Slide 1

Transkriptas

1 Ar kanabinoidų preparatai pasižymi priešvėžiniu poveikiu: įrodymais pagrįstas vertinimas Kęstutis Sužiedėlis Nacionalinis vėžio institutas Vilniaus universitetas

2 Kababinoidų klasifikacija; Pranešimo tūrinys Kanabinoidų pagrindu veikiančių vaistų naudojimas; Priežastys, lėmusios įtarimus, kad kanabinoidai gali turėti priešvėžinį poveikį; Tyrimų modeliuose atliktų tyrimų rezultatai; Vėžinių ląstelių atsparumo kanabinoidų poveikiui molekulinių tyrimų rezultatai; Klinikinių tyrimų ypatumai, rezultatų panaudojimo klinikoje potencialas; Išvados; Sanobiotec ir NVI bendrai vykdomo tyrimo tikslai.

3 Kanabinoidų klasifikacija Kanabinoidus galima suskirstyti į tris pagrindines grupes: Fitokanabinoidai. Sintetinami kanapių (Cannabis) genties augaluose.nustatyta daugiau nei 100 fitokanabinoidų. Pagrindiniai atstovai tetrahidrokanabinolis (THC), kanabidiolis (CBD). Abu (THC ir CBD) yra endokanabinoidų receptorių agonistai; Endokanabinoidai. Sintetinami žmogaus organizme. Anandamidas, arachidonoilglicerolis. Endogeniniai kanabinoidų CB1, CB2 ir kt. receptorių ligandai. CB1 ir CB2 raiška pasižymi žmogaus nervų sistemos ląstelės. CB1 receptoriaus aktyvinimas siejamas su motorika, atmintimi, gebėjimu mokytis, endokrinine sistema, emocijomis. CB2 receptorius nustatytas taip pat imuninės sistemos, kt. audinių eukariotų ląstelėse. Endokanabinoidai ir jų receptoriai sudaro endokanabinoidų sistemą, kurios funkcionavimas priklauso tiek nuo endogeninių tiek nuo egzogeninių kanabinoidų. Endokanabinoidas THC Tas pats efektas Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

4 Kanabinoidų klasifikacija Sintetiniai kanabinoidai. Sintetiniai produktai, sukurti taip, kad sąveikautų su kanabinoidų receptoriais. Jais dažniausiai siekiama psichotropinio poveikio, todėl struktūra dažnai panaši į THC. Sintetinis kanabinoidas THC THC Psichotropinis poveikis Psichotropinis poveikis Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

5 THC ir CBD ypatumai THC sąveikauja su CB1 ir CB2 receptoriais, laikoma, kad THC psichotropinį poveikį lemia sąveika su CB1 receptoriumi, nors diskutuojama ir CB2 receptoriaus svarba psichotropiniam THC poveikiui; CBD silpnai sąveikauja su CB1 ir CB2 receptoriais, nepasižymi psichotropiniu poveikiu, CBD sąveikauja su kapsicino receptoriumi TRPV1, su susijusiu su G-baltymu receptoriumi GPR55, su peroksisomų sintezės skatintojų aktyvinamais receptoriais PPARs; Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

6 Kanabinoidų pagrindu veikiančių vaistų naudojimas Dronabinol (Marinol), Nabilone (Cesamet) - sintetiniai THC analogai yra receptiniai vaistai Australijoje, Kanadoje, Naujojoje Zelandijoje, USA, Vokietijoje skirti chemoterapijos šalutiniam poveikiui silpninti ir su AIDS susijusio kūno masės praradimui stabdyti (Dronabinol); Nabiximols (Sativex) standartizuotas fitokanabinoidų THC ir CBD mišinys santykiu 1:101, receptinis vaistas Austrijoje, Čekijoje, Danijoje, Prancūzijoje, Ispanijoje, Italijoje, JK, Kanadoje, Lenkijoje, Švedijoje, Vokietijoje skiriamas esant sklerozei, bei paliatyviam skausmo slopinimui. Džiovinti kanapių lapai nors draudžiami USA federaliniu įstatymu, gali būti legaliai naudojami gydymui 24-iose valstijose ir Kolumbijos apygardoje, Kanapių aliejus, kuriame yra minimalus THC kiekis gydymui legaliai gali būti naudojamas 16-oje valstijų. Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

7 Priežastys, lėmusios įtarimus, kad kanabinoidai gali turėti priešvėžinį poveikį?

8 Priežastys, lėmusios įtarimus, kad kanabinoidai gali skatinti vėžio vystymąsi Daugelio piktybinių navikų (odos, priešinės liaukos, gaubtinės žarnos, gimdos kūno, smegenų) vėžinėse ląstelėse yra padidėjusi CB1 ir CB2 receptorių raiška, palyginus su sveiku audiniu (Fernandez-Ruiz, 2007; Sarfaraz, 2008; McAllister, 2015; Javid, 2016); Endokanabinoidų ir jų receptorių raiška tiesiogiai koreliuoja su vėžinių ląstelių agresyvumu (Malfitano, 2011; Sailler, 2014); Endokanabinoidų poveikis imuninei sistemai yra slopinantis, tai gali slopinti ir priešvėžinį imuninės sistemos atsaką (Zhu, 2000; McKallip, 2005). Dėl endokanabinoidų poveikio skatinami MAPK ir PI3K signaliniai keliai, susiję su proliferacija (Hart, 2004; Pertwee, 2010, Javid, 2016).

9 Tyrimų modeliuose atliktų tyrimų rezultatai Kababinoidai slopina daugelio vėžinių linijų ląstelių gyvibingumą in vitro ar eksperimentinių gyvūnų modeliuose; Kanabinoidai slopina vėžinių ląstelių skatinamą angiogenezę; Kanabinoidai slopina vėžinių ląstelių metastazavimą eksperimentinių gyvūnų modeliuose; Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

10 Pacientų navikų ir tyrimų modelių tyrimų rezultatų neatitikimų priežastys Modelinės sistemos neatitinka realių navikų kompleksiškumo; Paruošta pagal Lovitt et al., 2010

11 Pacientų navikų ir tyrimų modelių tyrimų rezultatų neatitikimų priežastys Priešvėžiniu poveikiu pasižymintys veiksniai (pvz. DNR pažaidos, sukeliamos jonizuojančiosios spinduliuotės ar priešvėžinių vaistų) gali sukelti ląstelių pažaidas, dėl kurių ląstelės gali supiktybėti; APC RB Naviką slopinantys genai p53 Karcinogenai (UV spinduliai, tabako dūmai) sukelia genų DNR pažaidas Ląstelių dalijimąsi slopinančių baltymų sumažėja BRAF c-fos c-erbb3 Onkogenai Dėl tam tikrų priežasčių išaktyvinami genai, svarbūs DNR biosintezei ir reparacijai Ląstelių dalijimąsi skatinančiųbaltymų padaugėja arba jie tampa hiperaktyvūs Kažkokiu būdu nutildoma genų, svarbių chromosomų padalijimui, raiška Vykstant replikacijai, DNR sintezės ir kitos klaidos neištaisomos ir kaupiasi Genų kopijų mažėja arba daugėja, įvykus chromosomų dalijimo klaidoms Vykstant chromosmų padalijimui, įvyksta klaidų Dėl ląstelių dalijimosi klaidų, atsiranda aneuploidija Dėl ląstelių dalijimosi klaidų, atsiranda aneuploidija : neteisingai padalintos, ar pakitusio ilgio chromosomos keičia tūkstančių genų raišką. Dažna aneuploidinė ląstelė žūva.

12 Kanabinoidų poveikio vėžinėms ląstelėms molekulinė analizė Endokanabinoidai aktyvina su proliferacija susijusius molekulinius procesus (MAPK, PI3K) Pagal Velasco, 2016; Śledziński, 2018.

13 Kanabinoidų poveikio vėžinėms ląstelėms molekulinė analizė Sustiprėjusi ląstelių proliferacija dėl kanabinoidų poveikio Sustiprėjusi ląstelių žūtis dėl kanabinoidų poveikio

14 Vėžinių ląstelių atsparumo kanabinoidų poveikiui molekulinių tyrimų rezultatai Eksperimentinio gyvūno modelyje pastebėta, kad smegenų navikų ląstelės iš pradžių buvo jautrios CBD poveikiui, bet per mėnesį tapo atsparios CBD poveikiui, navikai ataugo (Singer, 2015); Kanabinoidų poveikiui atsparios vėžinės ląstelės pasižymi savita genų raiška (Lorente, 2011); Pagal Singer, 2015

15 Klinikinių tyrimų ypatumai, rezultatų panaudojimo klinikoje tikimybė Tikimybė, kad vaistas, kuriam pradėti I fazės klinikiniai tyrimai po tyrimų (po visų keturių tyrimo fazių) bus naudojamas klinikoje Pagal Clinical Development Success Rates

16 Klinikinių tyrimų ypatumai, rezultatų panaudojimo klinikoje tikimybė Įvertinta biologijos žinių naudojimo svarba, parenkant tiriamuosius: nenaudojant molekulinių žymenų tikimybė, kad vaistas bus naudojamas klinikoje onkologijos srityje, kuriam pradėti I fazės tyrimai - mažiau nei 2%, naudojant molekulinius žymenis, tikimmybė daugiau nei 10% (analizuotas laikotarpis). Wong ir Siah, 2019

17 Kanabinoidų priešvėžinio poveikio vertinimas klinikiniuose tyrimuose Vvykdyti ar vyksta keli tyrimai; Pirmajame tyrime (rezultatai 2006), I fazės tyrimas, vertintas intrakranialinio THC suleidimo į naviką saugumas, dalyvavo devyni glioblastomos pacientai, taip pat įvertinta, kad navikai sumažėjo po THC poveikio, panašūs molekuliniai pokyčiai į tyrimų modeliuose rezultatus; Kiti I fazės tyrimai vykdomi ar baigti, bet dar nepaskelbti rezultatai;

18 Išvados Iki šiol atlikti tyrimai nepatvirtina, bet ir nepaneigia kanabinoidų priešvėžinio potencialo; Pastebėtas vėžinių ląstelių atsparumas/atsparumo vystymasis kanabinoidų poveikiui, kanabinoidų potencialas tiek slopinti vėžinių ląstelių gyvibingumą, tiek skatinti vėžinių ląstelių dalijimąsi atskleidžia būtinybę tęsti tyrimus, siekiant geriau suprasti molekulinius kanabinoidų poveikio vėžinėms ląstelėms procesus ir pateikti rekomendacijas dėl saugaus ir veiksmingo kanabinoidų, kaip priešvėžinio poveikio priemonės, panaudojimo;

19 Sanobiotec ir NVI bendrai vykdomo tyrimo tikslai Nustatyti veiksmingos sudėties kanabinoidų preparatą, pasižyminti priešvėžiniu poveikiu; Nustatyti vėžinių ląstelių jautrumo kanabinoidams molekulinius žymenis; Nustatyti sąlygas, kuriomis būtų galima pasiekti didžiausią slopinantį kanabinoidų poveikio vėžinėms ląstelėms efektą;

20 Ačiū už dėmesį