VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83 VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS Omeprazolas 1. BENDROJI INFORMACIJA 1.1. Pareiškėjas Archie Samuel s.r.o. Slunna 16 617 00 Brno Čekijos Respublika 1.2. Gamintojas TEVA Pharma, S.L.U. Polígono Industrial Malpica, calle C, número 4, 50016 Zaragoza Ispanija TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13, 4042 Debrecen Vengrija TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbour, East Sussex, BN22 9AG Jungtinė Karalystė Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nyderlandai 1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai Buteliukas N5, N7, N14, N15, N20, N21, N28, N30, N42, N50, N56 (2x28), N60 (2x30), N84 (2x42), N90 (2x45), N98 (2x49), N100 (2x50), N250 (5x50) arba N500 (10x50). Lizdinė plokštelė N5, N7, N14, N15, N20, N21, N25, N28, N30, N35, N42, N50, N50x1 (pakuotė ligonii), N56, N60, N98 arba N100 1.4. Registracija kitose EEE valstybėse Paraiškos duomenimis: registruotas 1.5. Paraiškos tipas Apibūdinimas Direktyvos Farmacijos įstatymo str. 2001/83/EB str. pilna byla, pagrįsta savais tyrimais 8 str. 3(i) d. 11 str. 4 d. pripažintas medicininis vartojimas 10a str. 11 str. 14 d. 1

fiksuotas derinys 10b str. 11 str. 15 d. informuoto sutikimo 10c str. 11 str. 16 d. X gerinis 10 str. 1 d. 11 str. 5 d. hibridinis 10 str. 3 d. 11 str. 10 d. panašus biologinis 10 str. 4 d. 11 str. 11 d. homeopatinis be patvirtintų indikacijų 14 str. 16 str. 1 d. tradicinis augalinis 16b str. 16 str. 4 d. 1.6. Harmonizacija 1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? 1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau ES) arbitražas? 1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas? Taip 2010-06-10 (30 str.) Losec klinikinė ir farmakologinė informacija harmonizuota pilnai 1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? Taip Omediprol 10 mg ir 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės (SE/H/754/001-002/MR) Omeprazole STADA 10 mg 20 mg ir 40 mg skrandyje irios kietos kapsulės (NL/H/1422/001-003/MR) 1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))? 1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų? Taip Omep 10 mg ir 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės (RT suteikta 2008-05-12, RT atnaujinta 2011-03-01) Omediprol 10 mg ir 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės (RT suteikta 2010-03-05) Omeprazole STADA 10 mg 20 mg ir 40 mg skrandyje irios kietos kapsulės (RT suteikta 2010-03-05) Omeprazol Actavis 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės (RT atnaujinta 2012-02-02) 1.7. Referencinis vaistinis preparatas Losec Capsules 10 mg Losec Capsules 20 mg Losec Capsules 40 mg Astra Zeca UK Ltd (UK) PL 17901/0132-0134 2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS 2.1. Reikalavimas atlikti inspekciją prieš registraciją Nėra būtina 2.2. Įžanga Vaistiniai preparatai Omeprazole Archie Samuel 10 mg, 20 mg ir 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (gerinis). Europinis referencinis vaistinis preparatas: Losec Capsules 10 mg, RTT Astra Zeca UK Ltd, Jungtinė Karalystė, Reg. Nr. PL 17901/0132 (ankstesnis PL 0017/0337). Biokvivalentiškumo tyrimai atlikti su: Losec Capsules 40 mg, RTT Astra Zeca UK Ltd, Jungtinė Karalystė, registruotas 2002-05-14 Jungtinėje Karalystėje, Reg. Nr. PL 17901/0134 (ankstesnis PL 0017/0320). 2.3. Veikioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau CTD) 3.2S) Veiklioji medžiaga yra omeprazolas. Vaistinė medžiaga aprašyta Europos farmakopėjoje (07/2010:0942). Pareiškėjas nori įteisinti veikliosios medžiagos gamintoją Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Izraelis. Siūlomas veikliosios medžiagos gamintojas turi veikliosios medžiagos omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) S.1.1. Nomenklatūra IUPAC: (RS)-6-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl)1Hbenzo[d]imidazole Ph.Eur: 5-Methoxy-2-[(RS)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]1Hbenzimidazole USP: 1H-Benzimidazole, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piridinyl)methyl]sulfinyl]- INN: Omeprazole CAS: [73590-58-6] S.1.2 Struktūra Empirinė formulė: Molekulinė masė: 345,4 S.1.3 Bendrosios savybės Balti arba beveik balti, jautrūs šviesai milteliai. Mažai tirpūs vandenyje, tirpūs metileno chloride, vidutiniškai tirpūs etanolyje ir metanolyje. Tirpsta praskiestuose šarminių metalų hidroksiduose. Lydymosi taškas 150 160 C. 2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1 Gamintojas (ai) Veikliosios medžiagos omeprazolo CEP-o turėtojas: Teva Pharmaceutical Industries Ltd. API Division 5 Basel Street Israel-49131 Petah Tiqva Gamybos vieta Pliva Croatia Ltd. TAPI Croatia Prudnicka Cesta 98 Croatia-10291 Prigorje Brdovecko 3

Pateikti Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Izraelis omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai No. 1 ir No. 2. Komentaras: EDQM bazės duomenimis šie CEP yra galiojantys. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra Omeprazolas yra mikronizuojamas į tam tikro pageidaujamo dydžio daleles. S.2.3 Medžiagų kontrolė Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra 3.2.S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra 2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Pateikti omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Atliktos IR ir DSC analizės rodo, kad medžiaga siskiria nuo Ph.Eur. standarto. S.3.2 Priemaišos Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Izraelis omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose be omeprazolo Eur. farmakopėjos monografijoje kontroliuojamų parametrų papildomai įtraukti monoetanolamino priemaišos, acetono likučių kiekiai. Abiem atvejais paskutinėse omeprazolo sintezės fazėse kaip tirpiklis yra naudojamas vanduo. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija Pateikti omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra Pateikta specifikacija atitinka Ph.Eur. monografijos ir ES gairių reikalavimus.. S.4.2. Analizės procedūros Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Byloje pateikti tirpiklių likučių, monoetanolamino ir dalelių dydžio pasiskirstymo tyrimo metodai. S.4.3. Analizės procedūrų validacija Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Pateikti omeprazolo priemaišų, tirpiklių likučių, monoetanolamino ir dalelių dydžio pasiskirstymo tyrimo metodų validacija. Metodai validuoti tinkamai. S.4.4. Serijos analizės Pateikti Pliva Croatia Ltd. gaminamo omeprazolo trijų serijų (atitinkamai sertifikatui No. 1) ir (atitinkamai sertifikatui No. 2) analizės sertifikatai. Rezultatai atitinka specifikacijas. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra Tirpiklių likučių kiekiai atitinka ICH gairių Q3C (R3) gairių reikalavimus. 4

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Pateikti omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra 2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6) Pateiktas omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra 2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) Pateikti omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra Omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate No. 1 nurodyta, kad veikliosios medžiagos omeprazolo pakartotinis patikrinimo laikas yra 2 metai, laikant 2-8 ºC temperatūroje gamintojo pakuotėje. Omeprazolo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate No. 2 nurodyta, kad veikliosios medžiagos omeprazolo pakartotinis patikrinimo laikas yra 12 mėsių, laikant 2-8 ºC temperatūroje gamintojo pakuotėje. Gatavo produkto gamintojas Teva Pharma S.L.U., Ispanija pateikė veikliosios medžiagos omeprazolo 2010-2012 m. šešių serijų analizės sertifikatus. Kokybės kontrolei naudojamas pirminis ir antrinis (gamintojo) standartas. Pateikti jų analizės sertifikatai. Standartų kokybė tinkama.. 2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Omeprazole 10 mg skrandyjen irios kietosios kapsulės išvaizda:. Nepermatomos dvispalvės oranžinės-raudonos 3 dydžio kapsulės, kuriose yra beveik baltų ar kreminio atspalvio mikrogranulių. Ant raudono dangtelio yra baltas užrašas O, ant oranžinio kapsulės pagrindo - 10 Omeprazole 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės išvaizda: Nepermatomos dvispalvės oranžinės-mėlynos 2 dydžio kapsulės, kuriose yra beveik baltų ar kreminio atspalvio mikrogranulių. Ant mėlyno dangtelio yra baltas užrašas O, ant oranžinio kapsulės pagrindo - 20 Omeprazole 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės išvaizda: Nepermatomos dvispalvės oranžinės-mėlynos 0 dydžio kapsulės, kuriose yra beveik baltų ar kreminio atspalvio mikrogranulių. Ant mėlyno dangtelio yra baltas užrašas O, ant oranžinio kapsulės pagrindo - 40 Omeprazole Archie Samuel 10 mg/20 mg/40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės sudėtis: Veiklioji medžiaga yra omeprazolas. Kiekvienoje kietoje skrandyje irioje kapsulėje yra 10 mg, 20 mg arba 40 mg omeprazolo. Pagalbinės medžiagos: cukraus sferos (sudėtyje yra sacharozė ir kukurūzų krakmolas), karboksimetilkrakmolo natrio druska, natrio laurilsulfatas, povidonas K30, trinatrio fosfatas dodekahidratas, hipromeliozė, metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimeras, trietilo citratas, titano dioksidas (E171), talkas, natrio hidroksidas. Gamybos procese taip pat naudojami tirpikliai, kurie išgaruoja gamybos metu. Jų kokybė atitinka atitinkamų Ph.Eur. monografijų reikalavimus. Daugiau informacijos pateikta P.3.2. ir P.3.3. sk. Kietos želatininės kapsulės sudėtis: želatina, vanduo, dažikliai titano dioksidas (E171), eritrozinas (E127), chinolino geltonasis (E104), raudonasis geležies oksidas (E172) (tik 10 mg), indigokarminas (E132) (tik 20 mg ir 40 mg). Spausdinimo rašalo sudėtis: šelakas, propilenglikolis, natrio hidroksidas, polivinilpirolidonas, titano dioksidas (E171) Byloje lentelėse pateikta kokybinė ir kiekybinė vaistinio preparato sudėtis. Vaistinio preparato vidinė pakuotė: Al/Al lizdinė plokštelė arba DTPE buteliukas su PP dangteliu, kuriame yra sausiklio. 5

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Omeprazolas yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašyta Ph. Eur. Jos kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijos ir CEP uose aprašytus reikalavimus. Vaistinė medžiaga praktiškai tirpi vandenyje, daug tirpi etanolyje ir metanolyje, tirpi metileno chloride. Veikliosios medžiagos stabilumas ir tirpumas priklauso nuo ph (stabili rūgštinėje terpėje, bet pakankamai stabili esant šarmii terpei). P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos Gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra aprašytos Ph. Eur. Registracijos byloje pateiktos pagalbinės medžiagos yra paprastai naudojamos farmacinėje pramonėje, dauguma jų yra naudojamos įteisintose ankstesnėse formuluotėse. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas pagrįstas, kiekvienos jų funkcijos aprašytos. P.2.2.Vaistinis preparatas P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Pateikti gatavo produkto sudėties parinkimo duomenys. Vaistinio preparato stabilumui įtakos turi du pagrindiniai faktoriai: omeprazolas yra labai jautrus drėgmei ir jis yra tuo stabilesnis, kuo labiau šarminė yra aplinka. Bioekvivalentiškumo tyrimų metu naudotas vaistinis preparatas: Serija: WD02 Serijos dydis: 615 kg Gamintojas: Teva Pharma S.L.U. Data:2010 - spalis Referencinis preparatas Losec 40 mg kapsulės Serija: ME8089-15 Gamintojas: AstraZeca AB (JK) Komentaras: naudotų serijų sertifikatai pateikti. Palyginamieji referencinio ir registruojamo preparatų grynumo duomenys pateikti. Abu preparatai yra panašaus priemaišų pobūdžio. Pateikti palyginamieji tirpumo in vitro duomenys pagal Europos farmakopėjos reikalavimus šiai farmacii formai. Palyginamieji profiliai yra labai panašūs. Papildomai atliktas tirpimo tyrimas, imituojantis vaisto vartojimo su maistu sąlygas: Eksperto komentaras: daugiau i 85% omeprazolo ištirpsta per 15 min. Farmaci prasme registruojamas preparatas ir referencinis preparatas yra ekvivalentiški, panašumo faktorius f 2 abiem atvejais yra didesnis už 50, t.y. tirpimo profiliai gali būti laikomi panašiais.. P.2.2.2.Perviršiai Perviršiai naudojami. P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės Duomenys pateikti. Omeprazolas pasižymi polimorfizmu. XRD metodu įrodyta, kad siūlomas gamybos būdas originalios polimorfinės omeprazolo formos pakeičia. P.2.3.Gamybos metodo raida. Duomenys pateikti. Tai standartinis skrandyje irių omeprazolo granulių paruošimo būdas. Vaisto formuluotės paruošimo tikslai ir etapai buvo tokie: pagaminti tinkamų fizinių savybių (kietumo dilumo) granules, tirpimo profiliai turi būti panašūs į inovatyvaus preparato, gautas preparatas turi būti pakankamai stabilus. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema Registruojamo preparato vidinė talpyklė: Al/Al lizdinė plokštelė arba DTPE buteliukas su PP dangteliu, kuriame yra sausiklio. Talpyklių tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos 5.1.4, 2.6.12 ir 2.6.13 str. reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas Pagalbinės medžiagos yra įprastai naudojamos omeprazolo granulių gamyboje. Stabilumo tyrimai parodė, kad sąveikos tarp pagalbinių medžiagų ar pagalbinių ir veikliosios medžiagų nėra, taigi medžiagos yra suderinamos. Taip pat nėra sąveikos su kietąja kapsule ir siūloma vidi pakuote. 6

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gamybos vieta, pirminis ir antrinis pakavimas, kokybės kontrolė, serijų išleidimas: TEVA Pharma, S.L.U. Polígono Industrial Malpica calle C, número 4 50016 ZARAGOZA Ispanija Gamintojai, pirminis ir antrinis pakavimas, serijų kontrolė ir išleidimas: TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 4042 Debrecen Vengrija TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbour East Sussex, BN22 9AG Jungtinė Karalystė Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nyderlandai P.3.2. Serijos formulė Gamybinės apimties Omeprazole 10 mg, 20mg ir 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės serijų formulė pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas 1. Veikliosios medžiagos omeprazolo suspensijos paruošimas. Paruoštos suspensijos išpurškimas ant cukrinių branduolių. Sijojimas. 2. Izoliacinio sluoksnio paruošimas ir granulių padengimas. Sijojimas. 3. Skrandžio sultims atsparaus mišinio paruošimas ir granulių padengimas. Sijojimas. 4. Kapsulių užpildymas. 5. Fasavimas. 6. Antrinis pakavimas. Gamybos proceso principinė schema pateikta vaistinio preparato byloje. Joje nurodyti gatavo produkto gamybos proceso metu naudojami kontrolės etapai. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Byloje pateikti kritinių gamybos proceso parametrų validacijos protokolai. Validacija atlikta su dviem gamybinio dydžio serijomis. Serijos tinkamumo laiko skaičiavimo pradžios data laikoma pirmas gamybos proceso etapas aktyvių branduolių gamyba. Visų gatavo produkto serijų gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gatavo produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4) P.4.1.Specifikacijos Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pagalbinių medžiagų kokybės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus, naudojamos farmakopėjinės analitinės procedūros. 7

P.4.3. Analizės procedūrų validacija Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti būtina, s naudojamos Europos farmakopėjoje aprašytos procedūros. P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas Pagalbinių medžiagų specifikacijų patvirtinimas pateiktas. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Būtina informacija pateikta. Atitinkami patvirtinimai dėl pagalbinės medžiagos želatinos TSE saugumo pateikti. Visi tiekėjai turi želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra. 2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (os) Omeprazole 10 mg, 20 mg ir 40 mg skrandyje irių kietųjų kapsulių išleidimo ir tinkamumo laiko specifikacijos pateiktos. Specifikacijos atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus. Gatavo produkto specifikacijose reglamentuojamų priemaišų 1 ir 2 likučių kiekiai kvalifikuoti pagal ICH Q3B gairių reikalavimus. Pateikti kvalifikavimo dokumentai (toksikologinių tyrimų protokolai). Gatavo produkto specifikacija tinkama. P.5.2.Analizės procedūros Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai. P.5.3.Analizės procedūrų validacija Pateikti omeprazolo kiekio ir atsparumo skrandžio sultims, tirpimo, chromatografinio grynumo, mikrobiologinio grynumo parametrų nustatymui naudojamų metodų analizės procedūtų validacijos protokolai. Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė Vaistinio preparato byloje pateikti visų stiprumų trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Serijų kokybė atitinka išleidimo specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Priemaišų apibūdinimas pateiktas. Stabilumo tyrimų metu kitų priemaišų buvo nustatyta. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. 2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Pateikti duomenys apie naudojamų referencinių omeprazolo ir susijusių priemaišų standartų kokybę. Naudojamų standartų analizės sertifikatai pateikti. Referencinių standartų kokybė yra tinkama. 2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7) Gatavo produkto vidinė pakuotė yra Al/Al folijos lizdinė plokštelė arba baltas DTPE buteliukas, uždarytas baltu PP dangteliu. Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos, techniniai duomenys, IR spektrai ir sertifikatai pateikti. Patvirtinimai, kad jų kokybė atitinka galiojančio reglamento10/2011/eb ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateikti. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus. Al/Al lizdinės plokštelės Pateikti visų trijų stiprumų 3 gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. RTT įsipareigoja pabaigti stabilumo tyrimus visą numatytą laiką. Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis, siūlomas tinkamumo laikas Aliuminio/Aliuminio lizdinės plokštelėse: 24 mėn., laikyti aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. DTPE buteliukai (užsukti PP dangteliu su sausikliu viduje) Pateikti visų trijų stiprumų 3 gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. 8

Remiantis ICH Q1A gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis, siūlomas tinkamumo laikas ir sąlygos DTPE buteliukuose: 24 mėn., laikyti aukštesnėje kaip 30 o C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Pradėto vartoti gatavo produkto (HDPE buteliukuose) stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/QWP/2934/99 gairių reikalavimus. Tyrimų rezultatai užtikrina gatavo produkto atitikimą specifikacijai numatytą jo vartojimo laiką. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga Duomenys būtini. 2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Duomenys būtini. 2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Nenaudojamos. 2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R) Pateikti veikliosios medžiagos ir želatinos kapsulių kokybės atitikties Europos farmakopėjai tiekėjų patvirtinimai bei CEP-ai. 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Duomenys pateikti. 2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių Duomenys būtini. 2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Atitinkami būtini patvirtinimai pateikti. 2.7. Komentarai dėl preparato charakteristikų santraukos, ŽENKLINIMO ir PAKUOTĖS lapelio Nėra. 2.8. Klausimai dėl kokybės Esminės pastabos Vaistinė medžiaga Nėra. Vaistinis preparatas Nėra. Kiti klausimai Vaistinė medžiaga Nėra. Vaistinis preparatas Nėra. 2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Vaistiniams preparatams,, Omeprazole Archie Samuel 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima. 9

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. Įžanga Omeprazolas yra protonų siurblio inhibitorius. Šios medžiagos ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos. Pateikta gerinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus būtina, s referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė Dr. Jesus Novalbos, PhD parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 37 literatūros šaltiniai iki 2002 m. Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys. 3.2. Farmakodinamika Duomenys aktualūs. 3.3. Farmakokitika Duomenys aktualūs. 3.4. Toksikologiniai tyrimai Tyrimų su pelėms ir žiurkėms metu nustatyta, kad LD 50 > 4g/kg (didesnių dozių sugirdyti įmanoma). Į veną leidžiant omeprazolo nustatyta, kad LD 50 pelėms 0,08 g/kg, žiurkėms 0,05 g/kg. Žiurkėms visą jų gyvenimą davus omeprazolo, nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šie pokyčiai yra susiję su rūgšties sekrecijos slopinimo sukelta ilgalaike hipergastrimija. Panašių pokyčių rasta davus H 2 receptorių antagonistų, protonų siurblio inhibitorių ir atlikus dalinę fundektomiją (tai rodo, kad jie nėra kokios nors veikliosios medžiagos tiesioginio poveikio pasekmė). Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo omeprazolo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui rodo. Vis dėl to žiurkėms visą jų gyvenimą davus omeprazolo, nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šie pokyčiai yra susiję su rūgšties sekrecijos slopinimo sukelta ilgalaike hipergastrimija. Panašių pokyčių rasta davus H 2 receptorių antagonistų, protonų siurblio inhibitorių ir atlikus dalinę fundektomiją (tai rodo, kad jie nėra kokios nors veikliosios medžiagos tiesioginio poveikio pasekmė). Naujų tyrimų duomenų pateikta. Jie būtini. 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. 3.6. Klausimai dėl ikiklinikinės dalies 3.6.1. Esminiai prieštaravimai Nėra 3.6.2. Kiti klausimai Nėra 3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Omeprazole Archie Samuel 10 mg skrandyje irios kietosios kapsulės,, rinkodaros teisę suteikti galima. 10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. Įžanga Omeprazolas yra protonų siurblio inhibitorius. Šios medžiagos klinikinės savybės yra gerai žinomos. Pateikta gerinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus būtina, s referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė Dr. Jesus Novalbos, PhD parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 98 literatūros šaltiniai iki 2009 m. Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Losec klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi geriniams vaistiniams preparatams Omeprazole Archie Samuel 20 mg skrandyje irios kietosios kapsulės, Omeprazole Archie Samuel 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimus. 4.2. Klinikinė farmakokitika Gerinis Biologinis ekvivalentiškumas Tyrimas ITHUEC-OME/10-8 Nr. 2010-024029-19 Atsitiktinių imčių keturių periodų keturių sekų vienkartinės dozės (40 mg) valgius kryžminiu būdu, o taip pat valgius kryžminiu būdu atliktas atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas Nr. 2010-024029-19 Užsakovas: Laboratorios TEVA Pharma S.L.U. Laikas 2011-01-18 2011-03-10 Vieta: Tyrimo eksperimentinė dalis atlikta Clinical Trials Unit, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Ispanija. Laboraratoriniai tyrimai atlikti Laboratorios Anapharm Europe SA., Barcelona, Ispanija Farmakokitikos analizė atklikta Clinical Trials Unit, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Ispanija Pagrindinis tyrėjas: Dr. Francisco Abad Santos (parašas yra) Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų. Tyrimo vieta patvirtinta EMA (ES) GCP inspekcijos. Maistas keičia omeprazolo absorbcijos greitį, bet keičia absorbcijos dydžio, todėl omeprazolo galima vartoti priklausomai nuo valgymo laiko. Referencinis preparatas Losec 40 mg kapsulės (RTT ir gamintojas AstraZeca, JAV). Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole. Referencinis preparatas parinktas tinkamai. Tirti asmenys Rasė 34 europidai, 2 Lotynų amerikiečiai. Lytis 18 vyrų, 18 moterų. Amžiaus ribos: 18-45 m (26±6 m.). KMI 18,5-30,0 kg/m 2. sveiki, piktnaudžiaujantys alkoholiu, rūkantys. Iš tyrimo pašalinti tiriamieji: 11

1 tiriamasis pašalintas iš tyrimo, s II fazės metu pavartojo vaistinių preparatų, kurie galėjo pakeisti omeprazolo absorbciją. Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai. Tyrime dalyvavo vyrai ir moterys, daugelis iš jų buvo europidai. Nepageidaujami reiškiniai Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų pageidaujamų reiškinių buvo. Dauguma pageidaujamų reiškinių buvo lengvi ir buvo susiję su vaistinio preparato vartojimu. Analizės parametrai Metodo validacija atlikta 2010-11-26. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS. Analizės parametrai parinkti tinkamai. Statistiniai parametrai ir rezultatai Log transformuoti PK parametrai AUC t, C max analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang.ci) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad omeprazolo AUC t turi būti 0,80 1,25, o C max 0,6984-1,4319 ribose (jei skirtingų asmenų CV >30%). Tyrėjas pagrindė, kodėl išplėtė omeprazolo C max 90% CI intervalus iki 0,6984-1,4319. Jis teigia, kad omeprazolo terapinis langas didelis, nustatytas saugumas, taip pat didelis farmakokitikos parametrų įvairavimas to paties ir skirtingų žmonių organizmuose (inter- and intra-individual variability >30%). Pareiškėjo paaiškinimai tinkami. Vis dėlto šio tyrimo metu C max CI buvo būtina plėsti, s pasikliautinieji intervalai patenka į išplėstas ribas. Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis (Omeprazol Teva 40 mg kapsulės) ir referencinis (Losec 40 mg kapsulės) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, s omeprazolo pagrindinių farmakokitikos parametrų (AUC t, AUC, C max) 90% pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 1,25: - pavalgius AUC 0-t 88,59 99,56 %; AUC 89,08-99,92%, C max 84,58 103,62 %, - valgius - AUC t 88,33 98,24 %; AUC 88,60-98,57%, C max 80,07 99,07 %. Tirpumo tyrimų rezultatus žr. Kokybės vertinimo protokole. BE tyrimas atliktas laikantis Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo rekomendacijų CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr *. Pareiškėjas teigia, kad remiantis biologinio ekvivalentiškumo (BE) rekomendacijomis reikia atlikti BE tyrimų su kitais pateiktais suteikti RT teisę omeprazolo stiprumais, s: - visų stiprumų vaistiniai preparatai gaminami to paties gamintojo tokiu pačiu gaminimo procesu; - omeprazolo vartojamo terapinėmis dozėmis nuo 10mg iki 40mg farmakokitika tiesinė (didinant dozę, koncentracija plazmoje didėja proporcingai), o vartojant didess kaip 40 mg dozes koncentracija plazmoje padidėja daugiau gu didinama vartojama dozė (dėl įsotinimo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu) ; - kokybinė skirtingų dozių sudėtis tokia pati; - skirtingų stiprumų omeprazolo ir kiekvienos iš pagalbinių medžiagų santykis toks pats (žr. 3 12

lentelę). - tirpumo savybės vienodos identiškomis sąlygomis žr. Kokybės vertinimo protokole. BE tyrimų su 10 mg ir 20 mg omeprazolo kapsulėmis atlikimo argumentai tinkami. Išvada. Vaistinius preparatus Omeprazole Archie Samuel 10 mg, 20 mg, 40 mg skrandyje irios kietosios kapsulės ir Losec10 mg, 20 mg, 40 mg kapsulės galima laikyti biologiškai ekvivalentiškais. 4.3. Klinikinė farmakodinamika Omeprazolas yra dviejų enantiomerų raceminis mišinys, kuris mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas tiksliniu mechanizmu. Tai specifinis rūgšties siurblio inhibitorius parietalinėse ląstelėse. Vartojant kartą per parą, jis veikia greitai ir užtikrina kontrolę, nuslopindamas skrandžio rūgšties sekreciją. Omeprazolas yra silpna bazė. Jis kaupiasi labai rūgščioje parietalinių ląstelių intraląstelinių kanalėlių aplinkoje, ten virsta aktyvia forma ir slopina fermentą H+K+-ATFazę (rūgšties siurblį). todėl sumažėja tiek bazinė, tiek stimuliuojamoji rūgšties sekrecija. Šis poveikis galutiniam skrandžio rūgšties susidarymo etapui priklauso nuo dozės, dėl jo labai efektyviai slopinama bazinė bei stimuliuojamoji rūgšties sekrecija. Išvados dėl farmakodinamikos Omeprazolo farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas pateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie būtini. 4.4. Klinikinis saugumas Omeprazolo klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas pateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie būtini. Išvada. Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis omeprazolas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. 4.5. Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus, jei būtų pareikalauta, teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. 4.6. Klinikinis veiksmingumas Gerinis Omeprazolo klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodyta, kad 40 mg kapsulių veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą. 4.7. Rizikos ir naudos santykis 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad omeprazolas veiksmingas ir saugus su padidėjusiu skrandžio rūgštingumu susijusių ligų gydymui. Siekiant įrodyti, kad vaistinių preparatų Omeprazole Archie Samuel klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas omeprazolo 40 mg kapsulių tiriamojo ir referencinio 13

preparatų biologinio ekvivalentiškumo tyrimas.. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato farmakokitikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Losec 40 mg kapsulės parametrus. Remiantis BE rekomendacijomis (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr *) 40 mg tyrimo duomenys pagrindžia ir 10 mg kapsulių bei 20 mg biologinį ekvivalentiškumą. 4.7.2. Išvada Nauda viršija riziką. 4.8. Komentarai dėl SPC, pakuotės ŽENKLINIMO, lapelio ir pakuotės dydžio PCS pateikta informacija iš esmės atitinka arbitražo metu papildytą ir PSUR WS metu patikslintą referencinio vaistinio preparato Losec PCS klinikinę informaciją. Pakuotės lapelis iš esmės atitinka PCS klinikinę informaciją. 4.9. Klausimai dėl klinikinės dalies 4.9.1. Esminiai prieštaravimai Nėra 4.9.2. Kiti klausimai Nėra. 4.10. Apibendrinimas ir Išvada Klinikinės dalies duomenys pateikti tinkamai. Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Omeprazole Archie Samuel 10 mg skrandyje irios kietosios kapsulės,, rinkodaros teisę suteikti galima. 4.11. Rekomenduojamos registracijos sąlygos 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija Vartojamas be gydytojo priežiūros (t laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar tiesioginį pavojų sveikatai Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas tinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar tiesioginį pavojų sveikatai Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) pageidaujamas reakcijas reikia tirti toliau Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliai Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas kitomis sąlygomis) Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių pageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams) Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojamas teisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai) Išvada Receptinis vaistinis preparatas taip taip taip 4.11.2. Kitos sąlygos Terapinės indikacijos 14

Omeprazole Archie Samuel skiriamas toliau nurodytoms terapinėms indikacijoms. Suaugusiesiems Dvylikapirštės žarnos opų gydymas. Dvylikapirštės žarnos opų atkryčio profilaktika. Skrandžio opų gydymas. Skrandžio opų atkryčio profilaktika. Pepti opa sergančių pacientų Helicobacter pylori (H. pylori) sunaikinimas, vartojant kartu su tinkamais antibiotikais. Su steroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimu susijusios dvylikapirštės žarnos ir skrandžio opos gydymas. Su steroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimu susijusios dvylikapirštės žarnos ir skrandžio opų profilaktika pacientams, kuriems yra padidėjusi opų atsiradimo rizika. Refliukso sukelto ezofagito gydymas. Ilgalaikis palaikomasis gydymas pacientams, išgijusiems nuo refliukso sukelto ezofagito. Simptominis gastroezofaginio refliukso ligos gydymas Zollinger-Ellison sindromo gydymui. Vaikams Vyresniems kaip 1 metų vaikams, kurių svoris 10 kg Refliukso sukelto ezofagito gydymas. Rėmens ir rūgščių regurgitacijos simptominis gydymas, sergant gastroezofaginio refliukso liga. Vyresniems kaip 4 metų vaikams ir paaugliams H. pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas, vartojant kartu su antibiotikais. 15