0,25 2,39 ± 0,17 Žievės storis (df) = F, p A (df) = F, p B 1-β (1,55) = 4,3, 0,04 (1,55) = 5,7, 0,02 (1,55) = 16,3, 0,001 (1,55) = 5,0, 0,02 (1,55) = 7,6, 0,008 (1,55) = 4,2, 0,04 (1,55) = 5,1, 0,01 (1,55) = 2,0, 0,001 (1,55) = 5,5, 0,02 (1,55) = 4,6, 0,02 (1,55) = 4,3, 0,04 (1,55) = 0,7, 0,38 (1,55) = 4,5, 0,03 (1,55) = 14,4, 0,001 (1,55) = 6,1, 0,01 (1,55) = 4,9, 0,03 (1,55) = 4,0, 0,05 (1,55) = 2,6, 0,11 (1,55) = 8,3, 0,006 (1,55) = 4,1, 0,05 (1,55) = 3,01, 0,07 (1,55) = 3,1, 0,08 Pastaba. Storį nurodančios reikšmės pateiktos mm ± SD. A Atlikta dispersinė (ANOVA) analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje, atlikta daugiaveiksnė tiesinė regresija kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE, intrakranialiniu tūriu, bei apskaičiuota kriterijaus galia 1-β, SD standartinis nuokrypis, df laisvės laipsnis. 0,65 0,97 0,66 0,85 0,55 0,86 0,58 70

3.1.2. Baltosios medžiagos tūris PL sergančiųjų smegenyse rastas baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas penkiose smegenų zonose dešinėje ir trijose kairėje, palyginti su sveikų žmonių. Tikrinant statistinį šio skirtumo patikimumą diagiaveiksnėje tiesinėje regresijoje su amžiumi, lytimi, MMSE, intrakranialiniu tūriu liko po dvi statistiškai patikimas smegenų zonas abiejuose pusrutuliuose (3.1.2.1 lentelė). Dešinėje uodžiamoji (F, p = 11,5, 0,001; F, p = 10,6, 0,002) ir skersinė smilkininė zona (F, p =8,4, 0,005; F, p =6,1, 0,01). Kairėje kaktiniame poliuje (F, p = 8,8, 0,004; F, p = 5,9 0,01) ir vidurinėje kaktinėje zonoje (F, p = 4,9, 0,03; F, p = 4,0, 0,04). 3.1.2.1 lentelė. PL sergančių ligonių ir kontrolinės grupės morfometrinio baltosios medžiagos tūrio skirtumų analizė Smegenų sritis Kairioji apatinė momeninė Kairioji rostralinė vidurinė kaktinė Kairioji viršutinė momeninė Kairysis kaktinis polius PL grupė (n = 28) Baltosios medžiagos tūris Kontrolinė (df) = F, (df) = F, grupė (n = 28) p A p B 1-β (1,55) = 3,7, (1,55) = 3,1, 0,05 0,08 (1,55) = 4,9, (1,55) = 4,0, 0,03 0,04; 0,31 9,96 ± 0,13 10,03 ± 0,11 9,98 ± 0,07 10,04 ± 0,15 10,05 ± 0,05 10,01 ± 0,17 9,44 ± 0,25 9,64 ± 0,19 Kairioji sala 9,69 ± 0,07 9,70 ± 0,21 Dešinės uodžiamoji Dešinioji skersinė smilkininė 8,67 ± 0,21 8,87 ± 0,18 9,73 ± 0,16 9,88 ± 0,19 Dešinioji sala 9.42 ±0.10 9.52±0,21 (1,55) = 1,93, 0,05 (1,55) = 8,8, 0,004 (1,55) = 5,7, 0,02 (1,55) = 11,5, 0,001 (1,55) = 8,4, 0,005 (1,55) = 3.7, 0,05 (1,55) = 1,2, 0,2 (1,55) = 5,9, 0,01; (1,55) = 3,3, 0,07 (1,55) = 10,6, 0,002; (1,55) = 6,1, 0,01; (1,55) = 2.8, 0.09 Pastaba. Tūrį nurodančios reikšmės pateiktos mm 3 ± SD. A Atlikta dispersinė (ANOVA) analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje atlikta daugiaveiksnė tiesinė regresija kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE, intrakranialiniu tūriu, bei apskaičiuota kriterijaus galia 1-β, SD standartinis nuokrypis, df laisvės laipsnis. 0,84 0,94 0,83 71

3.1.3. Požievio struktūrų tūris Analizuojant požievio struktūrų skirtumus šioje tiriamųjų grupėje pastebėtas šoninių skilvelių ir hipokampo tūrių skirtumas abiejuose pusrutuliuose (3.1.3.1 lentelė). Tai rodo, kad PL sergančių ligonių smegenyse vyravo atrofiniai pokyčiai. Taip pat nustatyta, kad PL sergančių ligonių kairysis migdolinis kūnas buvo statistiškai patikimai mažesnis nei sveikų žmonių (F, p = 4,9, 0,03; F, p = 9,8, 0,003). Tačiau apskaičiavus kriterijaus galią ir ši struktūra neteko reikšmės. 3.1.3.1 lentelė. Parkinsono liga sergančių ligonių ir kontrolinės grupės morfometrinių požievio struktūrų tūrio skirtumų analizė Smegenų sritis Kairysis šoninis skilvelis Dešinysis šoninis skilvelis Dešinysis visas hipokampas Kairysis visas hipokampas Kairysis migdolinis kūnas PL grupė (n = 28) 153,88 ± 145,9 75,47 ± 31,86 132,92 ± 115,21 71,53 ± 27,21 40,41 ± 49,18 42,63 ± 28,8 39,16 ± 44,0 41,54 ± 38,6 14,57 ± 20.03 15,89 ± 22,0 Požievio struktūros Kontrolinė (df) = F, p A (df) = F, p B 1-β grupė (n = 28) (1,55) = 5,0, 0,02 (1,55) = 4,39, 0,03 (1,55) = 5,9, 0,03 (1,55) = 3,8, 0,05 (1,55) = 4,9, 0,03 (1,55) = 4,01, 0,05 (1,55) = 4,4, 0,04 (1,55) = 6,1, 0,01 (1,55) = 6,5, 0,01 (1,55) = 9,8 0,003 Pastaba. Tūrį rodančios reikšmės pateiktos mm 3 ± SD. A Atlikta dispersinė (ANOVA) analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje atlikta daugiaveiksnė tiesinė regresija kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE, intrakranialiniu tūriu bei apskaičiuota kriterijaus galia 1-β, SD standartinis nuokrypis, df laisvės laipsnis. 0,5 0,49 0,05 0,06 0,05 3.1.4. Smegenų kamieno struktūrų tūris Palyginus požievio struktūrų tūrį gautas statistiškai patikimas skirtumas viršutinės smegenėlių kojytės srityje tiek dispersinėje, tiek daugiaveiksnėje regresijos analizėje (F, p =7,0, 0,01; F, p =5,4 0,02) (3.1.5.1 lentelė). 72

3.1.5. Smegenų paviršiaus plotas Didžiausias skirtumas palyginus smegenų žievės paviršiaus plotą pastebėtas kaktiniuose poliuose kairėje (F, p = 4,69, 0,03; F, p = 7,6 0,008). Dešiniajame pusrutulyje kaktinio poliaus paviršiaus ploto pokytis, kontroliuojamas pridedant nepriklausomus kintamuosius: ligonio amžių, lytį, MMSE balus, levodopos dozės ekvivalentą, UPDRS-III ir intrakranialinį tūrį, neteko statistinio patikimumo (F, p = 4,62, 0,03; F, p = 3,47 0,06) (3.1.5.1 lentelė). 3.1.5.1 lentelė. Parkinsono liga sergančių ligonių ir kontrolinės grupės morfometrinio smegenų žievės ploto ir smegenų kamieno struktūrų tūrio skirtumų analizė Smegenų sritis Kairysis kaktinis polius Dešinysis kaktinis polius Smegenų sritis Viršutinė smegenėlių kojytė PL grupė (n = 28) Smegenų žievės paviršius Kontrolinė (df) = F, p A (df) = F, p B 1-β grupė (n = 28) 23,20 ± 2,96 25,15 ± 3,51 (1,55) = 4,69, 0,03 28,01 ± 3,43 30,05 ± 3,10 (1,55) = 4,62, 0,03 Smegenų kamieno struktūros PL grupė (n = 28) Kontrolinė grupė (n = 28) 25,84 ± 4,66 32,08 ± 9,43 (1,55) = 7,6, 0,008 (1,55) = 3,47, 0,06 0,53 (df) = F, p A (df) = F, p B ; 1-β (1,55) = 7,0, 0,01 (1,55) = 5,4, 0,02 Pastaba. Tūrį rodančios reikšmės pateiktos mm 3 ± SD, o plotą mm 2 ± SD A Atlikta dispersinė (ANOVA) analizė. B Atlikta daugiaveiksnė tiesinė regresija kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE, intrakranialiniu tūriu, bei apskaičiuota kriterijaus galia 1-β, SD standartinis nuokrypis, df laisvės laipsnis. Apibendrinus skyrelyje pateikti rezultatai atitiko literatūroje skelbiamus PL sergantiesiems būdingus neuromorfometrinius duomenis, kai naudoti įvairūs MVM analizės įrankiai. PL sergančiųjų galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometriniai įverčiai parodo vyraujančius atrofinius pokyčius atskirose struktūrose. Didžiausias pokytis abiejų pusrutulių hipokampo bei parahipokampo srityse bei abiejuose kaktiniuose poliuose, didžiausias kairiajame pusrutulyje bei viršutinėje smegenėlių kojytėje. Apskaičiavus naudoto kriterijaus galią, matyti, kad didžiausią reikšmę turi kairiojo smegenų pusrutulio žievės suplonėjimas hipokampo, precentrinėje srityje bei dešinėje parahipokampo srityje. Baltosios medžiagos reikšmingas 73 0,68

sumažėjimas yra kairiajame kaktiniame poliuje bei dešiniajame skersiniame smilkininiame vingyje. 3.2. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su PL sergančių ligonių miego kokybę bloginančiais veiksniais Iki 90 proc. PL sergančių ligonių kenčia dėl įvairių miego kokybę bloginančių veiksnių. Šio tyrimo tikslas surasti galimas galvos smegenų žievės ir požievio struktūrų pokyčių sąsajas su miegą bloginančiais veiksniais. Miego kokybės ir nerimo bei depresijos skalės sąsajos Kadangi miego sutrikimai turi tiesioginį ryšį su depresijos simptomais, prieš pradedant analizę įvertinta, kurie PL miego skalės klausimai turėjo šį ryšį su derepsijos ir nerimo klausimynais. Koreliacija rasta su depresiškumo simptomus subskalės HAD-D, nerimą vertinančios HAD-A ir bendrais visos skalės HAD balais. Atskirai analizuojant nustatyta, kad HAD-D ir HAD bendra balų suma statistiškai patikimai koreliavo vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse su PL miego skalės klausimyno atskirais klausimais: bendra nakties miego kokybė (r = 0,47, p = 0,01; r = 0,42, p = 0,03), sunku išmiegoti nepabundant (r = 0,45, p = 0,02; r = 0,4, p = 0,03), pabudus jaučiamas nuovargis (r = 0,41, p = 0,04; r = 0,49, p = 0,008) ir bendru PL miego skalės balu (r = 0,44, p = 0,02; r = 0,44, p = 0,02). HAD-A subskalės balai labai koreliavo vienaveiksnėje analizėje su PL miego skalės klausimais: sunku išmiegoti nepabundant (r = 0,44, p = 0,02), pabudus jaučiamas nuovargis (r = 0,39, p = 0,04), ir bendrais PL miego skalės balais (r = 0,41, p = 0,03). Dėl šių duomenų iš tolesnės morfometrinių duomenų bei PL miego skalės ryšių analizės buvo pašalinti šie klausimai: 1. Bendra nakties miego kokybė. 2. Sunku kasnakt užmigti. 3. Sunku išmiegoti nepabundant. 14. Pabudus jaučiasi pavargę. 15. Pasitaiko užmigti dienos metu. 3.2.1. Sergančiųjų PL miego vertinimo skalės rezultatai Remiantis PL miego skale (angl. PDSS (Parkinson s disease sleep scale)) 13 (46 proc.) PL sergančių ligonių neturėjo sunkių miego sutrikimų. Jų vidutinis bendras PDSS balas buvo didesnis nei 82. Kiti 15 (53,58 proc.) pacientų turėjo rimtų problemų su miegu. Išsami klausimyno analizė atskleidė, kad dažniausiai miego sutrikimais besiskundžiantiems PL ligoniams buvo sunku išmiegoti naktį nepabundant (balo mediana: 32,5 (4,25 56)) ir nikturija (balo mediana: 19 (3 44,5)). Rečiausiai pasitaikantis skundas kamuojančios naktinės haliucinacijos (balo mediana: 93 (86 98)) ir šlapimo 74

nelaikymas dėl negalėjimo pajudėti nakties metu (balo mediana: 88,5 (42,2 98)) (3.2.1.1 lentelė). 3.2.1.1 lentelė. Parkinsono liga sergančių pacientų miego skalės klausimai ir skalės įverčiai Sergančiųjų Parkinsono liga miego vertinimo skalės klausimai Balai 1. Bendra nakties miego kokybė 55,4 ± 28,5 2. Sunku kasnakt užmigti 63,1 ± 31,0 3. Sunku išmiegoti nepabundant 34,1 ± 29,8 4. Naktį ar vakare vargina nerimstančios kojos ar rankos 50,3 ± 34,1 5. Daug ir neramiai juda lovoje 48,6 ± 32,0 6. Kamuoja nemalonūs sapnai 61,2 ± 30,5 7. Kamuoja nemalonios haliucinacijos 86,4 ± 19,8 8. Tenka keltis naktį nusišlapinti 27,0 ± 29,0 9. Šlapimo nelaikymas dėl vaistų susilpnėjimo ir negalėjimo pajudėti 72,5 ± 33,4 10. Pažadinantis galūnių nejautrumas ar dilgčiojimas 56,9 ± 35,6 11. Skausmingas galūnių mėšlungis 60,7 ± 30,8 12. Pabunda dėl skausmingos galūnių padėties 53,0 ± 34,8 13. Pabudus pasitaiko tremoras 70,8 ± 32,9 14. Pabudus jaučiamas nuovargis 57,6 ± 30,5 15. Pasitaiko užmigti dienos metu 62,3 ± 37,7 Bendras PL miego skalės įvertis balais 85,9 ± 28,3 Pastaba. Reikšmės pateiktos (vidurkis±sd). 3.2.2. Žievės storis PL sergantiems ligoniams, kurie skundėsi dažnu neramiu judėjimu naktį lovoje. Nustatyta neigiama koreliacija su kairiojo pusrutulio užpakalinio juostinio vingio pilkosios medžiagos storiu (β = 0,52; p = 0,005) vienaveiksnėje analizėje. Tačiau šis ryšys neteko statistinio patikimumo atliekant daugiaveiksnę linijinę regresiją ir kontroliuojant amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu. Kiti skalės klausimai nekoreliavo su žievės storiu. 3.2.3. Baltosios medžiagos tūris Dažnas ir neramus judėjimas lovoje buvo susijęs su padidėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiajame pusrutulyje kaudalinėje vidurinėje kaktinėje srityje (β = 0,64; p < 0,0001). Šis ryšys pastebimas ir daugiaveiksnėje 75

linijinėje regresijoje kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu (β = 0,61, p = 0,005). Ligoniams, kuriuos dažnai kamuoja nemalonūs sapnai, baltosios medžiagos tūris buvo sumažėjęs juostinio vingio srityje abipus ((kairėje kaudalinėje priekinėje juostinėje (β = 0,54, p = 0,003) kairėje rostralinėje priekinėje juostinėje (β=0,69, p=0,0001); dešinėje užpakalinėje juostinėje (β = 0,48, p = 0,01) ir dešinėje rostralinėje priekinėje juostinėje (β = 0,49, p = 0,007) srityse) vienaveiksnėje analizėje. Tačiau šis ryšys pritaikius daugiaveiksnį linijinės regresijos modelį išliko tik dešinėje kaudalinėje priekinėje juostinėje srityje (β = 0,45, p = 0,04). 3.2.4. Smegenų žievės plotas Naktį ar vakare varginančios nerimstančios kojos ar rankos bei nemalonūs sapnai stipriai koreliuoja su smegenų žievės plotu (3.2.4.1 lentelė). Ligoniams, kurie daug ir neramiai juda naktimis lovoje, buvo sumažėjęs žievės plotas visame kairiajame pusrutulyje vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse (β = 0,26, p = 0,04). Labiausiai plotas buvo sumažėjęs kairiojo skersinio smilkininio vingio (β = 0,47, p = 0,01), kairiojo šoninio akies kaktinio (β = 0,28, p = 0,01) ir kairiojo šoninio pakaušinio (β = 0,49, p = 0,02) žievės plotai, kurių statistinis patikimumas išliko ir daugiaveiksnėje analizėje. Šių ligonių žievės plotas dešinėje vidinėje akinėje kaktinėje srityje stipriai koreliavo su padidėjusiu naktiniu judrumu lovoje (3.2.4.1 pav.). Dažni nemalonūs sapnai turėjo stiprų ryšį su žievės ploto sumažėjimu kairėje kaktinėje skiltyje: paracentrinėje (β = 0,43, p = 0,05) ir akinės dalies (β = 0,42, p = 0,01) srityje. Be to, buvo pakitimų tokių ligonių žievės plote dešiniojo smegenų pusrutulio viršutinėje kaktinėje (β = 0,29, p = 0,03) ir užcentrinėje (β = 0,43, p = 0,01) srityse. Naktinis šlapinimasis turėjo aiškų ryšį su ploto sumažėjimu kairiojo pusrutulio užcentrinėje (β = 0,47, p = 0,005) ir precentrinėje (β = 0,47, p = 0,005) srityse. Šios koreliacijos išliko statistiškai patikimos ir atlikus daugiaveiksnę analizę (β = 0,34, p = 0,01; β = 0,38, p = 0,01), ryšį kontroliuojant su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu. 76

3.2.4.1 lentelė. Smegenų žievės ploto sumažėjimo ryšys su PL miego skalės 5 (Daug ir neramiai juda lovoje) ir 6 (Kamuoja nemalonūs sapnai) klausimais Smegenų žievės sritis Daug ir neramiai juda lovoje Kamuoja nemalonūs sapnai β(p) A β(p) B 1-β β(p) A β(p) B 1-β Kairioji šoninė 0,58 0,49 0,12 0,81 pakaušinė (0,001) (0,02) (0,08) Kairioji šoninė akinė 0,59 0,28 0,58 0,27 0,83 kaktinė (0,001) (0,01) (0,001) (0,12) Kairioji paracentrinė 0,24 0,54 0,43 ( 0,07) (0,003) (0,05) 0,62 Kairioji kaktinės 0,58 0,32 0,63 0,42 skilties akinė dalis (0,001) (0,08) (0,0001) (0,01) 0,84 Kairioji skersinė 0,64 0,47 0,18 0,85 smilkininė (0,0001) (0,01) (0,2) Dešinė šoninė 0,53 0,36 0,09 pakaušinė (0,003) (0,07) (0,4) Dešinė viršutinė 0,56 0,22 0,55 0,29 kaktinė (0,002) (0,11) (0,002) (0,03) 0,64 Kairiojo pusrutulio 0,54 0,26 0,21 0,7 visas bendras plotas (0,003) (0,04) (0,07) Dešinė vidinė akinė 0,5 0,49 0,21 0,86 kaktinė (0,001) (0,009) (0,06) Dešinė užcentrinė 0,24 0,56 0,43 (0,1) (0,002) (0,01) 0,82 Pastaba. A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje, daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu, bei statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β 3.2.4.1 pav. Žievės ploto sumažėjimo sritys su ryškiais nemaloniais sapnais, padidėjusiu naktiniu judrumu lovoje ir naktiniu šlapinimusi 77

3.2.5. Požievio struktūrų tūris Dažni nemalonūs sapnai buvo susiję su sumažėjusiu kiauto tūriu kairėje bei dešinėje, tačiau šis ryšys tapo statistiškai nepatikimas daugiaveiksnėje analizėje. Naktinės haliucinacijos turėjo aiškų ryšį su sumažėjusiu pasvirojo branduolio, gumburo, blyškiojo branduolio ir kiauto tūriu abiejose pusėse vienaveiksnėje analizėje (3.2.5.1 lentelė), tačiau atlikus daugiaveiksnę analizę šis ryšys liko tik su pasviruoju branduoliu abipus (β = 0,42, p = 0,01; β = 0,45, p = 0,01) bei kiautu (β = 0,38, p = 0,01; β = 0,39, p = 0,01). Apskaičiavus tyrimo statistinę galią, nustatyta, kad ji yra pakankama. 3.2.5.1 lentelė. Požievio struktūrų tūrio ryšys su naktinėmis haliucinacijomis Požievio struktūra Naktinės haliucinacijos β(p) A β(p) B 1-β Dešinė Pasvirasis branduolys 0,66 (< 0,001) 0,42 (0,01) 0,88 Gumburas 0,58 (< 0,001) 0,16 (0,18) Kiautas 0,65 (< 0,001) 0,38 (0,01) 0,81 Blyškusis branduolys 0,56 (0,002) 0,26 (0,07) Kairė Pasvirasis branduolys 0,61 (0,001) 0,45 (0,01) 0,82 Gumburas 0,64 (< 0,001) 0,24 (0,06) Kiautas 0,69 (< 0,001) 0,39 (0,01) 0,79 Blyškusis branduolys 0,52 (0,004) 0,26 (0,06) Pastaba. A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje, daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu bei statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β. 3.2.6. Smegenų kamieno tūris Dažni nemalonūs sapnai stipriai koreliavo su sumažėjusiu viršutinių smegenėlių kojyčių tūriu tiesinėje analizėje (β = 0,57, p = 0,002), šis ryšys išliko statistiškai patikimas ir daugiaveiksnėje analizėje (β = 0,38, p = 0,02). Smegenų kamieno tilto tūris vienaveiksnėje analizėje turėjo aiškų ryšį su dažnais nemaloniais sapnais bei naktiniu šlapinimusi (β = 0,43, p = 0,02 ir β = 0,39, p = 0,04 atitinkamai), tačiau daugiaveiksnėje analizėje šis ryšys tapo statistiškai nepatikimas. 78

3.2.7. Hipokampo segmentacija Atlikus hipokampo segmentaciją vienaveiksnėje analizėje nustatytas stiprus ryšys su sumažėjusiu abiejų pusių hipokampo išilginių skaidulų (fimbria) tūriu bei nemaloniais sapnais (β = 0,56, p = 0,002) ir (β = 0,68, p < 0,001). Tačiau daugiaveiksnėje analizėje šis ryšys buvo statistiškai nepatikimas. Apibendrinus skyrelyje pateiktus rezultatus, galima teigti, kad PL sergantiems ligoniams, kurie nakties metu daug juda lovoje, buvo padidėjęs baltosios medžiagos tūris kairiojoje kaudalinėje vidurinėje kaktinėje srityje ir sumažėjęs žievės plotas kairėje šoninėje akiduobinėje kaktinėje bei šoninėje pakaušinėje ir dešinėje vidinėje akiduobinėje kaktinėje srityse. Dažni nemalonūs sapnai buvo susiję su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu abipus juostinio vingio sityje bei viršutinės smegenėlių kojytės tūrio sumažėjimu. Taip pat buvo sumažėjęs žievės plotas kairėje paracentrinėje srityje ir kaktinės skilties akiduobinėje dalyje bei dešiniojo smegenų pusrutulio užcentrinėje ir viršutinėje kaktinėje srityje. Tuo tarpu ligoniams, kuriuos kamuoja naktinės haliucinacijos, buvo sumažėjęs abipusis pasvirojo branduolio (lot. nucleus accumbens) bei kiauto (lot. putamen) tūris. Apskaičiavus tyrimo statistinę galią, dėl mažos imties reikšmės neteko žievės ploto sumažėjimas kairėje ir dešinėje kaktinėse akinėse zonose bei kairė paracentrinė žievės zona. 3.3. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL psichologinio distreso simptomų sunkumu Skyrelyje pateikiamos MVM analizės bei gautų rezultatų sąsajos su depresiškumo simptomais pagal HAD skalę. 3.3.1. Žievės storis Atlikus daugiaveiksnę tiesinę regresiją, pilkosios medžiagos statistiškai reikšmingas storio sumažėjimas ligoniams, kuriems yrasunkių depresijos simptomų, pastebėtas tik kairiojo pusrutulio rostralinėje vidurinio kaktinio vingio dalyje (β = 0,49, p = 0,009; β = 0,42, p = 0,05). Kitose vietose, kontroliuojant ryšį su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu statistiškai patikimo ryšio nenustatyta. 79

3.3.2. Baltosios medžiagos tūris Reikšmingas baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas sunkesnius depresiškumo simptomus kentusiems PL sergantiems ligoniams nustatytas limbinėse struktūrose kairėje kaudalinėje bei rostralinėje juostinio vingio zonose bei dešinėje sąsmaukinėje juostinio vingio ir salos srityse bei dešinėje viršutinio kaktinio vingio srityse. Šie ryšiai išliko statistiškai patikimi ir atlikus daugiaveiksnę regresiją. Rezultatai pateikti 3.3.2.1 lentelėje. 3.3.3. Smegenų kamieno tūris Net penkiose smegenų kamieno zonose rasti tūrio pokyčiai turėjo aiškų ryšį su labiau išreikštu depresiškumu tiek vienaveiksnėje, tiek daugiaveiksnėje regresijose (3.3.2.1 lentelė). 3.3.2.1 lentelė. Smegenų sričių morfometrinių pokyčių ryšiai su HADS depresiškumo balais Smegenų sritis bei morfometrinis matas Depresiškumas β(p) A β(p) B 1-β Smegenų Viršutinė smegenėlių kojytė 0,58 (0,002) 0,67 (0,008) 0,86 kamieno tūris Smegenų Tiltas 0,55 (0,003) 0,45 (0,02) 0,71 kamieno tūris Viduriniosios smegenys 0,52 (0,007) 0,59 (0,004) 0,78 Visas smegenų kamienas 0,52 (0,007) 0,55 (0,04) 0,79 Smegenėlių kirminas 0,56 (0,003) 0,64 (0,001) 0,82 Žievės storis Kairysis rostralinis vidurinis 0,49 (0,009) 0,42 (0,05) 0,65 kaktinis Baltosios Kairysis kaudalinis juostinis 0,49 (0,008) 0,56 (0,004) 0,89 medžiagos tūris priekinis Kairysis rostralinis juostinis 0,49 (0,009) 0,59 (0,01) 0,81 priekinis Dešinysis sąsmaukos 0,51 (0,007) 0,62 (0,003) 0,82 juostinis Dešinysis viršutinis kaktinis 0,53 (0,005) 0,64 (0,002) 0,91 Dešinioji sala 0,55 (0,003) 0,59 (0,006) 0,84 Pastaba: A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu bei statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β 80

3.4. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL gyvenimo kokybe 3.4.1. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darrančių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai Skyrelyje pateikiami MVM analizės bei gautų rezultatų sąsajos su gyvenimo kokybės analizės (PDQ-39 ir SF-36 klausimynai) duomenimis. 3.4.1.1. Žievės storis Geresnė aktyvi kasdienė veikla buvo susijusi su kairiojo smegenų pusrutulio apatinio bei viršutinio momeninio vingio ir vidurinio smilkininio vingio didesniu žievės storiu vienaveiksnėje bei daugiaveiksnėje analizėse atitinkamai (β = 0,43, p = 0,01; β = 0,47, p = 0,01 ir β = 0,5, p = 0,004; β = 0,49, p = 0,01 ir β = 0,53, p = 0,002; β = 0,45, p = 0,01) bei dešiniojo pusrutulio vidurinio smilkininio ir viršutinio momeninio vienaveiksnėje bei daugiaveiksnėje analizėse atitinkamai (β = 0,38, p = 0,03; β = 0,45, p = 0,01 ir β = 0,4, p = 0,02; β = 0,47, p = 0,01). Atlikus vienaveiksnę ir daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad mažesnę socialinę paramą jaučia ligoniai, kurių kairiojo smegenų pusrutulio liežuvinio vingio srityje yra sumažėjęs pilkosios medžiagos storis (β = 0,42, p = 0,01; β = 0,54, p = 0,004). Šis pojūtis buvo susijęs tik vienaveiksnėje analizėje su kairiojo smegenų pusrutulio apatinio momeninio (β = 0,47, p = 0,008; β = 0,32, p = 0,09), apatinio smilkininio (β = 0,38, p = 0,03; β = 0,14, p = 0,4), vidurinio akinio kaktinio (β = 0,37, p = 0,03; β = 0,26, p = 0,2) vingio žievės storio sumažėjimu. 3.4.1.2. Baltosios medžiagos tūris Pablogėjusi emocinė gerovė buvo statistiškai patikimai susijusi su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojo pusrutulio juostinio vingio priekinėje dalyje ties susiaurėjimu (β = 0,39, p = 0,02; β = 0,66, p = 0,02) ir rostraline jo sritimi (β = 0,49, p = 0,004; β = 0,64, p = 0,0001) bei dešiniojo smegenų pusrutulio salos sritimi (β = 0,4, p = 0,02; β = 0,56, p = 0,005) vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse. Padidėjusį Parkinsono ligos simptomų smerkimą iš aplinkinių labiau juto tie ligoniai, kurių kairiojo smegenų pusrutulio priekinės rostralinės dalies juostinio vingio baltosios medžiagos tūris buvo sumažėjęs (β = 0,47, p = 0,007; β = 0,53, p = 0,003). Mažesnę socialinę paramą begaunantys 81

jautė ligoniai, kurių kairiojo ir dešiniojo smegenų pusrutulio viso juostinio vingio srityje baltosios medžiagos tūris buvo sumažėjęs. Šis skirtumas buvo reikšmingas tiek vienaveiksnėje, tiek daugiaveiksnėje regresijose (3.4.1.2.1 lentelė, 3.4.1.2.1 pav.). 3.4.1.2.1 pav. Aplinkinių socialinės paramos teikimo Parkinsono liga sergančių ligonių pojūčio koreliacijos su galvos smegenų baltosios medžiagos tūriu. 3.4.1.2.1 lentelė. Aplinkinių socialinės paramos teikimo PL sergančių ligonių pojūčio korialiacija su galvos smegenų baltosios medžiagos tūriu Smegenų žievės sritis PDQ-39 (Socialinė parama) β(p) A β(p) B 1-β Kairioji sąsmaukos juostinė β = 0,5, p = 0,004 β = 0,57, p = 0,004 0,81 Kairioji rostralinė juostinė β = 0,53, p = 0,002 β = 0,49, p = 0,005 0,74 Kairioji užpakalinė juostinė β = 0,39, p = 0,01; β = 0,42, p = 0,01 0,45 Kairioji salinė β = 0,44, p = 0,03; β = 0,3, p = 0,05 0,49 Dešinioji salinė β = 0,49, p = 0,004; β = 0,57, p = 0,0001 0,89 Dešinioji kaudalinė priekinė juostinė β = 0,39, p = 0,02; β = 0,49, p = 0,008 0,91 Dešinioji sąsmaukos juostinė β = 0,49, p = 0,004; β = 0,54, p = 0,006 0,82 Dešinioji rostralinė juostinė β = 0,41, p = 0,01; β = 0,48, p = 0,008 0,85 Dešinioji užpakalinė juostinė β = 0,46, p = 0,007; β = 0,46, p = 0,02 0,59 Pastaba: A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu bei statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β. 82

3.4.1.3. Požievio struktūrų tūris Analizuojant galimą požievio struktūrų tūrio skirtumų koreliaciją su atskiromis PDQ-39 klausimyno dalimis, nustatytas statistiškai patikimas ryšys tarp sumažėjusios emocinės gerovės pojūčio (β = 0,37, p = 0,035; β = 0,6, p = 0,04), socialinės paramos pojūčio (β = 0,41, p = 0,01; β = 0,69, p = 0,02) su sumažėjusiu kairiojo blyškiojo branduolio tūriu, kuris išliko reikšmingas tiesinėje ir daugiaveiksnėje regresijose. Nustatyta, kad sumažėjęs socialinės paramos pojūtis susijęs su sumažėjusiu kairės pusės kiauto tūriu (β = 0,36, p = 0,04; β = 0,56, p = 0,04) ryšio stiprumas patikrintas pridendant nepriklausomus kintamuosius: ligonio amžių, lytį, MMSE balus, levodopos dozės ekvivalentą, UPDRS-III ir intrakranialinį tūrį. 3.4.1.4. Smegenų kamieno tūris Ligoniai juto didesnį kūno diskomfortą, kai smegenų tilto (β = 0,46, p = 0,009, β = 0,33, p = 0,03) ir bendras smegenų kamieno (β = 0,421, p = 0,018; β = 0,31, p = 0,05) tūris buvo statistiškai patikimai sumažėjęs vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse. Viduriniųjų smegenų tūrio (β = 0,038, p = 0,035; β = 0,16, p = 0,32) sumažėjimas taip pat buvo statistiškai reikšmingas vienaveiksnėje analizėje, tačiau patikimumas dingo kontroliuojant nustatytą koreliaciją su intrakranialiniu tūriu daugiaveiksnėje analizėje. Sumažėjusi aktyvi kasdieninė veikla ir emocinė gerovė taip pat buvo susijusios su smegenų tilto, viduriniųjų smegenų ir bendru smegenų kamieno tūriu, tačiau tik vienaveiksnėje analizėje (3.4.1.4.1 lentelė). 3.4.1.4.1 lentelė. Smegenų kamieno tūrio koreliacija su aktyvia kasdienine veikla ir emocine gerove Smegenų kamieno sritis Smegenų tiltas β = 0,36, p = 0,04 Viduriniosios smegenys Bendras smegenų kamienas Aktyvi kasdieninė veikla Emocinė gerovė β(p) A β(p) B β(p) A β(p) B β = 0,37, p = 0,03 β = 0,37, p = 0,04; β = 0,22, p = 0,15 β = 0,22, p = 0,06 β = 0,25, p = 0,1 β = 0,4, p = 0,02 β = 0,38, p = 0,04 β = 0,44, p = 0,01 β = 0,22, p = 0,17 β = 0,16, p = 0,32 β = 0,17, p = 0,27 Pastaba: A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu 83

3.4.2. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darančių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai 3.4.2.1. Žievės storis Analizuojant SF-36 klausimyno patiriamo skausmo skirsnį, gautas statistiškai patikimas ryšys su kairiojo (β = 0,36, p = 0,03; β = 0,37, p = 0,04) ir dešiniojo (β = 0,38, p = 0,03; β = 0,53, p = 0,0001) smegenų pusrutulių užpakalinio juostinio vingio dalies pilkosios medžiagos sumažėjimu vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse. Toks pats patikimumas nustatytas ir tiriant emocinę gerovę, kai jos trūkumas buvo susijęs su sumažėjusiu žievės storiu kairėje parahipokampus srityje (β = 0,47, p = 0,006; β = 0,52, p = 0,002). 3.4.2.2. Baltosios medžiagos tūris Nustatyta, kad pablogėjusi emocinė gerovė statistiškai patikimai susijusi su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojo pusrutulio apatinėje momeninėje srityje (β = 0,42, p = 0,01; β = 0,35, p = 0,05) ir kairėje parahipokampo srityje (β = 0,43, p = 0,01; β = 0,4, p = 0,004) vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėje. Kairiojo pusrutulio apatinės momeninės srities baltosios medžiagos sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingas ir ligoniams, kurių energingumas buvo sumažėjęs (β = 0,44, p = 0,01; β = 0,46, p = 0,01) ir kurių bendroji sveikatos būklė buvo blogesnė (β = 0,41, p = 0,02; β = 0,48, p = 0,008). 3.4.2.3. Požievio struktūrų tūris Analizuojant požievio struktūrų galimų tūrio skirtumų koreliaciją, nustatytas statistiškai patikimas ryšys tarp sumažėjusio energingumo bei kairiojo (β = 0,44, p = 0,01; β = 0,35, p = 0,05) ir dešiniojo (β = 0,44, p = 0,01; β = 0,37, p = 0,03) uodeguotojo branduolio tūrio vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse. 3.4.2.4. Žievės paviršiaus plotas Sumažėjęs energingumas bei gyvybingumas buvo taip pat susijęs su sumažėjusiu bendru žievės plotu kairiajame (β = 0,4, p = 0,02; β = 0,35, p = 0,05) bei dešiniajame (β = 0,44, p = 0,01; β = -0,39, p = 0,03) pusrutuliuose kontroliuojant ryšio stiprumą, patikrintą pridedant nepriklausomus 84

kintamuosius: ligonio amžių, lytį, MMSE balus, levodopos dozės ekvivalentą, UPDRS-III ir intrakranialinį tūrį. Vertinant skyrelyje pateiktus rezultatus pagal tyrimo statistinę galią nustatyta, kad tiriamųjų ligonių padidėję depresiškumo simptomai buvo susiję su sumažėjusiu smegenų kamieno tūriu smegenėlių kirmine. Baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas limbinėse struktūrose (kairysis kaudalinis juostinis vingis, kairysis rostralinis juostinis vingis, dešinysis sąsmaukos vingis, dešinioji sala) bei viršutiniame kaktiniame vingyje taip pat sietinas su didesniais depresiškumo simptomais. Analizuojant gyvenimo kokybės klausimynuose išskirtų faktorių bei MVM analizės sąsajų rezultatus, labiausiai išsiskiria PL sergančiųjų gaunamos socialinės paramos pojūčio sąsajos su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu limbinėse struktūrose, ypač abiejų pusrutulių juostiniame vingyje. Šios srities pilkosios medžiagos sumažėjimas taip pat sietinas ir su didesniu ligonio patiriamu skausmu. Tuo tarpu pablogėjusi emocinė savijauta statistiškai patikimai susijusi su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojo pusrutulio apatinėje momeninėje srityje. 3.5. Sergančiųjų PL MRT MVM sąsajos su neuropsichinėmis komplikacijomis po pogumburinio branduolio GSS implantavimo operacijos Vienas iš aktualiausių tyrimo uždavinių stebėti ir analizuoti neuropsichines komplikacijas, kurių ligoniams atsiranda po STN GSS implantavimo operacijų. Iki šiol literatūroje nėra duomenų bent apie vieną atliktą tyrimą, kuriuo būtų ieškota galimų neuroanatominių pokyčių, kuriuos nustačius būtų galima išvengti tokių nemalonių komplikacijų. Tikėtasi, kad šios grupės ligoniams yra morfometrinių galvos smegenų skirtumų, kuriuos gali padėti identifikuoti MVM analizė. Tirtiems operuotiems ligoniams stebėtas didelis neuropsichinių komplikacijų dažnis. Net septyniems ligoniams (31,8 proc.) diagnozuotas psichikos sutrikimas per pirmas 48 valandas po GSS implantacijos. Keturiems ligoniams (18,2 proc.) buvo diagnozuotas pooperacinis delyras, trims (13,6 proc.) sunki psichozė. Ligoniai, kuriems delyras, buvo gydomi Quetiapine ir delyras netruko ilgiau nei 24 valandas. Tuo tarpu pacientai, kuriems pasireiškė psichozė buvo perkelti į psichiatrijos skyrių. Vertinant psichikos būklę po 3 mėnesių, nė vienam ligoniui nediagnozuotas psichikos sutrikimas ir nereikėjo papildomo gydymo nuo psichozės. Išsamaus neuropsichologinio tyrimo rezultatai, kurie padeda sugretinti ligonių, kuriems atsirado minėtų komplikacijų žymiau nesiskyrė. 85

3.5.1. Parkinsono liga sergančiųjų neuropsichologinio tyrimo rezultatai Neuropsichologinis tyrimas atskleidė, kad PL sergantys ligoniai, kuriems per 7 dienas po GSS implantacijos operacijos atsirado neuropsichinių komplikacijų (delyras, haliucinacijos, užsitęsusi psichozė), palyginti su kontroline grupe statistiškai patikimai blogiau atliko kelio paieškos (p=0,04, p = 0,02), piešimo (p = 0,01), skaičių kodavimo (p = 0,01) ir simbolių kopijavimo (p = 0,02) testus (3.5.1.1 lentelė). 3.5.1.1 lentelė. Neuropsichologinio Parkinsono liga sergančių ligonių ir kontrolinių asmenų testavimo rezultatai Neuropsichologinis testas PL-GSS su komplikacijomis n = 7 Kelio paieška A dalis C B dalis C 20,8±25,1 25,5±20,3 RAVLT Trumpalaikė atmintis (A 39,6 ± 11,8 sąrašas, Trial 1) C Mokymosi procesas (Trials 35,2 ± 13,2 1to 5 total) C Atgaminimas po A6 = 39,6 ± interferencijos (List A) C 12,9 Atgaminimas po pertraukos (List A) C 37,6 ± 15,2 Atpažinimas po pertraukos (List A) C 12,5 ± 2,2 Kalbos 45,8 ± 19,1 sklandumas 45,0 ± 7,8 Penkių taškų testas WAIS-III subtestas D Foneminis (K, A, S; žodžiai / minutę) C Semantinė (gyvūnai; žodžiai / minutę) C Perseveracija (proc.) Produktyvumas (piešimas / 3 minutės) Perseveracija (proc.) Skaičių eilė Skaičių kodavimas Poravimas Atgaminimas 6,7 ± 4,2 16,2 ± 4,5 5,9 ± 6,9 9,5 ± 3,0 7,0 ± 2,8 9,4 ± 1,1 8,4 ± 2,5 7,2 ± 2,5 PL-GSS be komplikacijų n = 15 39,1±23,1 36,6±21,4 46,2 ± 5,8 44,9 ± 9,0 A6 = 44,9 ± 9,0 38,5 ± 9,5 12,2 ± 1,9 46,0 ± 8,1 48,0 ± 7,2 3,3 ± 2,9 23,7 ± 6,6 8,2 ± 7,1 9,0 ± 2,6 10,0 ± 2,6 10,1 ± 2,4 9,5 ± 2,2 9,8 ± 2,8 Kontrolinė grupė n = 18 52,0±11,1 52,4±10,0 45,8 ± 6,2 42,4 ± 9,5 A6 = 45,2 ± 10,2 42,4 ± 8,4 12,6 ± 1,6 49,5 ± 10,8 47,5 ± 5,4 3,5 ± 2,1 32,3 ± 7,8 4,7 ± 5,7 8,9 ± 1,6 13,3 ± 2,6 10,1 ± 3,5 10,5 ± 2,1 12,1 ± 1,8 p reikšmė A 0,04 0,02 0,68 0,38 0,33 B 0,87 B 0,72 0,98 B 0,43 B 0,06 0,001 B 0,52 0,76 0,001 B 0,56 B 0,37 B 0,002 Pastaba. A Panaudotas Kruskal-Wallis. B Naudotas ANOVA testas. C Pirminiai testų rodikliai buvo transformuoti į standartinius balus, kurių vidurkis 50, standartinis nuokrypis 10, remiantis normatyviniais duomenimis amžiaus grupėms. D Pirminiai testų rodikliai buvo transformuoti į standartinius balus, kurių vidurkis 10, standartinis nuokrypis 3, remiantis normatyviniais duomenimis amžiaus grupėms. Reikšmės pateiktos (vidurkis ± SD). 86

3.5.2. Parkinsono liga sergančiųjų MVM analizės rezultatai 3.5.2.1. Žievės storis PL sergantiems ligoniams, kuriems atsirado pooperacinių neuropsichinių komplikacijų, palyginti su ligoniais, kuriems tokių komplikacijų nebuvo (F-6,9; p = 0,01 kairiajame pusrutulyje; F-8,9; p = 0,008 dešiniajame pusrutlyje), bendras žievės storis buvo plonesnis abiejuose smegenų pusrutuliuose (3.5.2.1.1 lentelė). 3.5.2.1.1 lentelė. Smegenų žievės storis PL sergančių ligonių, kuriems atsirado neuropsichinių komplikacijų po GSS arba jų neatsirado Smegenų vingis Kaudalinis vidurinis kaktinis Apatinis smilkininis Vidurinis smilkininis Viršutinis smilkininis Užcentrinis Priešcentrinis Viršutinis momeninis Viršutinis kaktinis Supramarginalinis Apatinis momeninis Akinė dalis (lot. Pars operacularis) Trikampinė dalis (lot. Pars triangularis) Peripentininis Bendras storis Komplikacijos Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Kairysis pusrutulis (mm ± SD) 2,47 ± 0,08 2,63 ± 0,17 2,81 ± 0,16 2,99 ± 0,13 2,86 ± 0,16 3,05 ± 0,09 2,82 ± 0,15 2,83 ± 0,09 1,93 ± 0,09 2,09 ± 0,09 2,2 ± 0,11 2,37 ± 0,17 2,24 ± 0,13 2,41 ± 0,11 2,68 ± 0,08 2,79 ± 0,14 2,49 ± 0,11 2,67 ± 0,12 2,49 ± 0,15 2,64 ± 0,17 2,68 ± 0,12 2,68 ± 0,19 2,54 ± 0,28 2,66 ± 0,18 1,55 ± 0,18 1,64 ± 0,19 2,46 ± 0,08 2,58 ± 0,09 F A ; p 1-β Dešinysis pusrutulis (mm ± SD) 4,5; 2,56 ± 0,17 0,49 0,04 2,74 ± 0,15 5,5; 2,84 ± 0,13 0,64 0,03 3,08 ± 0,15 9,5; 2,92 ± 0,13 0,69 0,006 3,08 ± 0,13 0,3; 2,78 ± 0,1 0,7; 2,93 ± 0,12 4,1; 1,95 ± 0,14 0,95 0,05 2,12 ± 0,1 4,9; 2,23 ± 0,16 0,54 0,04 2,38 ± 0,19 5,5; 2,22 ± 0,11 0,77 0,03 2,38 ± 0,14 3,1; 2,72 ± 0,12 0,09 2,87 ± 0,14 7,5; 2,53 ± 0,12 0,87 0,01 2,67 ± 0,15 3,4; 2,50 ± 0,08 0,07 2,66 ± 0,12 0,3; 0,5 0,9; 0,3 0,9; 0,3 6,9; 0,01 2,49 ± 0,08 2,68 ± 0,18 2,53 ± 0,08 2,67 ± 0,12 1,54 ± 0,13 1,73 ± 0,11 2,48 ± 0,08 2,61 ± 0,09 F A ; p 1-β 4,9; 0,04 8,0; 0,01; 5,6; 0,02 6,1; 0,02 6,8; 0,01 2,7; 0,16 4,9; 0,03 5,2; 0,03 3,8; 0,06 6,7; 0,01 5,7; 0,02 5,6; 0,02 4,8; 0,04 8,9; 0,008 Pastaba. Reikšmės pateiktos (vidurkis ± SD). A Naudotas ANOVA testas ir statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β. 87 0,79 0,59 0,91 0,72 0,73 0,71 0,66 0,60-0,79 0,59 0,67 0,85 0,85

Lyginant PL sergančius ligonius, kuriems pasireiškė neuropsichinių komplikacijų, arba jų nebuvo, nustatyta plonesnė smegenų žievė 13 smegenų vingių dešiniajame smegenų pusrutulyje ir 7 vingiuose kairiajame smegenų pusrutulyje. Specifikuojant pastebėtas žievės suplonėjimas kaktinėje skiltyje (kaudaliniame viduriniame kaktiniame vingyje (F 4,5; p = 0,04) ir precentriniame vingyje (F 4,9; p = 0,04)), smilkininėje skiltyje (apatiniame smilkininiame vingyje (F 5,5; p = 0,03) ir viduriniame smilkininiame vingyje (F 9,5; p = 0,006)) bei momeninėje skiltyje (užcentriniame vingyje (F 4,1; p = 0,05), viršutiniame momeniniame vingyje (F 5,5; p = 0,03) ir supramarginaliame vingiuose (F 7,5; p = 0,01)) abipus (3.5.2.1.1 pav.). 3.5.2.1.1 pav. Smegenų žievės suplonėjimo zonos pagal statistinį reikšmingumą 3.5.2.2. Baltosios medžiagos tūris Bendras baltosios medžiagos tūris, lyginant PL sergančių ligonių grupes, daug statistiškai nesiskyrė (p = 0,2 kairiajame ir p = 0,1 dešiniajame pusrutulyje). Pacientams, kuriems atsirado neuropsichiatrinių komplikacijų, buvo sumažėjęs baltosios medžiagos kiekis kairiajame smegenų pusrutulyje kaudaliname viduriniame kaktiniame vingyje (F 6,8; p = 0,01), liežuviniame vingyje (F 4,8; p = 0,04), peripentininiame vingyje (F 5,4; p = 0,03) ir prie pleištiniame vingyje (F 4,8; p=0,04), palyginti su ligoniais, kuriems tokių komplikacijų nepasireiškė (3.1.2.2.1 lentelė). Deja, dėl per mažos tiriamųjų imties rezultatai tapo statistiškai nepatikimi. 88

3.5.2.2.1 lentelė. Smegenų baltosios medžiagos tūris PL sergančių ligonių, kuriems po GSS atsirado neuropsichinių komplikacijų arba jų nebuvo Smegenų vingis Kaudalinis vidurinis kaktinis Liežuvinis Peripentininis Komplikacijos Taip Ne Taip Ne Taip Ne Kairysis pusrutulis (mm 3 ± SD) 99,78 ± 1,78 101,41 ± 0,89 92,23 ± 1,82 94,72 ± 2,46 90,18 ± 1,85 92,74 ± 2,25 F A ; p 1-β 6,8; 0,01 4,8; 0,04 5,4; 0,03 0,47 0,55 0,65 Dešinysis pusrutulis (mm 3 ± SD) 99,25 ± 1,29 99,97 ± 1,17 91,18 ± 2,44 93,74 ± 2,75 90,23 ± 1,22 92,47 ± 2,09 F A ; p 1-β 1,3; 0,2 3,1; 0,09 5,8; 0,02 Taip 99,92 ± 0,67 99,98 ± 1,88 4,8; Peripleištinis 0,48 0,4; 0,5 0,04 Ne 101,78 ± 2,01 100,53 ± 1,64 Pastaba. Skaitinės reikšmės pateiktos vidurkis ± SD. A Naudotas ANOVA testas, bei apskaičiuota kriterijaus galia 1-β. Statistiškai patikimos reikšmės paryškintos. 0,60 3.5.2.3. Požievio struktūrų tūris Atlikus statistinę požievio struktūrų tūrio duomenų analizę, statistiškai patikimų skirtumų tarp abiejų operuotų PL sergančių ligonių grupių nestebėta. 3.5.2.4. Žievės paviršiaus plotas Vienintelis statistiškai patikimas žievės paviršiaus ploto sumažėjimas nustatytas kairiajame smegenų pusrutulyje kaudalinėje vidurinėje kaktinėje (F 4,6; p = 0,04) ir apatinėje smilkininėje srityse (F 5,6; p = 0,02). Šio tyrimo metu gauti rezultatai patvirtino prielaidą, kad ligonių, kuriems pasireiškė delyras ar užsitęsusi psichozė morfometriniai galvos smegenų įverčiai skyrėsi nuo tų pacientų, kuriems tokių komplikacijų nebuvo. Volumetrinė galvos smegenų MRT analizė parodė statistiškai patikumus skirtumus 13 vingių (viršutinis kaktinis, kaudalinis vidurinis kaktinis, pars opercularis ir pars triangularis, smilkininėje skiltyje, viršutinėje ir apatinėje momeninėje zonose) dešiniajame smegenų pusrutulyje ir septyniuose vingiuose (kaudalinis vidurinis kaktinis, apatinis ir vidurinis smilkininis, prieš ir po centrinis vingiai, viršutinis momeninis ir supramarginalinis) kairiajame pusrutuliuose. Baltosios medžiagos tūrio analizės metu pastebėtas jos 89

sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Apskaičiavus naudoto kriterijaus galią, reikšmingos psichinėms komplikacijoms bendras žievės storio sumažėjimas, apatinio smilkininio bei peripentininio vingio suplonėjimas dešinėje bei užcentrinio vingio bei supramarginalinio vingio suplonėjimas kairėje. 3.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai, leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po pogumburinių branduolių GSS PL sergančių ligonių, kuriems GSS yra ypač efektyvi galvos smegenų morfometrinių savybių identifikavimas būtų labai svarbus ligonių atrankai šioms operacijoms. GSS poveikis judrumui vertinamas, jei ligoniui pasireiškia L-DOPA preparatų poveikis, dar vadinamas įjungimo periodas (angl. on) ir kuomet vaistai neveikia, vadinamsis išjungimo periodas (angl. off). Sergančiųjų PL galvos smegenų morfometrijos bei judrumo pokyčio sąsajų analizės rezultatai 3.6.1. Žievės storis Volumetrinė galvos smegenų MRT analizė padėjo nustatyti dešiniajame smegenų pusrutulyje keturius vingius, kurių žievės storis statistiškai patikimai skyrėsi tarp ligonių, kurių judrumas praėjus šešiems mėnesiams po STN GSS implantancijos pagerėjo. Vertinta bendra UPDRS-III balų suma (3.6.1.1 pav.) 3.6.1.1 pav. Galvos smegenų žievės zonos susijusios su žievės storiu ir PL sergančio ligonio judrumo pokyčiu po STN GSS operacijos Visuose keturiuose vingiuosei statistiškai daugiau pilkosios medžiagos vienaveiksnėje ir daugiaveiksnėje analizėse: dešiniajame smegenų pusrutulyje (viršutinis momeninis (β 0,49, p = 0,02; β 0,63, p = 0,05), apatinis 90

smilkininis (β 0,52, p = 0,01; β 0,79, p = 0,02) ir šoninis pakaušinis (β 0,54, p = 0,01; β 0,71, p = 0,04)) ir kairiajame pusrutulyje (šoninis pakaušinis (β 0,62, p = 0,004; β 0,87, p = 0,008)). 3.6.2. Baltosios medžiagos tūris Baltosios medžiagos analizė atskleidė, kad ligoniams, kurių kairiajame viršutiniame momeniniame vingyje baltosios medžiagos kiekis buvo didesnis (β 0,58, p = 0,007; β 0,72, p = 0,05), praėjus šešiems mėnesiams po STN GSS operacijos pagal UPDRS-III subskalės įverčių rezultatus judrumas labai pagerėjo. 3.6.3. Žievės paviršiaus plotas Galima daryti išvadą, kad didesnis smegenų vingių paviršiaus plotas ligonių, kurie po STN GSS judėjo geriau nepriklausomai nuo vaistų poveikio, dešinėje viršutinėje momeninėje srityje (β 0,48 p=0,04; β 0,66 p = 0,03 ir β 0,62 p = 0,004; β 0,68 p = 0,004) ir liežuvinėje srityje (β 0,5, p = 0,02; β 0,86, p = 0,01 ir β 0,69, p = 0,001; β 0,78, p = 0,005) buvo svarbus priešoperacinis veiksnys gerinantis STN GSS reakciją judrumui. (3.6.3.1 pav.) 3.6.3.1 pav. Galvos smegenų žievės zonos, susijusios su žievės paviršiaus plotu ir ligonio judrumo pokyčiu po STN GSS operacijos 91

3.6.3.1 lentelė. PL sergančių ligonių įjungimo ir išjungimo laikotarpiu, judrumo pagerėjimo ryšys su galvos smegenų žvievės storiu, plotu bei baltosios medžiagos tūriu taikant STN GSS Žievės sritis Dešinysis liežuvinis Dešinysis viršutinis momeninis Kairysis kaudalinis priekinis juostinis Kairysis viršutinis momeninis Kairysis viršutinis smilkininis Dešinysis kaudalinis priekinis juostinis Dešinysis sąsmaukinis juostinis Dešinysis liežuvinis Dešinysis trikampinės dalies Kairysis šoninis pakaušinis Kairysis prie pentininis Kairysis viršutinis momeninis Dešinysis apatinis smilkininis Dešinysis šoninis pakaušinis Dešinysis viršutinis momeninis ΔUPDRS-III įjungimo periodas ΔUPDRS-III išjungimo periodas β(p) A β(p) B 1-β β(p) A β(p) B 1-β 0,5 (0,02) 0,48 (0,04) 0,49 (0,02) 0,49 (0,02) 0,07 (0,74) 0,46 (0,04) 0,67 (0,001) 0,5, (0,02) 0,45 (0,04) 0,62, (0,004) 0,48 (0,03) 0,47 (0,03) 0,52 (0,01) 0,54, 0,01 0,49, 0,02 Žievės paviršiaus plotas 0,86 (0,01) 0,87 0,69 (0,001) 0,66 (0,03) 0,82 0,62 (0,004) 0,61 (0,09) 0,37 (0,29) Baltosios medžiagos tūris 0,5 (0,2) 0,52 (0,17) 0,52 (0,12) 0,48 (0,2) 0,87 (0,006) 0,45 (0,11) 0,63, (0,09) 0,79 (0.02) 0,71, 0,04; 0,63, 0,05; 0,09 (0,68) 0,58 (0,007) 0,53 (0,01) 0,13 (0,58) 0,44 (0,05) 0,27 (0,25) 0,48 (0,03) Žievės storis 0,17 0,88 (0,44) 0,14 (0,54) 0,26 (0,26) 0,3 0,76 (0,19) 0,13, 0,78 0,65 0,21, 0,82 0,36 0,78, (0,005) 0,68 (0,004) 0,86 0,82 0,72 (0,05) 0,28 (0,44) 0,81 0,02 (0,9) 0,76 (0,06) Pastaba. A Vienaveiksnė analizė. B Gavus statistiškai patikimas koreliacijas vienaveiksnėje analizėje daugiaveiksnėje regresijoje ryšys kontroliuotas su amžiumi, lytimi, MMSE balais, levodopos dozės ekvivalentu, UPDRS-III ir intrakranialiniu tūriu, bei statistiškai reikšmingiems skirtumams apskaičiuota kriterijaus galia 1-β. 3.6.4. 92

3.6.5. Požievio struktūrų tūris Analizuojant požievio struktūrų galimą tūrio skirtumų sąsają su geresne reakcija į STN GSS, statistiškai patikimų ryšių nestebėta. Jų nerasta ir analizuojant hipokampo ar smegenų kamieno morfometrinius duomenis. Apibendrinus skyrelyje pateiktus rezultatus nustatyta, kad geresnis STN GSS poveikis judrumui pasireiškė ligoniams, kurių smegenų žievė buvo storesnė keturiuose vingiuose: viršutiniame momeniniame, apatiniame smilkininiame ir šoniniame pakaušiniam dešiniajame smegenų pusrutulyje ir šoniniame pakaušiniame vingyje kairiajame pusrutulyje. Baltosios medžiagos tūrio analizė parodė, kad jos didesnis tūris kairėje viršutinėje momeninėje srityje lėmė geresnį judrumą po STN GSS. Didesnis smegenų žievės plotas dešinėje viršutinėje momeninėje ir liežuvinėje srityse taip pat buvo svarbūs judrumo pagerejimui po operacijos. Statistinė tyrimo galia pakankama. 93

4. REZULTATŲ APTARIMAS 4.1. PL sergančių ir ja nesergančių žmonių MVM analizės duomenų aptarimas Analizuojant rastus galvos smegenų MRT vaizdų morfometrinės analizės duomenų skirtumus tarp PL sergančiųjų ir kontrolinės grupės tiriamųjų, kaip ir tikėtasi, vyravo aiškūs atrofiniai smegenų atskirų struktūrų pokyčiai. Didžiausias pokytis nustatytas abiejų pusrutulių hipokampo ir parahipokampo srityse bei abiejuose kaktiniuose poliuose, taip pat kairiajame pusrutulyje bei viršutinėje smegenėlių kojytėje. Dėl didelės baltosios medžiagos atrofijos šoninių smegenų skilvelių tūris ženkliai padidėjo. Mūsų tyrime rasti pokyčiai buvo tikėtini dėl PL sukeltos patologinės fiziologijos, dėl kurios mažėja neuronų, aksonų, mielino ir kitų smegenų struktūrų tūris. Šie atrofiniai pokyčiai yra lengviau pastebimi lyginant PL sergančius ligonius ir pacientus, kurių kognityvinė funkcija šiek tiek sutrikusi [337]. Peržvelgus didžiausias tyrimus šia tema, daugiausia atrofinių pokyčių stebėta migdoliniuose kūnuose, hipokampe, parahipokampo vingiuose, apatiniame ir viduriniuose kaktiniuose vingiuose, momeninėse bei pakaušinėse srityse [337 340]. Rasti morfometriniai mūsų tiriamųjų skirtumai atitinka literatūroje skelbiamus duomenis. Reikia pažymėti, kad mūsų tyrimo metu naudoti MVM analizės įrankiai negalėjo apskaičiuoti juodosios medžiagos tūrio, tačiau pastebėti jau minėti MVM analizės duomenys, atitinkantys kitų tyrimų metu nustatytus pokyčius, leidžia pasitikėti atliktos analizės rezultatais. 4.2. PL sergančių ligonių miego sutrikimų MVM analizės duomenų aptarimas Daugiau nei pusė tirtų PL sergančių ligonių skundėsi sunkiu miego sutrikimu. Dėl įvairių miego sutrikimą lemiančių priežasčių buvo atlikta išsami visų galvos smegenų morfometrinė analizė. Analizuojant PL miego skalės bendrą balų įvertį bei galimus morfometrinius pokyčius, tokios koreliacijos nepastebėta, tačiau keturi specifiniai miego kokybę trikdantys veiksniai turėjo aiškų ryšį su morfometriniais smegenų pokyčiais. Ligoniams, kurie naktį daug juda lovoje, buvo padidėjęs baltosios medžiagos kairiojoje kaudalinėje vidurinėje kaktinėje srityje kiekis ir sumažėjęs žievės plotas kairėje šoninėje akiduobinėje kaktinėje bei šoninėje pakaušinėje ir dešinėje vidinėje akiduobinėje kaktinėje srityse. Dažni nemalonūs sapnai buvo susiję su sumažėjusiu baltosios medžiagos kiekiu abipus juostinio 94

vingio ir viršutinės smegenėlių kojytės tūrio sumažėjimu. Taip pat buvo sumažėjęs žievės plotas kairėje paracentrinėje srityje ir kaktinės skilties akiduobinėje dalyje bei dešiniojo smegenų pusrutulio užcentrinėje ir viršutinėje kaktinėje srityse. Tuo tarpu ligoniams, kuriuos kamuoja naktinės haliucinacijos, buvo sumažėjęs abipusio pasvirojo branduolio (lot. n. accumbens) bei kiauto (lot. putamen) tūris. Šis pamato branduolių tūrio sumažėjimas buvo tikėtinas, kadangi jis priklauso limbinei smegenų sistemai ir sukelia psichinius simptomus PL sergantiems ligoniams [353] bei šizofrenija sergantiems pacientams [354]. Nors kiauto tūrio sumažėjimo patikimumo neliko daugiaveiksnėje analizėje tų ligonių, kurie skundėsi nemaloniais sapnais, tačiau tikėtina, kad tai įvyko dėl mažos tiriamųjų imties. Šie pokyčiai leidžia daryti prielaidą, kad prasidėjusi neurodegeneracija kiaute skatina nemalonius sapnus, o degeneracijai progresuojant mažėja ir pasvirųjų branduolių tūris, todėl ligonis pradeda regėti naktines haliucinacijas, kuomet pastarųjų atsiradimas yra jau blogėjančios kognityvinės būklės signalas. Apibendrinus galima teigti, kad sergantiems PL ligoniams, nevartojantiems dopamino agonistų, nemalonių sapnų atsiradimas gali būti pats ankstyviausias artėjančio kognityvinės būklės blogėjimo požymis. Ši prielaida turėtų būti tiriama atliekant ilgesnius ištisinius su didesnėmis ligonių imtimis tyrimus. Pacientams, kamuojamiems nemalonių sapnų, nustatyti juostinio vingio srities pokyčiai patvirtina Levin & Nielsen, 2007 [355] teoriją, kuri teigia, kad priekinė limbinė sistema lemia naktinių košmarų atsiradimą, kadangi ši sritis atsakinga už skausmo sukeliamo streso, atsiskyrimo baimės ir negatyvių emocinių dirgiklių apdorojimą. Mūsų nustatytas baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas dešiniajame smegenėlių pusrutulyje bei viršutinėje smegenėlių kojytėje papildo paminėtą teoriją. Vieni iš dažniausių ir vertinami kaip ypač nemalonūs sapnai susiję su staigiu kūno padėties kitimu erdvėje [351]. Kadangi smegenėlės yra atsakingos už kūno koordinacijos palaikymą, tikėtina, kad mūsų tiriamieji sapnavo tokio tipo nemalonius sapnus (nors mes tokio pobūdžio sapnų netyrinėjome). Naktinis šlapinimasis yra viena iš labiausiai PL sergančius ligonius varginančių problemų [326, 327]. Dažnas naktinis šlapinimasis neigiamai veikia miego kokybę bei trukmę daugiausia dėl nutrūstančio miego, todėl dienos metu vargina mieguistumas. Naktinio šlapinimosi patologinė fiziologija yra įvairiapusė. Šlapinimosi kontrolė yra kompleksinė ir jos sutrikimas galimas dėl neurodegeneracijos smegenų žievėje [327], pamato branduoliuose [329] ir pogumburyje [356]. Mūsų tiriamiesiems dažnas naktinis šlapinimasis taip pat buvo labiausiai varginantis miego kokybei įtaką darantis veiksnys. Jis buvo tiesiogiai susijęs su baltosios medžiagos tūrio sumažėjimu abiejuose pusrutuliuose ir žievės ploto sumažėjimu kairiajame 95

smegenų pusrutulyje priešcentrinio ir užcentrinio vingio srityse. Vienaveiksnės analizės metu pastebėta, kad naktinis šlapinimasis susijęs ir su sumažėjusiu smegenų tilto tūriu, nepaisant to, kad statistinio patikimumo neliko atlikus daugiaveiksnę analizę, kontroliuojant galimą ryšį su ligonio amžiumi, lytimi, ligos sunkumu ir intrakranialiniu tūriu. Vis dėlto tikslinga atkreipti dėmesį į šią sritį atliekant didesnių ligonių imčių tyrimus, kadangi smegenų tilto dorsolateralinėje padangtėje yra šlapinimosi centras [330]. Visi šie duomenys papildo žinias apie PL sergančių ligonių naktinio šlapinimosi patologinę fiziologiją. Miego kokybės pagerėjimas po vienos pusės STN [357] bei smegenų kojytės tilto branduolio [358] giliosios smegenų stimuliacijos padrąsina ieškoti ir kitų nemotorinių PL simptomų kurie yra susiję su morfologiniais galvos smegenų pokyčiais. Jau aprašytas naktinio šlapinimosi suretėjimas po ilgalaikės motorinės STN dalies aukšto dažnio stimuliacijos [357] bei rasto ryšio tarp naktinio šlapinimosi sunkumo ir kairiojo smegenų pusrutulio žievės suplonėjimo priešcentrinio ir užcentrinio vingio srityse leidžia manyti, kad GSS retina naktinį šlapinimasi moduliuodama šias žievės sritis. Šią prielaidą patvirtina STN GSS ir dopamino agonistų tyrimas, kuris parodė priešcentrinio ir užcentrinio vingio sričių aktyvumo sunormalėjimą bei smegenų tilto aktyvaciją STN GSS metu [359]. Tyrimų su PL sergančiųjų galvos smegenų morfometrijos pokyčiais metu nustatyta pakitimų naujosios žievės įvairiose srityse bei limbinėje sistemoje [360, 361]. Šie rezultatai leidžia manyti, kad tokie pokyčiai yra susiję ir su miego kokybe. 4.3. Sergančiųjų PL nerimo ir depresijos simptomų bei MVM rezultatų aptarimas PL sergančiųjų smegenėlių morfologinių pokyčių svarba dažniausiai nėra tinkamai įvertinama. Paprastai ji siejama su motoriniais simptomais. Tačiau yra atlikta tyrimų, kurių duomenimis, smegenėlės yra žievės-limbinės sistemos neuronų tinklo, atsakingo už emocijų valdymą dalis [362, 363]. Smegenėlių kirminas, šoniniai jų pusrutuliai, smegenų kojytės ir gilieji branduoliai yra pagrindinės smegenėlių struktūros, atsakingos už emocijų valdymą [362]. Frodl su bendraautoriais [364] nustatė, kad depresija sergančių ligonių pilkosios medžiagos kiekis yra sumažėjęs, palyginti su sveikų tiriamųjų. Kitais PL ir depresija sergančiųjų tyrimais taip pat nustatyti sutrikę funkciniai smegenėlių ryšiai su limbine bei įvairiomis žievės sritimis, tai vėlgi parodo smegenėlių svarbą šiame neuronų tinkle [336, 365]. Taip pat kai kurių tyrimų metu nustatyti aiškūs žmonių, kuriems yra nuotaikos 96

sutrikimų smegenėlių metabolizmo pokyčiai [366, 367]. Mazzocchi su bendraautoriais [368] pastebėjo, kad cerebelinas stimuliuoja pogumburiohipofizės-antinksčių ašį ir skatina steroidinių hormonų išsiskyrimą, jei abu šie veiksniai susiję su nerimu ir depresija. Dar viena mokslininkų grupė pateikė smegenėlių kognityvinės pažaidos sindromo apibūdinimą, kuriame apibrėžiama smegenėlių svarba nuotaikos sutrikimų atveju [369]. Šioje teorijoje teigiama, kad limbinė smegenėlių dalis smegenėlių kirmininas yra pagrindinis neuroanotominis elementas. Nors smegenėlių reikšmė judėjimo bei pažintinių funkcijų valdymui buvo jau anksčiau pripažinta [370], tačiau retai kada buvo svarstomas PL sergančiųjų smegenėlių poveikis nuotaikos sutrikimams. Šiuo disertaciniu darbu nustatytas smegenėlių baltosios medžiagos sumažėjimas patvirtina šios struktūros svarbą PL sergančių ligonių nuotaikos valdymui. Kartu pastebėti ir juostinio vingio bei salos baltosios medžiagos degeneracijos požymiai leidžia šią limbinės sistemos dalį sujungti į bendrą smegenėlių-limbinio neuroninio tinklo dalį, atsakingą už nuotaikos valdymą. Šią prielaidą patvirtina ir smegenėlių MVM tyrimas, kurio metu tirti skirtingi PL subtipai bei nustatytos nuotaikų sutrikimų sąsajos su smegenėlių pilkosios medžiagos pokyčiais [371]. Pilkosios medžiagos sumažėjimas viršutinėje kaktinėje srityje, pagal ankstesnių tyrimų duomenimis [372], nustatytas pacientams, kuriems buvo depresija kartu su psichomotorikos sulėtėjimu. Ši smegenų zona taip pat tirta ir funkcinio MRT pagalba tų ligonių, kuriems pirmą kartą buvo diagnozuota depresija [373]. Pastebėti neuronų aktyvumo pokyčiai leidžia manyti, kad ši sritis svarbi nuotaikos valdymui. Panašūs radiniai stebimi ir baltosios medžiagos integralumo tyrime [374]. Efektyvus neuromoduliacinis nuotaikos sutrikimų gydymas, taikant transkranialinę magnetinę stimuliaciją sensomotorinėje srityje, kuri yra viršutinio kaktinio vingio dalis, rodo aiškius šios srities limbinės kaktinės neuroninės kilpos aktyvacijos požymius. Salos morfologinių pokyčių svarba depresijos atsiradimui buvo aktyviai analizuojama pastaruosius kelis dešimtmečius [375]. Sala yra žievinė struktūra, turinti gausius ryšius su daugeliu žievės zonų bei limbine sistema. Ji turi didelės reikšmęs emocijų valdymo modeliui, kurį pasiūlė Damasio 2003 metais [376]. Žievės metabolizmo tyrimu nustatyta, kad salos žievės aktyvumas padidėja, kai žmogų aplanko liūdni prisiminimai [377]. Panašių žievės aktyvumo pokyčių nustatyta ir depresija sergantiesiems, kai aktyvumo lygmuo koreliaja su ligonio susijaudinimu [378] ir miego sutrikimu. Beje, šios smegenų žievės stimuliacija teigiamai veikia depresija sergančių žmonių nuotaiką ir atkuria normalią smegenų perfuziją [379]. Labai įdomi mūsų tiriamųjų grupėje nustatyta smegenų tilto tūrio sumažėjimo koreliacija su didesniais depresiškumo balais. Literatūroje, duomenų apie šios srities tūrio sumažėjimą nerasta, tačiau ypač gausu tyrimų, 97

nagrinėjančių locus ceruleus degeneracijos svarbą PL sergančių ligonių nuotaikai [380 382]. Ši sritis yra smegenų tilte ir gamina noradrenaliną (NA), kadangi joje yra NA gaminančios ląstelės. Yra žinoma, kad NA daro įtaką pažinimui, elgesiui, žievės aktyvacijai miego-prabudimo ciklo metu [383, 384]. Ypač svarbu žinoti, kad locus ceruleus netenka daugiau kaip 70 proc. savo tūrio susirgus PL [385] ir labai sumažėja NA koncentracija [386]. Freesurfer MVM skaičiavimo algoritme nėra išskirta locus ceruleus dalis, skaičiuojamas bendras smegenų tilto tūris, todėl mūsų nustatytas jo tūrio sumažėjimas tarp didesnius depresijos balus turinčių PL sergančių ligonių sietinas būtent su locus ceruleus tūrio sumažėjimu. 4.4. PL sergančių ligonių gyvenimo kokybės sąsajos su morformetriniais galvos smegenų pokyčiais Mūsų duomenimis, PL sergančių pacientų, kurie gyveno aktyvesnį kasdienį gyvenimą, turėjo kairiojo smegenų pusrutulio apatinio bei viršutinio momeninio vingio ir vidurinio smilkininio vingio bei dešiniojo pusrutulio vidurinio smilkininio ir viršutinio momeninio vingio didesnį žievės storis buvo didesnis. Šie duomenys rodo, kad ligoniai, kuriems išlikęs pakankamas išlikusiu pilkosios medžiagos kiekis abipus viršutiniame momeniniame vingyje bei vidurinėse smilkininėse srityse, juda daug laisviau. Jiems medikamentinio gydymo pakanka. Tai leidžia teigti, kad PL sergantys ligoniai, kuriems nustatomas pakankamas pilkosios medžiagos kiekis minėtose zonose, suteikus optimalų medikamentinį gydymą gali tikėtis judrumo pagerėjimo. Šis faktas svarbus optimizuojant medikamentinį gydymą bei prognozuojant PL simptomų reakciją į jį. Minėtų vingių žievės reikšmė motorinei PL sergančių žmonių funkcijai yra nustatytas keliais PET duomenis analizavusiais tyrimais [388]. Nustatyta, kad pablogėjusi emocinė gerovė statistiškai patikimai susijusi su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojo pusrutulio juostinio vingio priekine dalimi ties susiaurėjimu ir rostraline jo sritimi bei dešiniojo smegenų pusrutulio salos sritimi. PL simptomų sukeltą neigiamą aplinkinių požiūrį labiau juto tie ligoniai, kurių kairiojo smegenų pusrutulio priekinės rostralinės dalies juostinio vingio žievės storis buvo sumažėjęs. Mažesnę socialinę paramą gaunantys jaučiasi ligoniai, kurių kairiojo ir dešinio smegenų pusrutulio viso juostinio vingio sumažėjusi pilkoji medžiaga (3.5.2.2 lentelė, 3.5.2.2 pav.). Šie duomenys rodo, kad emocinė ligonio būklė tiesiogiai priklauso nuo struktūrinių limbinės sistemos pokyčių. Pilkosios medžiagos degeneracija apima praktiškai visą juostinį vingį. PL dėl gausių morfologinių pokyčių smegenyse kartais vadinama suirusių jungčių sindromu. Analizuojant požievio struktūrų galimą tūrio skirtumų koreliaciją tarp 98

sumažėjusios emocinės gerovės pojūčio ir socialinės paramos pastebėtas ryšys su sumažėjusiu kairiojo blyškiojo branduolio tūriu. Nustatyta, kad sumažėjęs socialinės paramos pojūtis susijęs su sumažėjusiu kairės pusės kiauto tūriu. Tokie pokyčiai vėlgi gali būti siejami su sumažėjusiomis jungtimis tarp pamato branduolių ir žievės. Tačiau šiuo metu atliekama vadinamoji konektomika [368] pradeda naują neuroninių tinklų jungčių tyrimų tarpsnį. Pasitelkiant grafinę analizę, statistiškai vizualizuojami ryšiai tarp atskirų žievės ir požievio sričių. Šių tyrimų metu paaiškinti kitais tyrimais nustatyti galimai padidėjusių ryšių fenomenai [365]. Metaanalizės metu pastebėti padidėję funkciniai ryšiai tarp kaktinių momenių sričių, palyginti su sveikų žmonių, leidžia manyti, kad tai vyksta dėl dopaminerginių vaistų poveikio [345]. Taip pat šie padidėję ryšiai gali būti siejami su kompensacine smegenų reorganizacija dėl silpnėjančios pamato branduolių-gumburo-žievės neuroninio tinklo degeneracijos [326]. Mūsų darbe nustatyti juostinio vingio pokyčiai turbūt labiau sietini dėl sumažėjusių jungčių su kaktine žieve bei padidėjusiu emociniu disbalansu. Analizuojant SF-36 klausimyno patiriamo skausmo skirsnį, gautas statistiškai patikimas ryšys su pilkosios medžiagos sumažėjimu kairiajame ir dešiniajame smegenų pusrutuliuose užpakaliniame juostiniame vingyje. Šie duomenys koreliuoja su kitų tyrimų duomenimis [306]. Tyrimų metu smegenyse pastebėtas žievės suplonėjimas keliose srityse, būtent tose, kurios susijusios su nusileidžiančiomis skausmą moduliuojančiomis sistemomis, emociniu skausminio dirgiklio vertinimu bei šonine skausmo sistema, įskaitant užpakalinę juostinio vingio bei akinę kaktinio vingio dalis. Žinoma, tai tik labai maža skausmo suvokimo bei interpretacijos dalis smegenų žievėje. Didesnės PL sergančių ligonių imties galvos smegenų vokselinės analizės morfometrinių tyrimų metu pastebėta pokyčių medialinėje skausmo (medialinis gumburas, priekinis juostinis vingis), šoninėje skausmo (šoninis gumburas, somatosensorinė žievė, užpakalinė sala) perdavimo bei analizavimo sistemose [209]. Mūsų rasti maži pokyčiai smegenyse greičiausiai sietini su nespecifinių klausimynų skausmo vertinimui naudojimu bei maža tiriamųjų imtimi. Kairiojo pusrutulio apatinės momeninės srities baltosios medžiagos sumažėjimas buvo reikšmingas ligoniams, kurių energingumas buvo sumažėjęs ir kurių bendroji sveikatos būklė buvo pablogėjusi. Vėlgi mūsų rasti pokyčiai žievėje labai lokalizuoti, ir abejotina, kad apatinės momeninės srities jungčių sumažėjimas su kitomis smegenų sritimis yra svarbiausias, lemiantis sumažėjusį energingumą ir blogą savijautą. Vis dėlto reikia paminėti, kad tyrimais, naudojančiais fmrt ir PET, pastebėti pokyčiai kaktinėse ir momeninėse srityse parodo, kad apatinė momeninė sritis yra dalis 99

neuroninio tinklo, kuriame vyksta jaudinimo ir slopinimo pokyčiai ligoniams, kurie kenčia dėl didelio nuovargio [352]. 4.5. Neuropsichinių komplikacijų po STN GSS ir MVM analizės duomenų aptarimas Mūsų tyrimo metu operuotiems ligoniams pasireiškė dažnos neuropsichinės komplikacijos. Net septyniems ligoniams (31,8 proc.) diagnozuotas psichikos sutrikimas per pirmas 48 valandas po GSS implantacijos. Keturiems ligoniams (18,2 proc.) buvo diagnozuotas pooperacinis delyras, trims pacientams (13,6 proc.) sunki psichozė. Toks didelis komplikacijų dažnis nėra išimtis. Vieno tyrimo metu tokių komplikacijų atsirado iki 33 proc. ligonių [204]. Tai siejama su tikslingu ir dažnu ligonių stebėjimu. Kitų tyrimų metu nustatyti galimi rizikos veiksniai (vyrenysis amžius, pažintinių funkcijų sutrikimas, bloga klinikinė būklė), sukeliantys šių komplikacijų atsiradimą, nebuvo reikšmingi. Tai leido įtarti, kad komplikacijas sukėlė specifiniai STN GSS metu atirandantys biologiniai veiksniai. Atlikus multivokselinę operuotų ligonių galvos MRT analizę bei palyginus ligonius, kuriems buvo neuropsichinių komplikacijų ir kuriems jų nebuvo, nustatytas sumažėjęs pilkosios ir baltosio medžiagos kiekis specifinėse smegenų srityse. Požievio branduolių tūrio skirtumai neturėjo reikšmės psichinių komplikacijų atsiradimui. Šie duomenys leidžia manyti, kad skirtingų neuroninių tinklų disbalansas tarp pilkosios ir baltosios medžiagos lygyje sukelia šias komplikacijas po STN GSS. Vis dar diskutuojama apie topografinę STN sudėtį. Pastaruoju metu labiausiai pritariama trijų dalių STN struktūrai [341]. Priekinė medialinė branduolio dalis turi ypač daug jungčių su limbinės sistemos dalimis, o šios dalies pažeidimas sukelia nuotaikos sutrikimus. Operacijos metu GSS elektrodas implantuojamas į dorsoventralinę motorinę branduolio dalį, taip siekiant geriausio poveikio. Mūsų naudojama implantuoto elektrodo lokalizavimo metodika leido atmesti galimą jo implantavimą į limbinę STN dalį. Tačiau pastaruoju metu publikuoti tyrimuose, kuriuose naudoti didelės raiškos MRT tyrimai rodo daugybines jungtis su skirtingomis žievės zonomis įvairiose STN dalyse [342, 343]. Mūsų tirtų PL sergančių ligonių galvos MRT morfometriniai tyrimo rezultatai leidžia manyti, kad mechaninis STN pažeidimas implantavimo metu sukelia psichines komplikacijas tiems ligoniams, kurių pilkosios ir baltosios medžiagų kiekis yra sumažėjęs. Jau gerai žinoma, kad STN yra susijęs su neuronų tinklais, kurie atsakingi už sprendimų vykdymą [344]. Yra teigiama, kad STN veikia kaip stop jungiklis, kuriam sutrikus keičiasi neuronų aktyvumas priekaktinėje 100

smegenų žievėje [344]. Todėl tiesioginė STN pažaida operacijos metu sukelia žievės-pogumburinio branduolio tinklo desinchronizaciją. Mūsų tiriamiesiems nustatytas pilkosios medžiagos sumažėjimas priekaktinėje, smilkininėje ir momeninėje srityse dėl nepakankamų tarpsinapsinių jungčių nebegali sustabdyti patologinio signalo, plintančio neuroninio tinklo kilpoje, todėl pasireiškia psichozė ar delyras. Analizuojant tiriamųjų morfometrinius duomenis, nustatytos įvairios smegenų sritys, kuriose sumažėjo baltosios ir pilkosios medžiagos kiekis ir atsirado psichinių komplikacijų. Tačiau tik kairiajame smegenų pusrutulyje, kaudalinėje vidurinio kaktinio vingio zonoje pastebėtas pilkosios, baltosios medžiagos ir žievės paviršiaus ploto sumažėjimas. Tai leidžia manyti, kad ši sritis yra ypač svarbi psichinių komplikacijų atsiradimui po STN GSS. Tiriant šizofrenija sergančius ligonius nustatyta, kad pilkosios medžiagos sumažėjimas viduriniojoje kaktinėje žievėje buvo susijęs su sunkesne ligos eiga [345, 346]. Vienas SPECT duomenis analizavęs tyrimas parodė, kad kaudalinė viduriniojo kaktinio vingio dalis yra pirminis kaktinio-kiautogumburo neuronų tinklo centras, kuris atsakingas už pažintinę ir vykdomąsias funkcijas [347]. Ši sritis lemia ir nuotaikos sutrikimus [348]. Apskritai visa priekaktinė žievė yra limbinio-gumburo-žievės tinklo dalis ir kontroliuoja nuotaiką, pažinimo funkciją ir elgesį [349]. Vis dėlto delyras ir psichozė yra kompleksiniai elgesio sutrikimai, kurie yra sukelia kelių neuroninių tinklų sutrikimai. Vienas iš jų kylančioji tinklinio darinio aktyvavimo sistema, kurioje yra abipusės ateinančios ir nueinančios nervinių skaidulų su žieve jungtys. Ši sistema pradeda ir palaiko būdravimą. Sistemos jungtys su kaktine, momenine ir limbine žieve yra atsakingos už dėmesio moduliavimą [350]. Mūsų tiriamųjų smegenų žievės suplonėjimas labiau dešiniajame pusrutulyje patvirtina šio pusrutulio reikšmę trimačio dėmesio ir orientacijos palaikymui [350]. Ankstesniais tyrimais, su ligoniais, kuriems buvo delyras, pastebėtas funkcinis ryšys tarp užpakalinio juostinio vingio ir dorsolateralinės priekaktinės žievės bei pleišto [351]. Atlikus kelis klinikinės žievės storio svarbos tyrimus su žmonėmis, kurie serga šizofrenija, nustatytas aiškus ryšys tarp suplonėjusios žievės viduriniame kaktiniame vingyje ir ligos sunkumo [345, 346], kai pakitusi smilkininė-momeninė jungtis sukelia garsines ir vaizdines haliucinacijas [352]. Mūsų tiriamiems ligoniams, kuriems pasireikšdavo garsinės ir vaizdinės haliucinacijos buvo sumažėjęs žievės storis smilkininėje-momeninėje srityse. Tai leidžia manyti, kad smilkininė-momeninė baltosios medžiagos jungtis yra svarbi ir PL sergantiems ligoniams. 101

4.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai, leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po STN GSS Volumetrinė galvos smegenų MRT analizė parodė, kad yra trijų vingių dešiniajame pusrutulyje (viršutinis momeninis, šoninis pakaušinis, apatinis smilkininis) ir vieno (šoninis pakaušinis) kairiajame pusrutulyje žievės storio skirtumas ligoniams, kuriems po STN GSS implantancijos judrumas labai pagerėjo. Baltosios medžiagos analizė atskleidė, kad pacientams, kurių baltosios medžiagos kiekis kairiajame viršutiniame momeniniame vingyje ir smegenų vingių paviršiaus plotas dešinėje viršutinėje momeninėje srityje bei liežuvinėje srityje buvo didesnis, GSS rezultatai buvo geresni. Bonneville 2005 metais ieškojo galimų galvos smegenų morfometrinių pokyčių ligoniams, kurių reakcija į STN GSS buvo gera [201]. Tyrimu nustatyta, kad pacientų, kurių viduriniųjų smegenų plotas buvo mažesnis, judrumo balai po STN GSS buvo blogesni. Deja, tyrimo metu naudoti MVM įrankiai tik apytikriai analizavo visų smegenų parenchimos bei požievio struktūrų tūrį. Disertaciniame darbe naudojant Freesurfer programinę įrangą, pirmą kartą buvo išanalizuota pilkosios ir baltosios medžiagos pokyčių sąsajos su UPDRS III subskalės balų pokyčiais po 6 mėnesių taikomos STN GSS. Analizuojant darbo metu gautus rezultatus, reikėtų grįžti prie GSS veikimo mechanizmo tyrimų, kuriais nustatomi neuroninių tinklų aktyvacijos modeliai. Yra atlikta keletas tyrimų, kurų metu vaizdinant smegenų aktyvacijos zonas, taikant GSS, buvo naudota pozitronų emisijos tomografija. Išvados leidžia teigti, kad GSS keičia regioninę kraujotaką [387, 388]. STN stimuliacijos metu, pastebėtas sumažėjęs premotorinės, dorsolateralinės priekaktinės, viršutinės momeninės žievės aktyvumas bei padidėjęs metabolizmas priekiniame juostiniame vingyje [389]. Taip pat pastebėtas viduriniųjų smegenų kraujotakos pagerėjimas STN, Gp ir gumbure lyginant kraujotaką, kuomet stimuliacija įjungta ar išjungta [390]. Įdomu tai, įsivaizduojant, kad pagerėjo eisena bei esant STN stimuliacijai padidėja kraujotaka PPN zonoje, tačiau žieviniai bei smegenėlių centrai, atsakingi už judrumą, lieka be pokyčių [391]. Fluoro-deoksi-gliukozės pozitronų emisijos tomografija parodė regioninį metabolizmo suaktyvėjimą (pirminėje motorinėje žievėje), pradėjus Gpi stimuliaciją, ir turėjo aiškų ryšį su judrumo pagerėjimu [392]. Šie ryšiai rodo, kad taikant GSS aktyvuojama smegenų žievė neuroninių tinklų pagalba, o aktyvacijai sustiprinti reikalingi ir pagalbiniai žieviniai centrai, leidžiantys suplanuoti, pradėti vykdyti ir baigti judesį. Taigi, galima teigti, kad pakaušinių skilčių svarba judrumo pagerėjimui taikant GSS yra tiesioginė.todėl mūsų darbe rasti šoninės pakaušinės žievės storio pokyčiai rodo galimą šios srities svarbą prognozuojant 102

GSS poveikį. Tai patvirtina ir ankstesni tyrimai, kurie rodo, kad PL sergantiems ligoniams regos pokyčių atsiranda anksčiau nei PL sukeltų motorikos sutrikimo simptomų [393]. STN GSS poveikio tyrimai panaudojant funkcinį galvos MRT, yra riboti dėl elektrodų sukeliamų artefaktų. Tačiau ekperimentinių tyrimų su gyvūnais metu gauta įdomių rezultatų. Atliekant STN stimuliaciją primatams pastebėta padidėjusi kraujo oksigenacija sensomotorinėje žievėje, uodeguotajame branduolyje, PPN, juostiniame vingyje, saloje bei smegenėlėse [393]. Panašūs rezultatai gauti tiriant kraujo oksigenaciją ir žiurkių smegenyse po STN stimuliacijos aktyvacijos. Nustatytas suaktyvėjimas abiejose motorinėse bei sensorinėse žievės zonose, viršutinėse momeninėse skiltyse bei juostiniame vingyje [393]. Mūsų rasti morfometriniai viršutinės momeninės žievės pokyčiai bei minėtame tyrime pastebėti pokyčiai šioje zonoje leidžia manyti, kad mažėjant neuronų žievėje silpnėja signalo perdavimas į šalia esančią motorinę žievę, taip blogėja reakcija į GSS. 4.7. Tyrimo trūkumai Pagrindinis atlikto tyrimo trūkumas maža tiriamųjų imtis. Deja, dėl nepakankamo LSMUL KK gaunamų neurostimuliatorių kiekio tyrimo laikotarpiu implantuoti tik 32 neurostimuliatoriai PL sergantiesiems ligoniams, iš jų tik 24 į pogumburinius branduolius. Tai turėjo nemažos neigiamos įtakos statistinei tyrimo galiai. Didesnės galios magnetinio rezonanso tomografijos vaizdai su didesne skiriamąja geba ir tankesniu vokselių užpildymu taip pat leistų padidinti tyrimo galią. 103

IŠVADOS 1. Ligoniams, sergantiems Parkinsono liga, nustatyti šie morfometriniai galvos smegenų pokyčiai: žievės storio sumažėjimas abiejų pusrutulių parahipokampo ir kairiojo pusrutulio precentrinėje srityse, baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas kairiajame kaktiniame poliuje bei dešiniajame skersiniame smilkinio ir uodžiamojoje zonose. 2. Parkinsono liga sergančių ligonių dažnas ir neramus judėjimas lovoje buvo susijęs su padidėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojoje kaudalinėje vidurinėje kaktinėje srityje ir sumažėjusiu žievės plotu kairėje šoninėje akiduobinėje kaktinėje bei šoninėje pakaušinėje ir dešinėje vidinėje akiduobinėje kaktinėje srityse. Dažni nemalonūs sapnai buvo susiję su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu abipus juostinio vingio bei viršutinės smegenėlių kojytės tūrio sumažėjimu. Taip pat buvo sumažėjęs žievės plotas kairėje paracentrinėje srityje ir kaktinės skilties akiduobinėje dalyje bei dešiniojo smegenų pusrutulio užcentrinėje ir viršutinėje kaktinėje srityje. Naktinės haliucinacijos buvo susijusios su sumažėjusiu abiejų pusių pasvirojo branduolio bei kiauto tūriu. Dažnas naktinis šlapinimasis buvo susijęs su baltosios medžiagos tūrio sumažėjimu abiejuose pusrutuliuose ir žievės ploto sumažėjimu kairiajame smegenų pusrutulyje priešcentrinio ir užcentrinio vingio srityse. 3. Smegenėlių kirmino tūrio sumažėjimas ir baltosios medžiagos tūrio sumažėjimas limbinėse struktūrose (kairysis kaudalinis juostinis vingis, kairysis rostralinis juostinis vingis, dešinysis sąsmaukos vingis, dešinioji sala) bei viršutiniame kaktiniame vingyje buvo susijęs su sunkesniais depresijos simptomais Parkinsono liga sergantiems pacientams. 4. Parkinsono liga sergantiems ligoniams, kurie buvo aktyvesni veikloje, nustatyta, kad kairiojo smegenų pusrutulio apatinio bei viršutinio momeninio vingio ir vidurinio smilkininio vingio bei dešiniojo pusrutulio vidurinio smilkininio ir viršutinio momeninio vingio žievė buvo storesnė. Gaunamos socialinės paramos pojūtis buvo susijęs su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu limbinėse struktūrose, ypač abiejų pusrututlių juostiniame vingyje. Šios srities žievės suplonėjimas taip pat sietinas ir su didesniu ligonio patiriamu skausmu. Tuo tarpu pablogėjusi emocinė gerovė susijusi su sumažėjusiu baltosios medžiagos tūriu kairiojo pusrutulio apatinėje momeninėje srityje. 5. Neuropsichinės komplikacijos po pogumburinių branduolių giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo stebėtos daugiau nei 30 proc. ligonių. Jiems nustatytas bendras galvos smegenų žievės storio sumažėjimas, apatinio smilkininio ir peripentininio vingio suplonėjimas dešinėje bei 104

žievės suplonėjimas užcentriniame bei supramarginaliniame vingiuose kairėje. 6. Po šešių mėnesių pogumburinių branduolių giliosios smegenų stimuliacijos judrumas pagerėjo ligoniams, kurių smegenų žievė keturiuose vingiuose buvo storesnė: viršutiniame momeniniame, apatiniame smilkininiame ir šoniniame pakaušiniame dešiniajame smegenų pusrutulyje bei šoniniame pakaušiniame vingyje kairiajame pusrutulyje. Didesnis baltosios medžiagos tūris kairėje viršutinėje momeninėje srityje taip pat buvo susijęs su geresniu judrumu. Didesnis smegenų žievės plotas dešinėje viršutinėje momeninėje ir liežuvinėje srityse irgi buvo svarbus judrumo pagerėjimui praėjus šešiems mėnesiams po operacijos. 105

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 1. Prieš operaciją atliekama galvos smegenų MRT vaizdų morfometrija gali padėti atrinkti PL sergančius ligonius, kuriems padidėjusi psichinių komplikacijų rizika. Vis dėlto tokiems ligoniams GSS implantacija neturėtų būti kontraindikuotina, kadangi nuolatinė aukšto dažnio STN GSS teikiama terapinė nauda gerokai viršija trumpalaikių psichinių komplikacijų riziką. Neurochirurgas gali pasirinkti dviejų etapų GSS implantavimo metodiką. Pirmiausia reikėtų implantuoti giluminius elektrodus, o po 2 4 savaičių implantuoti neurostimuliatorių. Taip sutrumpinamas operacijos metu gaunamos narkozės laikas bei galimų psichinių komplikacijų rizika. 2. Prognozuojant STN GSS efektyvumą be įpratsinių veiksnių (motorinė ir nemotorinė reakcija į L-DOPA preparatus, ligonio amžius, PL tipas) rekomenduojama papildomai atlikti MVM analizę, kadangi galimai viršutinės momeninės srities baltosios ir pilkosios medžiagos tūriai lemia geresnį atsaką į GSS. 3. Jei Parkinsono liga sergantis pacientas dažnai sapnuoja nemalonius sapnus, vertėtų atlikti MVM analizę, kadangi randamas sumažėjęs kiauto bei abiejų pusių n. accumbens tūris gali būti viena iš kognityvinės būklės blogėjimo požymių. 4. Darbe naudotos Freesurfer programinės įrangos MVM analizės rezultatai koreliuoja su ankstesnių tyrimų MVM rezultatais. Tai leidžia rekomenduoti naudoti šį įrankį ir kitų neurodegeneracinių bei psichikos ligų klinikiniams tyrimams. Disertanto indėlis į atliktą tyrimą Disertantas padedamas mokslinio darbo vadovo suplanavo tyrimą, suformulavo darbo tikslą ir uždavinius. Dirbdamas LSMUL Kauno klinikų Neurochirurgijos klinikoje, jis konsultuodavo Neurologijos klinikoje gydomus PL sergančius ligonius, kuriems galėtų būti atlikta GSS implantavimo operacija. Konsultacijų metu pagal metodikos skyriuje aprašytą eigą atrinkdavo PL sergančius pacientus šioms operacijoms. Prieš operaciją pateikdavo gyvenimo kokybės klausimynus, įvertindavo L-DOPA iššūkio testo rezultatus. Asmeniškai atliko visas GSS implantavimo operacijas, pooperacinę ligonių priežiūrą, neurostimuliatorių programavimą ir motorinės bei psichikos būklės vertinimą. Pats atliko galvos smegenų MRT vaizdų paruošimą MVM analizei su Freesurfer prog- 106

rama ir po MVM įvertinp analizės kokybę. Remdamasis klinikiniais bei neuropsichologinio vertinimo skalių ir MVM duomenimis atliko statistinę duomenų analizę bei naudodamas MATLAB programinę įrangą vizualizavo gautus rezultatus. Parengė disertaciją. 107

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS 1. Hirsch E, Graybiel AM, Agid YA. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson s disease. Nature. 1988;334:345 8. 2. de Lau LML, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson s disease. Lancet Neurol. 2006;5:525 35. 3. Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R. Modification of Parkinsonism--chronic treatment with L-dopa. N Engl J Med. 1969;280:337 45. 4. Dodel RC, Berger K, Oertel WH. Health-Related Quality of Life and Healthcare Utilisation in Patients with Parkinson??s Disease. Pharmacoeconomics. 2001;19:1013 38. 5. Benabid A, Pollak P, Louveau A, SH. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Stereotact Funct Neurosurg. 1987;50:344 6. 6. Fox SH, Katzenschlager R, Lim S-Y, Ravina B, Seppi K, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the motor symptoms of Parkinson s disease. Mov Disord. 2011;26:S2 41. 7. Tison F, Meissner WG. Movement disorders in 2013: diagnosing and treating PD-the earlier the better? Nat Rev Neurol. 2014;10:65 6. 8. Schuepbach WMM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368:610 22. 9. Post B, Muslimovic D, van Geloven N, Speelman JD, Schmand B, de Haan RJ, et al. Progression and prognostic factors of motor impairment, disability and quality of life in newly diagnosed Parkinson s disease. Mov Disord. 2011;26:449 56. 10. Chao Y, Wong SC, Tan EK. Evidence of inflammatory system involvement in Parkinson s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:308654. 11. Tuite P. Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) as a Potential Biomarker for Parkinson s Disease (PD). Brain Sci. 2017;7:68. 12. Fioravanti V, Benuzzi F, Codeluppi L, Contardi S, Cavallieri F, Nichelli P, et al. MRI Correlates of Parkinson s Disease Progression: A Voxel Based Morphometry Study. Parkinsons Dis. 2015;2015:1 8. 13. Mollenhauer B, Zimmermann J, Sixel-Döring F, Focke NK, Wicke T, Ebentheuer J, et al. Monitoring of 30 marker candidates in early Parkinson disease as progression markers. Neurology. 2016;87:168 77. 108

14. Xu Y, Yang J, Hu X, Shang H. Voxel-based meta-analysis of gray matter volume reductions associated with cognitive impairment in Parkinson s disease. J Neurol. 2016;263:1178 87. 15. Lu Y-T, Chang W-N, Chang C-C, Lu C-H, Chen N-C, Huang C-W, et al. Insula Volume and Salience Network Are Associated with Memory Decline in Parkinson Disease: Complementary Analyses of Voxel- Based Morphometry versus Volume of Interest. Parkinsons Dis. 2016; 2016:1 8. 16. Chen F-X, Kang D-Z, Chen F-Y, Liu Y, Wu G, Li X, et al. Gray matter atrophy associated with mild cognitive impairment in Parkinson s disease. Neurosci Lett. 2016;617:160 5. 17. Fereshtehnejad S-M, Romenets SR, Anang JBM, Latreille V, Gagnon J-F, Postuma RB. New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression. JAMA Neurol. 2015;72:863. 18. Terada T, Miyata J, Obi T, Kubota M, Yoshizumi M, Murai T. Reduced gray matter volume is correlated with frontal cognitive and behavioral impairments in Parkinson s disease. J Neurol Sci. 2018; 390:231 8. 19. Tessitore A, Santangelo G, De Micco R, Giordano A, Raimo S, Amboni M, et al. Resting-state brain networks in patients with Parkinson s disease and impulse control disorders. Cortex. 2017;94:63 72. 20. Tessitore A, Giordano A, De Micco R, Caiazzo G, Russo A, Cirillo M, et al. Functional connectivity underpinnings of fatigue in D rug - Naïve patients with Parkinson s disease. Mov Disord. 2016;31:1497 505. 21. Hamasaki T, Yamada K, Hirai T, Kuratsu J. A positive correlation between fractional white matter volume and the response of Parkinson disease patients to subthalamic stimulation. Acta Neurochir (Wien). 2010;152:997 1006. 22. L Laitinen. Ethical aspects of psychiatric surgery- Treatment of Pain, undefined Epilepsy. Balt London,University Park Press. 1977;:483 8. 23. Crutcher MD, Alexander GE. Movement-related neuronal activity selectively coding either direction or muscle pattern in three motor areas of the monkey. J Neurophysiol. 1990;64:151 63. 24. Timmann D, Drepper J, Frings M, Maschke M, Richter S, Gerwig M, et al. The human cerebellum contributes to motor, emotional and cognitive associative learning. A review. Cortex. 2010;46:845 57. 25. Nieuwenhuys R, Voogd J, van Huijzen C. The Human Central Nervous System. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 1981. 26. Brown P, Eusebio A. Paradoxes of functional neurosurgery: Clues from basal ganglia recordings. Mov Disord. 2008;23:12 20. 109

27. Ferster D, Spruston N. Cracking the neuronal code. Science. 1995; 270:756 7. 28. Brittain J-S, Green A, Jenkinson N, Ray N, Holland P, Stein J, et al. Local Field Potentials Reveal a Distinctive Neural Signature of Cluster Headache in the Hypothalamus. Cephalalgia. 2009;29:1165 73. 29. Chen CC, Litvak V, Gilbertson T, Kühn A, Lu CS, Lee ST, et al. Excessive synchronization of basal ganglia neurons at 20 Hz slows movement in Parkinson s disease. Exp Neurol. 2007;205:214 21. 30. Eusebio A, Pogosyan A, Wang S, Averbeck B, Gaynor LD, Cantiniaux S, et al. Resonance in subthalamo-cortical circuits in Parkinson s disease. Brain. 2009;132:2139 50. 31. Kuhn AA, Kempf F, Brucke C, Gaynor Doyle L, Martinez-Torres I, Pogosyan A, et al. High-Frequency Stimulation of the Subthalamic Nucleus Suppresses Oscillatory Activity in Patients with Parkinson s Disease in Parallel with Improvement in Motor Performance. J Neurosci. 2008;28:6165 73. 32. Wichmann T, DeLong MR. Functional and pathophysiological models of the basal ganglia. Curr Opin Neurobiol. 1996;6:751 8. 33. Graybiel AM, Ragsdale CW. Histochemically distinct compartments in the striatum of human, monkeys, and cat demonstrated by acetylthiocholinesterase staining. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75:5723 6. 34. Elias WJ, Fu K-M, Frysinger RC. Cortical and subcortical brain shift during stereotactic procedures. J Neurosurg. 2007;107:983 8. 35. Karachi C, François C, Parain K, Bardinet E, Tandé D, Hirsch E, et al. Three-dimensional cartography of functional territories in the human striatopallidal complex by using calbindin immunoreactivity. J Comp Neurol. 2002;450:122 34. 36. Feekes JA, Cassell MD. The vascular supply of the functional compartments of the human striatum. Brain. 2006;129:2189 201. 37. Crutcher MD, DeLong MR. Single cell studies of the primate putamen. II. Relations to direction of movement and pattern of muscular activity. Exp brain Res. 1984;53:244 58. 38. Miyachi S, Lu X, Imanishi M, Sawada K, Nambu A, Takada M. Somatotopically arranged inputs from putamen and subthalamic nucleus to primary motor cortex. Neurosci Res. 2006;56:300 8. 39. Parent A, Smith Y. Organization of efferent projections of the subthalamic nucleus in the squirrel monkey as revealed by retrograde labeling methods. Brain Res. 1987;436:296 310. 110

40. Nandi D, Aziz TZ, Giladi N, Winter J, Stein JF. Reversal of akinesia in experimental parkinsonism by GABA antagonist microinjections in the pedunculopontine nucleus. Brain. 2002;125 Pt 11:2418 30. 41. SCHALTENBRAND, G. Atlas for stereotaxy of the human brain. Georg Thieme. 1977. 42. Delong MR, Georgopoulos AP, Crutcher MD, Mitchell SJ, Richardson RT, Alexander GE. Functional organization of the basal ganglia: contributions of single-cell recording studies. Ciba Found Symp. 1984;107:64 82 43. Taha JM, Favre J, Baumann TK, Burchiel KJ. Characteristics and somatotopic organization of kinesthetic cells in the globus pallidus of patients with Parkinson s disease. J Neurosurg. 1996;85:1005 12. 44. Vayssiere N, van der Gaag N, Cif L, Hemm S, Verdier R, Frerebeau P, et al. Deep brain stimulation for dystonia confirming a somatotopic organization in the globus pallidus internus. J Neurosurg. 2004;101: 181 8. 45. Burchiel KJ. Dystonia and deep brain stimulation. J Neurosurg. 2004; 101:179; discussion 179-80. 46. Parent A. Extrinsic connections of the basal ganglia. Trends Neurosci. 1990;13:254 8. 47. Welter M-L, Mallet L, Houeto J-L, Karachi C, Czernecki V, Cornu P, et al. Internal Pallidal and Thalamic Stimulation in Patients With Tourette Syndrome. Arch Neurol. 2008;65:952 7. 48. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Brain Res Rev. 1995;20:91 127. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7711769. 49. Hamani C, Saint-Cyr JA, Fraser J, Kaplitt M, Lozano AM. The subthalamic nucleus in the context of movement disorders. Brain. 2004; 127:4 20. 50. Hardman CD, Halliday GM, McRitchie DA, Morris JG. The subthalamic nucleus in Parkinson s disease and progressive supranuclear palsy. J Neuropathol Exp Neurol. 1997;56:132 42. 51. Hardman CD, Henderson JM, Finkelstein DI, Horne MK, Paxinos G, Halliday GM. Comparison of the basal ganglia in rats, marmosets, macaques, baboons, and humans: Volume and neuronal number for the output, internal relay, and striatal modulating nuclei. J Comp Neurol. 2002;445:238 55. 52. Lévesque J-C, Parent A. GABAergic interneurons in human subthalamic nucleus. Mov Disord. 2005;20:574 84. 53. Aravamuthan BR, Muthusamy KA, Stein JF, Aziz TZ, Johansen-Berg H. Topography of cortical and subcortical connections of the human 111

pedunculopontine and subthalamic nuclei. Neuroimage. 2007;37:694 705. 54. Abosch A, Hutchison WD, Saint-Cyr JA, Dostrovsky JO, Lozano AM. Movement-related neurons of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson disease. J Neurosurg. 2002;97:1167 72. 55. Chen CC, Pogosyan A, Zrinzo LU, Tisch S, Limousin P, Ashkan K, et al. Intra-operative recordings of local field potentials can help localize the subthalamic nucleus in Parkinson s disease surgery. Exp Neurol. 2006;198:214 21. 56. Mallet L, Schupbach M, N Diaye K, Remy P, Bardinet E, Czernecki V, et al. Stimulation of subterritories of the subthalamic nucleus reveals its role in the integration of the emotional and motor aspects of behavior. Proc Natl Acad Sci. 2007;104:10661 6. 57. Richardson RM, Ostrem JL, Starr PA. Surgical Repositioning of Misplaced Subthalamic Electrodes in Parkinson&rsquo;s Disease: Location of Effective and Ineffective Leads. Stereotact Funct Neurosurg. 2009;87:297 303. 58. Yelnik J, Bardinet E, Dormont D, Malandain G, Ourselin S, Tandé D, et al. A three-dimensional, histological and deformable atlas of the human basal ganglia. I. Atlas construction based on immunohistochemical and MRI data. Neuroimage. 2007;34:618 38. 59. Hirsch EC, Graybiel AM, Duyckaerts C, Javoy-Agid F. Neuronal loss in the pedunculopontine tegmental nucleus in Parkinson disease and in progressive supranuclear palsy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84: 5976 80. 60. Shink E, Bevan MD, Bolam JP, Smith Y. The subthalamic nucleus and the external pallidum: two tightly interconnected structures that control the output of the basal ganglia in the monkey. Neuroscience. 1996;73:335 57. 61. Parent A, Carpenter MB. Carpenter s human neuroanatomy. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996. 62. Lees AJ, Selikhova M, Andrade LA, Duyckaerts C. The black stuff and Konstantin Nikolaevich Tretiakoff. Mov Disord. 2008;23:777 83. 63. Carlsson A. Treatment of Parkinson s with L-DOPA. The early discovery phase, and a comment on current problems. J Neural Transm. 2002;109:777 87. 64. Bailey P. Introduction to Stereotaxis with an Atlas of Human Brain: In Three Volumes. 1959. 65. Hirai T, Jones EG. A new parcellation of the human thalamus on the basis of histochemical staining. Brain Res Brain Res Rev. 14:1 34. 112

66. Mitrofanis J. Some certainty for the zone of uncertainty? Exploring the function of the zona incerta. Neuroscience. 2005;130:1 15. 67. Jacobsohn L. Uber die Kerne des menschlichen Hirnstamms:(medulla oblongata, pons und pedunculus cerebri). 1909. 68. Pahapill PA, Lozano AM. The pedunculopontine nucleus and Parkinson s disease. Brain. 2000;123 ( Pt 9):1767 83. 69. Gai WP, Halliday GM, Blumbergs PC, Geffen LB, Blessing WW. Substance P-containing neurons in the mesopontine tegmentum are severely affected in Parkinson s disease. Brain. 1991;114 (Pt 5): 2253 67. 70. Zweig RM, Jankel WR, Hedreen JC, Mayeux R, Price DL. The pedunculopontine nucleus in Parkinson s disease. Ann Neurol. 1989; 26:41 6. 71. Gildenberg PL. Evolution of Neuromodulation. Stereotact Funct Neurosurg. 2005;83:71 9. 72. Foerster O. Zur Analyse und Pathophysiologie der striiiren Bewegungs-stiirungen 1). Z Ges Neurol Psychiatr. 1921. 73. COOPER IS. Ligation of the anterior choroidal artery for involuntary movements; parkinsonism. Psychiatr Q. 1953;27:317 9. 74. Gillingham FJ, Kalyanaram S, Donaldson AA. Bilateral stereotaxic lesions in the management of parkinsonism and dyskiensias. Br Med J. 1964;2:656 9. 75. Ohye C, neurosurgery HF-S and functional, 2001 undefined. Prof. Hiro Narabayashi. karger.com. https://www.karger.com/article/ Abstract/66706. 76. Cooper I. Involuntary movement disorders [by] Irving Spencer Cooper. New York: Hoeber Medical Division; 1969. 77. Kelly PJ. Stereotactic surgery: what is past is prologue. Neurosurgery. 2000;46:16 27. 78. Andy OJ, Jurko MF, Sias FR. Subthalamotomy in treatment of parkinosnian tremor. J Neurosurg. 1963;20:860 70. 79. Fager CA. Evaluation of thalamic and subthalamic surgical lesions in the alleviation of Parkinson s disease. J Neurosurg. 1968;28:145 9. 80. Houdart R, Mamo H, Dondey M, Cophignon J. [Results of subthalamic coagulations in Parkinson s disease (apropos of 50 cases)]. Rev Neurol (Paris). 1965;112:521 9. 81. Mundinger F. [Subthalamotomy for the treatment of extrapyramidal movement disorders]. Dtsch Med Wochenschr. 1965;90:2002 7. 82. Aziz TZ, Peggs D, Sambrook MA, Crossman AR. Lesion of the subthalamic nucleus for the alleviation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism in the primate. Mov 113

Disord. 1991;6:288 92. 83. Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990; 249:1436 8. 84. Miller WC, DeLong MR. Altered Tonic Activity of Neurons in the Globus Pallidus and Subthalamic Nucleus in the Primate MPTP Model of Parkinsonism. 1987. p. 415 27. 85. Benazzouz A, Gross C, Féger J, Boraud T, Bioulac B. Reversal of rigidity and improvement in motor performance by subthalamic highfrequency stimulation in MPTP-treated monkeys. Eur J Neurosci. 1993;5:382 9. 86. Limousin P, Pollak P, Benazzouz A, Hoffmann D, Le Bas JF, Broussolle E, et al. Effect of parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation. Lancet (London, England). 1995;345:91 5. 87. Limousin P, Krack P, Pollak P, Benazzouz A, Ardouin C, Hoffmann D, et al. Electrical Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinson s Disease. N Engl J Med. 1998;339:1105 11. 88. Krack P, Pollak P, Limousin P, Hoffmann D, Xie J, Benazzouz A, et al. Subthalamic nucleus or internal pallidal stimulation in young onset Parkinson s disease. Brain. 1998;121 ( Pt 3):451 7. 89. Hamani C, Richter E, Schwalb JM, Lozano AM. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson s disease: a systematic review of the clinical literature. Neurosurgery. 2005;56:1313-21-4. 90. Krack P, Batir A, Van Blercom N, Chabardes S, Fraix V, Ardouin C, et al. Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinson s Disease. N Engl J Med. 2003;349: 1925 34. 91. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schäfer H, Bötzel K, et al. A Randomized Trial of Deep-Brain Stimulation for Parkinson s Disease. N Engl J Med. 2006;355:896 908. 92. Follett KA, Weaver FM, Stern M, Hur K, Harris CL, Luo P, et al. Pallidal versus Subthalamic Deep-Brain Stimulation for Parkinson s Disease. N Engl J Med. 2010;362:2077 91. 93. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, et al. Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease<subtitle>A Randomized Controlled Trial</subtitle> JAMA. 2009;301:63. 94. Svennilson E, Torvik A, Lowe R, Leksell L. Treattment of parkinonism with thermolesions in the pallidal region. A clinical evaluation of 81 cases. Acta Psychiatr Scand. 1960;35:358 77. 114

95. Gildenberg PL. History Repeats Itself. Stereotact Funct Neurosurg. 2003;80:61 75. 96. Hariz MI. From functional neurosurgery to?interventional? neurology: Survey of publications on thalamotomy, pallidotomy, and deep brain stimulation for Parkinson s disease from 1966 to 2001. Mov Disord. 2003;18:845 53. 97. Hariz MI, Blomstedt P, Zrinzo L. Deep brain stimulation between 1947 and 1987: the untold story. Neurosurg Focus. 2010;29:E1. 98. Heath RG. Modulation of emotion with a brain pacemamer. Treatment for intractable psychiatric illness. J Nerv Ment Dis. 1977;165:300 17. 99. Lozano A, Gildenberg P, Tasker R. Textbook of stereotactic and functional neurosurgery. 2009. 100. Coffey RJ. Deep brain stimulation devices: a brief technical history and review. Artif Organs. 2009;33:208 20. 101. Hosobuchi Y. Subcortical electrical stimulation for control of intractable pain in humans. Report of 122 cases (1970-1984). J Neurosurg. 1986;64:543 53. 102. Heath RG. Electrical self-stimulation of the brain in man.. Am J Psychiatry. 1963;120:571 7. 103. Baumeister A. The Tulane Electrical Brain Stimulation Program A Historical Case Study in Medical Ethics. J Hist Neurosci. 2000;9:262 78. 104. RG Heath. Pleasure and brain activity in man. J Nerv Ment. 1972; 154:363. 105. Moan CE HR. Septal stimulation for the initiation of heterosexual behavior in a homosexual male. J Behav Ther Exp Psychiat. 1972; 23 30. 106. Sem-Jacobsen CW. Depth electrographic stimulation and treatment of patients with Parkinoson's disease including neurosurgical technique. Acta Neurol Scand. 1965;41:365 76. 107. Bechtereva N, Bondartchuk A, VS-S and, 1975 undefined. Method of electrostimulation of the deep brain structures in treatment of some chronic diseases. Stereotact Funct Neurosurg. 1975;37:136 40. 108. Cooper I, Amin I, Upton A, Riklan M, SW-, 1977 undefined. Safety and efficacy of chronic stimulation. Neurosurgery. 1977;1,2: 203 5. 109. OJ Andy. Thalamic stimulation for control of movement disorders. Stereotact Funct Neurosurg. 1983;46:107 11. 110. Benabid, A. L., Pollak, P., Hoffmann, D., Gervason, C., Hommel, M., Perret, J. E.,... & Gao DM. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet. 1991;337:403 6.. 115

111. MB Carpenter. Ballism associated with partial destruction of the subthalamic nucleus of luys. Neurology. 1955;5(7):479 479. 112. Lang AE, Houeto J-L, Krack P, Kubu C, Lyons KE, Moro E, et al. Deep brain stimulation: Preoperative issues. Mov Disord. 2006;21: S171 96. 113. Charles PD, Van Blercom N, Krack P, Lee SL, Xie J, Besson G, et al. Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimulation for PD. Neurology. 2002;59:932 4. 114. Pahwa R, Wilkinson SB, Overman J, Lyons KE. Preoperative Clinical Predictors of Response to Bilateral Subthalamic Stimulation in Patients with Parkinson s Disease. Stereotact Funct Neurosurg. 2005; 83:80 3. 115. Welter ML, Houeto JL, Tezenas du Montcel S, Mesnage V, Bonnet AM, Pillon B, et al. Clinical predictive factors of subthalamic stimulation in Parkinson s disease. Brain. 2002;125 Pt 3:575 83. 116. Siderowf A, Jaggi JL, Xie SX, Loveland-Jones C, Leng L, Hurtig H, et al. Long-term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on health-related quality of life in advanced Parkinson s disease. Mov Disord. 2006;21:746 53. 117. Ory-Magne F, Brefel-Courbon C, Simonetta-Moreau M, Fabre N, Lotterie JA, Chaynes P, et al. Does ageing influence deep brain stimulation outcomes in Parkinson s disease? Mov Disord. 2007;22: 1457 63. 118. Derost P-P, Ouchchane L, Morand D, Ulla M, Llorca P-M, Barget M, et al. Is DBS-STN appropriate to treat severe Parkinson disease in an elderly population? Neurology. 2007;68:1345 55. 119. Russmann H, Ghika J, Villemure J-G, Robert B, Bogousslavsky J, Burkhard PR, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease patients over age 70 years. Neurology. 2004;63: 1952 4. 120. Thobois S, Ardouin C, Lhommee E, Klinger H, Lagrange C, Xie J, et al. Non-motor dopamine withdrawal syndrome after surgery for Parkinson s disease: predictors and underlying mesolimbic denervation. Brain. 2010;133:1111 27. 121. Burchiel KJ, Anderson VC, Favre J, Hammerstad JP. Comparison of pallidal and subthalamic nucleus deep brain stimulation for advanced Parkinson s disease: results of a randomized, blinded pilot study. Neurosurgery. 1999;45:1375-82-4. 122. Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P, Favre J, Hammerstad JP. Pallidal vs Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation in Parkinson Disease. Arch Neurol. 2005;62:554. 116

123. Moro E, Lozano AM, Pollak P, Agid Y, Rehncrona S, Volkmann J, et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic and pallidal stimulation in Parkinson s disease. Mov Disord. 2010;25:578 86. 124. Hariz MI, Rehncrona S, Quinn NP, Speelman JD, Wensing C, Multicentre Advanced Parkinson s Disease Deep Brain Stimulation Group. Multicenter study on deep brain stimulation in Parkinson s disease: An independent assessment of reported adverse events at 4 years. Mov Disord. 2008;23:416 21. 125. Andrews C, Aviles-Olmos I, Hariz M, Foltynie T. Which patients with dystonia benefit from deep brain stimulation? A metaregression of individual patient outcomes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81: 1383 9. 126. Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Giladi N, Lang AE, Lozano AM. Primary dystonia is more responsive than secondary dystonia to pallidal interventions: outcome after pallidotomy or pallidal deep brain stimulation. Neurosurgery. 2004;54:613-19-21. 127. Kupsch A, Benecke R, Müller J, Trottenberg T, Schneider G-H, Poewe W, et al. Pallidal Deep-Brain Stimulation in Primary Generalized or Segmental Dystonia. N Engl J Med. 2006;355:1978 90. 128. Vasques X, Cif L, Gonzalez V, Nicholson C, Coubes P. Factors predicting improvement in primary generalized dystonia treated by pallidal deep brain stimulation. Mov Disord. 2009;24:846 53. 129. Berk C, Carr J, Sinden M, Martzke J, Honey CR. Assessing tremor reduction and quality of life following thalamic deep brain stimulation for the treatment of tremor in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1210; author reply 1210-1. 130. Hariz MI, Krack P, Alesch F, Augustinsson L-E, Bosch A, Ekberg R, et al. Multicentre European study of thalamic stimulation for parkinsonian tremor: a 6 year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:694 9. 131. Pahwa R, Lyons KE, Wilkinson SB, Trster AI, Overman J, Kieltyka J, et al. Comparison of thalamotomy to deep brain stimulation of the thalamus in essential tremor. Mov Disord. 2001;16:140 3. 132. Schuurman PR, Bosch DA, Merkus MP, Speelman JD. Long-term follow-up of thalamic stimulation versus thalamotomy for tremor suppression. Mov Disord. 2008;23:1146 53. 133. Blomstedt P, Hariz G-M, Hariz MI, Koskinen L-OD. Thalamic deep brain stimulation in the treatment of essential tremor: a long-term follow-up. Br J Neurosurg. 2007;21:504 9. 117

134. Blomstedt P, Sandvik U, Fytagoridis A, Tisch S. The posterior subthalamic area in treatment of parkinson disease. Neurosurgery. 2009;64:1029 42. 135. Blomstedt P, Sandvik U, Tisch S. Deep brain stimulation in the posterior subthalamic area in the treatment of essential tremor. Mov Disord. 2010;25:1350 6. 136. Murata J, Kitagawa M, Uesugi H, Saito H, Iwasaki Y, Kikuchi S, et al. Electrical stimulation of the posterior subthalamic area for the treatment of intractable proximal tremor. J Neurosurg. 2003;99:708 15. 137. Vandewalle V, van der Linden C, Groenewegen HJ, Caemaert J. Stereotactic treatment of Gilles de la Tourette syndrome by high frequency stimulation of thalamus. Lancet (London, England). 1999;353: 724. 138. Rickards H, Wood C, Cavanna AE. Hassler and Dieckmann s seminal paper on stereotactic thalamotomy for Gilles de la Tourette syndrome: Translation and critical reappraisal. Mov Disord. 2008;23:1966 72. 139. Krack P, Hariz MI, Baunez C, Guridi J, Obeso JA. Deep brain stimulation: from neurology to psychiatry? Trends Neurosci. 2010;33: 474 84. 140. Aouizerate B, Cuny E, Martin-Guehl C, Guehl D, Amieva H, Benazzouz A, et al. Deep brain stimulation of the ventral caudate nucleus in the treatment of obsessive compulsive disorder and major depression. J Neurosurg. 2004;101:682 6. 141. Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter M-L, Fontaine D, et al. Subthalamic Nucleus Stimulation in Severe Obsessive Compulsive Disorder. N Engl J Med. 2008;359:2121 34. 142. Mallet L, Mesnage V, Houeto J-L, Pelissolo A, Yelnik J, Behar C, et al. Compulsions, Parkinson s disease, and stimulation. Lancet. 2002; 360:1302 4. 143. Blomstedt P, Sjöberg RL, Hansson M, Bodlund O, Hariz MI. Deep brain stimulation in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand. 2011;123:4 11. 144. Hamani C, Mayberg H, Snyder B, Giacobbe P, Kennedy S, Lozano AM. Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus for depression: anatomical location of active contacts in clinical responders and a suggested guideline for targeting. J Neurosurg. 2009;111: 1209 15. 145. Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, Hamani C, Craddock RC, Kennedy SH. Subcallosal Cingulate Gyrus Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Biol Psychiatry. 2008;64:461 7. 118

146. Mayberg HS. Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9:471 81. 147. Fisher R, Salanova V, Witt T, Worth R, Henry T, Gross R, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2010;51:899 908. 148. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, Bear RE, Green A, Wang S, et al. Deep brain stimulation for pain relief: A meta-analysis. J Clin Neurosci. 2005;12:515 9. 149. Fontaine D, Lazorthes Y, Mertens P, Blond S, Géraud G, Fabre N, et al. Safety and efficacy of deep brain stimulation in refractory cluster headache: a randomized placebo-controlled double-blind trial followed by a 1-year open extension. J Headache Pain. 2010;11:23 31. 150. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, Zumsteg D, Wennberg R, Keren R, et al. A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer s disease. Ann Neurol. 2010;68:521 34. 151. Sen AN, Campbell PG, Yadla S, Jallo J, Sharan AD. Deep brain stimulation in the management of disorders of consciousness: a review of physiology, previous reports, and ethical considerations. Neurosurg Focus. 2010;29:E14. 152. Montgomery EB, Gale JT. Mechanisms of action of deep brain stimulation (DBS). Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:388 407. 153. McIntyre CC, Butson CR, Maks CB, Noecker AM. Optimizing Deep Brain Stimulation Parameter Selection with Detailed Models of the Electrode-Tissue Interface. In: 2006 International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. IEEE; 2006. p. 893 5. 154. Aström M, Tripoliti E, Hariz MI, Zrinzo LU, Martinez-Torres I, Limousin P, et al. Patient-specific model-based investigation of speech intelligibility and movement during deep brain stimulation. Stereotact Funct Neurosurg. 2010;88:224 33. 155. Deniau J-M, Degos B, Bosch C, Maurice N. Deep brain stimulation mechanisms: beyond the concept of local functional inhibition. Eur J Neurosci. 2010;32:1080 91. 156. Hammond C, Ammari R, Bioulac B, Garcia L. Latest view on the mechanism of action of deep brain stimulation. Mov Disord. 2008; 23:2111 21. 157. McIntyre CC, Savasta M, Kerkerian-Le Goff L, Vitek JL. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clin Neurophysiol. 2004;115:1239 48. 158. Benazzouz A, Piallat B, Pollak P, Benabid AL. Responses of substantia nigra pars reticulata and globus pallidus complex to high frequency 119

stimulation of the subthalamic nucleus in rats: electrophysiological data. Neurosci Lett. 1995;189:77 80. 159. Dostrovsky JO, Levy R, Wu JP, Hutchison WD, Tasker RR, Lozano AM. Microstimulation-Induced Inhibition of Neuronal Firing in Human Globus Pallidus. J Neurophysiol. 2000;84:570 4. 160. McIntyre CC, Grill WM, Sherman DL, Thakor N V. Cellular effects of deep brain stimulation: model-based analysis of activation and inhibition. J Neurophysiol. 2004;91:1457 69. 161. Chomiak T, Hu B. Axonal and somatic filtering of antidromically evoked cortical excitation by simulated deep brain stimulation in rat brain. J Physiol. 2007;579 Pt 2:403 12. 162. Lee KH, Chang S-Y, Roberts DW, Kim U. Neurotransmitter release from high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus. J Neurosurg. 2004;101:511 7. 163. Li S, Arbuthnott GW, Jutras MJ, Goldberg JA, Jaeger D. Resonant Antidromic Cortical Circuit Activation as a Consequence of High- Frequency Subthalamic Deep-Brain Stimulation. J Neurophysiol. 2007;98:3525 37. 164. Grill WM, Cantrell MB, Robertson MS. Antidromic propagation of action potentials in branched axons: implications for the mechanisms of action of deep brain stimulation. J Comput Neurosci. 2008;24:81 93. 165. Wallace BA, Ashkan K, Heise CE, Foote KD, Torres N, Mitrofanis J, et al. Survival of midbrain dopaminergic cells after lesion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in MPTP-treated monkeys. Brain. 2007;130:2129 45. 166. Meissner W, Harnack D, Reese R, Paul G, Reum T, Ansorge M, et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus enhances striatal dopamine release and metabolism in rats. J Neurochem. 2003; 85:601 9. 167. Tisch S, Limousin P, Rothwell JC, Asselman P, Zrinzo L, Jahanshahi M, et al. Changes in forearm reciprocal inhibition following pallidal stimulation for dystonia. Neurology. 2006;66:1091 3. 168. Tisch S, Rothwell JC, Bhatia KP, Quinn N, Zrinzo L, Jahanshahi M, et al. Pallidal stimulation modifies after-effects of paired associative stimulation on motor cortex excitability in primary generalised dystonia. Exp Neurol. 2007;206:80 5. 169. Grips E, Blahak C, Capelle HH, Bäzner H, Weigel R, Sedlaczek O, et al. Patterns of reoccurrence of segmental dystonia after discontinuation of deep brain stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:318 20. 120

170. Bjartmarz H, Rehncrona S. Comparison of accuracy and precision between frame-based and frameless stereotactic navigation for deep brain stimulation electrode implantation. Stereotact Funct Neurosurg. 2007;85:235 42. 171. Krause M, Fogel W, Kloss M, Rasche D, Volkmann J, Tronnier V. Pallidal stimulation for dystonia. Neurosurgery. 2004;55:1361-8-70. 172. Tamma F, Rampini P, Egidi M, Caputo E, Locatelli M, Pesenti A, et al. Deep brain stimulation for Parkinson s disease: the experience of the Policlinico-San Paolo Group in Milan. Neurol Sci. 2003;24:s41 2. 173. Sturman MM, Vaillancourt DE, Metman LV, Bakay RAE, Corcos DM. Effects of subthalamic nucleus stimulation and medication on resting and postural tremor in Parkinson s disease. Brain. 2004;127:2131 43. 174. Lopiano L, Torre E, Benedetti F, Bergamasco B, Perozzo P, Pollo A, et al. Temporal changes in movement time during the switch of the stimulators in Parkinson s disease patients treated by subthalamic nucleus stimulation. Eur Neurol. 2003;50:94 9. 175. Valldeoriola F, Martinez-Rodriguez J, Tolosa E, Rumi J, Alegret M, Pilleri M, et al. Four year follow-up study after unilateral pallidotomy in advanced Parkinson s disease. J Neurol. 2002;249:1671 7. 176. Vingerhoets FJG, Villemure J-G, Temperli P, Pollo C, Pralong E, Ghika J. Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkinson s disease: two-year follow-up. Neurology. 2002;58:396 401. 177. Lagrange E, Krack P, Moro E, Ardouin C, Van Blercom N, Chabardes S, et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation improves healthrelated quality of life in PD. Neurology. 2002;59:1976 8. 178. Kumar R, Lozano AM, Montgomery E, Lang AE. Pallidotomy and deep brain stimulation of the pallidum and subthalamic nucleus in advanced Parkinson s disease. Mov Disord. 1998;13 Suppl 1:73 82. 179. Herzog J, Pinsker M, Wasner M, Steigerwald F, Wailke S, Deuschl G, et al. Stimulation of subthalamic fibre tracts reduces dyskinesias in STN-DBS. Mov Disord. 2007;22:679 84. 180. Krause M, Fogel W, Mayer P, Kloss M, Tronnier V. Chronic inhibition of the subthalamic nucleus in Parkinson s disease. J Neurol Sci. 2004; 219:119 24. 181. Pahwa R, Wilkinson SB, Overman J, Lyons KE. Bilateral subthalamic stimulation in patients with Parkinson disease: long-term follow up. J Neurosurg. 2003;99:71 7. 182. Woods SP, Fields JA, Tröster AI. Neuropsychological sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson s disease: a critical review. Neuropsychol Rev. 2002;12:111 26. 121

183. Benabid A-L, Wallace B, Mitrofanis J, Xia R, Piallat B, Chabardes S, et al. A putative generalized model of the effects and mechanism of action of high frequency electrical stimulation of the central nervous system. Acta Neurol Belg. 2005;105:149 57. 184. Morrison C, Borod JC, Perrine K, Beric A, Brin MF, Rezai A, et al. Neuropsychological functioning following bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson s disease. Arch Clin Neuropsychol. 2004;19:165 81. 185. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, Krack P, Fraix V, Klinger H, et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:834 9. 186. Ardouin C, Pillon B, Peiffer E, Bejjani P, Limousin P, Damier P, et al. Bilateral subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson s disease affects neither memory nor executive functions: a consecutive series of 62 patients. Ann Neurol. 1999;46:217 23. 187. Alegret M, Junqué C, Valldeoriola F, Vendrell P, Pilleri M, Rumià J, et al. Effects of bilateral subthalamic stimulation on cognitive function in Parkinson disease. Arch Neurol. 2001;58:1223 7. 188. Takeshita S, Kurisu K, Trop L, Arita K, Akimitsu T, Verhoeff NPLG. Effect of subthalamic stimulation on mood state in Parkinson s disease: evaluation of previous facts and problems. Neurosurg Rev. 2005;28:179 86. 189. Czernecki V, Pillon B, Houeto JL, Welter ML, Mesnage V, Agid Y, et al. Does bilateral stimulation of the subthalamic nucleus aggravate apathy in Parkinson s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76:775 9. 190. Doshi PK, Chhaya N, Bhatt MH. Depression leading to attempted suicide after bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson s disease. Mov Disord. 2002;17:1084 5. 191. Iranzo A, Valldeoriola F, Santamaría J, Tolosa E, Rumià J. Sleep symptoms and polysomnographic architecture in advanced Parkinson s disease after chronic bilateral subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:661 4. 192. Antonini A, Landi A, Mariani C, DeNotaris R, Pezzoli G. Deep brain stimulation and its effect on sleep in Parkinson s disease. Sleep Med. 2004;5:211 4. 193. LYONS K, Neurosurgery RP-J of, 2006 Effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on sleep, daytime sleepiness, and early morning dystonia in patients with Parkinson disease. Am Assoc 122

194. Driver-Dunckley E, Evidente VGH, Adler CH, Hillman R, Hernandez J, Fletcher G, et al. Restless legs syndrome in Parkinson s disease patients may improve with subthalamic stimulation. Mov Disord. 2006;21:1287 9. 195. Kim HY, Chang WS, Kang DW, Sohn YH, Lee MS, Chang JW. Factors Related to Outcomes of Subthalamic Deep Brain Stimulation in Parkinson s Disease. J Korean Neurosurg Soc. 2013;54:118. 196. Tir M, Devos D, Blond S, Touzet G, Reyns N, Duhamel A, et al. Exhaustive, One-year follow-up of subthalamic nucleus deep brain stimulation in a large, single - center cohort parkinosnian patients. Neurosurgery. 2007;61:297 305. 197. Li J, Zhang Y, Li Y. Long-term follow-up of bilateral subthalamic nucleus stimulation in Chinese Parkinson s disease patients. Br J Neurosurg. 2015;29:329 33. 198. Bronstein JM, Odekerken VJ, Boel JA, Schmand BA, de Bie RM. Neuropsychological outcome after deep brain stimulation for Parkinson diseaseauthor Response. Neurology. 2015;85:1433 4. 199. Su X-L, Luo X-G, Lv H, Wang J, Ren Y, He Z-Y. Factors predicting the instant effect of motor function after subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson s disease. Transl Neurodegener. 2017; 6:14. 200. Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE. Estrogen is essential for maintaining nigrostriatal dopamine neurons in primates: implications for Parkinson s disease and memory. J Neurosci. 2000;20:8604 9. 201. Bonneville F, Welter ML, Elie C, du Montcel ST, Hasboun D, Menuel C, et al. Parkinson disease, brain volumes, and subthalamic nucleus stimulation. Neurology. 2005;64:1598 604. 202. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, Tamma F, Lyons KE, Pahwa R, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: Summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord. 2006;21:S290 304. 203. Voon V, Kubu C, Krack P, Houeto J-L, Tröster AI. Deep brain stimulation: Neuropsychological and neuropsychiatric issues. Mov Disord. 2006;21:S305 27. 204. Carlson JD, Neumiller JJ, Swain LDWW, Mark J, McLeod P, Hirschauer J. Postoperative delirium in Parkinson s disease patients following deep brain stimulation surgery. J Clin Neurosci. 2014; 21:1192 5. 123

205. Lange M, Zech N, Seemann M, Janzen A, Halbing D, Zeman F, et al. Anesthesiologic regimen and intraoperative delirium in deep brain stimulation surgery for Parkinson s disease. J Neurol Sci. 2015;355: 168 73. 206. Tatsuya Yamamoto AS. Risk Factors for Psychiatric Complications after Deep Brain Stimulation in Patients with Parkinson s Disease: An Observational Study. J Neurol Disord. 2015;3. 207. Okun MS, Raju D V, Walter BL, Juncos JL, DeLong MR, Heilman K, et al. Pseudobulbar crying induced by stimulation in the region of the subthalamic nucleus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:921 3. 208. Krack P, Kumar R, Ardouin C, Dowsey PL, McVicker JM, Benabid AL, et al. Mirthful laughter induced by subthalamic nucleus stimulation. Mov Disord. 2001;16:867 75. 209. Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, Pillon B, Gargiulo M, du Moncel ST, et al. Behavioural disorders, Parkinson s disease and subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:701 7. 210. Defer GL, Widner H, Marié RM, Rémy P, Levivier M. Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson s disease (CAPSIT-PD). Mov Disord. 1999;14:572 84. 211. Cozac V V., Ehrensperger MM, Gschwandtner U, Hatz F, Meyer A, Monsch AU, et al. Older Candidates for Subthalamic Deep Brain Stimulation in Parkinson s Disease Have a Higher Incidence of Psychiatric Serious Adverse Events. Front Aging Neurosci. 2016;8. 212. Schupbach M, Gargiulo M, Welter ML, Mallet L, Behar C, Houeto JL, et al. Neurosurgery in Parkinson disease: A distressed mind in a repaired body? Neurology. 2006;66:1811 6. 213. Burkhard PR, Vingerhoets FJG, Berney A, Bogousslavsky J, Villemure J-G, Ghika J. Suicide after successful deep brain stimulation for movement disorders. Neurology. 2004;63:2170 2. 214. Voon V, Saint-Cyr J, Lozano AM, Moro E, Poon YY, Lang AE. Psychiatric symptoms in patients with Parkinson disease presenting for deep brain stimulation surgery. J Neurosurg. 2005;103:246 51. 215. Guehl D, Cuny E, Benazzouz A, Rougier A, Tison F, Machado S, et al. Side-effects of subthalamic stimulation in Parkinson s disease: clinical evolution and predictive factors. Eur J Neurol. 2006;13:963 71. 216. Pinto S, Gentil M, Krack P, Sauleau P, Fraix V, Benabid A-L, et al. Changes induced by levodopa and subthalamic nucleus stimulation on parkinsonian speech. Mov Disord. 2005;20:1507 15. 217. Macia F, Perlemoine C, Coman I, Guehl D, Burbaud P, Cuny E, et al. Parkinson s disease patients with bilateral subthalamic deep brain stimulation gain weight. Mov Disord. 2004;19:206 12. 124

218. Chen T, Mirzadeh Z, Chapple KM, Lambert M, Shill HA, Moguel- Cobos G, et al. Clinical outcomes following awake and asleep deep brain stimulation for Parkinson disease. J Neurosurg. 2018;:1 12. 219. Brodsky MA, Anderson S, Murchison C, Seier M, Wilhelm J, Vederman A, et al. Clinical outcomes of asleep vs awake deep brain stimulation for Parkinson disease. Neurology. 2017;89:1944 50. 220. Burton EJ, McKeith IG, Burn DJ, Williams ED, O Brien JT. Cerebral atrophy in Parkinson s disease with and without dementia: a comparison with Alzheimer s disease, dementia with Lewy bodies and controls. Brain. 2004;127:791 800. 221. Summerfield C, Junqué C, Tolosa E, Salgado-Pineda P, Gómez-Ansón B, Martí MJ, et al. Structural Brain Changes in Parkinson Disease With Dementia. Arch Neurol. 2005;62:281. 222. Pitcher TL, Melzer TR, Macaskill MR, Graham CF, Livingston L, Keenan RJ, et al. Reduced striatal volumes in Parkinson s disease: a magnetic resonance imaging study. 2012. 223. Tinaz S, Courtney MG, Stern CE. Focal cortical and subcortical atrophy in early Parkinson s disease. Mov Disord. 2011;26:436 41. 224. Schulz JB, Gerlach M, Gille G, Kuhn W, Müngersdorf M, Riederer P, et al. Basic science in Parkinson s disease: its impact on clinical practice. J Neurol. 2011;258:299 306. 225. Chen S, Tan H, Wu Z, Sun C, He J, Li X, et al. Imaging of olfactory bulb and gray matter volumes in brain areas associated with olfactory function in patients with Parkinson s disease and multiple system atrophy. Eur J Radiol. 2014;83:564 70. 226. Oikawa H, Sasaki M, Tamakawa Y, Ehara S, Tohyama K. The substantia nigra in Parkinson disease: proton density-weighted spinecho and fast short inversion time inversion-recovery MR findings. AJNR Am J Neuroradiol. 23:1747 56. 227. Péran P, Cherubini A, Assogna F, Piras F, Quattrocchi C, Peppe A, et al. Magnetic resonance imaging markers of Parkinson s disease nigrostriatal signature. Brain. 2010;133:3423 33. 228. Minati L, Grisoli M, Carella F, De Simone T, Bruzzone MG, Savoiardo M. Imaging degeneration of the substantia nigra in Parkinson disease with inversion-recovery MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28:309 13. 229. Kwon D-H, Kim J-M, Oh S-H, Jeong H-J, Park S-Y, Oh E-S, et al. Seven-tesla magnetic resonance images of the substantia nigra in Parkinson disease. Ann Neurol. 2012;71:267 77. 230. Cho Z-H, Oh S-H, Kim J-M, Park S-Y, Kwon D-H, Jeong H-J, et al. Direct visualization of Parkinson s disease by in vivo human brain 125

imaging using 7.0T magnetic resonance imaging. Mov Disord. 2011; 26:713 8. 231. Cosottini M, Frosini D, Pesaresi I, Costagli M, Biagi L, Ceravolo R, et al. MR Imaging of the Substantia Nigra at 7 T Enables Diagnosis of Parkinson Disease. Radiology. 2014;271:831 8. 232. Ashburner J, Friston KJ. Nonlinear spatial normalization using basis functions. Hum Brain Mapp. 1999;7:254 66. 233. Ashburner J, Hutton C, Frackowiak R, Johnsrude I, Price C, Friston K. Identifying global anatomical differences: deformation-based morphometry. Hum Brain Mapp. 1998;6:348 57. 234. Mechelli A, Friston KJ, Frackowiak RS, Price CJ. Structural Covariance in the Human Cortex. J Neurosci. 2005;25:8303 10. 235. Fischl B, Salat DH, van der Kouwe AJW, Makris N, S?gonne F, Quinn BT, et al. Sequence-independent segmentation of magnetic resonance images. Neuroimage. 2004;23:S69 84. 236. Yassa MA, Stark CEL. A quantitative evaluation of cross-participant registration techniques for MRI studies of the medial temporal lobe. Neuroimage. 2009;44:319 27. 237. Persson J, Spreng RN, Turner G, Herlitz A, Morell A, Stening E, et al. Sex differences in volume and structural covariance of the anterior and posterior hippocampus. Neuroimage. 2014;99:215 25. 238. Awate SP, Yushkevich PA, Song Z, Licht DJ, Gee JC. Cerebral cortical folding analysis with multivariate modeling and testing: Studies on gender differences and neonatal development. Neuroimage. 2010;53:450 9. 239. Doxey CR, Kirwan CB. Structural and functional correlates of behavioral pattern separation in the hippocampus and medial temporal lobe. Hippocampus. 2015;25:524 33. 240. Pluta J, Avants BB, Glynn S, Awate S, Gee JC, Detre JA. Appearance and incomplete label matching for diffeomorphic template based hippocampus segmentation. Hippocampus. 2009;19:565 71. 241. Avants BB, Epstein CL, Grossman M, Gee JC. Symmetric diffeomorphic image registration with cross-correlation: evaluating automated labeling of elderly and neurodegenerative brain. Med Image Anal. 2008;12:26 41. 242. Hunsaker MR, Amaral DG. A Semi-Automated Pipeline for the Segmentation of Rhesus Macaque Hippocampus: Validation across a Wide Age Range. PLoS One. 2014;9:e89456. 243. Avants BB, Tustison NJ, Wu J, Cook PA, Gee JC. An Open Source Multivariate Framework for n-tissue Segmentation with Evaluation on Public Data. Neuroinformatics. 2011;9:381 400. 126

244. Fonov V, Evans AC, Botteron K, Almli CR, McKinstry RC, Collins DL, et al. Unbiased average age-appropriate atlases for pediatric studies. Neuroimage. 2011;54:313 27. 245. Mueller SG, Yushkevich PA, Das S, Wang L, Van Leemput K, Iglesias JE, et al. Systematic comparison of different techniques to measure hippocampal subfield volumes in ADNI2. NeuroImage Clin. 2018;17: 1006 18. 246. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, et al. Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron. 2002;33:341 55. 247. Whalley HC, Wardlaw JM. Accuracy and reproducibility of simple cross-sectional linear and area measurements of brain structures and their comparison with volume measurements. Neuroradiology. 2001; 43:263 71. 248. Kuperberg GR, Broome MR, McGuire PK, David AS, Eddy M, Ozawa F, et al. Regionally Localized Thinning of the Cerebral Cortex in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:878. 249. Morey RA, Petty CM, Xu Y, Pannu Hayes J, Wagner HR, Lewis D V., et al. A comparison of automated segmentation and manual tracing for quantifying hippocampal and amygdala volumes. Neuroimage. 2009; 45:855 66. 250. Clarkson MJ, Cardoso MJ, Ridgway GR, Modat M, Leung KK, Rohrer JD, et al. A comparison of voxel and surface based cortical thickness estimation methods. Neuroimage. 2011;57:856 65. 251. Acosta-Cabronero J, Williams GB, Pereira JMS, Pengas G, Nestor PJ. The impact of skull-stripping and radio-frequency bias correction on grey-matter segmentation for voxel-based morphometry. Neuroimage. 2008;39:1654 65. 252. Fischl B. FreeSurfer. Neuroimage. 2012;62:774 81. 253. Schnack HG, van Haren NEM, Brouwer RM, van Baal GCM, Picchioni M, Weisbrod M, et al. Mapping reliability in multicenter MRI: Voxel-based morphometry and cortical thickness. Hum Brain Mapp. 2010;31:1967 82. 254. Jovicich J, Czanner S, Han X, Salat D, van der Kouwe A, Quinn B, et al. MRI-derived measurements of human subcortical, ventricular and intracranial brain volumes: Reliability effects of scan sessions, acquisition sequences, data analyses, scanner upgrade, scanner vendors and field strengths. Neuroimage. 2009;46:177 92. 255. Dewey J, Hana G, Russell T, Price J, McCaffrey D, Harezlak J, et al. Reliability and validity of MRI-based automated volumetry software relative to auto-assisted manual measurement of subcortical structures 127

in HIV-infected patients from a multisite study. Neuroimage. 2010; 51:1334 44. 256. Talairach, Tournoux P. Co-planar stereotaxic atlas of the human brain. 3-Dimensional proportional system: an approach to cerebral imaging. 1988. 257. Fischl B, Dale AM. Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic resonance images. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:11050 5. 258. Rosas HD, Liu AK, Hersch S, Glessner M, Ferrante RJ, Salat DH, et al. Regional and progressive thinning of the cortical ribbon in Huntington s disease. Neurology. 2002;58:695 701. 259. Rakic P. Specification of cerebral cortical areas. Science. 1988;241: 170 6. 260. Geschwind DH, Rakic P. Cortical Evolution: Judge the Brain by Its Cover. Neuron. 2013;80:633 47. 261. Panizzon MS, Fennema-Notestine C, Eyler LT, Jernigan TL, Prom- Wormley E, Neale M, et al. Distinct Genetic Influences on Cortical Surface Area and Cortical Thickness. Cereb Cortex. 2009;19:2728 35. 262. Winkler AM, Kochunov P, Blangero J, Almasy L, Zilles K, Fox PT, et al. Cortical thickness or grey matter volume? The importance of selecting the phenotype for imaging genetics studies. Neuroimage. 2010;53:1135 46. 263. Fjell AM, Grydeland H, Krogsrud SK, Amlien I, Rohani DA, Ferschmann L, et al. Development and aging of cortical thickness correspond to genetic organization patterns. Proc Natl Acad Sci. 2015; 112:15462 7. 264. O Leary DDM, Chou S-J, Sahara S. Area Patterning of the Mammalian Cortex. Neuron. 2007;56:252 69. 265. Lee NR, Adeyemi EI, Lin A, Clasen LS, Lalonde FM, Condon E, et al. Dissociations in Cortical Morphometry in Youth with Down Syndrome: Evidence for Reduced Surface Area but Increased Thickness. Cereb Cortex. 2016;26:2982 90. 266. Vuoksimaa E, Panizzon MS, Chen C-H, Fiecas M, Eyler LT, Fennema- Notestine C, et al. Is bigger always better? The importance of cortical configuration with respect to cognitive ability. Neuroimage. 2016;129: 356 66. 267. Feldmann A, Illes Z, Kosztolanyi P, Illes E, Mike A, Kover F, et al. Morphometric changes of gray matter in Parkinson s disease with depression: A voxel-based morphometry study. Mov Disord. 2008; 23:42 6. 128

268. Nagano-Saito A, Washimi Y, Arahata Y, Kachi T, Lerch JP, Evans AC, et al. Cerebral atrophy and its relation to cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 2005;64:224 9. 269. Dalaker TO, Zivadinov R, Larsen JP, Beyer MK, Cox JL, Alves G, et al. Gray matter correlations of cognition in incident Parkinson s disease. Mov Disord. 2010;25:629 33. 270. Cordato NJ, Duggins AJ, Halliday GM, Morris JGL, Pantelis C. Clinical deficits correlate with regional cerebral atrophy in progressive supranuclear palsy. Brain. 2005;128:1259 66. 271. Tir M, Delmaire C, le Thuc V, Duhamel A, Destée A, Pruvo J-P, et al. Motor-related circuit dysfunction in MSA-P: Usefulness of combined whole-brain imaging analysis. Mov Disord. 2009;24:863 70. 272. Martin WRW, Wieler M, Gee M, Camicioli R. Temporal lobe changes in early, untreated Parkinson s disease. Mov Disord. 2009;24:1949 54. 273. Nishio Y, Hirayama K, Takeda A, Hosokai Y, Ishioka T, Suzuki K, et al. Corticolimbic gray matter loss in Parkinson s disease without dementia. Eur J Neurol. 2010;17:1090 7. 274. Jubault T, Brambati SM, Degroot C, Kullmann B, Strafella AP, Lafontaine A-L, et al. Regional Brain Stem Atrophy in Idiopathic Parkinson s Disease Detected by Anatomical MRI. PLoS One. 2009; 4:e8247. 275. Kostic VS, Agosta F, Petrovic I, Galantucci S, Spica V, Jecmenica- Lukic M, et al. Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson disease. Neurology. 2010;75:857 63. 276. Meppelink AM, de Jong BM, Teune LK, van Laar T. Regional cortical grey matter loss in Parkinson s disease without dementia is independent from visual hallucinations. Mov Disord. 2011;26:142 7. 277. Ramírez-Ruiz B, Martí M-J, Tolosa E, Giménez M, Bargalló N, Valldeoriola F, et al. Cerebral atrophy in Parkinson s disease patients with visual hallucinations. Eur J Neurol. 2007;14:750 6. 278. Sanchez-Castaneda C, Rene R, Ramirez-Ruiz B, Campdelacreu J, Gascon J, Falcon C, et al. Correlations between gray matter reductions and cognitive deficits in dementia with Lewy Bodies and Parkinson s disease with dementia. Mov Disord. 2009;24:1740 6. 279. Beyer MK, Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D. A magnetic resonance imaging study of patients with Parkinson s disease with mild cognitive impairment and dementia using voxel-based morphometry. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;78:254 9. 129

280. Pereira JB, Junqué C, Martí M-J, Ramirez-Ruiz B, Bargalló N, Tolosa E. Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in Parkinson s disease. Mov Disord. 2009;24:1193 9. 281. Camicioli R, Gee M, Bouchard TP, Fisher NJ, Hanstock CC, Emery DJ, et al. Voxel-based morphometry reveals extra-nigral atrophy patterns associated with dopamine refractory cognitive and motor impairment in parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15: 187 95. 282. Karagulle Kendi AT, Lehericy S, Luciana M, Ugurbil K, Tuite P. Altered Diffusion in the Frontal Lobe in Parkinson Disease. Am J Neuroradiol. 2008;29:501 5. 283. Pont-Sunyer C, Hotter A, Gaig C, Seppi K, Compta Y, Katzenschlager R, et al. The Onset of Nonmotor Symptoms in Parkinson s disease (The ONSET PDStudy). Mov Disord. 2015;30:229 37. 284. Postuma RB, Aarsland D, Barone P, Burn DJ, Hawkes CH, Oertel W, et al. Identifying prodromal Parkinson s disease: Pre-Motor disorders in Parkinson s disease. Mov Disord. 2012;27:617 26. 285. Gallagher DA, Schrag A. Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson s disease. Neurobiol Dis. 2012;46:581 9. 286. Reijnders JSAM, Ehrt U, Lousberg R, Aarsland D, Leentjens AFG. The association between motor subtypes and psychopathology in Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15:379 82. 287. Braak H, Del Tredici K. Neuroanatomy and pathology of sporadic Parkinson s disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2009;201:1 119. 288. Braak H, Rob U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson s disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm. 2003;110:517 36. 289. Espay AJ, LeWitt PA, Kaufmann H. Norepinephrine deficiency in Parkinson s disease: The case for noradrenergic enhancement. Mov Disord. 2014;29:1710 9. 290. Storch A, Wolz M, Beuthien-Baumann B, Lohle M, Herting B, Schwanebeck U, et al. Effects of dopaminergic treatment on striatal dopamine turnover in de novo Parkinson disease. Neurology. 2013;80:1754 61. doi:10.1212/wnl.0b013e3182918c2d. 291. Bomasang-Layno E, Fadlon I, Murray AN, Himelhoch S. Antidepressive treatments for Parkinson s disease: A systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21:833 42; discussion 833. 292. Tan LCS. Mood disorders in Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:S74 6. 130

293. Rutten S, Ghielen I, Vriend C, Hoogendoorn AW, Berendse HW, Leentjens AFG, et al. Anxiety in Parkinson s disease: Symptom dimensions and overlap with depression and autonomic failure. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21:189 93. 294. Prediger RDS, Matheus FC, Schwarzbold ML, Lima MMS, Vital MABF. Anxiety in Parkinson s disease: A critical review of experimental and clinical studies. Neuropharmacology. 2012;62:115 24. 295. Couto MI, Monteiro A, Oliveira A, Lunet N, Massano J. Depression and anxiety following deep brain stimulation in Parkinson s disease: systematic review and meta-analysis. Acta Med Port. 27:372 82. 296. Witt K, Daniels C, Reiff J, Krack P, Volkmann J, Pinsker MO, et al. Neuropsychological and psychiatric changes after deep brain stimulation for Parkinson s disease: a randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2008;7:605 14. 297. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy in Parkinson s disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol. 2015;14:518 31. 298. Butterfield LC, Cimino CR, Oelke LE, Hauser RA, Sanchez-Ramos J. The independent influence of apathy and depression on cognitive functioning in Parkinson s disease. Neuropsychology. 2010;24:721 30. 299. Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Fernández de Bobadilla R, Pérez J, Ribosa-Nogué R, Marín J, et al. Minor hallucinations occur in drugnaive Parkinson s disease patients, even from the premotor phase. Mov Disord. 2016;31:45 52. 300. Inzelberg R, Kipervasser S, Korczyn AD. Auditory hallucinations in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:533 5. 301. Ballanger B, Strafella AP, van Eimeren T, Zurowski M, Rusjan PM, Houle S, et al. Serotonin 2A Receptors and Visual Hallucinations in Parkinson Disease. Arch Neurol. 2010;67:416 21. 302. Alegret M, Valldeoriola F, Martí M, Pilleri M, Junqué C, Rumià J, et al. Comparative cognitive effects of bilateral subthalamic stimulation and subcutaneous continuous infusion of apomorphine in Parkinson s disease. Mov Disord. 2004;19:1463 9. 303. Saint-Cyr JA, Trépanier LL, Kumar R, Lozano AM, Lang AE. Neuropsychological consequences of chronic bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson s disease. Brain. 2000;123 ( Pt 10): 2091 108. 304. Aybek S, Vingerhoets FJ. Does deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson s disease affect cognition and behavior? Nat Clin Pract Neurol. 2007;3:70 1. 131

305. Parsons TD, Rogers SA, Braaten AJ, Woods SP, Tröster AI. Cognitive sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson s disease: a meta-analysis. Lancet Neurol. 2006;5:578 88. 306. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, et al. Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease<subtitle>A Randomized Controlled Trial</subtitle> JAMA. 2009;301:63. 307. Bot M, van den Munckhof P, Schmand BA, de Bie RMA, Schuurman PR. Electrode Penetration of the Caudate Nucleus in Deep Brain Stimulation Surgery for Parkinson s Disease. Stereotact Funct Neurosurg. 2018;:1 8. 308. Appleby BS, Duggan PS, Regenberg A, Rabins P V. Psychiatric and neuropsychiatric adverse events associated with deep brain stimulation: A meta-analysis of ten years experience. Mov Disord. 2007; 22:1722 8. 309. Raucher-Chéné D, Charrel C-L, de Maindreville AD, Limosin F. Manic episode with psychotic symptoms in a patient with Parkinson s disease treated by subthalamic nucleus stimulation: improvement on switching the target. J Neurol Sci. 2008;273:116 7. 310. Berney A, Vingerhoets F, Perrin A, Guex P, Villemure J-G, Burkhard PR, et al. Effect on mood of subthalamic DBS for Parkinson s disease: a consecutive series of 24 patients. Neurology. 2002;59:1427 9. 311. Funkiewiez A, Ardouin C, Krack P, Fraix V, Van Blercom N, Xie J, et al. Acute psychotropic effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation and levodopa in Parkinson s disease. Mov Disord. 2003; 18:524 30. 312. Voon V, Krack P, Lang AE, Lozano AM, Dujardin K, Schüpbach M, et al. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson s disease. Brain. 2008;131:2720 8. 313. Drapier D, Drapier S, Sauleau P, Derkinderen P, Damier P, Allain H, et al. Pathological gambling secondary to dopaminergic therapy in Parkinson s disease. Psychiatry Res. 2006;144:241 4. 314. Le Jeune F, Drapier D, Bourguignon A, Peron J, Mesbah H, Drapier S, et al. Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease induces apathy: A PET study. Neurology. 2009;73:1746 51. 315. Factor SA, McAlarney T, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson s disease. Mov Disord. 1990;5:280 5. 316. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH V, Stocchi F, Sethi K, Odin P, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for 132

Parkinson s disease: the NMSQuest study. Mov Disord. 2006;21:916 23. 317. Mao C, Yang Y, Chen J, Wang F, Chen J, Zhang J, et al. Poor nighttime sleep is positively associated with dyskinesia in Parkinson s disease patients. Parkinsonism Relat Disord. 2017. 318. Menza M, Dobkin RD, Marin H, Bienfait K. Sleep disturbances in Parkinson s disease. Mov Disord. 2010;25:S117 22. 319. Arnulf I, Leu S, Oudiette D. Abnormal sleep and sleepiness in Parkinsonʼs disease. Curr Opin Neurol. 2008;24:472 7. 320. Medicine AA of S. International classification of sleep disorders. Diagnostic coding Man. 2005;:51 5. 321. Marion M-H, Qurashi M, Marshall G, Foster O. Is REM sleep Behaviour Disorder (RBD) a risk factor of dementia in idiopathic Parkinson s disease? J Neurol. 2008;255:192 6. 322. Boucetta S, Salimi A, Dadar M, Jones BE, Collins DL, Dang-Vu TT. Structural Brain Alterations Associated with Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder in Parkinson s Disease. Sci Rep. 2016;6: 26782. 323. Gómez-Esteban JC, Zarranz JJ, Tijero B, Velasco F, Barcena J, Rouco I, et al. Restless legs syndrome in Parkinson s disease. Mov Disord. 2007;22:1912 6. 324. Hornyak M, Ahrendts JC, Spiegelhalder K, Riemann D, Voderholzer U, Feige B, et al. Voxel-based morphometry in unmedicated patients with restless legs syndrome. Sleep Med. 2007;9:22 6. 325. Unrath A, Juengling FD, Schork M, Kassubek J. Cortical grey matter alterations in idiopathic restless legs syndrome: An optimized voxel based 6. morphometry study. M ov Disord. 20 326. Martinez M artin P, Schapira AH V, Stoc MacPhee G, et al. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson s disease in an international setting; study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients. Mov Disord. 2007;22:1623 9. 327. Winge K, Fowler CJ. Bladder dysfunction in Parkinsonism: mechanisms, prevalence, symptoms, and management. Mov Disord. 2006;21:737 45. 328. Gan J, Zhou M, Chen W, Liu Z. Non-motor symptoms in Chinese Parkinson s disease patients. J Clin Neurosci. 2014;21:751 4. 329. Benarroch EE. Neural control of the bladder Recent advances and neurologic implications. Neurology. 2010;75:1839 46. 330. Satoh K, Shimizu N, Tohyama M, Maeda T. Localization of the micturition reflex center at dorsolateral pontine tegmentum of the rat. Neurosci Lett. 1978;8:27 33. 133

331. Jost WH. Urological problems in Parkinson s disease: clinical aspects. J Neural Transm. 2013;120:587 91. 332. Shin S, Lee JE, Hong JY, Sunwoo M-K, Sohn YH, Lee PH. Neuroanatomical substrates of visual hallucinations in patients with nondemented Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;: 1155 62. 333. Chagas MHN, Tumas V, Pena-Pereira MA, Machado-de-Sousa JP, Carlos dos Santos A, Sanches RF, et al. Neuroimaging of major depression in Parkinson s disease: Cortical thickness, cortical and subcortical volume, and spectroscopy findings. J Psychiatr Res. 2017; 90:40 5. 334. Han X, Jovicich J, Salat D, van der Kouwe A, Quinn B, Czanner S, et al. Reliability of MRI-derived measurements of human cerebral cortical thickness: The effects of field strength, scanner upgrade and manufacturer. Neuroimage. 2006;32:180 94. 335. Desikan R, Ségonne F, Fischl B, Quinn B. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage. 2006. 336. Stein JL, Medland SE, Vasquez AA, Hibar DP, Senstad RE, Winkler AM, et al. Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes. Nat Genet. 2012;44:552 61. 337. Pyatigorskaya N, Gallea C, Garcia-Lorenzo D, Vidailhet M, Lehericy S. A review of the use of magnetic resonance imaging in Parkinson s disease. Ther Adv Neurol Disord. 2014;7:206 20. 338. Apostolova LG, Beyer M, Green AE, Hwang KS, Morra JH, Chou Y- Y, et al. Hippocampal, caudate, and ventricular changes in Parkinson s disease with and without dementia. Mov Disord. 2010;25:687 95. 339. Silbert LC, Kaye J. Neuroimaging and Cognition in Parkinson s Disease Dementia. Brain Pathol. 2010;20:646 53. 340. Camicioli R. Comment: Brain amyloid increases the risk of falls. Neurology. 2013;81:441 441. 341. Temel Y, Blokland A, Steinbusch HWM, Visser-Vandewalle V. The functional role of the subthalamic nucleus in cognitive and limbic circuits. Prog Neurobiol. 2005;76:393 413. 342. Alkemade A. Subdivisions and Anatomical Boundaries of the Subthalamic Nucleus. J Neurosci. 2013;33:9233 4. 343. Alkemade A, Schnitzler A, Forstmann BU. Topographic organization of the human and non-human primate subthalamic nucleus. Brain Struct Funct. 2015;220:3075 86. 134

344. Aron AR, Herz DM, Brown P, Forstmann BU, Zaghloul K. Frontosubthalamic Circuits for Control of Action and Cognition. J Neurosci. 2016;36:11489 95. 345. Dazzan P, Morgan KD, Orr K, Hutchinson G, Chitnis X, Suckling J, et al. Different Effects of Typical and Atypical Antipsychotics on Grey Matter in First Episode Psychosis: the ÆSOP Study. Neuropsychopharmacology. 2005;30:765 74. 346. Goghari VM, Smith GN, Honer WG, Kopala LC, Thornton AE, Su W, et al. Effects of eight weeks of atypical antipsychotic treatment on middle frontal thickness in drug-naïve first-episode psychosis patients. Schizophr Res. 2013;149:149 55. 347. Audenaert K, Goethals I, Laere K Van. SPECT neuropsychological activation procedure with the Verbal Fluency Test in attempted suicide patients. Nucl Med. 2002. 348. Soares J, Mann J. The functional neuroanatomy of mood disorders. J Psychiatr Res. 1997. 349. Matsuo K, Glahn D, Peluso M, Hatch J, Monkul E, Najt P, et al. Prefrontal hyperactivation during working memory task in untreated individuals with major depressive disorder. 2006. 350. Boukrina O, Barrett AM. Disruption of the ascending arousal system and cortical attention networks in post-stroke delirium and spatial neglect. Neurosci Biobehav Rev. 2017;83:1 10. 351. Choi S-H, Lee H, Chung T-S, Park K-M, Jung Y-C, Kim SI, et al. Neural Network Functional Connectivity During and After an Episode of Delirium. http://dx.doi.org/101176/appi.ajp201211060976. 2012. 352. Quidé Y, Witteveen AB, El-Hage W, Veltman DJ, Olff M. Differences between effects of psychological versus pharmacological treatments on functional and morphological brain alterations in anxiety disorders and major depressive disorder: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36:626 44. 353. Jaakkola E, Joutsa J, Mäkinen E, Johansson J, Kaasinen V. Ventral striatal dopaminergic defect is associated with hallucinations in Parkinson s disease. Eur J Neurol. 2017;24:1341 7. 354. Chen C, Wang H-L, Wu S-H, Huang H, Zou J-L, Chen J, et al. Abnormal Degree Centrality of Bilateral Putamen and Left Superior Frontal Gyrus in Schizophrenia with Auditory Hallucinations: A Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging Study. Chin Med J (Engl). 2015;128:3178. 355. Nielsen T, Levin R. Nightmares: a new neurocognitive model. Sleep Med Rev. 2007;11:295 310. 135

356. Kavia R, Mumtaz F. Overactive bladder. J R Soc Promot Health. 2005;125:176 80. 357. Amara AW, Standaert DG, Guthrie S, Cutter G, Watts RL, Walker HC. Unilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation improves sleep quality in Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18: 63 8. 358. Alessandro S, Ceravolo R, Brusa L, Pierantozzi M, Costa A, Galati S, et al. Non-motor functions in parkinsonian patients implanted in the pedunculopontine nucleus: focus on sleep and cognitive domains. J Neurol Sci. 2010;289:44 8. 359. Bradberry TJ, Metman LV, Contreras-Vidal JL, van den Munckhof P, Hosey LA, Thompson JLW, et al. Common and unique responses to dopamine agonist therapy and deep brain stimulation in Parkinson s disease: an H(2)(15)O PET study. Brain Stimul. 2012;5:605 15. 360. Kobayakawa M. [Voxel-Based Morphometry and Social Cognitive Function in Parkinson s Disease]. Brain Nerve. 2017;69:1323 9. 361. Gao Y, Nie K, Huang B, Mei M, Guo M, Xie S, et al. Changes of brain structure in Parkinson s disease patients with mild cognitive impairment analyzed via VBM technology. Neurosci Lett. 2017;658:121 32. 362. Adamaszek M, D Agata F, Ferrucci R, Habas C, Keulen S, Kirkby KC, et al. Consensus Paper: Cerebellum and Emotion. The Cerebellum. 2017;16:552 76. 363. Baumann O, Mattingley JB. Functional topography of primary emotion processing in the human cerebellum. Neuroimage. 2012;61:805 11. 364. Frodl TS, Koutsouleris N, Bottlender R, Born C, Jäger M, Scupin I, et al. Depression-Related Variation in Brain Morphology Over 3 Years. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156. 365. Guo W, Liu F, Liu J, Yu M, Zhang Z, Liu G, et al. Increased Cerebellar-Default-Mode-Network Connectivity in Drug-Naive Major Depressive Disorder at Rest. Medicine (Baltimore). 2015;94:e560. 366. Cecil KM, DelBello MP, Sellars MC, Strakowski SM. Proton magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobe and cerebellar vermis in children with a mood disorder and a familial risk for bipolar disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13:545 55. 367. Singh MK, Spielman D, Libby A, Adams E, Acquaye T, Howe M, et al. Neurochemical deficits in the cerebellar vermis in child offspring of parents with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2011;13:189 97. 368. Mazzocchi G, Andreis PG, De Caro R, Aragona F, Gottardo L, Nussdorfer GG. Cerebellin Enhances in Vitro Secretory Activity of Human Adrenal Gland. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:632 5. 136

369. Schmahmann JD, Sherman JC. Cerebellar cognitive affective syndrome. Int Rev Neurobiol. 1997;41:433 40. 370. Gellersen HM, Guo CC, O Callaghan C, Tan RH, Sami S, Hornberger M. Cerebellar atrophy in neurodegeneration a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:780 8. 371. Ma X, Su W, Li S, Li C, Wang R, Chen M, et al. Cerebellar atrophy in different subtypes of Parkinson s disease. J Neurol Sci. 2018;392: 105 12. 372. Exner C, Lange C, Irle E. Impaired implicit learning and reduced presupplementary motor cortex size in early-onset major depression with melancholic features. J Affect Disord. 2009;119:156 62. 373. Liu F, Hu M, Wang S, Guo W, Zhao J, Li J, et al. Abnormal regional spontaneous neural activity in first-episode, treatment-naive patients with late-life depression: A resting-state fmri study. Prog Neuro- Psychopharmacology Biol Psychiatry. 2012;39:326 31. 374. Bracht T, Federspiel A, Schnell S, Horn H, Höfle O, Wiest R, et al. Cortico-Cortical White Matter Motor Pathway Microstructure Is Related to Psychomotor Retardation in Major Depressive Disorder. PLoS One. 2012;7:e52238. 375. Sliz D, Hayley S. Major Depressive Disorder and Alterations in Insular Cortical Activity: A Review of Current Functional Magnetic Imaging Research. Front Hum Neurosci. 2012;6:323. 376. Damasio A. Mental self: The person within. Nature. 2003;423:227 227. 377. Reiman EM, Lane RD, Ahern GL, Schwartz GE, Davidson RJ, Friston KJ, et al. Neuroanatomical correlates of externally and internally generated human emotion. Am J Psychiatry. 1997;154:918 25. 378. Graff-Guerrero A, González-Olvera J, Mendoza-Espinosa Y, Vaugier V, Garcıá-Reyna JC. Correlation between cerebral blood flow and items of the Hamilton Rating Scale for Depression in antidepressantnaive patients. J Affect Disord. 2004;80:55 63. 379. Su L, Cai Y, Xu Y, Dutt A, Shi S, Bramon E. Cerebral metabolism in major depressive disorder: a voxel-based meta-analysis of positron emission tomography studies. BMC Psychiatry. 2014;14:321. doi: 10.1186/s12888-014-0321-9. 380. Delaville C, Deurwaerdère P De, Benazzouz A. Noradrenaline and Parkinson s Disease. Front Syst Neurosci. 2011;5:31. 381. Shibata E, Sasaki M, Tohyama K, Otsuka K, Endoh J, Terayama Y, et al. Use of Neuromelanin-Sensitive MRI to Distinguish Schizophrenic and Depressive Patients and Healthy Individuals Based on Signal Alterations in the Substantia Nigra and Locus Ceruleus. Biol 137

Psychiatry. 2008;64:401 6. 382. Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in Parkinson s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain. 2005;128:1314 22. 383. Sara SJ. The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition. Nat Rev Neurosci. 2009;10:211 23. 384. Carter ME, Yizhar O, Chikahisa S, Nguyen H, Adamantidis A, Nishino S, et al. Tuning arousal with optogenetic modulation of locus coeruleus neurons. Nat Neurosci. 2010;13:1526 33. 385. Chan-Palay V, Asan E. Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and in Parkinson s disease with and without dementia and depression. J Comp Neurol. 1989;287:373 92. 386. Gaspar P, Berger B, Gay M, Hamon M, Cesselin F, Vigny A, et al. Tyrosine hydroxylase and methionine-enkephalin in the human mesencephalon. Immunocytochemical localization and relationships. J Neurol Sci. 1983;58:247 67. 387. Karimi M, Golchin N, Tabbal SD, Hershey T, Videen TO, Wu J, et al. Subthalamic nucleus stimulation-induced regional blood flow responses correlate with improvement of motor signs in Parkinson disease. Brain. 2008;131:2710 9. 388. Haegelen C, García-Lorenzo D, Jeune F, Péron J, Gibaud B, Riffaud L, et al. SPECT and PET analysis of subthalamic stimulation in Parkinson s disease: analysis using a manual segmentation. J Neurol. 2010; 257:375 82. 389. Geday J, Østergaard K, Johnsen E, Gjedde A. STN-stimulation in Parkinson s disease restores striatal inhibition of thalamocortical projection. Hum Brain Mapp. 2009;30:112 21. 390. Hershey T, Revilla FJ, Wernle AR, McGee-Minnich L, Antenor J V, Videen TO, et al. Cortical and subcortical blood flow effects of subthalamic nucleus stimulation in PD. Neurology. 2003;61:816 21. 391. Weiss PH, Herzog J, Pötter-Nerger M, Falk D, Herzog H, Deuschl G, et al. Subthalamic nucleus stimulation improves Parkinsonian gait via brainstem locomotor centers. Mov Disord. 2015;30:1121 5. 392. Fukuda M, Mentis MJ, Ma Y, Dhawan V, Antonini A, Lang AE, et al. Networks mediating the clinical effects of pallidal brain stimulation for Parkinson s disease: A PET study of resting-state glucose metabolism. Brain. 2001;124:1601 9. 393. Göttlich M, Münte TF, Heldmann M, Kasten M, Hagenah J, Krämer UM. Altered Resting State Brain Networks in Parkinson s Disease. PLoS One. 2013;8:e77336. 138

394. Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A, Whately-Smith C, Bridgman K, Mathew R, Pezzela,FR, Forbes A, Högl B, Trenkwalder C. The Parkinson's disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Dec;73(6):629-35. 139

Paskelbtos publikacijos disertacijos tema 1. Radziunas A, Deltuva VP, Tamasauskas A, Gleizniene R, Pranckeviciene A, Petrikonis K, Bunevicius A. Brain MRI morphometric analysis in Parkinson's disease patients with sleep disturbances BMC Neurol. 2018 Jun 20;18(1):88. doi: 10.1186/s12883-018-1092-6. 2016 IF 2,006 2. Andrius Radziunas, Vytenis Pranas Deltuva, Arimantas Tamasauskas, Rymante Gleizniene, Aiste Pranckeviciene, Danguole Surkiene, Adomas Bunevicius. Neuropsychiatric complications and volumetric characteristics after deep brain stimulation surgery for Parkinson s disease. Brain Imaging Behav. 2018 Sep 28. doi: 10.1007/s11682-018-9971-4. 2017 IF 3,719 Konferencijų sąrašas, kuriose skelbti disertacijos rezultatai 1. Andrius Radziunas, Vytenis Pranas Deltuva, Arimantas Tamasauskas, Aiste Pranckeviciene, Rymante Gleizniene, Danguole Surkiene, Adomas Bunevicius. Brain MRI morphometric characteristics as predictor of motor improvement after STN-DBS in Parkinson s disease patients.. Iš: 1st International doctoral students conference Science for Health : book of abstracts : April 13, 2018, Kaunas, Lithuania / Lithuanian University of Health Sciences. LSMU Department of Research Affairs. Council of LSMU Doctoral Students ; [Edited by Indrė Šveikauskaitė]. Kaunas : Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Leidybos namai, 2018. ISBN 9789955155300. p. 24-25. 2. Andrius Radziunas. Brain MRI voxel based morphometry tool for Parkinson s disease research and use in clinical settings. 9th Baltic Congress of Neurology 6th to 8th of September 2018, Kaunas, Lithuania. 3. Andrius Radziunas, Vytenis Pranas Deltuva, Arimantas Tamasauskas, Adomas Bunevicius. Brain MRI morphometric characteristics as priedictor of motor improvement after STN-DBS in Parkinson s disease patients. The XXIII congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (ESSFN) September 26-29, 2018 Kiti pranešimai: 1. L. Kucinskas, G. Jurkeviciute, R. Gleizniene, A. Radziunas, V. Saferis. Morphologic changes in Parkinson's disease motor subtypes / Iš: ECR 2018 Diverse and United - European Congress of Radiology : Book of abstracts : Vienna, Austria, February 28-March 4, 2018 / ESR - European Society of Radiology. Vienna : European Society of Radiology, 2018. p. 1-2. 140

MOKSLO STRAIPSNIAI 141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159