VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83 VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS 1. BENDROJI INFORMACIJA 1.1. Pareiškėjas SIA Ingen Pharma Karla Ulmana str., Marupe, Riga LV-2167 Latvija 1.2. Gamintojas LABORATORIOS NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo 6-28760 Tres Cantos. Madrid Ispanija 1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai Bromazepam Ingen 3 mg: Lizdinė plokštelė N30. Bromazepam Ingen 6 mg: Lizdinė plokštelė N20. Bromazepamas 1.4. Registracija kitose EEE valstybėse Paraiškos duomenimis nėra registruotas. 1.5. Paraiškos tipas Apibūdinimas Direktyvos Farmacijos įstatymo str. 2001/83/EB str. pilna byla, pagrįsta savais tyrimais 8 str. 3(i) d. 11 str. 4 d. pripažintas medicininis vartojimas 10a str. 11 str. 14 d. fiksuotas derinys 10b str. 11 str. 15 d. informuoto sutikimo 10c str. 11 str. 16 d. X generinis 10 str. 1 d. 11 str. 5 d. hibridinis 10 str. 3 d. 11 str. 10 d. panašus biologinis 10 str. 4 d. 11 str. 11 d. homeopatinis be patvirtintų indikacijų 14 str. 16 str. 1 d. tradicinis augalinis 16b str. 16 str. 4 d.

1.6. Harmonizacija 1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? Ne. 1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau ES) arbitražas? Ne. 1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas? Ne. 1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? Ne. 1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))? Ne. 1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (- iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų? Taip. Bromazepam Lanacher 5/10 mg (LT/1/98/2712/003-004) Lexotanil (Roche Farma, S.A.) 3/6 mg (LT/1/94/0551/001-002 1.7. Referencinis vaistinis preparatas LEXATIN 3 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.) registruotas Ispanijoje 1982-04-01 LEXATIN 6 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.) registruotas Ispanijoje 1975-12-01 Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su LEXATIN 6 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.), registruotu Ispanijoje 1975-12-01. 2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS 2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ Nėra būtina 2.2. ĮŽANGA Vaistiniai preparatai ir Bromazepam Ingen Pharma 6 mg kietosios kapsulės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) str. ( generinis ). Duomenys apie referencinį vaistą: 3 mg kapsulės LEXATIN 3 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.) registruotas Ispanijoje 1982-04-01. 6 mg kapsulės LEXATIN 6 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.) registruotas Ispanijoje 1975-12-01 Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su vaistiniu preparatu LEXATIN 6 mg kapsulės (Roche Farma, S.A.) registruotas Ispanijoje 1975-12-01 Lietuvoje yra registruoti tos pačios veikliosios medžiagos bromazepamo vaistiniai preparatai: Lexotanil 1,5 mg tabletės bei Lexotanil 3 mg tabletės (Roche Lietuva, UAB, Lietuva) Bromazepam Lannacher 3 mg plėvele dengtos tabletės ir Bromazepam Lannacher 6 mg plėvele dengtos tabletės. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra bromazepamas, kuris yra siūlomas vartoti esant nerimui, įtampai ir kitais su nerimo sindromu susijusiais somatiniais ar psichiniais negalavimais. Taip pat siūlomas vartoti kaip pagalbinė priemonė gydant nerimą ar sujaudinimą, susijusius su psichikos sutrikimais, tokiais kaip nuotaikos sutrikimai ar šizofrenija. 2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU CTD) 3.2S) Bromazepamas aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:0879). Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja. 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) Duomenys nepateikti. Pateikta nuoroda į bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. 2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.3.2.1. Gamintojas (-ai) Bromazepamo gamintojas: Duomenys pateikti. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos bromazepamo gamintojo atitikimo GGP pateiktas. S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2.3. Medžiagų kontrolė Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2.6. Gamybos proceso raida 3

Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.3.2. Priemaišos Deklaruojamo gamintojo bromazepamo grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija Veikliosios medžiagos gamintojo specifikacija Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Galutinio produkto gamintojo bromazepamo specifikacija Galutinioprodukto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros Deklaruojamo gamintojo veikliosios medžiagos bromazepamo kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje bromazepamo straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros. Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos bromazepamo kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje bromazepamo straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros. S.4.3. Analizės procedūrų validacija Duomenys pateikti. S.4.4. Serijos analizės Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo bromazepamo gamybos serijų analizės sertifikatai. Serijų analizės rezultatai atitiko siūlomos specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Bromazepamo specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. 2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Pateiktas deklaruojamo gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. 2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6) Duomenys pateikti. Patvirtinimai, kad veikliosios medžiagos vidinės taplyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus, pateikti. 2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados Duomenys pateikti.stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus. Jokių žymių nuokrypių nuo specifikacijoje reglamentuojamų parametrų dydžių stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta. Reglamentuojamas vaistinės medžiagos bromazepamo tinkamumo laikas yra pagrįstas. 2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas: Kapsulė yra oranžinės/raudonos spalvos, 4 dydžio. Kapsulės turinys yra balti arba gelsvi milteliai. Kapsulė yra pilkos/rožinės spalvos, 4 dydžio. Kapsulės turinys yra balti arba gelsvi milteliai. Vaistinių preparatų talpyklė: PVC/Al lizidinė plokštelė. : Kartono dėžutėje yra 30 kapsulių. 4

: Kartono dėžutėje yra 20 kapsulių. 2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) Duomenys apie registruojamo vaistinio preparato kūrimo raidą pateikti. Vaistinis preparatas yra kurtas kaip generinis originalaus vaisto LEXATIN kietosios kapsulės. P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Registruojamo vaisto sudėtyje esanti veiklioji medžiaga bromazepamas yra gerai žinoma, bromazepamo gamintojo gaminamos veikliosios medžiagos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus (gamintojas turi galiojantį bromazepamo CEP-ą). Pateikta informacija apie veikliosios medžiagos bromazepamo fizikochemines savybes. Tirpumas. Bromazepamas yra praktiškai netirpus vandenyje, nedaug tirpus etanolyje ir metileno chloride. Lydymosi temperatūra. 244-246 C Optinis aktyvumas šio gamintojo bromazepamas optiniu aktyvumu nepasižymi. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams. Pagalbinių medžiagų ir veikliosios medžiagos suderinamumo tyrimai pateikti. P.2.2. Vaistinis preparatas P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Trumpi vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Registruojamų vaistų ir referencinio vaisto LEXATIN kapsulių sudėties ir kapsulių turinio pagalbinių medžiagų kokybinės sudėties palyginimo pateikta. Registruojamų vaistų ir referencinio vaisto giminiškų priemaišų pobūdis panašus. Tirpumo tyrimų duomenys Pateikti registruojamų vaistų Bromazepam Ingen 3 mg kietųjų kapsulių ir Bromazepam Ingen 6 mg kietųjų kapsulių ir referencinio vaisto LEXATIN 6 mg kietosios kapsulės tirpumo in vitro sąlygomis. Tirta esant trims skirtingoms ph reikšmėms (ph 1,2, ph 4,5 ir ph 6,8). Registruojamo vaisto bioserijos Bromazepam Ingen 6 mg kietųjų kapsulių ir LEXATIN 6 mg kietosios kapsulės tirpumo in vitro sąlygomis profilis esant skirtingoms ph reikšmėms yra panašus. Visais atvejais daugiau kaip 85% bomazepamo ištirpo jau po 15 min. Taip pat pateikti registruojamų vaistų bioserijos Bromazepam Ingen 6 mg kietųjų kapsulių ir Bromazepam 3 mg kietosios kapsulės palyginamųjų tyrimų duomenys. Tirta esant trims skirtingoms ph reikšmėms (esanti 0,1N HCI, ph 4,5 ir ph 6,8). Registruojamo vaisto bioserijos Bromazepam Ingen 6 mg kietųjų kapsulių ir mažesnio stiprumo Bromazepam 3 mg kietosios kapsulės tirpumo in vitro sąlygomis profilis esant skirtingoms ph reikšmėms yra panašus. Visais atvejais daugiau kaip 85% bomazepamo ištirpo jau po 15 min. P.2.2.2. Perviršiai Nėra deklaruojamas. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Apžvelgti palyginamųjų tirpumo tyrimų duomenys. P.2.3. Gamybos metodo raida Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis tokios farmacinės formos gamybos būdas. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema Vidinės talpyklės (PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė) tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas Duomenys nebūtini. 2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas: LABORATORIOS NORMON, S.A. 5

Ronda de Valdecarrizo 6-28760 Tres Cantos. Madrid Ispanija Gamintojo licencija ir GGP sertifikatas pateikti. P.3.2. Serijos formulė: Galutinio produkto standartinių gamybos serijų dydžiai nurodyti. Šių serijų formulė pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta. Detalus galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Informacija apie atskirų gamybos etapų trukmę pateikta. Patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96) gairių reikalavimus, pateiktas. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Registruojamo abiejų stiprumų gamybinių serijų vaistinių preparatų gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4) P.4.1. Specifikacijos Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus kietųjų kapsulių, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Kietųjų kapsulių kokybė kontroliuojama pagal gamintojų specifikacijas. Pateikti patvirtinimai, kad farmakopėjinių pagalbinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. P.4.2. Analizės procedūros Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Kietųjų kapsulių kokybės parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas. P.4.3.Analizės procedūrų validacija Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. Kietųjų kapsulių kokybės kontrolei naudojamos analizės procedūros yra standartinės farmakopėjinės procedūros. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Kietųjų kapsulių specifikacijos sudarytos pagal Europos farmakopėjos ir galiojančių direktyvų dažiklių kokybei reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Pareikėjo duomenimis vienintelė pagalbinė medžiaga laktozė monohidratas yra gyvūninės kilmės. Magnio stearatas yra augalinės kilmės. Tiekėjų patvirtinimai (sertifikatai) dėl šių medžiagų saugumo dėl TSE/BSE pateikti. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra. 2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (-os) Galutinio produkto specifikacijos pateiktos. Jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir galiojančių gairių reikalavimus. P.5.2.Analizės procedūros Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Analizės procedūros parinktos tinkamai. P.5.3.Analizės procedūrų validacija Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai. Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. 6

P.5.4.Serijos analizė Pateikti abiejų stiprumų vaistinių preparatų gamybos serijų analizės sertifikatai. Serijų kokybė atitiko galutinio produkto specifikacijų reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Pateikta nuoroda į 3.2.S.3.2 sk. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas pateiktas. 2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Duomenys pateikti. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama. 2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7) Vaistinių preparatų talpyklė: PVC ir aliuminio folijos lizdinė. : Kartono dėžutėje yra 30 kapsulių. : Kartono dėžutėje yra 20 kapsulių. Vaistinių preparatų vidinės talpyklės PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelės sudėtinių dalių specifikacijos, sertifikatai ir IR spektrai pateikti. Pateikti patvirtinimai, kad vidinės takpyklės PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelės sudėtinių dalių kokybė atitinka Komisijos reglamento Nr. 10/2011, Europos farmakopėjos ir kitų galiojančių standartų reikalavimus. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Duomenys pateikti. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai. Pareiškėjo siūlomas abiejų stiprumų vaistiniams preparatams 36 mėnesių tinkamumo laikas yra pagrįstas stabilumo tyrimų duomenimis.. Vaistinis preparatas turi būti laikomas žemesnėje kaip 30ºC temperatūroje. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga Duomenų pateikti nėra būtina. 2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Duomenys nepateikti 2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokios medžiagos nėra naudojamos 2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R) 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Pateikti veikliosios medžiagos bromazepamo bei želatinos gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. 2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Pagalbinių medžiagų gamintojų būtini patvirtinimai dėl jų gaminamų medžiagų saugumo ryšium su TSE pateikti. 2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra. 2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga Nėra Gatavas produktas 7

Nėra 2.8.2. Kiti klausimai Veiklioji medžiaga Nėra Gatavas produktas Nėra. 2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. generinis. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga bromazepamas aprašytas Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo bromazepamo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Bromazepamo kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Bromazepamo specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje bromazepamo kokybei. Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinės talpyklės PVC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių ir kitų galiojančių standartų reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje. Kokybės dalies duomenimis, vaistinius preparatus ir registruoti galima. 8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. ĮŽANGA Bromazepam Imgen Pharma 3 mg ir 6 mg kietųjų kapsulių veiklioji medžiaga bromazepamas yra benzodiazepinas. Jis sukelia benzodiazepinams būdingą poveikį: šalina nerimą, ramina, migdo, slopina traukulius ir atpalaiduoja raumenis. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojama 22 literatūros šaltinių, apimančių 1974-2001 m. laikotarpį. Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys. 3.2. FARMAKODINAMIKA Bromazepamas yra benzodiazepinas su jam būdingu anksiolitiniu poveikiu, sukeliamu agonistiškai veikiant GABA-OMEGA receptorių kompleksą įvairiose CNS struktūrose. Tai sukelia chlorido jonų kanalų moduliavimą, pasireiškiantį makroorganizmui nerimo šalinimu, raminamuoju, antitraukuliniu ir raumenis atpalaiduojančiu poveikiu. Bromazepamas tiesiogiai neveikia autonominės nervų sistemos ir neįtakoja adrenalino, acetilcholino ir histamino sukeliamų periferinių efektų gyvūnų modeliuose. 3.3. FARMAKOKINETIKA Bromazepamas greitai absorbuojamas. Išgėrus maksimali konc. plazmoje atsiranda per 1-4 val. 70% veikliosios medžiagos prisijungia prie plazmos baltymų. Pusinė eliminacija trunka iš gyvūnų organizmo trunka 12 val. Kepenyse bromazepamas paverčiamas aktyviais metabolitais, kurie gliukuronizuojami ir po to šalinami pro inkstus. 3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI Toksinis poveikis Ilgalaikių toksinių tyrimų metu jokių nukrypimų nuo normos, išskyrus kepenų padidėjimą, nepastebėta. Histopatologinis tyrimas parodė kepenų centrinių skiltelių kepenų ląstelių hipertrofiją, kuri, kaip manoma, rodė, kad bromazepamas indukuoja kepenų fermentus. Nepageidaujamas poveikis, kuris pastebėtas davus dideles vaistinio preparato dozes, buvo neryški arba vidutinio stiprumo sedacija, ataksija, pavieniai trumpalaikių traukulių priepuoliai, retkarčiais pasitaikantis padidėjęs serumo šarminės fosfatazės aktyvumas ir iki viršutinės normos ribos padidėjęs SGPT (ALT) aktyvumas. Mutageninis ir kancerogeninis poveikis Specialių mutageninio poveikio tyrimų neatlikta. Atliekant tyrimus in vitro, bromazepamas genotoksiškai neveikė. Atlikti kancerogeninio poveikio žiurkėms tyrimai, trukę 18 mėn, bromazepamo galimo kancerogeniškumo neparodė. Teratogeniškumas Duodant bromazepamo vaikingoms žiurkėms pastebėta, kad padaugėjo vaisių žūčių, padidėjo negyvų gimusių žiurkiukų procentas ir sumažėjo jauniklių išgyvenamumas. Duodant iki 125 mg/kg per parą dozes, embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimai teratogeninio poveikio neatskleidė. Sugirdant žiurkėms po atsivedimo vaistinio preparato iki 30 mg/kg per parą pastebėta, kad mažėja jauniklių svorio prieaugis ir padidėja perinatalinis krintamumas. Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. 9

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES 3.6.1. Esminiai prieštaravimai Nėra 3.6.2. Kiti klausimai Nėra 3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis, siūloma registruoti vaistinius preparatus ir Bromazepam Ingen Pharma 6 mg kietosios kapsulės. 10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. ĮŽANGA Bromazepam Ingen Pharma 3 mg ir 6 mg kietųjų kapsulių veiklioji medžiaga bromazepamas. Jis sukelia benzodiazepinams būdingą poveikį: šalina nerimą, ramina, migdo, slopina traukulius ir atpalaiduoja raumenis. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pareiškėjas pateikė klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 19 literatūros šaltinių iki 2004 m., pagrinde apibūdinančių biologinio ekvivalentiškumo tyrimų metodiką ir rekomendacijas. Apžvalgoje nurodyta, kad visa klinikinė informacija pagrįsta referencinio vaistinio preparato informacija. Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Lexatin 6 mg tabletės klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui Bromazepam Ingen Pharma 3 mg ir 6 mg kietosios kapsulės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą. 4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA Generinis Biologinis ekvivalentiškumas Atsitiktinių imčių, kryžminiu būdu atliktas 6 mg bromazepamo tablečių dviejų skirtingų formuluočių biologinio ekvivalentiškumo tyrimas sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę dozę. Tyrimo dizainas: Atsitiktinių imčių, dviejų periodų, dviejų sekų, vienos dozės (6 mg) nevalgius kryžminiu būdu atliktas atviras su kodavimo faze biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas. Nr. N-TOP-06-115 (Eudra-CT kodas 2006-006133-40) Užsakovas: Laboratorios Normon S.A, Ispanija Laikas 2007 m balandžio mėn 2007 birželio mėn. Vieta. Clinical Pharmacology Centre - Department of Pharmacology and Therapeutics. UAM-C/Arzobispo Morcillo, s/n-28029 Madrid, Ispanija Laboratorinių tyrimų vieta: Lab. Normon, S.A, Ronda de Valdecarrizo, n 6, 28760 TRES CANTOS (MADRID), Ispanija Farmakokinetinės analizės vieta: Clinical Pharmacology Centre - Department of Pharmacology andtherapeutics. UAM-C/Arzobispo Morcillo, s/n-28029 Madrid, Ispanija. Pagrindinis tyrėjas: dr. Jesus Frias Iniesta (parašas yra). Tyrimo ataskaitoje pateikta Ispanijos vaistų agentūros (2007 02 07) ir Madrido universitetinės ligoninės La Paz klinikinių tyrimų etikos komiteto ) 2006 12 18 pažymos apie šio tyrimo aprobaciją. Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas 28 paros (672 val.) (bromazepamo pusinės eliminacijos laikas yra 20 val.). Didelio kaupimosi sveikų tiriamųjų, vartojančių kartotines vaistinio preparato dozes, organizme nepastebėta. Maistas bromazepamo absorbcijos apimties nekeičia. Atsižvelgiant į nurodytas farmakokinetines savybes, pakanka tyrimo nevalgius. Tiriamasis vaistinis preparatas Bromazepam Normon 6 mg kapsulės (NORMON S. A., Ispanija s.r.l., Italija) Serijos Nr. GAL-14, tinkamumo laikas 2010 m gruodžio mėn. Referencinis preparatas LEXATIN 6 mg kapsulės (Roche Pharma). Serijos Nr. M1018, tinkamumo laikas 2011 vasario mėn. 11

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai Tirti asmenys Į tyrimą atrinkta 48 sveikų savanorių (32 vyrai ir 16 moterų), tyrimą pradėjo 47, baigė 47 tiriamieji (31 vyras ir 16 moterų), statistiniai skaičiavimai atlikti remiantis 47 tiriamųjų duomenimis, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato). Rasė europidai. Lytis 16 moterų ir 37 vyrų. Amžiaus ribos: 18-35 m. KMI ±10% idealaus. Tyrimuose dalyvavę savanoriai buvo normalios klinikinės būklės, laboratorinių tyrimų rodmenys visų tiriamųjų buvo normos ribose (konkretūs tiriamųjų sveikatos rodmenys yra pateikti galutiniame BE protokole. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: 1 tiriamasis (Nr 37) dėl asmeninių priežasčių į pirmąjį tyrimo etapą neatvyko. Kitu tiriamuoju jis nebuvo pakeistas Apibendrinimas Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Duomenų, kad bromazepamo farmakokinetikai darytų įtaką lytis, nėra. Statistiniai skaičiavimai atlikti su 47 tiriamaisiais, kurie, suskirstyti į 4 grupes, vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato. Tyrimas buvo atviras su kodavimo faze (tyrėjams vaistiniai preparatai buvo žinomi, tačiau apie juos nebuvo žinoma laboratorinę analizę atlikusiam personalui). Nepageidaujami reiškiniai Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Tyrimo metu nepageidaujamų reiškinių registruota 8 tiriamiesiems, tačiau jie buvo lengvi, save ribojantys ir dėl to tyrimo nenutraukė nė vienas tiriamasis. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. 1 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai biologinio ekvivalentiškumo tyrimo metu. Analizės parametrai Detekcijos tipas HPLC. Nustatymo riba: 1,5 ng/ml. 12

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 12; 24 (±1); 48 (±1); 72 val (±1); 96 (±1) val. po dozės vartojimo. Statistiniai parametrai ir rezultatai Log transformuoti PK parametrai AUC0 0-t, AUC C max, T max, t 1/2 analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasikliautinuosius intervalus (ang. CI) vertino naudojant statistinę programą ANOVA. Remdamasis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairėmis tyrėjas prieš tyrimą nustatė bromazepamo leistinas AUC t ir C max. pasikliautinųjų intervalų nuokrypio ribas (0,80 1,25). Statistinis metodas parinktas tinkamai. Vienos dozės farmakokinetikos parametrai Bromazepamo BE tyrimo farmakokinetikos parametrai Bromazepamo biologinio ekvivalentiškumo duomenų statistinio įvertinimo rezultatai. 13

Išvada dėl Bromazepam Ingen Pharma 6 mg kietųjų kapsulių biologinio ekvivalentiškumo Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai yra biologiškai ekvivalentiški, nes bromazepamo pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUC t, AUC C max) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 1,25: - C max 94,6 109,3%, - AUC 0-t 89,10 107,32%; - AUC 88,57 106,34%. Išvada dėl Bromazepam Ingen Pharma 3 mg kietųjų kapsulių biologinio ekvivalentiškumo Remiantis biologinio ekvivalentiškumo rekomendacijomis nereikia atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su su kito stiprumo bromazepamo kietųjų kapsulių preparatu, kurio paraiška yra pateikta pateiktu suteikti RT, kadangi: - abu vaistiniai preparatai (BE tyrime tirtos Bromazepam Ingen 6 mg kietosios kapsulės ir Bromazepam Ingen 3 mg kietosios kapsulės) gaminami taikant tokį patį gamybos procesą - yra įrodytas abiejų vaistinių preparatų farmacinis tapatumas pagal tirpumo įvairiose terpėse kreives (jos yra pateiktos registravimo byloje). Abu vaistiniai preparatai 85% veikliosios medžiagos atpalaiduoja per 15 min. - kokybinė veikliosios medžiagos sudėtis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra tapati; - skirtingų stiprumų bromazepamo kietųjų kapsulių pagalbinių medžiagų santykis toks pats; - stabilumo tyrimų duomenys parodė, kad Bromazepam Ingen 6 mg kietųjų kapsulių ir Bromazepam Ingen 3 mg kietųjų kapsulių veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų suderinamumas yra identiškas. Tiriamąjį ir referencinį Lexatin 6 mg kapsulės vaistinius preparatus galima laikyti biologiškai ekvivalentiškais. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo Bromazepam Ingen Pharma 3 mg kietosioms kapsulėms atlikti nebūtina, kadangi galimas didesnės dozės duomenų ekstrapoliavinas. 4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA Bromazepamas yra benzodiazepinas. Jis sukelia benzodiazepinams būdingą poveikį: šalina nerimą, ramina, migdo, slopina traukulius ir atpalaiduoja raumenis. Išvados dėl farmakodinamikos Bromazepamo farmakodinaminės savybės pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS Bromazepamo klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. Išvada Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis bromazepamas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. BE tyrimo duomenimis, tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai yra biologiškai ekvivalentiški. 4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS Registruotojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu nurodoma, kad lorazepamo generiniams vaistiniams preparatams atnaujinamų saugumo protokolų pateikti nebūtina. 14

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS Generinis Bromazepamo klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodė, kad generinio vaistinio preparato farmakokinetika atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą, todėl galima daryti išvadą kad referencinio ir generinio vaistinio preparato veiksmingumas yra toks pat. 4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas Remiantis referencinio vaistinio preparato klinikinių tyrimų duomenimis, bromazepamas yra veiksmingas ir saugus trumpalaikiam simptominiam nerimo ir nemigos, kurią sukelia nerimas, gydymui (jeigu nerimas yra sunkus, riboja paciento veiklą ar sukelia didelę kančią), premedikacijai prieš bendrąją anesteziją ar prieš mažos apimties chirurgines procedūras, tyrimus ar odontologinę operaciją. Siekiant įrodyti, kad vaistinio preparato Bromazepam Ingen Pharma 3 mg ir 6 mg plėvele dengtų tablečių klinikinį vartojimą galima būtų pagrįsti referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Remiantis šio tyrimo duomenimis, tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai biologiškai ekvivalentiški. 4.7.2. Išvada Vaistiniai preparatai Bromazepam Ingen Pharma 3 mg ir 6 mg plėvele dengtos tabletės yra veiksmingi ir saugūs. Nauda persveria riziką. <...> 4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES 4.9.1. Esminiai prieštaravimai Nėra. 4.9.2. Kiti klausimai Nėra. 4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. generinis. Registracijos byloje pateikta išsami veikliosios medžiagos bromazepamo ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų apžvalga bei biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Nuosavų ikiklinikinių ir klinikinių duomenų pareiškėjas nepateikė. Pateikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimo duomenys rodo, kad tiriamasis ir referencinis vaistinis preparatas yra biologiškai ekvivalentiški, kadangi veikliosios medžiagos bromazepamo pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUC t, AUC, C max) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 1,25. Remiantis vaistinio preparato byloje pateiktais duomenimis, galima daryti išvadą, kad ir Bromazepam Ingen Pharma 6 mg kietosios kapsulės yra tokios pat veiksmingos ir saugios kaip referencinio vaistinio preparato. Siūloma registruoti vaistinį preparatą Bromazepam Ingen Pharma 3 mg ir 6 mg plėvele dengtos tabletės. Siūlomos registruoti indikacijos. Nerimas, įtampa ir kiti su nerimo sindromu susiję somatiniai ar psichiniai negalavimai. Kaip pagalbinė priemonė gydant nerimą ar sujaudinimą, susijusius su psichikos sutrikimais, tokiais kaip nuotaikos sutrikimai ar šizofrenija. Benzodiazepinais gydoma tik tuo atveju, kai sutrikimas yra sunkus, riboja paciento veiką ir labai jį vargina. 15

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia tirti toliau Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliai Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas kitomis sąlygomis) Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams) Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai) Taip Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Išvada Receptinis vaistinis preparatas. 16