Antros kartos TKI lūkesčiai ir STOP tyrimai

Transkriptas

1 Antros kartos TKI lūkesčiai ir STOP tyrimai: LML taps išgydoma? Neringa Gailiūtė

2 LML išgydoma? Pacientui: viltis, kad galima išgyti nėra šalutinio vaistų poveikio Visuomenei: gydymo kaina

3 Pasveikimas Visų leukeminių ląstelių išnaikinimas ar Labai mažas likutinis leukeminių ląstelių kiekis (MR), nėra klinikinės ligos apsauga ligos progresavimo ( operational cure, J.Goldman, 2006)

4 Hipotetinis LML modelis: leukemijos išlikimas/recidyvas ar išnykimas Leukemijos masė (logais) Diagnozė PGR limitas Gydymo nutraukimas Laikas iki recidyvo (mėnesiai) Išlikimo riba Išnykimas? Gydymo trukmė Leukemijos išnaikinimas gali priklausyti nuo ligos savybių arba nuo gydymo trukmės, arba abiejų šių ypatybių Deininger M. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8: 127-8

5 LML ląstelės biologija Jamieson C.N Engl J Med 2004;351(7): Leukeminės kamieninės ląstelės (LSC) miega (quiescence) (net kai Das dozės labai didelės, LSC išgyvena (T.Holoyake, 2011) LSC mikroaplinka

6 Kamienių ir pirmtakinių ląstelių išgyvenimas nepriklauso nuo bcr-abl slopinimo TKI slopina (bet nesustabdo) kamieninių ląstelių proliferacijos TKI sumažina fosfotirozino kiekį (atspindi bcr-abl lygį) ir kamieninėse (CD34+/38-), ir pirmtakų (CD34+/38+) ląstelėse Kamieninių ląstelių ir pirmtakų išgyvenimas nepriklauso nuo bcr-abl slopinimo Corbin A.et al. J Clin Invest 2011;121(1):

7 Šiuo metu pasveikimas labai mažas (CMR) leukeminių ląstelių kiekis, nėra klinikinės ligos

8 LML gydymo siekiai Geresni PFS, OS rodikliai Ankstyvas Atsako gylis atsako vertinimas naujos prognostinės Atsako greitis grupės ankstyvas gydymo Apsauga nuo keitimas AP/BC Pasveikimas? Atsako gylis (MR 4 ; MR 4.5 ) ir trukmė

9 PFS: atsako gylio & greičio įtaka BCR-ABL IS 3 mėn. 5 metų PFS p-dydis 1% (n = 218) 96% NS >1%-10% (n = 281) 92% >10% (n = 189) 87% BCR-ABL IS 6 mėn. 5 metų PFS p-dydis 1% (n = 498) 96% >1%-10% (n = 194) 89% >10% (n = 91) 86% N=1303 Gydymas: IM mg/d ± INF NS Hanfstein B et al. Leukemia 2012; advance online publication 24 Apr, 2012

10 Atsako gylio & greičio įtaka OS BCR-ABL IS at 3 months Five-year OS 1% (n = 218) 97% >1%-10% (n = 283) 94% NS >10% (n = 191) 87% Five-year OS p-value % ligonių: 5 metų OS 87% (BCR-ABL > 10% 3 mėnesį) BCR-ABL IS at 6 months 1% (n = 498) 97% >1%-10% (n = 196) 90% >10% (n = 95) 88% N=1303 p-value 37% ligonių: 5 metų OS 89% (BCR-ABL > 1% 6 mėnesį) Gydymas: IM mg/d ± INF NS Hanfstein B et al. Leukemia 2012; advance online publication 24 Apr, 2012

11 Atsako gylio & greičio įtaka PFS BCR-ABL IS 3 mėn. 8 metų PFS p-dydis 9.54% (n = 208) 93% >9.54% (n = 71) 57% <0.001 BCR-ABL IS 6 mėn. 8 metų PFS p-dydis 1.73% (n = 188) 93% >1.73% (n = 86) 69% <0.001 BCR-ABL IS 12 mėn. 8 metų PFS p-dydis 0.53% (n = 164) 95% >0.53% (n=92) 73% <0.001 N=282 Imatinibas 2G TKI, jei IM nesėkmė Marin D.et al. JCO 2012;30(3):

12 Atsako gylio & greičio įtaka OS BCR-ABL IS 3 mėn. 8 metų OS p-dydis 9.84% (n = 211) 93% >9.84% (n = 68) 57% <0.001 BCR-ABL IS 6 mėn. 8 metų OS p-dydis 1.67% (n = 187) 94% >1.67% (n = 87) 75% BCR-ABL IS 12 mėn. 8 metų OS p-dydis 0.53% (n = 164) 95% >0.53% (n=93) 75% <0.001 N=282 Imatinibas 2G TKI, jei IM nesėkmė Marin D.et al. JCO 2012;30(3):

13 OS pagal 3 mėn. Bcr-abl 93 vs.57 % (p<0.001) 8 metų CMR dažnis 89 vs.1.5% (p<0.001) Marin D.et al. JCO 2012;30(3):

14 ENESTnd N=846 p < p < p < p < MMR % Nilo 300mgx2 Nilo 400mgx2 IM 400mgx MMR 12 mėn. MMR 24 mėn. Hughes et al. Blood 2010; 116 (absr.207)

15

16 ENESTnd N=846 MR % p < p < p < p = MR4 MR4.5 Bet kuriuo metu (min.stebėjimo trukmė 24 mėn.) Nilo 300mgx2 Nilo 400mgx2 IM 400mgx1 Saglio et al. Blood 2011; 118(21):abstr.452

17

18 DASISION N=519 MMR% p < mėn.6 mėn. 9 mėn. 12 mėn mėn. MR Dasa 100mgx1 IM 400mgx1 Bet kuriuo metu (vid.stebėjimo trukmė 19.7 mėn.) Vidutinis laikas iki MMR: Dasa vs. IM: 8.3 vs mėn. Shah et al. Blood 2010; 116: 206 Kantarjian H et al. JCO 2011;29(15): abtr.6510

19 ENESTnd Progresija į AP/BC arba mirtis 18 p= p= Ligonių sk kaičius p= p= Nilo 300mgx2 Nilo 400mgx2 IM 400mgx1 2 0 Be kloninės evoliucijos Su klonine evoliucija Hughes et al. Blood 2010; 116 (absr.207)

20 ENESTnd 24 mėn. FU Progresija į AP/BC Nil Nil IM N (%) 300mgx2 400mgx2 400mgx1 N=282 N=281 N=283 Naujos mutacijos 10 (4) 8 (3) 20 (7) AP/BC* 1 (10) 2 (25) 7 (35) * Tik ligoniai su mutacijomis Saglio G et al. JCO 2011; 29: abstr.6502

21 2G TKI Gilesnio atsako daugiau Greitesnis atsakas Apsauga nuo AP/BC (NIL)

22 STOP tyrimai

23 Gilaus atsako svarba IM nutraukimas po 1-3 metų, kai nebuvo gilaus atsako Greita molekulinio recidyvo kinetika: bcr-abl didėjimas 0.09 ± 0.05/per dieną (padvigubėjimas maždaug per 8 dienas) atspindi diferencijuotų leukeminių ląstelių regeneracijos iš LSC greitį Michor F et al. Nature 2005;435:

24 1G-TKI STIM (Prancūzija) ALLG CML8 (Australija) IMA/INF-IMA-STOP (Izraelis) STOP tyrimai 2G -TKI STOP (Prancūzija) 2G-TKI German CML Va (Vokietija) IMA/INF-IFN maintenance (Vokietija) Euro-SKI (Europa)

25 Sutaupyta 4 mln eurų

26 10

27

28 STIM N=100 Molekulinis recidyvas N=61 N=56 pakartotinė CMR vidutiniškai po 4 mėn. (0-21) N=5 nebuvo CMR 4 iš jų free-of treatment, bcr-abl % 1 gauna Dasatinibą (bcr-abl 6.6%) Be molekulinio recidyvo N=39 N=5 bcr-abl fliuktuacija Mahon FX. ASH 2011;abstr.603

29 Nutraukimo kriterijai ALLG CML8 n=40 MR 4.5 (<0.003%) IM mažiausiai 3 metus (3-9, vid.5.8) MR 4.5 mažiausiai 24 mėn. (24-82) Rezultatai MR metais 18/40 (45%) Sokal low/int vs. high - relapse-free 49.3 vs.14.3% Ross DM. EHA 2012

30

31 IMA/INF-IMA-STOP Nutraukimo kriterijus CCyR Gydymas IM + PegINF 52 sav. IM 39 sav. N=11 Vidutinė stebėjimo trukmė 28 mėn. Rezultatai Išlaikė CCyR 6/11 Prarado CCyR 5/ mėn. visi atgavo CCyR po pakartotinio IM skyrimo Hardan I. et al. poster at EHA 2009;

32 INF/IMA-INF maintenance N=20 Nutraukimo kriterijus paciento noras ir (ar) IM netoleravimas CCyR 19/20 MMR 15/19 CMR 2/19 Pradinis gydymas vid.2.4 metų IM 400mg/d INF-alfa 3 MIUx3/sav. arba peginf mkg kas 1-3 sav. Palaikomasis gydymas INF 3-5 MIUx3/sav. arba PegIFN mkg kas 1-3 sav. Vidutinė stebėjimo trukmė 2.4 metai ( ) Burchert A. et al. JCO 2010;8:

33 INF/IMA-INF maintenance N=20 RFS = 75% Recidyvas (bcr-abl>1%) vidutiniškai po 4.8 mėn. ( ) Burchert A. et al. JCO 2010;8:

34 Pavadinimas N STOP kriterijus STOP 1G-TKI Vidutinė FU trukmė (mėn.) Relapse-free (%) Pakartotinio gydymo sėkmė (%) STIM 100 CMR min 24 mėn ALLG CML8 40 CMR min 24 mėn. IMA/INF- IMA-STOP 11 CCyR min.12 mėn IMA/INF- INF maintenance 20 Paciento noras/im netoleravimas CCyR (19/20) Mahon FX et al. ASH 2011, abtr Ross DM et al. IMNG Medical Media EHA Hardan I et al.eha Burchert A. et al. JCO 2010;8:

35 STOP 1G TKI Skirtingi nutraukimo kriterijai Nevienodas gydymas

36 2G-TKI STOP N=16 Nutraukimo kriterijus UMRD (amplifikuota mažiausiai kontrolinio geno kopijų) vid.27 mėn. (21-64) Pradinis gydymas vid.32 mėn. (21-56) IM 2G-TKI 2G-TKI Vidutinė stebėjimo trukmė 15 mėn. (7-21) Tikslas MMR ( 0.1%) Rezultatai 5/16 (31%) prarado MMR vidutiniškai 4 mėn.(1-5) 11/16 (69%) UMRD free of treatment (FU 7-20 mėn.) D.Rea et al. ASH 2011, abtr.604

37

38 EURO-SKI European Stop Kinase Inhibitor Study N=500 (planuojama) Tikslas Išgyvenamumas be molekulinio recidyvo (MRF survival) (recidyvas - MMR praradimas (bcr-abl > 0.1%)) Įtraukimo kriterijai LML LF TKI pirmai eilei arba antrai eilei dėl pirmos eilės TKI toksiškumo arba TKI kartu su kitais vaistais TKI trukmė mažiausiai 3 metai Mažiausiai MR 4 MR 4 trukmė mažiausiai 1 metus

39

40 Ačiū