Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2019 m. sausio 16 d. įsakymu Nr. (1.4)1A-88 NACIONALINĖ PROCEDŪRA VAISTINIO PREPARATO REGISTRACIJOS VERTINIMO PROTOKOLAS Omeprazolas R-0201 R-0203 R-0202 Registruotojas (pavadinimas ir adresas) Gamintojas (-ai), atsakingas (-i) už serijų išleidimą EEE (pavadinimas ir adresas) Pakuočių rūšys ir dydžiai UAB Inteli Generics Nord Šeimyniškių g. 3 Vilnius Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo, Nº 7, Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares Guadalajara Ispanija Omeprazole Nord 10 mg OTC: Lizdinė plokštelė N7, N14, N28 Talpyklė N7, N14, N28 Rp.: Lizdinė plokštelė N98 Talpyklė N98 Omeprazole Nord 20 mg OTC: Lizdinė plokštelė N7, N14 Talpyklė N7, N14 Rp.: Lizdinė plokštelė N28, N98 Talpyklė N28, N98 Paraiškos tipas (pagal Direktyvos 20001/83/EB str.) Omeprazole Nord 40 mg Rp.: Lizdinė plokštelė N7, N14, N28, N98 Talpyklė N7, N14, N28, N98 10.1 str. (generinis)
2. KOKYBĖS DOKUMENTACIJOS VERTINIMAS 2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ Nebūtina. 2.2. ĮŽANGA Vaistiniai preparatai Omeprazole Nord 10 mg, 20 mg ir 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Paraiškos duomenimis Europoje referencinis vaistinis preparatas Losec 10 mg, 20 mg, 40 mg gastro resistant hard capsules. RTT Astra Zeneca BV, Nyderlandai, Reg. Nr. RVG 16745 (10 mg), Reg. Nr. RVG 12438 (20 mg), Reg. Nr. RVG 14905 (40 mg). Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Losec 40 mg gastro resistant hard capsules. RTT: AstraZeneca UK Ltd, Jungtinė Karalystė. Reg Nr. PL 17901/0134 Pareiškėjas pateikė galiojantį veikliosios medžiagos gamintojo omeprazolo atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Pateiktas galiojantis gatavo produkto gamintojo, atsakingo už serijų išleidimą, Laboratorios Liconsa S.A. GGP sertifikatas. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad veiklioji medžiaga omeprazolas gaminama pagal GGP reikalavimus, pateiktas. 2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU CTD) 3.2S) OMEPRAZOLAS (1 GAMINTOJAS QUIMICA SINTETICA, SA) 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) S.1.1. Nomenklatūra S.1.1.1. Tarptautinis bendrinis pavadinimas (rinn) Omeprazolas S.1.1.2. Cheminis pavadinimas (RS)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl] sulphinyl]-1hbenzimidazolas S.1.1.3. CAS Nr. 73590-58-6 S.1.2. Struktūra S.1.2.1. Struktūrinė formulė S.1.2.2. Molekulinė formulė C 17H 19N 3O 3S S.1.2.3. Santykinė molekulinė masė (M r) 345,4 S.1.3. Bendrosios savybės Balti ar beveik balti milteliai. Omeprazolas pasižymi silpnai bazinėmis savybėmis, milteliai tirpūs metileno chloride ir metanolyje, vidutiniškai tirpūs 95% etanolyje, sunkiai tirpūs vandenyje. Omeprazolas priklauso II BCS (Biofarmacinio klasifikavimo sistemos) klasei. Veiklioji medžiaga pasižymi polimorfizmu. 2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Proceso specialusis patvirtinimas (validacija) ir (arba) įvertinimas. S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. 2
2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų patvirtinimas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2. Priemaišos Pateiktame omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikate (CEP) skysčių chromatografijos metodu yra kontroliuojamas monoetanolamino likutis (ne daugiau 500 ppm). 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo omeprazolo specifikacija atitinka Europos farmakopėjos ir omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikato reikalavimus. S.4.2. Analizės metodikos Pateiktas deklaruojamo gamintojo omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Gatavo produkto gamintojas veikliosios medžiagos omeprazolo specifikacijos parametrų kontrolei naudoja Europos farmakopėjoje reglamentuojamas analizės procedūras. S.4.3. Analizės metodikų specialusis patvirtinimas (validacija) Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. S.4.4. Gamybos serijos analizės Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo 3 omeprazolo serijų analizės duomenys, kurie atitinka specifikacijos reikalavimus. Gatavo produkto gamintojas pateikė 3 omeprazolo serijų analizės sertifikatus. Pateikti duomenys atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijų pagrindimas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.5. Pamatiniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė omeprazolo kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.6. Talpyklės uždarymo sistema (3.2.S.6) Duomenų pateikti nereikia, kadangi pateiktame omeprazolo atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra įtrauktas talpyklės pobūdis. 2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) Duomenų pateikti nereikia, kadangi pateiktame omeprazolo atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra nurodytas 3 metų pakartotinio testavimo periodas, kai vaistinė medžiaga laikoma 3.2.S.6. skyriuje aprašytoje talpyklėje, esant 2-8 C temperatūrai. 2.4. GATAVAS VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato aprašymas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas ir sudėtis : apie 14,3 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su žalios spalvos dangteliu ir baltos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. Vaistinio preparato sudėtis. Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 10 mg omeprazolo. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos PCS 6.1 skyriuje. : apie 14,3 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su mėlynos spalvos dangteliu ir baltos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. 3
Vaistinio preparato sudėtis. Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 20 mg omeprazolo. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos PCS 6.1 skyriuje. : apie 15,9 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su baltos spalvos dangteliu ir pilkos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. Vaistinio preparato sudėtis. Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 40 mg omeprazolo. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos PCS 6.1 skyriuje. Vaistinio preparato vidinė pakuotė: PVC-PE-PVDC/Al lizdinės plokštelės ir baltos didelio tankio polietileno talpyklės su silikagelio sausikliu dangtelyje. 2.4.2. Farmacinis pagrįstumas (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Registruojamo vaistinio preparato sudėtyje yra omeprazolo, kurio kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, o deklaruojamo gamintojo sintezuojama veiklioji medžiaga turi galiojantį CEP ą. Gatavo produkto gamintojas įrodė, jog gamybos ir laikymo metu, omeprazolo polimorfinė forma nesikeičia. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos Gatavo produkto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacijos pramonėje, kapsulių gamybai. Pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėją. Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymai yra pateikti. P.2.2. Vaistinis preparatas P.2.2.1. Formuluotės sukūrimas Pagrindinis tikslas buvo sukurti vaistinį preparatą, kuris būtų lygiavertiškas inovaciniam preparatui Losec skrandyje neirios kietosios kapsulės (gamintojas AstraZeneca). Sukurtos 10, 20, 40 mg stiprumo omeprazolo skrandyje neirios kietosios kapsulės. Kad veiklioji medžiaga būtų apsaugota nuo suirimo rūgštinėje aplinkoje, buvo naudojamos skrandyje neirios granulės. Pareiškėjas deklaruoja, jog vystymas pradėtas nuo inovacinio preparato charakteristikos. Pasirinkta farmacinė forma sukurta remiantis Losec veikliosios medžiagos atpalaidavimo charakteristika, identiška referenciniam preparatui doze bei naudojamais polimerais, kurie sąlygoja veikliosios medžiagos atpalaidavimą ir kapsulių atsparumą skrandžio sultims. Pareiškėjas įrodė, jog naudojamos pagalbinės medžiagos bei sukurta farmacinė forma yra tinkamos vartoti vaikams nuo vienerių metų amžiaus. Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti vertinant registruojamo 40 mg stiprumo vaistinio preparato bioserijas su referenciniu vaistiniu preparatu. Registruojami 10 mg ir 20 mg preparatai įvertinti pritaikant Biowaiver reikalavimus. Esminio skirtumo tarp registruojamo ir referencinio preparato kokybės parametrų nėra. P.2.2.2. Pertekliniai kiekiai Perteklinio kiekio gatavame produkte nėra. P.2.2.3. Fiziko cheminės ir biologinės savybės Duomenys pateikti. P.2.3. Gamybos proceso raida Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. P.2.4. Talpyklės uždarymo sistema Vaistinio preparato vidinė pakuotė: PVC-PE-PVDC/Al lizdinės plokštelės ir baltos didelio tankio polietileno talpyklės su silikagelio sausikliu dangtelyje. P.2.5. Mikrobiologiniai rodikliai Omeprazolo granulių ir vaistinio preparato mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. 2.6.12, 2.6.13 ir 5.1.4 straipsnių reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją. P.2.6. Suderinamumas Informacija pateikta. 2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: 4
Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo, Nº 7, Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares Guadalajara Ispanija Gamintojo licencija ir GGP sertifikatas pateikti. P.3.2. Gamybos serijos formulė: Duomenys pateikti. P.3.3. Gamybos proceso ir jo kontrolės aprašymas Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas. Gamybos proceso principinė schema byloje pateikta. P.3.4. Kritinių gamybos etapų ir tarpinių produktų kontrolės aprašymas Gatavo produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Proceso specialusis patvirtinimas (validacija) ir(arba) įvertinimas Vaistinio preparato byloje pateikti 3 serijų mikrogranulių bei 9 serijų gatavo produkto įvertinimo duomenys, tarpinių žingsnių kontrolės aprašymas bei eksperimentinių serijų specifikacijos. Pateiktų gatavo produkto serijų gamybos įvertinimo rezultatai yra panašūs ir priimtini. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P.4) P.4.1. Specifikacija (-os) Visos pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pareiškėjas pateikė visų gatavo produkto sudėtyje naudojamų pagalbinių medžiagų analizės sertifikatus (CoA). Naudojamų medžiagų kokybė yra priimtina. Pareiškėjas pateikė išsamią pagalbinių medžiagų funkcinių charakteristikų analizę ir pagrindinių naudojamų medžiagų pasirinkimą. Pateikta informacija yra priimtina, o pasirinktos pagalbinės medžiagos tinkamos vartoti gatavo produkto sudėtyje. P.4.2. Analizės metodikos Pagalbinių medžiagų analizei atlikti taikomi farmakopėjiniai metodai. Šių pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai pateikti byloje. P.4.3.Analizės metodikų specialusis patvirtinimas (validacija) Nėra būtina pateikti. P.4.5. Specifikacijų pagrindimas Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Pateikta deklaracija, jog kapsulių sudėtyje naudojama želatina atitinka BSE/ TSE reikalavimus. Nurodyti želatinos gamintojai, turintys želatinos atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus (CEP us). Želatinos CEP ai pateikti. P.4.7. Naujos pagalbinės medžiagos Gatavo produkto sudėtyje naujų pagalbinių medžiagų nėra. 2.4.5. Gatavo vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (-os) Gatavo produkto specifikacija atitinka ES gairių ir Ph. Eur. reikalavimus. P.5.2.Analizės metodikos Pateiktas visų gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymas. Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikiškos. P.5.3.Analizės metodikų specialusis patvirtinimas (validacija) Analizės procedūros yra validuotos pagal ICH Q2B gairių reikalavimus. Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti. P.5.4. Gamybos serijos analizės Pateikti trijų gamybos serijų analizės sertifikatai. Serijų analizės sertifikatuose kontroliuojami visi kokybiniai parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Visi parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų, kurių pobūdis nesiskiria nuo veikliosios medžiagos priemaišų, apibūdinimas pateiktas. Pagal ICH Q3D gairių reikalavimus atlikto elementinių priemaišų rizikos vertinimo tyrimo rezultatai pateikiami 3.2.P.5.6. skyriuje Specifikacijos pagrindimas. 5
P.5.6. Specifikacijos (-ų) pagrindimas Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas, įvertinti visi kokybiniai parametrai. 2.4.6. Pamatiniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Pateikti omeprazolo referencinio ir darbinio standartų analizės sertifikatai. Šių medžiagų kokybė yra priimtina. 2.4.7. Talpyklės uždarymo sistema (CTD 3.2.P.7) Vaistinio preparato vidinė pakuotė: PVC-PE-PVDC/Al lizdinės plokštelės ir baltos didelio tankio polietileno talpyklės su silikagelio sausikliu dangtelyje. Patvirtinimai, kad jų kokybė atitinka galiojančių direktyvų (Europos Komisijos Reglamento 10/2011) ir atitinkamų Europos farmakopėjos straipsnių (Ph. Eur. 3.2.2 ir 3.1.3) reikalavimus, pateikti. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo santrauka ir išvados Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, reglamentuojamas tinkamumo laikas: DTPE talpyklė; 10 mg ir 20 mg lizdinė plokštelė: 3 metai 40 mg lizdinė plokštelė: 2 metai Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, reglamentuojamos šios laikymo sąlygos: DTPE talpyklės: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Talpyklę laikyti sandarią, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 10 mg ir 20 mg lizdinės plokštelės Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 40 mg lizdinės plokštelės Laikyti žemesnėje nei 25 C temperatūroje Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga (tik biologinių vaistinių preparatų) Informacija pateikta. 2.5.2. Atsitiktinių medžiagų saugumo įvertinimas Nepateiktas, kadangi gyvūninės kilmės medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. 2.5.3. Pagalbinės medžiagos Neįprastos pagalbinės medžiagos produkte nėra naudojamos. 2.6. PAPILDOMA EUROPOS BENDRIJOS INFORMACIJA (CTD 3.2.R) 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso specialiojo patvirtinimo (validacijos) schema Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.2. Medicinos prietaisas Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.3. Europos farmakopėjos monografijos tinkamumo pažymėjimas (-ai) Pateiktas galiojantis veikliosios medžiagos CEP pažymėjimas. 2.6.4. Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra arba kurių gamybai naudojami žmogaus ir (arba) gyvūninės kilmės medžiagos (TSE procedūra) Informacija nepateikta. 2.7. KOMENTARAI DĖL PCS, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. 6
2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Vaistinius preparatus, Omeprazole Nord 20 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės, Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės registruoti galima. 7
3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. ĮŽANGA Omeprazolas yra protonų siurblio inhibitorius. Informacija apie šios medžiagos ikiklinikinių tyrimų duomenis yra publikuota mokslinėse publikacijose. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 126 literatūros šaltiniai, apimantys 1984-2017 m. laikotarpį Pateikti visa reikalinga ikiklinikinių tyrimų duomenys. 3.2. FARMAKODINAMIKA Duomenys neaktualūs. 3.3. FARMAKOKINETIKA Duomenys neaktualūs. 3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI Tyrimų su pelėms ir žiurkėms metu nustatyta, kad LD 50 > 4g/kg (didesnių dozių sugirdyti neįmanoma). Į veną leidžiant omeprazolo nustatyta, kad LD 50 pelėms 0,08 g/kg, žiurkėms 0,05 g/kg. Žiurkėms visą jų gyvenimą davus omeprazolo, nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šie pokyčiai yra susiję su rūgšties sekrecijos slopinimo sukelta ilgalaike hipergastrinemija. Panašių pokyčių rasta davus H 2 receptorių antagonistų, protonų siurblio inhibitorių ir atlikus dalinę fundektomiją (tai rodo, kad jie nėra kokios nors veikliosios medžiagos tiesioginio poveikio pasekmė). Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo omeprazolo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Vis dėl to žiurkėms visą jų gyvenimą davus omeprazolo, nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šie pokyčiai yra susiję su rūgšties sekrecijos slopinimo sukelta ilgalaike hipergastrinemija. Panašių pokyčių rasta davus H 2 receptorių antagonistų, protonų siurblio inhibitorių ir atlikus dalinę fundektomiją (tai rodo, kad jie nėra kokios nors veikliosios medžiagos tiesioginio poveikio pasekmė). Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini. 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. 3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES 3.6.1. Esminiai prieštaravimai Nėra 3.6.2. Kiti klausimai Nėra 3.7. IŠVADA Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Omeprazole Nord 10 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės,, Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės atitinka vaistų registracijai Lietuvos respublikoje keliamus reikalavimus. Siūlau minėtus vaistinis preparatus registruoti. 8
4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. ĮŽANGA Omeprazolas yra specifinis H+, K+-ATF inhibitorius, slopinantis skrandžio sekreciją nuo pirmosios gydymo juo direnos. Jis yra greitai absorbuojamas ir yra veiksmingas nepriklausomai nuo vartojimo būdo. Vartojamas trumpai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukelia. Ilgai vartojamas didelėmis dozėmis gali sukelti grįžtamų skrandžio gleivinės pokyčių (ECL ląstelių proliferaciją). Šios veikliosios medžiagos medžiagos klinikinikinių tyrimų duomenys yra publikuoti mokslinėje literatūroje. Pateikta paraiška pagal Direktyvos 20001/83/EB 10 str. 1 d. (generinė). Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti klinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Losec klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniams vaistiniams preparatams Omeprazole Nord 10 mg skrandyje neirios kietosios, kapsulės ir pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimus. 4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA IR FARMAKODINAMIKA Biologinis ekvivalentiškumas Tyrimas Nr. Eudra CT 0103-17 Atsitiktinių imčių dviejų periodų dviejų sekų vienkartinės dozės (40 mg) nevalgius kryžminiu būdu, atliktas atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas Nr. 0103-17 Užsakovas: Laboratorios Liconsa, S.A. Laikas: I periodas: nuo 2017-11-27 iki 2018-11-29; II periodas: nuo 2017-12-01 iki 2018-12-03 Vieta: - Tyrimo eksperimentinė dalis atlikta Lambda Therapeutic Research Inc. (LTRI) - 460 Comstock Road, Toronto, Ontario, M1L 4S4 Kanada - Laboraratoriniai tyrimai atlikti Dynacare Medical Laboratories 115 Midair Court, Brampton, Ontario, L6T 5M3 Kanada. - Farmakokinetikos ir statistikos analizė atklikta Lambda Therapeutic Research Ltd. Lambda House, Plot No. 38, Survey No. 388, Near Silver Oak Club, S. G. Highway, Gota, Ahmedabad-382481, Gujarat, Indija Pagrindinis tyrėjas: Jude Coutinho, M.D. (parašas yra) Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų. Tyrimo vieta patvirtinta EMA (ES) GCP inspekcijos. Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas 4 paros (96 val.) (omeprazolo pusinės eliminacijos laikas yra 1 val.). Maistas keičia omeprazolo absorbcijos greitį, bet nekeičia absorbcijos dydžio, todėl omeprazolo galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Referencinis preparatas Losec 40 mg kapsulės (RTT ir gamintojas AstraZeneca, Vokietija). Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai. 9
Tirti asmenys Į tyrimą atrinkti 66 tiriamieji, tyrimą nevalgius pradėjo 66, baigė 63 tiriamieji, statistiniai skaičiavimai atlikti su 63 tiriamaisiais, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato). Rasė 66 europidai. Lytis 37 vyrai, 29 moterys. Amžiaus ribos: 18-45 m (26±6 m.). KMI 18,5-30,0 kg/m 2. sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: 3 tiriamieji pašalinti iš tyrimo, nes I fazės metu jiems pasireiškė nepageidaujamas poveikis. Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Tyrime dalyvavo europidai vyrai ir moterys. Analizės parametrai Metodo validacija atlikta 2010-11-26. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS. I fazė ir II fazės metu 24 mėginiai (4 ml) imti prieš dozės vartojimą ir 0,5 val., 1 val., 1,5 val., 2 val., 2.333 val., 2.667 val., 3 val., 3.333 val., 3.667 val., 4 val., 4.333 val., 4.667 val., 5 val., 5.5 val., 6 val., 6.5 val., 7 val., 8 val., 10 val., 12 val., 16 val., 20 val. ir 24 val., po dozės suvartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti C max). Analizės parametrai parinkti tinkamai. Statistiniai parametrai ir rezultatai Log transformuoti PK parametrai AUC t, C max analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas iš anksto apsibrėžė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang. CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Vienos dozės farmakokinetikos parametrai 1 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu nevalgius, BE farmakokinetikos parametrai 10
2 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu nevalgius, farmakokinetikos parametrų geometriniai vidurkiai ir santykinis biologinis ekvivalentiškumas Šio tyrimo metu, atlikus klinikinę dalį, buvo aptikta, kad tiriamojo vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato veikliosios medžiagos kiekis skiriasi daugiau negu 5 procentais. Todėl, remiantis direktyviniais dokumentais, buvo atliktas pakoreguotų pagal stiprumą duomenų perskaičiavimas 3 lentelė. Omeprazolo (N=63) santykinio biologinio ekvivalentiškumo rezultatai pakoregavus duomenis pagal stiprumą Išvada. Tiriamasis vaistinis preparatas ir referencinis vaistinis preparatas tenkina iš anksto tyrimo protokole apibrėžtus biologinio ekvivalentiškumo kriterijus Cmax, AUC0-t ir AUC0- atžvilgiu, tiek nekoreguotiems, tiek koreguotiems pagal stiprumą omeprazolo duomenims, kai skrandi tuščias (nevalgius) Tyrimas Nr. Eudra CT 0102-17 Atsitiktinių imčių keturių periodų dviejų sekų, dviejų režimų, pilnai pakartotas omeprazolo skrandyje neirių kapsulių vienkartinės dozės (40 mg) kryžminiu būdu, atliktas pavalgius atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas. Nr. 0102-17 Užsakovas: Laboratorios Liconsa, S.A. Laikas: Klinikinė dalis nuo 2017-11-17 iki 2018-12-01; Bioanalitinė dalis : nuo 2017-11-21 iki 2018-01-05 Vieta: - Tyrimo eksperimentinė dalis atlikta Lambda Therapeutic Research Inc. (LTRI) - 460 Comstock Road, Toronto, Ontario, M1L 4S4 Kanada - Laboraratoriniai tyrimai atlikti Dynacare Medical Laboratories 115 Midair Court, Brampton, Ontario, L6T 5M3 Kanada. - Farmakokinetikos ir statistikos analizė atklikta Lambda Therapeutic Research Ltd. Lambda House, Plot No. 38, Survey No. 388, Near Silver Oak Club, S. G. Highway, Gota, Ahmedabad-382481, Gujarat, Indija Pagrindinis tyrėjas: Jude Coutinho, M.D. (parašas yra) Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų. 11
Tyrimo vieta patvirtinta EMA (ES) GCP inspekcijos. Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas 4 paros (96 val.) (omeprazolo pusinės eliminacijos laikas yra 1 val.). Maistas keičia omeprazolo absorbcijos greitį, bet nekeičia absorbcijos dydžio, todėl omeprazolo galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Referencinis preparatas Losec 40 mg kapsulės (RTT ir gamintojas AstraZeneca, Vokietija). Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai. Tirti asmenys Į tyrimą atrinkti 66 tiriamieji, tyrimą nevalgius pradėjo 66, baigė 59 tiriamieji, statistiniai AUC ir C max skaičiavimai atlikti su 63 tiriamaisiais,. Rasė 66 europidai. Lytis 43 vyrai, 23 moterys. Amžiaus ribos: 18-45 m (26±6 m.). KMI 18,5-30,0 kg/m 2. sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: 3 tiriamieji pašalinti iš tyrimo, nes I fazės metu pasireiškė nepageidaujamas poveikis. Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Tyrime dalyvavo europidai vyrai ir moterys. Analizės parametrai Metodo validacija atlikta 2010-11-26. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS. I fazė ir II fazės metu 24 mėginiai (4 ml) imti prieš dozės vartojimą ir 0,5 val., 1 val., 1,5 val., 2 val., 2.333 val., 2.667 val., 3 val., 3.333 val., 3.667 val., 4 val., 4.333 val., 4.667 val., 5 val., 5.5 val., 6 val., 6.5 val., 7 val., 8 val., 10 val., 12 val., 16 val., 20 val. ir 24 val., po dozės suvartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti C max). Analizės parametrai parinkti tinkamai. Statistiniai parametrai ir rezultatai Log transformuoti PK parametrai AUC t, AUC0- : C max analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang. CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą apsisprendė, kad omeprazolo AUC t ir turi būti 80 125%, o C max 74,3-134,58% ribose (jei to paties asmens skirtingi mėginiai [intrasubject CV] skiriasi >30%). Tyrėjas pagrindė, kodėl išplėtė omeprazolo C max 90% CI intervalus iki 74,3-134,58%. Jis teigia, kad omeprazolo terapinis langas didelis, nustatytas saugumas, taip pat didelis farmakokinetikos parametrų įvairavimas to paties ir skirtingų žmonių organizmuose (inter- and intra-individual variability >30%). Pareiškėjo paaiškinimai tinkami. Vis dėlto šio tyrimo metu C max CI nebuvo būtina plėsti, nes pasikliautinieji intervalai patenka į neišplėstas ribas. 12
Vienos dozės farmakokinetikos parametrai 4 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu pavalgius, BE farmakokinetikos parametrai 5 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu pavalgius, farmakokinetikos parametrų geometriniai vidurkiai ir santykinis biologinis ekvivalentiškumas Šio tyrimo metu, atlikus klinikinę dalį, buvo aptikta, kad tiriamojo vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato veikliosios medžiagos kiekis skiriasi daugiau negu 5 procentais. 6 lentelė Todėl, remiantis direktyviniais dokumentais, buvo atliktas pakoreguotų pagal stiprumą duomenų perskaičiavimas. 7 lentelė. Omeprazolo (N=63) santykinio biologinio ekvivalentiškumo rezultatai pakoregavus duomenis pagal stiprumą 13
Išvada. Tiriamasis vaistinis preparatas ir referencinis vaistinis preparatas tenkina iš anksto tyrimo protokole apibrėžtus biologinio ekvivalentiškumo kriterijus C max, AUC0-t ir AUC0- atžvilgiu tik koreguotiems pagal stiprumą omeprazolo duomenims, kai pacientas sotus (pavalgęs), tačiau netenkina AUC0- atžvilgiu, jeigu duomenys pagal stiprumą nėra koreguoti. Ryšium su tuo tyrėjas atliko papildomą pakartotinį tyrimą (0209-18) su tiriamuoju ir referenciniu vaistiniu preparatu, kuriuose veikliosios medžiagos kiekis skiriasi mažiau negu 5 procentais (102,2 % referencinis vaistinis preparatas, 102,6% tiriamasis vaistinis preparatas. Tyrimas Nr. Eudra CT 0209-18 Atsitiktinių imčių keturių periodų dviejų sekų, dviejų režimų, pilnai pakartotas omeprazolo skrandyje neirių kapsulių vienkartinės dozės (40 mg) atliktas kryžminiu būdu pavalgius atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas. Nr. 0209-18 Užsakovas: Laboratorios Liconsa, S.A. Laikas: Klinikinė dalis nuo 2018-04-15 iki 2018-04-29; Vieta: - Tyrimo eksperimentinė dalis atlikta Lambda Therapeutic Research Inc. (LTRI) - 460 Comstock Road, Toronto, Ontario, M1L 4S4 Kanada - Laboraratoriniai tyrimai atlikti Dynacare Medical Laboratories 115 Midair Court, Brampton, Ontario, L6T 5M3 Kanada. - Farmakokinetikos ir statistikos analizė atklikta Lambda Therapeutic Research Ltd. Lambda House, Plot No. 38, Survey No. 388, Near Silver Oak Club, S. G. Highway, Gota, Ahmedabad-382481, Gujarat, Indija Pagrindinis tyrėjas: Jude Coutinho, M.D. (parašas yra) Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų. Tyrimo vieta patvirtinta EMA (ES) GCP inspekcijos. Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas 4 paros (96 val.) (omeprazolo pusinės eliminacijos laikas yra 1 val.). Maistas keičia omeprazolo absorbcijos greitį, bet nekeičia absorbcijos dydžio, todėl omeprazolo galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Referencinis preparatas Losec 40 mg kapsulės (RTT ir gamintojas AstraZeneca, Vokietija). Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai. 14
Tirti asmenys Į tyrimą atrinkti 64 tiriamieji, tyrimą pradėjo 64, baigė 61 tiriamasis, statistiniai AUC ir C max skaičiavimai atlikti su 63 tiriamaisiais,. Rasė 64 europidai. Lytis 31 vyrai, 33 moterys. Amžiaus ribos: 18-45 m (26±6 m.). KMI 18,5-30,0 kg/m 2. sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: Tyrimą baigė 61 tiriamasis. Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Tyrime dalyvavo europidai vyrai ir moterys. Nepageidaujami reiškiniai Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ir nebuvo susiję su vaistinio preparato vartojimu. Analizės parametrai Metodo validacija atlikta 2010-11-26. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS. I fazė ir II fazės metu 24 mėginiai (4 ml) imti prieš dozės vartojimą ir 0,5 val., 1 val., 1,5 val., 2 val., 2.333 val., 2.667 val., 3 val., 3.333 val., 3.667 val., 4 val., 4.333 val., 4.667 val., 5 val., 5.5 val., 6 val., 6.5 val., 7 val., 8 val., 10 val., 12 val., 16 val., 20 val. ir 24 val., po dozės suvartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti C max). Analizės parametrai parinkti tinkamai. Statistiniai parametrai ir rezultatai Log transformuoti PK parametrai AUC t, AUC0- : C max analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang. CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą apsisprendė, kad omeprazolo AUC t ir turi būti 80 125%, o C max 80 125%, jeigu <30%) ir 74,3-134,58% ribose (jei to paties asmens skirtingi mėginiai [intrasubject CV] skiriasi >30%). Tyrėjas pagrindė, kodėl išplėtė omeprazolo C max 90% CI intervalus iki 74,3-134,58%. Jis teigia, kad omeprazolo terapinis langas didelis, nustatytas saugumas, taip pat didelis farmakokinetikos parametrų įvairavimas to paties ir skirtingų žmonių organizmuose (inter- and intra-individual variability >30%). Pareiškėjo paaiškinimai tinkami. Vis dėlto šio tyrimo metu C max CI nebuvo būtina plėsti, nes pasikliautinieji intervalai patenka į neišplėstas ribas. Vienos dozės farmakokinetikos parametrai 8 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu pavalgius, BE farmakokinetikos parametrai 15
9 lentelė. Tiriamojo ir referencinio 40 mg omeprazolo, pavartoto skrandyje neirų kapsulių pavidalu pavalgius, farmakokinetikos parametrų geometriniai vidurkiai ir santykinis biologinis ekvivalentiškumas Išvada. Kadangi tiriamasis vaistinis preparatas ir referencinis vaistinis preparatas tenkina iš anksto tyrimo protokole apibrėžtus biologinio ekvivalentiškumo kriterijus (Cmax, AUC0-t ir AUC0- ), galima teigti, kad sveikų žmonių organizme tiek nevalgius, tiek pavalgius Omeprazole 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės (Laboratorios Liconsa S.A., Ispanija) yra bioekvivalentiškos referenciniam vaistiniam preparatui Losec 40 mg skrandyje neirioms kietosioms kapsulėms (Astra Zeneca GmbH, Vokietija). Mažesnio stiprumo, t. y. 10 mg ir 20 mg skrandyje neirioms kietosioms kapsulėms biologinio ekvivalentiškumo tyrimai neatlikti, nes kapsulių kokybinė sudėtis tapati, jos skiriasi tik proporcingai veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų kiekiu. 10 lentelė. Omeprazole 10 mg, 20 mg ir 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis 16
Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis (Omeprazole 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės) ir referencinis (Losec 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, nes omeprazolo pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUC t, AUC, C max) 90% pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 80% 125%: - pavalgius AUC 0-t 96,41 99,56 %; AUC 96,84-105,72%, C max 105,12 122,40 %, - nevalgius - AUC t 91,46 98,92 %; AUC 91,73-99,15%, C max 89,60 102,41 %. BE tyrimas atliktas laikantis Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo rekomendacijų CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr *. Be to, pareiškėjas pateikė registruoti mažesnio stiprumo (Omeprazole Nord 10 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės ir ) stiprumo skrandyje neirias kietąsias kapsules. Kadangi biologinio ekvivalentiškumo tyrimai buvo atlikti su didesnio stiprumo vaistiniu preparatu, remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Guideline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**) pakanka atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimą tik su vieno stiprumo vaistiniu preparatu, jei: - teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato kokybinė sudėtis tokia pati; - teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato sudėtis kokybiniu požiūriu yra proporcinga; - tirpumo in vitro profilis yra analogiškas referencinio vaistinio preparato tirpumui; - vaistinio preparato farmakokinetika yra linijinė. 17
Registracijai teikiamo vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato tirpumo in vitro duomenys pateikti kokybės dokumentacijos vertinimo protokolo 2.4.2. skyriuje. Vaistinius preparatus ir Omeprazole Nord 20 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės tenkina minėtus kriterijus, todėl gali būti laikomos biologiškai ekvivalentiškomis referenciniam vaistiniam preparatui. 4.3 KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS Naujų veiksmingumo tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikė. Omeprazolas yra dviejų enantiomerų raceminis mišinys, kuris mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas tiksliniu mechanizmu. Tai specifinis rūgšties siurblio inhibitorius parietalinėse ląstelėse. Vartojant kartą per parą, jis veikia greitai ir užtikrina kontrolę, nuslopindamas skrandžio rūgšties sekreciją. Omeprazolas yra silpna bazė. Jis kaupiasi labai rūgščioje parietalinių ląstelių intraląstelinių kanalėlių aplinkoje, ten virsta aktyvia forma ir slopina fermentą H+K+-ATFazę (rūgšties siurblį). todėl sumažėja tiek bazinė, tiek stimuliuojamoji rūgšties sekrecija. Šis poveikis galutiniam skrandžio rūgšties susidarymo etapui priklauso nuo dozės, dėl jo labai efektyviai slopinama bazinė bei stimuliuojamoji rūgšties sekrecija. Omeprazolo farmakodinaminės savybės tinkamai aprašytos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS Omeprazolo klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. Nepageidaujami reiškiniai BE tyrimų metu Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ir nebuvo susiję su vaistinio preparato vartojimu. Duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato saugumą pakanka. Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis omeprazolas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. 4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai. Registruotojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus, jei būtų pareikalauta, teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. 4.6. NAUDOS IR RIZIKOS SANTYKIS Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad omeprazolas veiksmingas ir saugus su padidėjusiu skrandžio rūgštingumu susijusių ligų gydymui. Siekiant įrodyti, kad vaistinio preparato Omeprazole Nord klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas omeprazolo 40 mg kapsulių tiriamojo ir referencinio preparatų biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Omeprazole 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Losec 40 mg kapsulės parametrus. Remiantis BE rekomendacijomis (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr *) 40 mg tyrimo duomenys gali būti taikomi 10 mg ir 20 mg kapsulių biologinio ekvivalentiškumo pagrindimui (žr. kokybės dokumentacijos vertinimo protokolo 2.4.2. skyrių). 18
Registruoti Omeprazole Nord 10 mg ir Omeprazole Nord 20 mg skrandyje neirias kietąsias kapsules, kaip nereceptinį vaistinį preparatą, pagal pareiškėjo pateiktas indikacijas yra saugu. 4.7. KOMENTARAI DĖL REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO PRIEDŲ PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Losec PCS klinikinę informaciją. Pakuotės lapelis iš esmės atitinka PCS klinikinę informaciją. 4.8. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES Esminiai prieštaravimai Nėra. Kiti klausimai Nėra. 4.9 IŠVADA Remiantis klinikinės dalies duomenimis siūloma vaistinius preparatus Omeprazole Nord 10 mg, Omeprazole Nord 20 mg ir Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirias kietąsias kapsules registruoti. 4.10. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS Vaistinio preparato klasifikacija Receptinis vaistinis preparatas: Omeprazole Nord 10 mg Lizdinė plokštelė N98, talpyklė N98 Omeprazole Nord 20 mg Lizdinė plokštelė N28, N98 talpyklė N28, N98 Omeprazole Nord 40 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, N28, N98, talpyklė N7, N14, N28, N98 Nereceptinis vaistinis preparatas Omeprazole Nord 10 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, N28, talpyklė N7, N14, N28 Omeprazole Nord 20 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, talpyklė N7, N14 19
APŽVALGA APIE VAISTINĮ PREPARATĄ Bendroji informacija Vaistiniai preparatai Omeprazole Nord 10 mg, Omeprazole Nord 20 mg ir Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Farmacinė dalis Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė galiojantį omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka ES gairių ir Ph. Eur. reikalavimus. Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir Europos Komisijos Reglamento 2011/10/EC reikalavimus dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais, reikalavimus. : apie 14,3 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su žalios spalvos dangteliu ir baltos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. : apie 14,3 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su mėlynos spalvos dangteliu ir baltos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. : apie 15,9 mm ilgio kietoji želatininė kapsulė su baltos spalvos dangteliu ir pilkos spalvos korpusu; kapsulėje yra baltų, balkšvų ar baltos kreminės spalvos taisyklingos formos granulių. Gatavo produkto gamybos procesas yra validuotas. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybės atitinka Europos farmakopėjos ir ES gairių reikalavimus. Analizės procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus. Gatavas produktas pakuojamas į PVC-PE-PVDC/Al lizdines plokšteles ir baltas didelio tankio polietileno talpykles su silikagelio sausikliu dangtelyje. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, reglamentuojamas tinkamumo laikas: DTPE talpyklė; 10 mg ir 20 mg lizdinė plokštelė: 3 metai 40 mg lizdinė plokštelė: 2 metai Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, reglamentuojamos šios laikymo sąlygos: DTPE talpyklės: Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Talpyklę laikyti sandarią, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 10 mg ir 20 mg lizdinės plokštelės Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 40 mg lizdinės plokštelės Laikyti žemesnėje nei 25 C temperatūroje Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis Omeprazolas yra specifinis H+, K+-ATF inhibitorius, slopinantis skrandžio sekreciją nuo pirmosios gydymo juo dienos. Jis yra greitai absorbuojamas ir yra veiksmingas nepriklausomai nuo vartojimo būdo. Vartojamas trumpai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukelia. Ilgai vartojamas didelėmis dozėmis gali sukelti grįžtamų skrandžio gleivinės pokyčių (ECL ląstelių proliferaciją). Šios veikliosios medžiagos medžiagos klinikinikinių tyrimų duomenys yra publikuoti mokslinėje literatūroje. Terapinės indikacijos Omeprazole Nord 10 mg, Omeprazole Nord 20 mg ir Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirioms kietosioms kapsulėms, kaip receptiniam vaistiniam preparatui yra patvirtintos tokios indikacijos: Suaugusiesiems 20
Dvylikapirštės žarnos opų gydymas. Dvylikapirštės žarnos opų atkryčio profilaktika. Skrandžio opų gydymas. Skrandžio opų atkryčio profilaktika. Helicobacter pylori (H. pylori) išnaikinimas, derinant su tinkamais antibiotikais, pacientams, sergantiems pepsine opa. Su nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVPNU) vartojimu susijusių dvylikapirštės žarnos ir skrandžio opų gydymas. Su nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo vartojimu susijusių dvylikapirštės žarnos ir skrandžio opų profilaktika pacientams, kuriems yra padidėjusi opų atsiradimo rizika. Refliuksinio ezofagito gydymas. Pacientų, išgijusių nuo refliuksinio ezofagito, ilgalaikis palaikomasis gydymas. Simptominis gastroezofaginio refliukso ligos gydymas. Colingerio-Elisono (Zollinger-Ellison) sindromo gydymas. Vaikų populiacija Vyresniems kaip 1 metų vaikams, kurių svoris 10 kg: Refliuksinio ezofagito gydymas. Rėmens ir rūgščių regurgitacijos simptominis gydymas, sergant gastroezofaginio refliukso liga. Vyresniems kaip 4 metų vaikams ir paaugliams H. pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas, derinant su antibiotikais. Omeprazole Nord 10 mg ir Omeprazole Nord 20 mg skrandyje neirioms kietosioms kapsulėms, kaip nereceptiniam vaistiniam preparatui yra patvirtinta tokia indikacija: Suaugusių žmonių gastroezofaginio refliukso simptomų (pvz., rėmens, rūgšties atpylimo) trumpalaikis gydymas. Vartojimo metodas Omeprazole Nord 10 mg, Omeprazole Nord 20 mg ir Omeprazole Nord 40 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės yra vartojamos per burną. Išdavimo tvarka Receptinis vaistinis preparatas: Omeprazole Nord 10 mg Lizdinė plokštelė N98, talpyklė N98 Omeprazole Nord 20 mg Lizdinė plokštelė N28, N98 talpyklė N28, N98 Omeprazole Nord 40 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, N28, N98, talpyklė N7, N14, N28, N98 Nereceptinis vaistinis preparatas Omeprazole Nord 10 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, N28, talpyklė N7, N14, N28 Omeprazole Nord 20 mg Lizdinė plokštelė N7, N14, talpyklė N7, N14 21