LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA Greta Gruzdaitė Kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių informuotumo apie BRCA genų mutacijų nustatymo galimybes tyrimas LSMUL KK BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS Darbo vadovė: Prof. dr. Daiva Vaitkienė KAUNAS, 2019 1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA TVIRTINU Medicinos fakulteto dekanas Prof. dr. A. Tamelis Data: 2019 Greta Gruzdaitė Kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių informuotumo apie BRCA genų mutacijų nustatymo galimybes tyrimas LSMUL KK BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS Darbo recenzentai: Prof. Saulius Paškauskas Darbo vadovė: Prof. Daiva Vaitkienė Data: 2019 Data: 2019 KAUNAS, 2019 m. 2

TURINYS 1. SANTRAUKA... 4 2. SUMMARY... 5 3. PADĖKA... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS... 6 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 6 6. SANTRUMPOS... 7 7. SĄVOKOS... 8 8. ĮVADAS... 9 9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 10 10. LITERATŪROS APŽVALGA... 11 10.1. Bendroji dalis... 11 10.2. Kiaušidžių vėžio epidemiologija... 11 10.3. Kiaušidžių vėžio etiologija ir patogenezė... 12 10.5. Klinikiniai simptomai... 13 10.5. Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai... 13 10.6. Paveldimo krūties ir/arba kiaušidžių vėžio sindromas, BRCA1/2 genai... 14 10.7. Paveldimo, susijusio su BRCA1/2 genų mutacija, kiaušidžių vėžio gydymas... 15 11. TYRIMO METODIKA... 16 11.1. Tyrimo metodai... 16 11.2. Tyrimo organizavimas... 16 11.3. Tyrimo procedūra ir tyrimo imties sudarymas... 16 11.4. Statistinės analizės metodai... 17 12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS... 18 13. IŠVADOS... 24 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 25 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 26 16. PRIEDAI... 30 3

1. SANTRAUKA Greta Gruzdaitė Kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių informuotumo apie BRCA genų mutacijų nustatymo galimybes tyrimas LSMUL KK. Darbo tikslas: Įvertinti BRCA genų mutacijų tyrimo apimtis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių bei jų informuotumą apie BRCA genų mutacijų tyrimų galimybes. Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti BRCA genų mutacijų paplitimą tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gydytų LSMUL KK. 2. Įvertinti gydytojų specialistų vaidmenį informuojant pacientes ir nukreipiant jas genetiko konsultacijai. 3. Įvertinti pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, aktyvumą atliekant genetinius tyrimus dėl BRCA genų mutacijų. 4. Įvertinti ar informacijos apie genetinius tyrimus suteikimas skirtingais ligos tyrimo ir gydymo etapais turi įtakos pacienčių aktyvumui atliekant šiuos tyrimus. Tyrimo metodika: Iš LSMUL KK duomenų bazėje 2013.01.01 2018.12.31 rastų 617 pacienčių, tyrimo metu 432 buvo gyvos, iš kurių, susisiekus su 379 moterimis, 336 sutiko dalyvauti apklausoje. Tyrimo duomenys rinkti, naudojant anketinės apklausos metodą. Tyrimo rezultatai: Genetiko konsultacija buvo pasiūlyta kiek daugiau nei pusei apklaustųjų (n=172/336; 51,2 proc.), o genetiko konsultuotos buvo didžioji dalis pacienčių gavusių pasiūlymą (n=144/172; 83,7 proc., p<0,0001). Gydytojas ginekologas pasiūlė genetiko konsultaciją ir išrašė siuntimą dažniau nei gydytojas onkologas (n=82; 53,25 proc. ir n=71; 46,1 proc., atitinkamai, p<0,0001) ar šeimos gydytojas (n=1; 0,65 proc., p<0,0001). BRCA genų tyrimai buvo atlikti mažesnei daliai visų apklaustųjų (n=151/336; 44,9 proc., p<0,0001). Didžioji dalis pacienčių, informuotų apie genetiko konsultacijos galimybes tiek gydymo metu, tiek po gydymo, atliko genetinius tyrimus (121 iš 140, 86,43 proc. ir 22 iš 29, 75,86 proc., p=0,394). Išanalizavus genetinių tyrimų rezultatus, stebėta, jog BRCA genų mutacijos nustatytos mažesnei daliai tirtųjų (n=33/151; 21,9 proc.). Tyrimo išvados: 1. Kas penktai pacientei, sergančiai kiaušidžių vėžiu ir gydytai LSMUL KK Onkoginekologijos centre, buvo aptikta BRCA genų mutacijų. 2. Genetiko konsultacija buvo pasiūlyta ir informacija apie BRCA genų tyrimo galimybes buvo suteikta tik pusei dėl kiaušidžių vėžio gydytų pacienčių. Informuojant pacientes ir nukreipiant jas genetiko konsultacijai gydytojai ginekologai buvo aktyvesni nei onkologai ar šeimos gydytojai. 3. Nesuteikus informacijos apie genetiko konsultacijos galimybę, savo iniciatyva moterys šia galimybe nepasinaudoja. 4. Informacijos suteikimo laikas skirtingais ligos gydymo etapais įtakos pacienčių aktyvumui atliekant genetinius tyrimus neturėjo. 4

2. SUMMARY Greta Gruzdaitė Awareness study on BRCA gene mutation testing opportunities in ovarian cancer patients in Hospital of LUHS Kaunas Clinics. Aim: To evaluate the extent of BRCA mutation testing in patients with ovarian cancer and their awareness about possibilities of BRCA mutation testing. Objectives: 1. To evaluate the prevalence of BRCA mutation in patients with ovarian cancer treated in Hospital of LUHS KK. 2. To evaluate the role of different specialists (physicians) in informing and directing patients for genetic counseling. 3. To evaluate the activity of ovarian cancer patients in BRCA mutation testing. 4. To evaluate whether the timing of information provision about genetic testing at different stages of treatment affect patient activity performing these tests. Methods: There were 617 patients in the database of LUHS KK in the time of 2013.01.01 2018.12.31, of which 432 were alive. We have reached 379 women and 336 of them agreed to participate in the survey. The data were collected using a questionnaire method. The results: Genetic counseling was suggested for more than a half of the respondents (n=172/336; 51.2%). Gynecologist offered genetic counseling and wrote a referral more often than oncologist (n=82; 53.25% and n=71; 46.1%, respectively, p<0.0001) and general practitioner (n=1; 0.65%, p<0.0001). BRCA tests were made for a minority of respondents (n=151; 44.9%, p<0.0001). The majority of patients who have been informed about the possibilities of genetic counseling have carried out genetic tests, both during and after treatment (n=121/140, 86.43% and 22/29, n=75/86, 75.86%, p=0.394). BRCA gene mutations were detected in a minority of respondents after genetic testing (n=33 from 151; 21,9%). Conclusions: 1. BRCA mutations were detected for every fifth patient with ovarian cancer treated in the Center of Gynecologic Oncology of LUHS KK. 2. Genetic counseling was suggested and information about BRCA tests was provided for half of respondents. Gynecologists were more active than oncologists and general practitioners in informing patients about genetic counseling and writing a refferal for it. 3. Without giving information about the possibility of genetic counseling, women do not take this opportunity on their own initiative. 4. The period of information provision at different stages of treatment about the possibilities of genetic testing did not differ. 5

3. PADĖKA Nuoširdžiai dėkoju savo mokslinei vadovei prof. Daivai Vaitkienei už kantrybę, pagalbą ir idėjas rengiant šį baigiamąjį magistro darbą. 4. INTERESŲ KONFLIKTAS Autorei interesų konflikto nebuvo. 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Tyrimui atlikti buvo gautas LSMU bioetikos centro komiteto leidimas (priedas Nr. 1) Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Bioetikos centras Bioetikos leidimo numeris BEC MF 140 Leidimas išduotas 2018 12 06 6

6. SANTRUMPOS atv. atvejis CNS centrinė nervų Sistema DNR deoksiribonukleorūgštis DUL dubens uždegiminė liga FDA Amerikos maisto ir vaistų administracija (Food and drug administration) gyv. gyventojai JAV Jungtinės Amerikos Valstijos LIS ligoninės informacinė sistema LR SAM Lietuvos Respublikos Sveikatos Apsaugos Ministerija LSMUL KK Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninė Kauno Klinikos m. metai MS Microsoft Nr. numeris PARP poli (ADP ribozės) polimerazė pav. paveikslėlis PFS išgyvenamumas be ligos progresavimo (progression-free survival) PHT pakaitinė hormonų terapija PSROC platinai jautrus recidyvuojantis kiaušidžių vėžys (platinum-sensitive relapsed ovarian cancer) PSO Pasaulio sveikatos organizacija SPSS Statistical Package for Social Science TNBC trigubai negatyvi krūties carcinoma (triple negative breast cancer) 7

7. SĄVOKOS BRCA antionkogenai, naviką slopinantys genai, užtikrinantys normalų ląstelės gyvavimą. Fanconi anemija autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, lemianti įgimtus organų pažeidimus, sutrikusią hemopoezę, didelę mieloidinės leukemijos pasireiškimo ar kitų solidinių navikų atsiradimą. Linčo sindromas autosominiu dominantiniu būdu paveldimas sutrikimas su kolorektalinio, endometriumo, kiaušidžių, skrandžio, plonosios žarnos, odos ir centrinės nervų sistemos (CNS) vėžio pasireiškimu. Olaparibas medikamentas recidyvuojačiam kiaušidžių vėžiui gydyti, priklausantis PARP inhibitorių klasei. Paveldimumas autosominiu dominantiniu būdu paveldėjimo tipas, kai vienas iš tėvų gali perduoti mutavusį susirgimo geną, kuris ir pasireikš palikuonims. Sporadiniai atsitiktiniai. Trigubai negatyvi krūties carcinoma - krūties karcinoma, kurios ląstelės neturi estrogeno, progesterono ir HER2 receptorių (visų trijų tyrimų) rezultatai (ER, PR, HER2 (-). 8

8. ĮVADAS Kiaušidžių vėžys yra septintasis pagal dažnumą moterims diagnozuojamas vėžys pasaulyje, dažniausiai pasireiškiantis ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse [1]. Kiaušidžių vėžio dažnis didėja su amžiumi. Kadangi yra mažai šio vėžio specifinių simptomų ir patikimų tyrimų nustatyti vėžį ankstyvose jo stadijose, didžiajai daliai pacienčių sergančių kiaušidžių vėžiu (60 65 proc.) liga yra diagnozuojama vėlesnėse jos stadijose, kai liga jau yra išplitusi už kiaušidžių ribų [2]. Nors dauguma krūties ir kiaušidžių vėžio atvėjų yra sporadiniai, maždaug 7 proc. krūties vėžio ir 15 proc. kiaušidžių vėžio yra sukelti BRCA genų mutacijų [3]. Daugiau nei prieš du dešimtmečius pastebėjus pacienčių, sergančių kiaušidžių piktybiniais navikais, ir jų artimųjų giminaičių bendrus piktybinių navikų dėsningumus, pradėti tirti paveldimi kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai. Pirmieji genetiniai autosominiu dominantiniu būdu paveldimi pokyčiai nustatyti didelės vėžio rizikos naviko slopikliuose BRCA1/2 genuose [4]. BRCA genų mutacijų nustatymas daugeliui kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gali padėti parinkti patį optimaliausią gydymą ligai atsinaujinus, užtikrinti ilgesnį laikotarpį iki ligos atkryčio, ilgesnę bendro išgyvenimo trukmę ir geresnę gyvenimo kokybę. BRCA genų mutacijų tyrimai svarbūs ne tik pačioms kiaušidžių vėžiu sergančioms moterims, bet ir jų palikuonims. Aptikus šių genų mutacijų palikuonims, profilaktinė chirurgija gali padėti išvengti kiaušidžių ar krūtų vėžio arba bent labai sumažinti tikimybę susirgti šiomis ligomis. Pastaruoju metu atsirado naujos galimybės gydyti recidyvuojantį kiaušidžių vėžį su BRCA genų mutacija naujas taikinių terapijos medikamentas PARP inhibitorius. Tyrimai parodė, kad pacientai, sergantys recidyvuojančiu vėžiu ir turintys mutaciją BRCA gene, gali reaguoti į PARP inhibitorius, jei jiems liga atsinaujino po kelių ankstesnių chemoterapijos kursų [5]. 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas: Įvertinti BRCA genų mutacijų tyrimo apimtis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių; įvertinti kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių informuotumą apie BRCA genų mutacijų tyrimų galimybes; išsiaiškinti, kokie gydytojai nukreipia pacientes, sergančias kiaušidžių vėžiu, atlikti genetinius tyrimus. Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti BRCA genų mutacijų paplitimą tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gydytų LSMUL KK. 2. Įvertinti gydytojų specialistų vaidmenį informuojant pacientes, sergančias kiaušidžių vėžiu, apie genų mutacijų tyrimų galimybes ir nukreipiant jas genetiko konsultacijai. 3. Įvertinti pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, aktyvumą atliekant genetinius tyrimus dėl BRCA genų mutacijų. 4. Įvertinti ar informacijos apie genetinius tyrimus suteikimas skirtingais ligos diagnostikos, gydymo ar stebėjimo etapais turi įtakos pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, aktyvumui atliekant šiuos tyrimus. 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA 10.1. Bendroji dalis Kiaušidžių vėžys yra heterogeninė liga, kurią apima daug skirtingų ląstelinių potipių. Epitelinis kiaušidžių vėžys - dažniausias histologinis kiaušidžių piktybinių navikų tipas, yra skirstomas į rūšis pagal ląstelių tipus (serozinis,mucininis ir kt.), diferenciacijos laipsnius (G 1-4) ir anatomines lokalizacijas (kiaušidės, kiaušintakiai, pilvaplėvė). Viena dažniausių epitelinio vėžio formų yra aukšto diferenciacijos laipsnio serozinė kiaušidžių karcinoma [6]. Daugiau nei pusei visų pacienčių kiaušidžių vėžys diagnozuojamas III-IV stadijose. 10.2. Kiaušidžių vėžio epidemiologija Kasmet registruojama apie 239 tūkst. naujų kiaušidžių vėžio atvejų, 175 tūkst. moterų pasaulyje nuo šios ligos miršta [7]. 2018 metų duomenimis kiaušidžių vėžys yra 8 tas dažniausiai moterims diagnozuojamas vėžys, 18 tas dažniausiai diagnozuojamas vėžys pasaulyje ir sudaro beveik 4 proc. visų naujai moterims diagnozuotų vėžio atvejų. 2018 metais pasaulyje buvo užfiksuota beveik 300 tūkst. naujų kiaušidžių vėžio ligos atvejų ir 184799 mirčių per metus [8]. Kiaušidžių vėžys taip pat užima aštuntąją vietą mirtingumo nuo vėžio statistikoje [9]. Didžiausias sergamumas yra rytų ir centrinėje Europoje (11,4 atv./ 100000 gyv.), mažiausias Afrikos ir Azijos šalyse (6,0 atv./ 100000 gyv.) [10]. Nors Kinijoje sergamumas kiaušidžių vėžiu yra mažas (4,1 atv./ 100000 gyv.), naujų atvejų kiekis ir mirtingumas nuo šios ligos yra didelis (52100 naujų atvejų ir 22500 mirčių 2015 m.) [11]. Palyginimui, tais pačiais metais apskaičiuota, jog JAV buvo aptikta 21290 naujų atvejų ir 14180 mirčių nuo kiaušidžių vėžio [12]. Europoje didžiausi sergamumo rodikliai yra Serbijoje (16,6 atv./ 100000 gyv.), Baltarusijoje (15,4 atv./ 100000 gyv.), Lenkijoje (14,7 atv./ 100000 gyv.). Lietuva pasaulyje užima 8 tą vietą pagal sergamumą šia liga (12,2 atv./ 100000 gyv.) [8]. Kiekvienais metais Lietuvoje diagnozuojama apie 400 naujų kiaušidžių piktybinių navikų atvejų. Vėžio registro duomenimis 2011 metais diagnozuota 418 naujų šios ligos atvejų. Sergamumas kiaušidžių vėžiu didėja su amžiumi didžiausi sergamumo rodikliai yra tarp 75 metų amžiaus ir vyresnių moterų. Sergamumas Lietuvoje 2005 2010 metais siekė 18,7 atv./ 100000 gyv. [13]. 11

10.3. Kiaušidžių vėžio etiologija ir patogenezė Nors visų moterų kiaušidžių ląstelės, įskaitant epitelines, stromos ir gemalines ląsteles, gali būti paveiktos neoplastinių procesų, 80 90 proc. piktybinių kiaušidžių vėžio atvejų išsivysto iš epitelinių ląstelių sluoksnio, kuris dengia kiaušides [14]. Remiantis Pasaulio Sveikatos Organizacijos (PSO) kriterijais, epiteliniai kiaušidžių navikai yra klasifikuojami į gerybinius, mažo piktybiškumo laipsnio (ribinio piktybiškumo) ar piktybinius [15]. Klinikiniai stebėjimai ir genetiniai tyrimai suskirstė kiaušidžių vėžį į du pagrindinius potipius I ir II tipo. I tipo grupę sudaro mažo piktybiškumo serozinės, endometrioidinės, šviesių ląstelių, mucininės karcinomos. Ši grupė linkusi augti lokaliai, metastazuoja vėlai, pasižymi neagresyvia eiga. II tipo grupę sudaro aukšto diferenciacijos laipsnio serozinė kiaušidžių karcinoma, karcinosarkomos ir nediferencijuotos karcinomos. Šio tipo navikai yra agresyvūs, dažniausiai pasireiškia jau pažengusioje vėžio stadijoje. Be klinikinių skirtumų pastebimi ir genetiniai neatitikimai. I tipo navikų grupė yra susijusi su mutacijomis KRAS, ARID1A, PIK3CA, PTEN ir BRAF genuose, tuo tarpu II tipo navikams būdinga TP53 mutacija [16]. Dauguma kiaušidžių navikų greičiausiai nėra kiaušidės audinių kilmės. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai kelia prielaidą, kad didžioji dalis II tipo kiaušidžių navikų kilę iš aukšto laipsnio intraepitelinių pažeidimų distaliniame kiaušintakio gale [17]. Įvykus ląstelių piktybiniam transformavimuisi, šios ląstelės išsisėja kiaušidėje ir greitai plinta į pilvaplėvės ertmę [18]. Nors didžioji dalis kiaušidžių vėžio atvejų yra sporadiniai, maždaug 15 proc. vėžio atvejų atsiradimą nulemia genų pakitimai. Pagrindiniai genai ir su jais susiję genetiniai sindromai lemiantys kiaušidžių vėžį: BRCA1/2 sukelia paveldimą krūties ir/arba kiaušidžių vėžio sindromą; RAD51C, RAD51D, BRIP1 kartu su BRCA1/2 atlieka pagrindinius vaidmenis vystantis Fanconi anemijai BRCA veikimo kelias, kuris yra būtinas DNR reparacijai homologiniu būdu; Linčo sindromas (paveldimo nepolipinio storosios žarnos vėžio sindromas) autosominiu dominantiniu būdu paveldimas sutrikimas su kolorektalinio, endometriumo, kiaušidžių, skrandžio, plonosios žarnos, odos ir centrinės nervų sistemos (CNS) vėžio pasireiškimu [13; 19-21]. 12

10.5. Klinikiniai simptomai Klinikiniai kiaušidžių vėžio simptomai gali būti ūmūs arba poūmiai. Pasireiškus ūmiai klinikai, esant būklėms, kurios reikalauja skubaus įvertinimo ir gydymo (skystis pleuros ertmėje, žarnų nepraeinamumas), liga dažniausiai yra jau pažengusi. Visgi dažniau liga pasireiškia poūme klinika (pilvo ar dubens skausmu, pūtimu, gastrointestinaliniais simptomais), kuri būdinga tiek ankstyvai, tiek pažengusiai ligai [22]. 10.5. Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai 1 lentelė. Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai [23, 35]. Riziką didinantys veiksniai Riziką mažinantys veiksniai Neapibrėžti veiksniai Paveldimi Reprodukcijos Vaistai vaisingumui; Šeiminėje anamnezėje - Gimdymai; Fizinis aktyvumas; kiaušidžių vėžio atvejai; Maitinimas iš krūties; Rūkymas. Pacientės anamnezėje - Hormoniniai krūties vėžys; Sudėtiniai kontraceptikai; Pokyčiai BRCA1/2 genuose; Progestinai; Linčo sindromas; Chirurginės intervencijos Reprodukcijos Histerektomija; Vyresnis amžius; Kiaušintakių perrišimas Negimdžiusi; Kiaušidžių ir kiaušintakių pašalinimas Nevaisingumas; Hormoniniai Ankstyva menarchė; Vėlyva menopauzė; Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT); Estrogenai; Androgenai; Uždegiminiai Asbestas, talkas; Endometriozė; Dubens uždegiminė liga (DUL); Gyvenimo būdas Nutukimas; 13

10.6. Paveldimo krūties ir/arba kiaušidžių vėžio sindromas, BRCA1/2 genai BRCA1/2 genai priskiriami didelės vėžio rizikos genų kategorijai, kurių mutacijos padidina riziką susirgti vėžiu nuo 60 iki 85 proc., palyginus su bendrąja populiacine rizika [24]. BRCA1 genas (kartu su BRCA2 genu) yra svarbiausias aukštos rizikos krūties ir/ar kiaušidžių vėžio genas (angl. BReast CAncer krūties vėžys) atrastas 1994 metais. BRCA1 genas yra 17-oje chromosomoje ir jo koduojamas baltymas dalyvauja svarbiuose ląstelių procesuose, tame tarpe ir DNR pažaidų taisyme. BRCA1/2 genų mutacijos sutrikdo normalią baltymų veiklą ir todėl ląstelės įgyja didesnį polinkį nekontroliuojamai daugintis bei supiktybėti. Pakitusios geno kopijos (mutacijos) paveldėjimo rizika yra 50 proc. (t.y. autosominis dominantinis paveldėjimas) ir ją savo palikuonims perduoti gali bet kuris iš tėvų (t.y. motina arba tėvas) [25]. 2 lentelė. BRCA1/2 genų predisponuojamos ligos [24]. BRCA1 geno mutacijos padidina riziką: krūties vėžio (moterims ir vyrams), kiaušidžių vėžio, prostatos vėžio. BRCA2 geno mutacijos padidina riziką: krūties vėžio (moterims ir vyrams), kiaušidžių vėžio, prostatos vėžio, melanomos, kasos vėžio. Lietuvoje BRCA1 ir BRCA2 genų tyrimai yra skiriami gydytojo genetiko, kai įtariamas paveldimo krūties ir / ar kiaušidžių vėžio sindromas. Gydytojo genetiko konsultacija ir genetiniai tyrimai yra apmokami iš valstybinės ligonių kasos biudžeto, jei privalomuoju sveikatos draudimu draustas pacientas gydytojo genetiko konsultacijai kreipiasi su gydytojo siuntimu. Siuntimą pacientui gali išduoti šeimos gydytojas ir gydytojas specialistas, vadovaujantis indikacijomis gydytojo genetiko konsultacijai, išvardintomis LR SAM įsakyme Nr. V-1458, 2014-12-31 dienos Dėl genetikos asmens sveikatos priežiūros paslaugų teikimo indikacijų ir šių paslaugų išlaidų apmokėjimo privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšomis tvarkos aprašo patvirtinimo [24]. Gydytojo genetiko konsultacija dėl paveldimo krūties ir/ar kiaušidžių vėžio sindromo būtina, kai nustatoma ši patologija: 14

1) krūties karcinoma diagnozuota ne vyresnei kaip 50 metų moteriai; 2) trigubai negatyvi krūties karcinoma (TNBC) diagnozuota ne vyresniam nei 60 metų asmeniui; 3) du ar daugiau pirminio krūties karcinomos atvejų; 4) invazyvus kiaušidžių ar kiaušintakių vėžys, ar pirminis pilvaplėvės vėžys; 5) vyrų krūties karcinoma; 6) krūties karcinoma ir pirmos eilės giminaitis su krūties karcinoma ar kiaušidžių vėžiu diagnozuotu ne vėliau 50 metų amžiuje, arba du pirmos eilės giminaičiai su krūties, prostatos ir/ar kasos vėžiu diagnozuotu bet kuriame amžiuje 7) metastatinis ar regioninis prostatos vėžys; 8) patogeninis BRCA genų tyrimo rezultatas atliktas iš naviko genetinės analizės, nepasaint naviko tipo [26]. 10.7. Paveldimo, susijusio su BRCA1/2 genų mutacija, kiaušidžių vėžio gydymas Pastaraisiais metais specifinė chemoterapija ir biologinė terapija įgijo ypatingą reikšmę onkologijos srityje. Viena svarbi nauja vaistų klasė yra poli (ADP ribozės) polimerazės (PARP) inhibitoriai, kurie nukreipti į svarbiausią fermentą dalyvaujantį DNR pažaidų taisyme [27]. 2014 metais Amerikos maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino PARP inhibitorių Olaparibą recidyvuojančio epitelinio kiaušidžių (PSROC), kiaušintakių ir pirmini pilvaplėvės vėži gydymui, jei pacientės visiškai ar iš dalies reagavo į chemoterapiją platinos pagrindu (t.y. platinai jautri liga) [28]. Palaikomasis gydymas su PARP inhibitoriais reikšmingai padidina išgyvenimą be ligos progresavimo (PFS) pacientams su BRCA genų mutacija ir platinai jautriu recidyvuojančiu kiaušidžių vėžiu (PSROC) po atsako į chemoterapiją platinos pagrindu [29]. 15

11. TYRIMO METODIKA 11.1. Tyrimo metodai 1. Anketinės apklausos metodas buvo vykdoma telefoninė uždara tiriamosios grupės pacienčių (sergančių kiaušidžių vėžiu) apklausa (Priedas Nr.2). 2. Statistinio tyrimo metodas duomenų analizė atlikta naudojant Statistical Package for Social Science (SPSS) 20.0 versiją bei MS Excel 2003. 11.2. Tyrimo organizavimas Sudarytas tyrimo planas ir nustatytas tyrimo tikslas, suformuluoti uždaviniai bei parinkti metodai. Apklausoje dalyvavusios pacientės buvo supažindintos su tyrimo tema, tikslu, galimybe rinktis dalyvauti apklausoje ar ne. Apklausos dalyvių identifikaciniai, kontaktiniai duomenys tyrime ir rezultatuose nefigūruoja, tad yra užtikrinamas dalyvių konfidencialumas. Tiriamoji grupė atrinkta iš LSMUL Kauno klinikų Ginekologijos skyriaus duomenų registro, gavus Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos leidimą Nr. BEC MF 140 (2018 m. gruodžio mėn. 06 d.). 11.3. Tyrimo procedūra ir tyrimo imties sudarymas Tyrimo objektas pacientės sergančios kiaušidžių vėžiu ir gydytos LSMUL KK Onkoginekologijos centre 2013 sausio 01 d. 2018 gruodžio 31 d. Tiriamoji grupė atrinkta iš LSMUL Kauno klinikų Ginekologijos skyriaus duomenų registro. Įtraukimo į tyrimą kriterijai: laikotarpis 2013 sausio 01 d. 2018 gruodžio 31 d., gyvos pacientės sergančios kiaušidžių vėžiu (TLK C56). Tyrime dalyvavusių pacienčių atranka pavaizduota 1 pav. Duomenų bazėje rasta 617 pacienčių sergančių kiaušidžių vėžiu ir gydytų LSMU KK tiriamuoju laikotarpiu. Duomenų rinkimo metu 432 moterys buvo gyvos, 185 mirusios. Pacienčių kontaktiniai duomenys gauti iš Kauno Klinikų Ligoninės Informacinės Sistemos (LIS). 53 pacienčių LIS kontaktiniai duomenys buvo nepilni arba neteisingi (dėl ko su pacientėmis nebuvo galima susisiekti), 43 atsisakė dalyvauti apklausoje. Viso apklausoje dalyvavo 336 pacientės. 16

Apklausos metu buvo siekiama išsiaiškinti pacienčių informuotumą apie BRCA genų tyrimą, šio tyrimo prieinamumą ir trukdžius jam atlikti. Pacientės buvo klausiamos kokios specialybės gydytojas pasiūlė, išrašė siuntimą genetiko konsultacijai, kuriuo ligos metu pacientės sulaukė pasiūlymo ar atliko BRCA genetinį ištyrimą, kur tyrėsi, kuriuo ligos metu tyrėsi ir kokie buvo tyrimo rezultatai. Apklausos anketa pateikta priede Nr.2. 1 pav. Tyrime dalyvavusių pacienčių atrankos schema. 11.4. Statistinės analizės metodai Tyrimo duomenys suvesti ir sugrupuoti duomenų lentelėje Excel 2003, skaičiavimai atlikti SPSS 20.0 programa bei MS Excel 2003 programa. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje įvertinti taikyta aprašomoji duomenų statistika absoliučių (n) ir procentinių dažnių (proc.) pasiskirstymas. Kokybinių požymių palyginimui ir sąsajų tyrimui taikytas chikvadrato (χ2) kriterijus, kai duomenys aprašomi keturlauke (2x2) dažnių lentele ir kai nors vienas tikėtinas stebėjimų skaičius buvo mažiau penkių, papildomai skaičiuotas tikslusis Fišerio kriterijus. Rodiklių skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai paklaidos tikimybė (p) < 0,05. Gauti rezultatai pateikti lentelėse ir diagramose. 17

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Analizavome 336 tyrime sutikusių dalyvauti ir į anketos klausimus atsakiusių pacienčių duomenis. Genetiko konsultacija buvo pasiūlyta kiek daugiau nei pusei apklaustųjų (n=172/336; 51,2 proc.) pacienčių. Gydytojas ginekologas genetiko konsultaciją pasiūlė didesnei daliai pacienčių nei gydytojas onkologas ar šeimos gydytojas (atitinkamai n=82/172; 53,25 proc. ir n=71/172; 46,1 proc., n=1; 0,65 proc., p<0,0001). Iki gydymo pradžios genetiko konsultacija buvo pasiūlyta 1 (0,6 proc.) pacientei, gydymo metu 140 (81,4 proc.) pacienčių, po gydymo 29 (16,9 proc.) pacientėms, o ligai atsinaujinus 2 (1,2 proc.) pacientėms. 2 pav. pavaizduotas gydytojų, pasiūliusių ir išrašiusių siuntimą genetiko konsultacijai, pasiskirstymas pagal specialybę. Beveik pusei pacienčių (n=82/172, 47,7 proc.) genetiko konsultacijai siuntimą išrašė gydytojas ginekologas, kiek mažesnei daliai - gydytojas onkologas (n=72/172, 41,9 proc.), ir tik dešimtadaliui pacienčių - šeimos gydytojas (n=18/172, 10,5 proc.). Gydytojas ginekologas pasiūlė genetiko konsultaciją ir išrašė siuntimą 82 (47,7 proc.) pacientėms statistiškai reikšmingai dažniau (p<0,05) nei onkologas - 71 (41,3 proc.) ar šeimos gydytojas - 1 (0,6 proc.) (2 pav.). n=71; 46,1 proc. n=1; 0,65 proc. n=82; 53,25 proc. Ginekologas Onkologas Šeimos gydytojas 2 pav. Gydytojų, pasiūliusių ir išrašiusių siuntimą, pasiskirstymas pagal specialybę. Vienai (0,6 proc.) pacientei genetiko konsultaciją pasiūlė ginekologas, tačiau siuntimą išrašė onkologas. 13 (7,6 proc.) pacienčių genetiko konsultaciją pasiūlė gydytojas ginekologas, tačiau 18

siuntimą išrašė šeimos gydytojas. 4 (2,3 proc.) pacientėms genetiko konsultaciją pasiūlė gydytojas onkologas, tačiau siuntimą išrašė šeimos gydytojas. Šeimos gydytojai beveik visada (n=17/18, 94,44 proc.) pacientes nukreipė genetiko konsultacijai ne savo iniciatyva, o tik esant kitų specialistų rekomendacijoms. Viena iš priežasčių galėtų būti nepakankamas šeimos gydytojų informuotumas apie indikacijas genetiko konsultacijai. BRCA genų tyrimai buvo atlikti mažesnei daliai visų apklaustųjų (n=151/336; 44,9 proc.; p<0,05) (3 pav.). n=185; 55,1 proc. n=151; 44,9 proc. Atliko Neatliko 3 pav. Moterų aktyvumas, atliekant genetinius tyrimus. Didžioji dalis visų moterų informuotų apie genetiko konsultacijos ir BRCA genų tyrimo galimybes buvo konsultuotos genetiko (n=144/172, 83,7 proc, p<0,0001). Tai rodo, jog pacientės, kurioms yra patariama išsitirti dėl BRCA genų mutacijų dažniausiai šia galimybe ir pasinaudoja. Šie pacienčių aktyvumo rodikliai yra geresni, nei rodikliai fiksuojami Norvegijos mokslininkų, kurie atliko panašų darbą, tirdami pacienčių informuotumą apie BRCA genetinius tyrimus bei tyrimų atlikimo mastą tarp pacienčių sergančių krūties ar kiaušidžių vėžiu. Jų tyrime kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių dalį, kurioms buvo pasiūlyta genetiko konsultacija, sudarė 122 pacientės, o tyrimą atliko 83, ir tai sudarė 68,03 proc. [30]. Didžioji dalis tyrimo dalyvių genetinių tyrimų neatliko, nes genetiko konsultacija joms nebuvo pasiūlyta (n=157/185; 84,9 proc., p<0,0001). Tad galima manyti, jog pacienčių informavimas gydytojo kabinete yra labai svarbus, siekiant padidinti pacienčių išsityrimo dėl BRCA genų mutacijų tikimybę. Tik 4,6 proc. (n=7/151) BRCA tyrimų buvo atlikti pacienčių iniciatyva, joms negavus informacijos iš gydytojų apie tokių tyrimų galimybes. Dėl to galima teigti, 19

kad didžioji dauguma moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu, galimai dėl laiko stokos, nerimo dėl ligos ar kitų priežasčių nėra linkusios pasidomėti papildomomis tyrimų galimybėmis ir savo iniciatyva atlikti juos. Pacienčių informuotumo apie BRCA genetinius tyrimus bei jų atlikimo masto duomenys pateikiami 3 lentelėje. 3 lentelė. Pacienčių informuotumas apie BRCA genetinius tyrimus bei jų atlikimo mastas. Genetiko konsultacija pasiūlyta Tyrimo dalyviai n=336 Genetiko konsultacija nepasiūlyta Atvejai (n) 172 164 Atvejai (proc.) 51,2 48,8 p - - Genetiko konsultuota Genetiko nekonsultuota Genetiko konsultuota Genetiko nekonsultuota Atvejai (n) 144 28 7 157 Atvejai (proc.) 83,7 16,3 4,3 95,7 p <0,0001 <0,0001 Tik viena (n=1; 0,7 proc.) pacientė konsultuota genetiko iki kiaušidžių vėžio gydymo pradžios. Gydymo metu buvo konsultuota didžioji dalis pacienčių (n=97; 64,2 proc.), o po gydymo - trečdalis (n=51; 33,8 proc.). Ligai atsinaujinus, konsultuotos tik dvi pacientės (n=2; 1,3 proc.). Siekiant įvertinti ar informacijos apie genetinius tyrimus suteikimas skirtingais kiaušidžių vėžio tyrimo ir gydymo etapais turi įtakos pacienčių aktyvumui, atliekant šiuos tyrimus, buvo palygintas pacienčių, informuotų apie genetinių tyrimų galimybes prieš gydymą, gydymo metu, po gydymo ir ligai atsinaujinus, aktyvumas. Kadangi informuotų ir konsultuotų prieš gydymą ar ligai atsinaujinus buvo tik trys pacientės (1 ir 2 pacientės atitinkamai) šios pacientės dėl per mažos imties vertinant statistinį reikšmingumą, įtrauktos nebuvo. Grupę pacienčių informuotų apie genetinius tyrimus gydymo metu sudarė 140 pacienčių, iš jų 121 (86,43 proc.) buvo konsultuota genetiko. Po gydymo informuotųjų apie genetiko konsultacijos ir genetinių tyrimų galimybes grupę sudarė 29 pacientės, iš kurių 22 (75,86 proc.) atliko BRCA genetinius tyrimus. Tarp šių dviejų grupių pacienčių aktyvumo, atliekant genetinius tyrimus, reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,394) (lentelė Nr. 4). Galima teigti, jog informacijos suteikimo laikas skirtingais kiaušidžių vėžio gydymo etapais (gydymo metu ar po jo) įtakos pacienčių aktyvumui, atliekant genetinius tyrimus, neturėjo. 20

4 lentelė. Pacienčių aktyvumas atliekant BRCA genetinius tyrimus. Genetiko konsultacijos pasiūlymo momentas kiaušidžių vėžio gydymo atžvilgiu Prieš gydymą Gydymo metu Po gydymo Ligai atsinaujinus Atvejai (n) 1 140 29 2 Genetiko konsultuotos Taip Ne Taip Ne Taip Ne Taip Ne Atvejai (n) 1 0 121 19 22 7 2 0 Atvejai (%) 100 0 86,43 13,57 75,86 24,14 100 0 p - - - p=0,394 - Didžioji dalis apklaustųjų genetiko konsultuotos LSMUL KK (n=114; 75,5 proc.) ir tik penktadalis VUL Santaros klinikos Medicininės genetikos centre (n=37; 24,5 proc.). Atlikus genetinius tyrimus, BRCA genų mutacijos nustatytos penktadaliui tirtųjų (n=33 iš 151; 21,9 proc., p<0,0001). 12.1. Rezultatų aptarimas BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų dažnis pasaulyje tarp moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu, literatūros duomenimis svyruoja nuo 3 proc. iki 27 proc. Australų atliktoje kohortinėje studijoje, kurioje buvo analizuota 1001 pacientės genetinių tyrimų rezultatai, BRCA genų mutacijos rastos 14,1 proc. (n=141) pacienčių genų sekose [31]. Floridos mokslininkai atliko pacienčių sergančių kiaušidžių vėžiu BRCA genų mutacijų tyrimą trukusį beveik 3 metus. Iš 209 tiriamųjų BRCA genų mutacijos buvo nustatytos 15,3 proc. (n=32) pacienčių [32]. Kanadoje atliktame tyrime iš 977 kiaušidžių vėžiu sergančių moterų, 129 (13,2 proc.) turėjo BRCA genų mutacijas [33]. Mūsų atlikto tyrimo metu BRCA genų mutacijos kiaušidžių vėžiu sergančioms moterims nustatytos 1,5 karto dažniau nei minėtuose tyrimuose. Šį skirtumą tarp pasaulyje vyraujančių tendencijų ir mūsų tyrimo 21

galėjo lemti keli dalykai: skirtingo dydžio tiriamųjų imtys, skirtingos tyrimų metodikos (mūsų tyrime taikytas anketinis tyrimo metodas, fiksuojant tik pacienčių atsakymus ir neanalizuojant medicininės dokumentacijos, kas galėjo kiek iškreipti tyrimo rezultatus, jei pacientės tiksliai nežinodamos atsako klaidingai). Daugumos mūsų tyrimo duomenų negalime palyginti su kitų šalių duomenimis, nes tyrimą atlikome remdamiesi mūsų pačių sukurtu klausimynu, tad publikacijų mums aktualiais klausimais tiesiog nepavyko rasti (specialistų vaidmuo informuojant pacientes apie genetinių tyrimų galimybes bei nukreipiant jas tyrimams, pacienčių aktyvumo tiriantis dėl BRCA genų mutacijų rodikliai, informacijos suteikimo laiko svarba pacienčių apsisprendimui atlikti genetinius tyrimus). Kitų užsienio šalių tyrėjai atlikdami tiriamuosius darbus apie BRCA1/2 genų mutacijas ir jų ištyrimą labiau akcentavo tiriamųjų rasę, demografinius rodiklius. Niujorko mieste (JAV) atliktas tyrimas, kuriame buvo kreiptas dėmesys į apklaustųjų tautybę, išsilavinimą, metines pajamas, šeimyninę padėtį, religines pažiūras. Buvo nustatyta, kad pacientės, kurios yra kitatautės, mažiau išsilavinusios (neturinčios aukštojo išsilavinimo), gaunančios mažesnes pajamas, nevedusios/išsiskyrusios, katalikiškų religinių pažiūrų, rečiau kreipiasi į genetikus dėl BRCA genetinių tyrimų atlikimo [34]. Nemaža dalis žmonių vis dar nežino apie genetinių tyrimų naudą ar net apie jų egzistavimą. Mūsų tyrimas parodė, kad beveik pusė (48,8 proc.) kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių neinformuojamos apie genetinių tyrimų galimybes ir nenukreipiamos šiems tyrimams atlikti. Net ir informuotos apie šiuos tyrimus moterys ne visada juos atlieka (tyrimus atliko 83,7 proc.). Literatūroje aprašoma, kad vieni žino apie genetinius tyrimus, tačiau jų neatlieka dėl klaidinančios ar netikslios informacijos apie šiuos tyrimus, kai tuo tarpu kiti nenori žinoti savo genų mutacijų, nes jaudinasi dėl genų mutacijų poveikio šeimos nariams, jaučia gėdą, jog gali turėti pakitimų genų sekose, kurie gali sukelti vėžį ne tik jiems, bet ir jų artimiesiems [36]. Atliekant BRCA genų mutacijų tyrimus, 45-70 proc. pacienčių galima sumažinti krūties vėžio riziką, o 15 45 proc. pacienčių - kiaušidžių vėžio riziką [37-39]. Siekiant sumažinti kiaušidžių vėžio tikimybę moterims su aptikta BRCA genų mutacija, kurios niekada nesirgo vėžiu ir neturi artimųjų sergančių onkologinėmis ligomis, pagal Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) nacionalines (National Comprehensive Cancer Network) gaires rekomenduojama abipusė salpingoovarektomija (kiaušintakių ir kiaušidžių pašalinimo operacija), kai moteris nebeplanuoja pastoti, tarp 35 40 metų amžiaus. Kadangi BRCA2 genų mutacijų nešiotojoms kiaušidžių vėžys tendencingai pasireiškia 8 10 metų vėliau nei pacientėms su BRCA1 genų mutacija, todėl galima apsvarstyti operacijos atidėjimo galimybę iki 40 45 metų amžiaus. Siekiant kontroliuoti krūties vėžio pasireiškimą ir mažinti jo riziką yra rekomenduojamas dažnesnis krūtų ištyrimas dėl vėžio, 22

tamoksifeno vartojimas ar chirurginis krūtų pašalinimas (mastektomija) [26]. Yra aptikta tam tikrų gyvensenos veiksnių, galinčių turėti įtakos kiaušidžių ar krūties vėžio atsiradimui. Krūties vėžio atsiradimą galimai skatinantis veiksnys sudėtinė hormoninė kontracepcija (SHK), o mažinantys veiksniai: maitinimas iš krūties, vėlyva menarchė. Kiaušidžių vėžio riziką mažinantys veiksniai yra maitinimas iš krūties, kiaušintakių perrišimas, gimdos priedų pašalinimas, SHK [40]. Jei pacientės nesiryžta radikalioms chirurginėms vėžio riziką mažinančioms operacijoms, tuomet yra rekomenduojama dažnesnė ir atidesnė patikra. Krūties vėžio atsiradimui stebėti pacientėms rekomenduojama nuo 18 metų amžiaus pačioms atlikti reguliarią krūtų savikontrolę (apčiuopą), o klinikinis ir instrumentinis krūtų tyrimas turėtų būti atliekamas kas 6 12 mėnesių nuo 25 metų (krūtų apžiūra, apčiuopa atliekama specialisto, krūtų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), mamografija). Tuo tarpu, kiaušidžių vėžio atsiradimo stebėjimui yra rekomenduojama atlikti transvagininį ultragarso (TVUG) ir vėžio antigeno Ca125 tyrimus (5 10 menstruacinio ciklo dienomis) kas 6 mėnesius nuo 30 metų [41]. BRCA genų mutacijų tyrimas rekomenduojamas žmonėms net ir nesergantiems onkologine liga, bet turintiems pirmos (paciento tėvas, motina, brolis, sesuo, vaikas) ar antros eilės giminaičių, kuriems nustatyta BRCA genų mutacija [42]. Lietuvoje pacientų, kuriems nustatytos BRCA genų mutacijos, palikuonims indikacija išrašyti siuntimą ir atlikti kompensuojamą BRCA genų mutacijų ištyrimą yra tuomet, kai krūties karcinoma yra nustatyta ne mažiau nei dviems pirmos eilės giminaičiams ir kt. [43]. Mūsų tyrimas parodė detalesnės pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, žinių apie genetinius tyrimus analizės poreikį. Šis tyrimas gali būti plėtojamas ir toliau, daugiau dėmesio skiriant aiškinantis priežastis (išsilavinimas, pajamos, amžius) lemiančias pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, pasirinkimus, priimant vienokį ar kitokį sprendimą dėl genetiko konsultacijos ir BRCA genetinių tyrimų atlikimo. 23

13. IŠVADOS 1. Kas penktai pacientei, sergančiai kiaušidžių vėžiu ir gydytai LSMUL KK Onkoginekologijos centre, buvo aptikta BRCA genų mutacija. 2. Genetiko konsultacija buvo pasiūlyta ir informacija apie BRCA genų tyrimo galimybes buvo suteikta tik pusei dėl kiaušidžių vėžio gydytų pacienčių. Informuojant pacientes ir nukreipiant jas genetiko konsultacijai gydytojai ginekologai buvo reikšmingai aktyvesni nei onkologai ar šeimos gydytojai (atitinkamai 53,25 proc., 46,1 proc., 0,65 proc.). 3. Moterys informuotos apie BRCA genų tyrimo galimybes genetiko konsultacija pasinaudojo ir šiuos tyrimus atliko statistiškai reikšmingai dažniau, nei tokios galimybės atsisakė (83,7 proc. vs 16,3 proc.). Nesuteikus informacijos apie genetiko konsultacijos galimybę, savo iniciatyva moterys šia galimybe nepasinaudoja. 4. Informacijos suteikimo laikas skirtingais ligos gydymo etapais įtakos pacienčių aktyvumui atliekant genetinius tyrimus neturėjo. 24

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 1. Gydytojai specialistai, informuodami kiaušidžių vėžiu sergančias pacientes apie genetinių tyrimų galimybes, turėtų patys nukreipti moteris genetiko konsultacijai. 2. Suteikti šeimos gydytojams daugiau informacijos apie genetinių tyrimų svarbą kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms ir skatinti juos tokias pacientes savarankiškai aktyviau nukreipti genetiko konsultacijai, jeigu to neatliko gydytojai specialistai. 3. Kadangi pacientes, kurios serga krūtų ar kiaušidžių vėžiu, genetiko konsultacijai rečiausiai nukreipia šeimos gydytojai, manome, kad šį skaičių būtų galima padidinti, jeigu gydytojai specialistai šią rekomendaciją įrašytų į stacionarinio gydymo ar ambulatorinės konsultacijos išrašo, skirto šeimos gydytojui, rekomendacijų skiltį. 25

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Ovarian cancer [Internet]. World Cancer Research Fund. 2018 [cited 2019Feb16]. Available from: https://www.wcrf.org/dietandcancer/ovarian-cancer 2. Shanmughapriya S, Nachiappan V, Natarajaseenivasan K. BRCA1 and BRCA2 Mutations in the Ovarian Cancer Population across Race and Ethnicity: Special Reference to Asia. Oncology. 2013;84(4):226-32. 3. Dagan E, Gershoni-Baruch R. Hereditary breast/ovarian cancer - pitfalls in genetic counseling. Clinical Genetics. 2002;60(4):310-3. 4. Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two Decades After BRCA: Setting Paradigms in Personalized Cancer Care and Prevention. Science. 2014;343(6178):1466 70. 5. Kim G, Ison G, Mckee AE, Zhang H, Tang S, Gwise T, et al. FDA Approval Summary: Olaparib Monotherapy in Patients with Deleterious Germline BRCA-Mutated Advanced Ovarian Cancer Treated with Three or More Lines of Chemotherapy. Clinical Cancer Research. 2015;21(19):4257-61. 6. Neff, Robert T., et al. BRCA Mutation in Ovarian Cancer: Testing, Implications and Treatment Considerations. Therapeutic Advances in Medical Oncology, vol. 9, no. 8, 2017, pp. 519-531., doi:10.1177/1758834017714993. 7. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013[2016-09-09].. 8. Bray, Freddie, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 68, no. 6, 2018, pp. 394 424., doi:10.3322/caac.21492. 9. Tew, William P. Ovarian Cancer in the Older Woman. Handbook of Geriatric Oncology, 2017, doi:10.1891/9781617052828.0019. 10. Brett M., R., Brett M., R., Jennifer B., P., Thomas A., S., Jennifer B., P. and Thomas A., S. (2017). Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer Biology & Medicine, 14(1), pp.9-32. 11. Chen WQ, Zheng RS, Baade PD, Zhang SW, Zeng HM, Bray F, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66:115-32 12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2015. Atlanta: American Cancer Society, 2015. 13. Samalavičius, N., Aleknavičius, E., Žilinskas, K., Daukantienė, L. and Čiurlienė, R. (2015). Epitelinio kiaušidžių vėžio (ligos kodas pagal TLK-10-AM C56), diagnostikos ir gydymo metodika. [online] Sam.lrv.lt. Available at: 26

https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/veiklos_sritys/asmens_sveikatos_prieziura/diagnostik os_metodikos_ir_rekomendacijos/metodikos/kiausidziu_vezio_diagnostikos_ir_gydymo_metodika.pd f [Accessed 13 Apr. 2019]. 14. D.A. Bell and R.E. Scully, Clinical perspective on borderline tumors of the ovary, Current Topics in Obstetrics and Gyne- cology, Elsevier Science Publishing Co., Inc, 1991, 119-133. 15. S.F. Serov and R.E. Scullt, Histological typing of ovarian tumors (International Histological Classification of Tumors No. 9), Geneva: World Health Organization, 1993. 16. Kurman RJ, Shih IM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm. Hum Pathol. 2011;42:918 931. 17. Reade CJ, McVey RM, Tone AA, Finlayson SJ, McAlpine JN, Fung-Kee-Fung M, et al. The fallopian tube as the origin of high grade serous ovarian cancer: review of a paradigm shift. J Obstet Gynaecol Can. 2014;36:133 140. 18. Terada, Keith Y., et al. Differences in Risk for Type 1 and Type 2 Ovarian Cancer in a Large Cancer Screening Trial. Journal of Gynecologic Oncology, vol. 27, no. 3, 2016, doi:10.3802/jgo.2016.27.e25. 19. Loveday C, Turnbull C, Ramsay E, Hughes D, Ruark E, Frankum JR, et al. Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer. Nat Genet 2011;43: 879 82. 20. Stoffel E, Mukherjee B, Raymond VM, Tayob N, Kastrinos F, Sparr J, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch syndrome. Gastroenterology 2009;137:1621-7. 21. Pennington, Kathryn P., and Elizabeth M. Swisher. Hereditary Ovarian Cancer: Beyond the Usual Suspects. Gynecologic Oncology, vol. 124, no. 2, 2012, pp. 347 353., doi:10.1016/j.ygyno.2011.12.415. 22. UpToDate [updated 2019Apr28]. Available from https://www.uptodate.com/contents/epithelialcarcinoma-of-the-ovary-fallopian-tube-and-peritoneum-clinical-features-and-diagnosis 23. Hunn, Jessica, and Gustavo C. Rodriguez. Ovarian Cancer. Clinical Obstetrics and Gynecology, vol. 55, no. 1, 2012, pp. 3 23., doi:10.1097/grf.0b013e31824b4611. 24. Genetiniai tyrimai [Internet]. Genetiniai tyrimai - Nacionalinis vėžio institutas. [cited 2019April14]. Available from: https://www.nvi.lt/genetiniai-tyrimai/ 25. BRCA1 ir BRCA2 (BRCA) genų tyrimai, onkogenetikas [Internet]. Naujos kartos genetika. [cited 2019April14]. Available from: http://genetika.lt/onkogenetika/ 26. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Genetic/Familial Highrisk Assessment: Breast and Ovarian. Version 2.2019. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf (Accessed on April 10, 2019). 27

27. Iqbal S. Role of PARP Inhibitors in BRCA-Related Malignancies [Internet]. U.S. Pharmacist The Leading Journal in Pharmacy. 2018 [cited 2019Apr14]. Available from: https://www.uspharmacist.com/article/role-of-parp-inhibitors-in-brcarelated-malignancies 28. Lynparza (olaparib) package insert. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals; January 2019. 29. Sackeyfio A, Nussey F, Friedlander M, Pujade-Lauraine E. Comparative efficacy and tolerability of the PARP inhibitors, olaparib 300 mg tablets BID, niraparib 300 mg capsules QD and rucaparib 600 mg tablets BID as maintenance treatment in BRCA -mutated (BRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian. Gynecologic Oncology. 2018; 149: 43 4. 30. Høberg-Vetti, Hildegunn, et al. BRCA1/2 Testing in Newly Diagnosed Breast and Ovarian Cancer Patients without Prior Genetic Counselling: the DNA-BONus Study. European Journal of Human Genetics, vol. 24, no. 6, 2015, pp. 881 888., doi:10.1038/ejhg.2015.196. 31. Alsop, Kathryn, et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology, vol. 30, no. 21, 2012, pp. 2654 2663., doi:10.1200/jco.2011.39.8545. 32. Pal, T, Permuth Wey, J, Betts, JA, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer. 2005; 104: 2807 2816. 33. Risch, Harvey A., et al. Population BRCA1 and BRCA2 Mutation Frequencies and Cancer Penetrances: A Kin Cohort Study in Ontario, Canada. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, vol. 98, no. 23, 2006, pp. 1694 1706., doi:10.1093/jnci/djj465. 34. Sussner KM, Jandorf L, Thompson HS, Valdimarsdottir HB. Interest and Beliefs About BRCA Genetic Counseling Among At-Risk Latinas in New York City. Journal of Genetic Counseling. 2010;19(3):255 68. 35. UpToDate [updated 2019Apr22]. Available from https://www.uptodate.com/contents/epithelialcarcinoma-of-the-ovary-fallopian-tube-and-peritoneum-epidemiology-and-risk-factors 36. Henneman L, Timmermans DR, van del Wal G (2006) Public attitudes toward genetic testing: perceived benefits and objections. Genet Test 10: 139-145. 37. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72:1117. 38. Mavaddat N, Peock S, Frost D, et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013; 105:812. 39. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017; 317:2402. 28

40. Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR. Modifiers of Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: A Systematic Review and Meta-Analysis. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2014;106(6). 41. UpToDate. [cited 2019May21]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cancerrisks-and-management-of-brca-carriers-without-cancer 42. UpToDate. [cited 2019May21]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/geneticcounseling-and-testing-for-those-at-risk-of-hereditary-breast-and-ovarian-cancer 43. Genetiniai tyrimai [Internet]. Genetiniai tyrimai - Nacionalinis vėžio institutas. [cited 2019May21]. Available from: https://www.nvi.lt/genetiniai-tyrimai/ 29

16. PRIEDAI Priedas Nr. 1 30

Priedas Nr. 2 Vardas, Pavardė:... Gimimo data:... Anketa LSMU medicinos studijų programos, VI kurso studentės Gretos Gruzdaitės magistro darbui BRCA genų mutacijų tyrimas tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių LSMUL KK Taip Pažymėkite kryželiu ar apibraukite jūsų pasirinktą atsakymą. 1. Ar jums kadanors buvo siūlyta genetiko konsultacija? 2. Kokios specialybės gydytojas pasiūlė Jei pirmame klausime pažymėjote atsakymą genetiko konsultaciją? ne eikite prie klausimo nr. 5 Onkoginekologas Onkologas Šeimos gydytojas 3. Kada buvo pasiūlyta genetiko konsultacija? Iki gydymo pradžios Gydymo metu Užbaigus gydymą Ligai atsinaujinus 4. Kokios specialybės gydytojas išrašė siuntimą genetiko konsultacijai? Onkoginekologas Onkologas Šeimos gydytojas 5. Ar kadanors buvote konsultuota genetiko dėl kiaušidžių ligos? Ne Taip (jei taip, tęskite anketą) 6. Kada buvote konsultuota genetiko? Iki gydymo pradžios Gydymo metu Užbaigus gydymą Ligai atsinaujinus 7. Kur buvote konsultuota genetiko? Vilniuje Kaune Klaipėdoje 8. Kokie buvo genų tyrimo rezultatai? Aptikta mutacijų genuose Neaptikta mutacijų genuose Ne Jei penktame klausime atsakėte ne, į tolimesnius klausimus atsakyti nereikia. 31