VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr.1A-83 redakcija) VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS 1. BENDROJI INFORMACIJA 1.1. Pareiškėjas UAB VVB 9 -ojo Forto g. 70 LT-48179 Kaunas Lietuva 1.2. Gamintojas KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovėnija TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Vokietija 1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai 1. Lizdinė plokštelė N 30 2. Lizdinė plokštelė N 60 3. Lizdinė plokštelė N 90 Bizoprololio fumaratas 1.4. Registracija kitose EEE valstybėse Paraiškos duomenimis vaistas neregistruotas jokioje EEE valstybėje. 1.5. Paraiškos tipas Apibūdinimas Direktyvos Farmacijos įstatymo 2001/83/EB str. str. X generinis 10 str. 1 d. 11 str. 5 d. 1.6. Harmonizacija 1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? Ne 1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau ES) arbitražas? NE

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas? NE 1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? Taip, savitarpio pripažinimo ir decentralizuotos procedūros būdu registruota 227 pavadinimų įvairaus stiprumo bizoprololio fumarato, vieno ir deriniuose su kitomis medžiagomis preparatų, taip pat ir registruojamo vaistinio preparato gamintojo (KrKA) 10 mg stiprumo bizoprolis DCP būdu Latvijoje, Čekijoje ir kt. ES valstybėse Sobycor pavadinimu. 1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))? NE 1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (- ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų? Taip, Bisoprolol Vitabalans 2013. 1.7. Referencinis vaistinis preparatas Concor 5 mg plėvele dengtos tabletės, Concor 10 mg plėvele dengtos tabletės (registruotojas - Merck Serono GmbH, Vokietija). 2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS 2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ Nėra būtinas. 2.2. ĮŽANGA Vaistiniai preparatai ir registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Referencinis vaistinis preparatas yra Concor 5 mg ir 10 mg plėvele dengtos tabletės (registruotojas Merck Serono GmbH, Vokietija). Vaistinis preparatas, naudotas biologinio ekvivalentiškumo tyrimams yra Vokietijos rinkoje esantis Concor Cor 10 mg plėvele dengtos tabletės (registruotojas Merck Serono GmbH, Vokietija). Vaistinis preparatas siūlomas registruoti arterinės hipertenzijos, išeminės širdies ligos ir stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymui. Veiklioji medžiaga yra bizoprololio fumaratas, kuris geba labai selektyviai blokuoti beta-1 adrenoreceptorius. 2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU CTD) 3.2S) Bizoprololio fumaratas yra aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2012:1710). Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatai. Įgaliojimai naudotis CEP-ais yra pateikti. 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) S.1.1. Nomenklatūra S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Bizoprololio fumaratas S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (R,S)-1-[4-[[2-(1-Metiletoksi)etoksi]metil]fenoksi]-3-[(1-metiletil)amino]propan-2-olio fumaratas. S.1.1.3 CAS Nr. 104344-23-2 S.1.2. Struktūra S.1.2.1 Struktūrinė formulė S.1.2.2 Molekulinė formulė C 36H 62N 2O 8 * C 4H 4O 4 S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė (M r) 767,0 S.1.3. Bendrosios savybės Bizoprololio fumaratas yra balti ar beveik balti, bekvapiai milteliai. Labai gerai tirpūs vandenyje, lengvai tirpūs metanolyje. Chirališkumas Bizoprololio molekulėje yra vienas chiralinis centras. Polimorfizmas Bizoprololio fumaratui būdingas polimorfizmas. 3

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1. Gamintojas (-ai) Kvalifikuoto asmens patvirtinimai dėl veikliosios medžiagos gamintojų atitikimo GGP yra pateikti. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. S.2.3. Medžiagų kontrolė Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. S.2.6. Gamybos proceso raida Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2. Priemaišos Abiejų deklaruojamų gamintojų bizoprololio fumarato giminingos priemaišos kontroliuojamos pagal Europos Farmakopėjos reikalavimus. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija Veikliosios medžiagos bizoprololio fumarato specifikacija atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros Gatavo produkto gaminotojo bizoprololio fumarato specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos Farmakopėjoje bizoprololio fumarato straipsnyje reglamentuojamos analitinės procedūros. Dujų chromatografijos metodas tirpiklių likučiams įvertinti aprašytas CEP sertifikatuose. S.4.3. Analizės procedūrų validacija Analizės procedūros bizoprololio fumarato specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui yra farmakopėjinės. Organinių tirpiklių likučių parametrų naudojamų analitinių procedūrų aprašymai yra įtraukti į bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus, o mikrobiologinio grynumo nustatymui naudojamo metodo validacija atlikta pagal ES gairių reikalavimus. S.4.4. Serijos analizės Pateikti galutinio produkto gamintojo abiejų bizoprololio fumarato gamintojų dviejų gamybos serijų sertifikatai. Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojai pateikė atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Pateikti deklaruojamų gamintojų bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nereikia. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6) Duomenų pateikti nereikia, kadangi deklaruojami gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados 4

Duomenų pateikti nereikia, kadangi deklaruojami gamintojai pateikė bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas: yra šviesiai rusvai geltonos spalvos, ovalios, šiek tiek abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje yra vagelė. Tablečių ilgis 8,5 mm, plotis - 5,5 mm. yra šviesiai rusvai geltonos spalvos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės nuožulniais kraštais, vienoje pusėje yra vagelė. Tablečių skersmuo yra apie 10 mm. Veikliosios ir pagalbinių medžiagų (išskyrus dažiklius) kokybė atitinka Ph. Eur. Dažiklių geltonojo geležies oksido (E172) ir raudonojo geležies oksido (E172) kokybė tenkina USP ir ES reglamento Nr. 231/2012 specifikacijų reikalavimus. Vaistinio preparato vidinė ir išorinė pakuotės: OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės kartoninėse dėžutėse. 2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Registruojamo vaisto sudėtyje yra bizoprololio fumarato jo kokybė atitinka Europos Farmakopėjos reikalavimus, visų deklaruojamų gamintojų gaminama veiklioji medžiaga turi galiojančius CEP'us. Veiklioji medžiaga yra labai gerai tirpi vandenyje, todėl pagal BCS klasifikaciją priklauso I tirpumo klasei. Bizoprololio fumaratui būdingas polimorfizmas. Pareiškėjas pateikė informaciją, kad rentgeno spinduliuotės miltelių difrakcijos analizės metodu atlikus abiejų stiprumų bizoprololio fumarato plėvele dengtų tablečių iki ir po stabilumo tyrimų duomenimis, nevyksta jokie polimorfiniai veikliosios medžiagos virsmai. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymai yra pateikti. Tabletės branduolys: Mikrokristalinė celiuliozė, Povidonas K30, Karboksimetilkrakmolo A natrio druska, Bevandenis koloidinis silicio dioksidas, Magnio stearatas. Plėvelė: Hipromeliozė, Makrogolis, Titano dioksidas (E171), Talkas, Geltonasis geležies oksidas (E172), Raudonasis geležies oksidas (E172). P.2.2. Vaistinis preparatas P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos duomenys yra pateikti. Pagrindinis tikslas buvo sukurti generinį preparatą, kuris būtų lygiavertiškas vaistui pirmtakui Concor Cor tabletėms (Merck Serono) biologinio prieinamumo ir stabilumo parametrų bei technologinių veiksnių prasme. Svarbiausi parametrai produkto išvystymo plane buvo sukurti tokios pačios farmacinės formos, tam pačiam vartojimo būdui (greito atpalaidavimo plėvele dengtos tabletės, vartojimui per burną) su adekvačiomis stabilumo (pagal ICH gaires) ir kokybinėmis gatavo produkto charakteristikomis. Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti pagal "Guideline on the investigation of bioequivalence" (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) reikalavimus. Siekiant užtikrinti tinkamą registruojamo preparato dozavimą numatytoms indikacijoms (atsižvelgiant į pasiūlytą referencinio preparato dozavimą) tabletės gaminamos su vagele, kuri leidžia jas padalyti į lygias dozes. Tyrimo sąlygos atitinka Ph. Eur., pateikti duomenys apie bizoprololio fumarato 5 mg ir 10 mg tabletes. Visos abiejų stiprumų tabletės tenkina reikalavimus. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas yra pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu. Farmacinės formos paruošimo eigoje ištirtos kelios formuluotės. Pasirinkta formuluotė, kuri pasižymi pakankamu tirpimo profiliu ir panašiomis į referencinį preparatą fizinėmis savybėmis. Registruojamam vaistiniam preparatui buvo atlikti in vitro biologinio lygiavertiškumo tyrimai, naudojant tirpimo greičio tyrimą (Biowaiver). Remiantis tirpimo greičio tyrimu, tiek tiriamosios (KRKA), tiek referencinės (Merck) bizoprololio formuluočių 10 mg tabletes galima klasifikuoti kaip 5

greitai tirpstančias. Gautus rezultatus patvirtino atlikti biologinio lygiavertiškumo tyrimai in vivo su abiejų preparatų 10 mg tabletėmis (duomenys pateikiami Moduliuose 2.7.6 ir 5.3.1.2). Pateikti biologinio lygiavertiškumo tyrimuose naudotų registruojamo ir referencinio preparatų 10 mg tablečių serijų analizės sertifikatai. Abiejų preparatų priemaišų profiliai ir jų lygiai yra panašūs. P.2.2.2. Perviršiai Nėra. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės P.2.2.3.1 Tirpumo tyrimai Bizoprololio fumarato tirpumas Bizoprololio fumarato tirpumas buvo tirtas įvairiose terpėse, kurių ph įvairavo nuo 1,2 iki 7,4 (0,1 M HCl tirpalas, acetatinio buferio tirpalas ph 4,5, fosfatinio buferio tirpalai ph 6,8 ir 7,4) ir išgrynintame vandenyje. Nustatyta, kad bizoprololio fumaratas yra gerai tirpus visose tirpinimo terpėse, plačiame ph reikšmių diapazone. Taigi, veiklioji medžiaga tenkina didelio tirpumo junginių reikalavimus pagal Biofarmacinės klasifikacijos sistemą visose tirtose terpėse. Bizoprololio fumarato formuluočių tirpimo tyrimai Pateikti palyginamieji dviejų Concor Cor 10 mg plėvele dengtų tablečių serijų (referencinė formuluotė) ir tiriamosios bei galutinės formuluočių 10 mg bizoprololio fumarato plėvele dengtų tablečių tirpimo 0,1 M HCl, acetatinio buferio (ph 4,5), fosfatinio buferio (ph 6,8) tirpaluose tyrimų duomenys. Referencinio ir registruojamo preparatų tirpimo profiliai esant visoms ph reikšmėms yra panašūs. P.2.2.3.2 Tirpimo greičio tyrimai in vitro (Biowaiver) Ši procedūra buvo taikyta atsižvelgiant į didelį veikliosios medžiagos tirpumą ir pralaidumą (bizoprololio fumaratas priskiriamas BCS I klasei). Palyginamieji 2 bizoprololio fumarato 5 mg ir 10 mg plėvele dengtų tablečių serijų tyrimai atlikti su 2 referencinio preparato (Concor 5 mg ir 10 mg) plėvele dengtų tablečių serijomis, esant ph 1,2 (0,1M HCl), ph 4,5 (acetatinis buferis), ph 6,8 (fosfatinis buferis). Gauti rezultatai parodė, kad bizoprololio fumaratas iš referencinių (Merck) ir KRKA formuluočių ištirpsta labai greitai ir tirpimo profiliai yra panašūs visose tirtose terpėse (ph 1,2, 4,5, 6,8). Kadangi per 15 min. visose terpėse ištirpo daugiau nei 85% veikliosios medžiagos iš visų formuluočių, todėl nėra tikslinga skaičiuoti panašumo faktoriaus f2 verčių. Kadangi buvo tirta po 2 abiejų registruojamo preparato stiprumų serijas, gauti tirpimo profiliai patvirtina gamybinių procesų atkartojamumą. P.2.3. Gamybos metodo raida Galutinio produkto gamybos raidos duomenys pateikti. Gamybos procesas validuotas su 2 abiejų registruojamo preparato stiprumų serijomis. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema Vidinė pakuotė yra OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės. Jos tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos Farmakopėjos reikalavimus ir yra įtrauktas į galutinio produkto specifikaciją. P.2.6. Suderinamumas Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta. 2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gatavo produkto gamintojai, atsakingi už serijų išleidimą: KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovėnija arba TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven 6

Vokietija Visų gamintojų GGP pažymėjimai pateikti ir yra galiojantys. P.3.2. Serijos formulė: Duomenys pateikti. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas. Gamybos proceso principinė schema byloje yra pateikta. Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96) gairių reikalavimus. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Byloje pateikti galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų parametrai. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Gatavo produkto gamybos proceso validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4) P.4.1. Specifikacijos Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus dažiklius Geltonąjį geležies oksidą C.I. 77492 ir Raudonąjį geležies oksidą), kokybė atitinka Europos Farmakopėjos reikalavimus. Dažiklių Geltonojo geležies oksido C.I. 77492 ir Raudonojo geležies oksido kokybė atitinka USP/NF reikalavimus. Visų pagalbinių medžiagų (įskaitant dažiklius Geltonąjį geležies oksidą C.I. 77492 ir Raudonąjį geležies oksidą) kokybė yra tinkama. Analizės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus dažiklius, kokybė atitinka Europos Farmakopėjos reikalavimus. Dažiklių kokybė atitinka USP/NF reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. P.4.3.Analizės procedūrų validacija Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos ar USP/NF Farmakopėjose. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus dažiklių) kokybė atitinka Europos Farmakopėjos reikalavimus. Dažiklio Geltonojo geležies oksido C.I. 77492 kokybė atitinka ES direktyvos 2008/128/EC reikalavimus. Raudonojo geležies oksido kokybė atitinka ES reglamento Nr. 231/2012 reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. Pateikta magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. 2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (-os) Byloje pateiktos abiejų stiprumų bizoprololio fumarato tablečių išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos. Gatavo produkto specifikacijos kokybė yra priimtina, ji sudaryta remiantis Ph. Eur. tablečių (01/2014:0478), ES gairių ir ICH Q6A reikalavimais. P.5.2.Analizės procedūros Pateiktas detalus galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikinės. P.5.3.Analizės procedūrų validacija Byloje pateikti analitinių procedūrų, naudojamų galutinio produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai. Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ICH Q2(R1) gairių "Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology" reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti abiejų stiprumų trijų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Visi parametrai atitiko specifikacijų reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas 7

Priemaišų apibūdinimas pateiktas. Reglamentuojamas priemaišų kiekis atitinka gairių Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99) reikalavimus. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas, įvertinti visi kokybiniai parametrai. 2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Byloje pateikti naudojamų standartų analizės sertifikatai. Jų kokybė yra priimtina. 2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7) Vidinė pakuotė yra OPA/Al/PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Lizdinės plokštelės kartu su pakuotės lapeliu yra pakuojamos į kartono dėžutes. Byloje pateiktos vidinės ir nesupakuoto produkto (bulk) pakuočių medžiagų specifikacijos ir analizės sertifikatai (įskaitant IR spektrus). Pateikti patvirtinimai, kad: OPA/Al/PVC kokybė atitinka Europos Farmakopėjos, EK direktyvos 10/2011ES bei EK reglamentų 1935/2004 ir 2023/2006 reikalavimus; aliuminio folija atitinka EK direktyvos 10/2011ES bei EK reglamentų 1935/2004 ir 2023/2006 reikalavimus. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimai vykdyti pagal ICH/CPMP reikalavimus: pagreitinto tyrimo sąlygomis 40±2 C/75 ±5 RH ilgalaikio stabilumo tyrimo sąlygomis 25±2 C/60 ±5 RH Stabilumo tyrimus esant tarpinėms sąlygoms (30±2 C/65 ±5 RH) pareiškėjas numato atlikti tokiu atveju, jeigu bus nustatyti reikšmingi pokyčiai pagreitintomis stabilumo tyrimo sąlygomis (šiuo metu tokių duomenų nepateikta). Gatavo produkto stabilumo tyrimų protokolas parengtas remiantis "Note for guidance on bracketing and matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products (CPMP/ICH/4104/00)" gairėmis. Gatavo produkto fotostabilumo tyrimai vykdyti tiriant po vieną abiejų stiprumų tablečių seriją pagal ICH Q1B gairių reikalavimus. Galutinis produktas buvo laikomas OPA/Al/PVC-Al lizdinėse plokštelėse. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo numatytus reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas 3 metų galutinio produkto tinkamumo laikas, laikant jį gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų bylos duomenimis nereikalaujama. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga Informacija nepateikta. 2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Duomenų pateikti nėra būtina. 2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokios medžiagos nėra naudojamos. 2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R) 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Pateikti veikliosios medžiagos gamintojų bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatai. 2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Pateikta deklaracija nurodanti, kad sudėtyje nėra gyvūninės kilmės medžiagų. Pateikta magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. 2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. 8

PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. 2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga Nėra. Vaistinis preparatas Nėra. 2.8.2. Kiti klausimai Veiklioji medžiaga Nėra. Vaistinis preparatas Nėra. 2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Kokybės dalies duomenimis, vaistinius preparatus ir Zonsiloc 10 mg plėvele dengtos tabletės registruoti galima. Apžvalga apie vaistinį preparatą Vaistiniams preparatams ir pateikta paraiška Nacionalinei Procedūrai pagal 2001/83/EB 10 str. 1d. str. generinis. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga bizoprololio fumaratas yra gerai žinoma ir aprašyta Europos Farmakopėjoje (01/2012:1710). Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų bizoprololio fumarato kokybės atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatai. Veikliosios medžiagos kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. straipsnyje ir CEP uose aprašytus reikalavimus. Veikliosios medžiagos specifikacijoje reglamentuojamų parametrų kontrolei naudojamos analitinės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuojama Europos Farmakopėjos straipsnyje. Organinių tirpiklių likučiams nustatyti taikomas dujų chromatografijos metodas aprašytas CEP sertifikatuose. Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote. Didelis vaistinės medžiagos tirpumas ir didelis registruojamo vaistinio preparato in vitro tirpimo greitis buvo įrodyti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacija atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtini. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur., EK reglamentų ir direktyvų reikalavimus. Galutinio produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijų kokybė yra tinkama, jose reglamentuojami visi būtini parametrai, kuriuos nurodo Europos Farmakopėja ir ICH gairės. Analizės procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos Farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai, laikant jį gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. 9

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. ĮŽANGA Zonsiloc 5 mg ir 10 mg plėvele dengtų tablečių veiklioji medžiaga bizoprololis yra selektyvaus poveikio beta-1 adrenorecptorių antagonistas be vidinio simpatikomimetinio ar membranas stabilizuojančio (lokalaus anestezuojančio) poveikio. Jis beta-1 adrenorecptoriius blokuoja stipriau negu atenololis ir metoprololis, bet silpniau, negu propranololis ir betaksololis. Bizoprololiui būdinga ilga poveikio trukmė ir ryškus fizinio krūvio sukeltos bradikardijos mažinimas. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Referencinis vaistinis preparatas yra Concor 5 mg plėvele dengtos tabletės ir Concor 10 mg plėvele dengtos tabletės, registruotojas Merck Serono GmbH., Vokietija. Zonsiloc 10 mg plėvele dengtų tablečių biologiniam ekvivalentiškumui pagrįsti pareiškėjas pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą, kuriuo palygintas 10 mg bizoprololio fumarato plėvele dengtų tablečių ekvivalentiškumas su Vokietijoje registruotu referenciniu vaistiniu preparatu Concor Cor 10 mg plėvele dengtos tabletės, registruotojas Merck Serono GmbH., Vokietija. Kadangi Lietuvoje registruojamos ir, byloje pateikti tyrimų in vitro duomenys bei sudėties palyginimo lentelė, iš kurios matyti, kad 10 mg tabletės ir 5 mg tabletės kokybine sudėtimi yra identiškos, skiriasi tik veikliosios ir pagalbinių medžiagų kiekis (vienodu procentu), todėl 10 mg tablečių biologinio ekvivalentiškumo duomenys gali būti ekstrapoliuojami 5 mg stiprumo tabletėms. Pateikiant generinę paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. 3.2. FARMAKODINAMIKA Bizoprololis yra labai selektyviai beta-1 adrenoreceptorius blokuojantis vaistinis preparatas, kuriam vidinis stimuliuojantis ir tiesioginis membranas stabilizuojantis poveikis nebūdingas. Bizoprololiui būdingas nedidelis afinitetas bronchų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų beta-2 adrenoreceptoriams bei su metabolizmo reguliavimu susijusiems beta-2 adrenoreceptoriams. Dėl to nėra tikėtina, kad bizoprololis turėtų įtakos kvėpavimo takų pasipriešinimui bei sukeltų poveikį per beta-2 adrenoreceptorius stimuliuojamam metabolizmui. Selektyvumas beta-1 adrenoreceptoriams išlieka ir vartojant didesnes nei terapines dozes. Pvz., tyrimų su anestezuotais šunimis, kuriems atlikta vagotomija, duomenimis bizoprololio koncentracijos, reikalingos izoprenalino sukelto kraujo sumažėjimo (dėl poveikio beta 2 adrenoreceptoriams) prevencijai, buvo daug dilesnės, negu reikalingos izoprenalino inotropinio poveikio (dėl poveikio beta-1 adrenoreceptoriams) prevencijai. Nustatytas selektyvumas beta-1/beta-2 receptorių atžvilgiu proktalolui betoksaloliui, acebutololiui/atenololiui/metoprololiui; mepidololiui ir propranololiuii buvo atitinkamai >17, palyginti su 15; 1,1, palyginti su 3,2; 0,6, palyginti su 1; ir 0, 2 (propanololio selektyvumas beta-2 receptorių atžvilgiu buvo 5 kartus didesnis. Bizoprololio ikiklinikinė farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta. Ikiklinikinėje apžvalgoje vaistinio preparato Ikiklinikinė farmakodinamika kelių rūšių gyvūnams aptarta. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakodinamikos aspektus, pakanka. 3.3. FARMAKOKINETIKA Išgertas bizoprololis yra absorbuojamas, biologinis prieinamumas yra maždaug 90%. Absorbcija nepriklauso nuo maisto vartojimo. Suleidus žymėto 14C-bizoprololio į veną, didžiausia koncentracija po penkių minučių aptikta plaučiuose inkstuose ir kepenyse. Pakartotinai vartojamo vaisto kumuliacijos nepastebėta. Pasiskirstymo tūris yra 3,5 l/kg. Prie plazmos baltymų jungiasi maždaug 30% bizoprololio. Ši veiklioji medžiaga iš organizmo šalinamas dviem būdais. 50% metabolizuojama kepenyse iki neaktyvių metabolitų, kurie išskiriami pro inkstus. Likę 50% išskiriama pro inkstus nemetabolizuota forma. Bendras klirensas yra maždaug 15 l/val., pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 10-12 val.; todėl, dozuojant kartą per parą, poveikis trunka 24 val. 3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI Net vartojamas didelėmis dozėmis (10 ir 100 mg/kg kūno svorio) sugirdytas žiurkėms bizoprololis sukėlė mažesnį raminamąjį poveikį, negu pvz., propranololis. Nuo labai didelių dozių tiriamiesiems gyvūnams 10

šiek tiek sumažėjo gliukozės tolerancija. Kartotinės bizoprololio dozės neveikė lipidų apykaitos suaugusioms normolipeminėms žiurkėms ir nesukėlė serumo lipoproteinų pokyčio jaunoms hiperlipeminėms žiurkėms. Didelės bizoprololio, kaip ir kitų beta adrenoreceptorių blokatorių, dozės daro toksinį poveikį vaikingai patelei (mažina suėdamo ėdalo kiekį ir kūno svorį) ir embrionui bei vaisiui (dažnina rezorbciją, mažina jauniklių kūno svorį, lėtina fizinį jų vystymąsi), tačiau teratogeninio poveikio nesukelia. Apžvalgoje pateikti mokslinėje literatūroje paskelbti duomenys apie pagrindines bizoprololio toksiškumo charakteristikas. Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini. 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. 3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES 3.6.1. Esminiai prieštaravimai Nėra 3.6.2. Kiti klausimai Nėra 3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis, Zonsiloc 5 mg ir 10 mg plėvele dengtos tabletės, kurių veiklioji medžiaga bizoprololis, yra veiksmingos ir saugios. Šios tabletės, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis, pavojaus žmogui ir aplinkai nekelia. Siūloma šį vaistinį preparatą registruoti. 11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. ĮŽANGA Zonsiloc 5 mg/10 mg plėvele dengtų tablečių veiklioji medžiaga bizoprololis yra didelio selektyvumo beta- 1 receptorių blokatorius be fcidinio simpatikomimetinio ir membranas stabilizuojančio aktyvumo. Ši veiklioji medžiaga mažina adrenerginė impulsaciją širdžiai, todėl širdies raumenyje mažėja deguonies poreikis Bizoprololis vartojamas hipertenzijai ir krūtinės anginai gydyti, be to jis tinka, kaip papildoma priemonė stabiliam lėtiniam širdies nepakankamumui gydyti kartu su diuretikais, AKF inhibitoriais. Bizoprololis vartojamas kartą per parą iš ryto, maistas jo vartojimui įtakos nedaro. Didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg per parą. Dozės didinimas papildomo poveikio nesukelia. Vartojant šio vaisto labai dažnas šalutinis poveikis yra bradikardija ir dažnas svaigulys bei galvos skausmas. Bizoprololis šalinamas iš organizmo lygiomis dalimis per kepenis ir inkstus, todėl dozės koregavimas pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi yra nebūtinas. Bizoprololio kiekis plazmoje būna didesnis pacientams, kuriems yra lėtinis stabilus širdies nepakankamumas. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pareiškėjas pateikė klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojama 94 literatūros šaltiniai iki 2012 m. Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Concor 5 mg plėvele dengtos tabletės ir Concor 10 mg plėvele dengtos tabletės (registruotojas -Merck Serono GmbH., Vokietija) klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui Zonsiloc 5 mg plėvele dengtos tabletės ir (KRKA, d. d., Novo mesto, Slovėnija). Tuo tikslu pateiktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. 4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA Biologinis ekvivalentiškumas Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas atliktas ne su referenciniu vaistiniu preparatu Concor 10 mg plėvele dengtomis tabletėmis, bet su Concor Cor 10 mg plėvele dengtomis tabletėmis. Pareiškėjas pateikė išsamius in vitro tyrimų duomenis, kuriais įrodyta, kad kad bizoprololio fumaratas yra tirpi medžiaga įvairiose ph terpėse (I tirpumo klasė) (solubility test) ir Merck gaminamos Concor 5mg/10 mg plėvele dengtos tabletės, Concor Cor 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg plėvele dengtos tabletės pagal skaidymosi (dissolution) parametrus yra panašios, todėl šias formas galima laikyti bioekvivalentiškomis, nereikalaujant papildomo biologinio ekvivalentiškumo tyrimo. Lyginamasis vienkartinės dozės, kryžminis, atsitiktinių imčių, dviejų sekų, dviejų periodų, dviejų bizoprololio 10 mg geriamųjų formuluočių biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas su sveikais svanoriais nevalgius. Tyrimo ataskaitoje teigiama, kad šis tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų ( Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95 1st of may, 1996), Guidelines of the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev 1/Corr**), Royal Decree 223/2004, February 2004. The principles of the Declaration of Helsinki and its subsequent modifications, contained within the protocol of the trial, have been respected). Tyrimas atliktas pagal įteisintą protokolą, kuris pateiktas registracijos byloje. Vaisto išplovimo laikotarpis tarp dviejų periodų yra pakankamas 7 paros (daugiau negu 15 kartų viršija biziorololio pusinės eliminacijos laiką 168 val.) (bizoprololio pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 10-12 val.). Didelio kaupimosi sveikų tiriamųjų, vartojančių kartotines vaistinio preparato dozes, organizme nepastebėta. Maistas bizoprololio absorbcijai įtakos nedaro. Atsižvelgiant į nurodytas farmakokinetines savybes, pakanka tyrimo nevalgius. Tirimasis vaistinis preparatas Bisoprolol 10 mg plėvele dengtos tabletės (KRKA, d. d., Novo mesto, Slovėnija) 12

Referencinis preparatas Concor COR 10 mg plėvele dengtos tabletės (Merck Serono GmbH, Vokietija) Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai. Pareiškėjas pateikė išsamius in vitro tyrimų duomenis (BCS- BASED BIOWAIVER), kuriais įrodyta, kad bizoprololio fumaratas yra tirpi medžiaga įvairiose ph terpėse (I tirpumo klasė) ir Merck (Vokietija) gaminamos Concor 5mg plėvele dengtos tabletės ir 10 mg plėvele dengtos tabletės, Concor Cor 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg plėvele dengtos tabletės savo sudėtimi ir pagal skaidymosi (dissolution) parametrus yra panašios, todėl šias formas galima laikyti farmaciniu požiūriu ekvivalentiškomis, nereikalaujant papildomo biologinio ekvivalentiškumo tyrimo. Tirti asmenys Į tyrimą atrinkta 20 sveikų tiriamųjų asmenų. Jie randomizuoti į dvi gydymo sekas po 10 tiriamųjų AB arba BA (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato). Rasė europidai. Lytis 20 vyrų. Amžiaus ribos: 18-55 m. KMI 18,5-30 kg/m 2. Sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys, gebantys suvokti ir laikytis tyrimo instrukcijų ir bendradarbiaujantys su tyrėjais asmenys. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: Nebuvo. Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Nėra duomenų, kad bizoprololio farmakokinetika priklausytų nuo lyties. Statistiniai farmakokinetikos skaičiavimai atlikti su 20 tiriamųjų, kurie vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato. Analizės parametrai Bizoproliolio lygiai matuoti aukšto slėgio skystinės chromatografijos metodu kartu su masės spektrometrija. Byloje yra pateiktas metodo validacijos prieš tyrimą protokolas ir 2 validacijos protokolai, parodantys, kad bizoprololio mėginiai, po paėmimo laikomi apibrėžtomis sąlygomis, iki analizės nepakinta. Mėginiai, kiekvienas po 5 ml, iš viso 24 imti prieš dozės vartojimą ir per 72 valandų intervalą po dozės suvartojimo (6 pusinės eliminacijos periodai): 0,330, 0,667; 1,0, 1,333, 1,667, 2,0, 2,333, 3,0, 3,333, 3,667, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0, 48,0 ir 72.0 val. po dozės vartojimo. Įvertinant tai, kad didžiausia bizoprololio koncentracija plazmoje pasiekiama per maždaug 1 val. (0,67 2,67) mėginių ėmimo dažnis yra pakankamas. Statistiniai parametrai ir rezultatai Variacijų analizė atlikta taikant ANOVA modelį, po to apskaičiuotas klasikinis trumpiausias patikimumo intervalai (90%) tiriamajam ir referenciniam vaistiniam preparatui AUC i, AUC t,ir C max. AUC įvertintas pagal log-tiesine trapezoidinę taisyklę Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasikliautinuosius intervalus (ang.ci) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš iš anksto apibrėžė, kad bizoprololio AUCi, AUC t ir C max turi būti 0,80 1,25. Statistiniai metodai parinkti tinkamai. 1 lentelė Apibendrinti tyrimo rezultatai: bizoprololio farmakokinetikos kraujo plazmoje duomenys AUC t * (val.*ng/ ml) AUC i * (val*ng/m L) C max * (ng/ml) T max (val) K el (1/val) T 1/2 (val) 13

Tiriamasis vaistas (A) Vidurkis 562,25 568,78 50,60 1,12 0,076 9,29 PI 15,3% 14,8% 24,1% 41,4% 12,3% 11,7% n 20 20 20 20 20 20 Referencinis vaistas (B) Vidurkis 549,52 557,08 47,99 1,12 0,077 9,13 PI 15,8% 15,5% 17,2% 33,6% 14,6% 14,0% n 20 20 20 20 20 20 90 % patikimumo intervalas Apatinė riba 98,85% 98,81% 98,85% Viršutinė riba 105,91% 105,50% 112,46% Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo Išvada dėl Zonsiloc 10 mg plėvele dengtų tablečių biologinio ekvivalentiškumo Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis () ir referencinis (Concor COR 10 mg plėvele dengtos tabletės) vaistiniai preparatai yra biologiškai ekvivalentiški, nes: Abiejų vaistinių preparatų pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUC t, AUC i, C max) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 1,25; t max vidurkis abiejų vaistinių preparatų yra panašus; klinikinių stebėjimų ir laboratorinių tyrimų duomenimis, abiejų bizoprololio vaistinių preparatų toleravimas yra panašus. Išvada dėl Zonsiloc 5 mg plėvele dengtų tablečių biologinio ekvivalentiškumo Remiantis biologinio ekvivalentiškumo rekomendacijomis nereikia atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su kito stiprumo (5 mg) bizoprololio plėvele dengtomis tabletėmis, kurioms yra pateikta registracijos paraiška, kadangi: - abu vaistiniai preparatai (BE tyrime tirtos ir ) gaminami taikant tokį patį gamybos procesą. - yra įrodytas abiejų vaistinių preparatų farmacinis tapatumas pagal tirpumo įvairiose ph kreives ir veikliosios medžiagos atpalaidavimo greitį (duomenys yra pateikti registravimo byloje). - šios vaistinio preparato farmacinės formos turi tokią pačią veikliąją medžiagą bizoprololį, kuris pagal Biofarmacinės klasifikacijos sistemą priskiriama I klasei (didelė skvarba ir didelis tirpumas) ir panašias pagalbines medžiagas kaip referencinis vaistinis preparatas Concor COR 10 mg plėvele dengtos tabletės; - kokybinė veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų sudėtis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra tapati; - skirtingų stiprumų Zonsiloc plėvele dengtų tablečių veikliųjų ir pagalbinių medžiagų santykis toks pats. Tiriamąjį vaistinį preparatą ir referencinį vaistinį preparatą Concor COR 10 mg plėvele dengtos tabletės galima laikyti biologiškai ekvivalentiškais. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo Zonsiloc 5 mg plėvele dengtoms tabletėms atlikti nebūtina, kadangi galimas to paties vaistinio preparato didesnio stiprumo farmakodinamikos ir farmakokinetikos duomenų ekstrapoliavimas. 4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA Bizoprololis yra labai selektyviai beta-1 adrenoreceptorius blokuojantis vaistinis preparatas, kuriam vidinis stimuliuojantis ir tiesioginis membranas stabilizuojantis poveikis nebūdingas. Bizoprololiui būdingas nedidelis afinitetas bronchų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų beta-2 adrenoreceptoriams bei su metabolizmo reguliavimu susijusiems beta-2 adrenoreceptoriams. Dėl to nėra tikėtina, kad bizoprololis turėtų įtakos kvėpavimo takų pasipriešinimui bei sukeltų poveikį per beta-2 adrenoreceptorius stimuliuojamam metabolizmui. Selektyvumas beta 1 adrenoreceptoriams išlieka ir vartojant didesnes nei terapines dozes. Šis vaistinis preparatas taikomas krūtinės anginai bei hipertenzijai gydyti. 14

Išvados dėl farmakodinamikos Zonsiloc 10 mg plėvele dengtų tablečių ir Zonsiloc 5 mg plėvele dengtų tablečių veikliosios medžiagos bizoprololio farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS Bizoprololio klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti biologinio ekvivalentiškumo tyrimo metu Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. 2 nepageidaujami reiškiniai (galvos svaigimas) pastebėti 1 tyrime dalyvavusiam savanoriui (1 pirmojo periodo metu suvartojus tiriamąjį preparatą, kitas 2 periodo metu suvartojus referencinį preparatą. Dėl jų tiriamajam nereikėjo nutraukti dalyvavimo tyrime. Abu atvejai buvo lengvi, juos tyrėjai įvertino kaip lengvus ir galbūt susijusius su vaistu. Galutinės peržiūros metu visų tiriamųjų klinikinės apžiūros ir laboratorinių tyrimų duomenys buvo normalūs. Išvada. Pateikta tinkamai parengta išsami klinikinė apžvalga ir nepageidaujamų reiškinių charakteristika biologinio ekvivalentiškumo tyrimo metu patvirtina, kad gydomųjų dozių diapazone bizoprololis yra pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti farmakodinamikos ir farmakokinetikos parametrai yra tos pačios eilės su referencinio vaistinio preparato parametrais. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. 4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS Registruotojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu nurodoma, kad bizoprololio generiniams vaistiniams preparatams atnaujinamų saugumo protokolų pateikti nebūtina. 4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS Bizoprololio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. Pareiškėjas pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą, kuriuo siekė įrodyti, kad generinio vaistinio preparato veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą. BE tyrimo duomenimis galima teigti, kad tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai biologiškai ekvivalentiški. 4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas Remiantis referencinio vaistinio preparato klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad bizoprololis yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas rekomenduojamų dozių intervale tinkantis hipertenzijai, išeminei širdies ligai ir lėtiniam stabiliam širdies nepakankamumui gydyti (pastarosios indikacijos atveju jo turi būti vartojama kartu su diuretikais ir AKF inhibitoriais). Siekiant įrodyti, kad vaistiniai preparatai yra toks pat veiksmingas, kaip referencinis preparatas, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Remiantis jo duomenimis, galima daryti išvadą, kad tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai biologiškai ekvivalentiški, taigi, tiriamasis vaistinis preparatas Zonsiloc 10 mg yra toks pat saugus ir veiksmingas, kaip referencinis vaistinis preparatas. Be to, šiuos duomenis galima ekstrapoliuoti kitam mažesnio stiprumo (Zonsiloc 5 mg plėvele dengtoms tabletėms), kurias gamina tas pat gamintojas, kurios yra tokios pat kokybinės sudėties ir kuriose veikliųjų ir pagalbinių medžiagų santykis yra toks pat. Dėl to klinikinėje praktikoje ir Zonsiloc 5 mg plėvele dengtos tabletės gali būti vartojamas pagal tokias pačias indikacijas, kaip referencinis vaistinis preparatas, t. y.: 15

Arterinės hipertenzijos gydymas. Išeminės širdies ligos (krūtinės anginos) gydymas. 4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO PCS pateikta informacija neatitinka vaistinio preparato Concor 10 mg plėvele dengtos tabletės ir Concor 5 mg plėvele dengtos tabletės (registruotojas Merck Serono GmbH., Vokietija) klinikinės informacijos. Byloje yra paaiškinimas, kad šis vaistinis preparatas registruotas Čekijoje DCP būdu ir tuo metu yra atliktas PL suprantamumo testas. Byloje pareiškėjas pateikė šio lapelio vertimą. 4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES 4.9.1. Esminiai prieštaravimai Nėra. 4.9.2. Kiti klausimai Nėra. 4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Siūloma registruoti vaistinius preparatus ir Zonsiloc 10 mg plėvele dengtos tabletės. Registruojant siūloma indikacijų formuluotė: Arterinės hipertenzijos gydymas. Išeminės širdies ligos (krūtinės anginos) gydymas. 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia tirti toliau Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliai Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas kitomis sąlygomis) Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams) Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai) Taip Ne Ne Ne Ne Ne Taip Ne Ne Išvada Receptinis vaistinis preparatas Apžvalga apie vaistinį preparatą 16

Zonsiloc 5 mg/10 mg plėvele dengtų tablečių veiklioji medžiaga bizoprololis yra didelio selektyvumo beta- 1 receptorių blokatorius be vidiniodinio simpatikomimetinio ir membranas stabilizuojančio aktyvumo. Ši veiklioji medžiaga mažina adrenerginė impulsaciją širdžiai, todėl širdies raumenyje mažėja deguonies poreikis Bizoprololis vartojamas hipertenzijai ir krūtinės anginai gydyti. Vartojant šio vaisto labai dažnas šalutinis poveikis yra bradikardija ir dažnas svaigulys bei galvos skausmas. Bizoprololis šalinamas iš organizmo lygiomis dalimis per kepenis ir inkstus, todėl dozės koregavimas pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi yra nebūtinas. Bizoprololio kiekis plazmoje būna didesnis pacientams, kuriems yra lėtinis stabilus širdies nepakankamumas. Remiantis referencinio vaistinio preparato klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad bizoprololis yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas rekomenduojamų dozių intervale tinkantis hipertenzijai ir išeminei širdies ligai gydyti. Siekiant įrodyti, kad vaistiniai preparatai yra toks pat veiksmingas, kaip referencinis preparatas, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Remiantis šio tyrimo duomenimis, galima daryti išvadą, kad tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai biologiškai ekvivalentiški, taigi, tiriamasis vaistinis preparatas Zonsiloc 10 mg yra toks pat saugus ir veiksmingas, kaip referencinis vaistinis preparatas. Be to, šiuos duomenis galima ekstrapoliuoti kitam mažesnio stiprumo (Zonsiloc 5 mg plėvele dengtoms tabletėms), kurias gamina tas pat gamintojas, kurios yra tokios pat kokybinės sudėties. 17