Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83 VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS 1. BENDROJI INFORMACIJA 1.1. Pareiškėjas IPSEN Ltd. 190 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 3XE Jungtinė Karalystė Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui Clostridium botulinum A tipo toksino ir hemagliutinino kompleksas 1.2. Gamintojas Ipsen Biopharm Ltd, Ash Road, Wrexham Industrial Estate, Wrexham LL13 9UF Jungtinė Karalystė 1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai Flakonas N1, N2 1.4. Registracija kitose EEE valstybėse Prancūzija, Švedija, Jungtinė Karalystė, Danija, Čekijos respublika, Estija, Suomija, Vokietija, Ispanija 1.5. Paraiškos tipas Apibūdinimas Direktyvos Farmacijos įstatymo str. 2001/83/EB str. X pilna byla, pagrįsta savais tyrimais 8 str. 3(i) d. 11 str. 4 d. pripažintas medicininis vartojimas 10a str. 11 str. 14 d. fiksuotas derinys 10b str. 11 str. 15 d. informuoto sutikimo 10c str. 11 str. 16 d. generinis 10 str. 1 d. 11 str. 5 d. hibridinis 10 str. 3 d. 11 str. 10 d. panašus biologinis 10 str. 4 d. 11 str. 11 d. homeopatinis be patvirtintų indikacijų 14 str. 16 str. 1 d. tradicinis augalinis 16b str. 16 str. 4 d. 1.6. Harmonizacija 1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? Ne. 1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau ES) arbitražas? Ne. 1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas? Ne.
1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? Ne. 1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))? Ne. 1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (- iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų? Taip. Lietuvoje 2011 metais rinkodaros teisė atnaujinta vaistiniam preparatui Dysport 500 V milteliai injekciniam tirpalui (IPSEN Ltd. Jungtinė Karalystė). Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 2
2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS 2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ Nėra būtina 2.2. ĮŽANGA Vaistinis preparatas Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 8 str. 3 (i) d. ( pilna byla, pagrįsta savais tyrimais ). Registruojamas vaistinis preparatas yra 1999 m. registruoto vaistinio preparato Dysport 500 V milteliai injekciniam tirpalui rinkodaros sąlygų papildymas. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra Clostridium botulinum A tipo toksino ir hemagliutinino kompleksas yra balti liofilizuoti milteliai, prieš vartojami tirpinami 0,6 ml ar 1,5 ml injekciniame 0,9% natrio chlorido tirpale. Gaunamas 500 V/ml ar 200 V/ml injekcinis tirpalas. 2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU CTD) 3.2S) 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) S.1.1. Nomenklatūra INN Cheminis pavadinimas Netaikoma. CAS Nr. Netaikoma. Gamintojo ar laboratorijos kodas CNT52120 BAS Kiti pavadinimai C. botulinum toxin Type A C. botulinum toxin Type A - haemagglutinin neurotoxin complex C. botulinum toxin Type A - conjugate toxin C. botulinum toxin Type A - haemagglutinin complex Identifikavimo numeris ir gamyboje naudota padermė Clostridium botulinum, Hall Strain, ATCC 3502 S.1.2. Struktūra Clostridium botulinum A tipo toksino ir hemagliutinino kompleksas sudarytas iš 150 kda (1296 aminorūgščių) neurotoksino polipeptido, 120 kad netoksinio ne-hemagliutinino baltymo (NTNH) ir keleto hemagliutininų (HA) baltymų, kurių dydis 17 50 kda. Genetiniame lygmenyje toksino geno vieta ir nukleotidų seka nustatyta, ji koduoja 1296 aminorūgščių toksino baltymą. Injekcinis botulino toksinas A tipo atitinka Europos farmakopėjos 01/2012:2113 monografijos reikalavimus. Jis yra komplekso su hemagliutininu ir netoksiniu baltymu formoje..1.3. Bendrosios savybės Fiziko- cheminės savybės CNT52120 BAS kompleksas išskiriamas iš gerai charakterizuotų Clostridium Botulinum ląstelių. CNT52120 BAS yra skaidrus bespalvis tirpalas 0,1 M Tris tirpale kambario temperatūroje, įprastai baltymo koncentracija 0,3 0,8 mg/ml. CNT52120 BAS baltymai tirpūs vandenyje. Biologinės savybės C.Botulinum A tipo yra sporas formuojančios anaerobinės bakterijos. Jos gamina neurotoksiną (BoNT), sudarytą iš disulfidiniu tilteliu sujungtų lengvos ir sunkios grandinių. Taip pat sudėtyje yra hemagliutininai (HA70, HA34 ir HA17) ir netoksinis baltymas (NTNH). BoNT sunkioji grandinė turi savybę prisijungti prie specifinių polisialintų gangliozidų, esančių ląstelės išorinėje membranoje. BoNT lengvoji grandinė pasižymi endopeptidaziniu/ funkciniu aktyvumu, susijusiu su raumenų paralyžiumi. Veikliosios medžiagos ir preparato aktyvumas, reikalingas teisingam dozavimui, nustatomas atliekant kiekybinį pelių aktyvumo testą. Kiti biologinio aktyvumo tyrimai atliekami kaip papildomi tyrimai. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 3
2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.3.2.1. Gamintojas (-ai) Gamintojas, atliekantis veikliosios medžiagos gamybą, pradinių medžiagų kontrolę, tarpinių produktų kontrolę, aplinkos monitoringą, išleidimo kontrolės tyrimus, stabilumo tyrimus, ląstelių banko gamybą, ląstelių banko kontrolės ir stabilumo tyrimus: IPSEN Biopharm Ltd. Wrexham Industrial Estate Ash Road Wrexham LL13 9UF Jungtinė Karalystė Byloje nurodyti dar penki gamintojai Jungtinėje Karalystėje, kurie atlieka įvairius kokybės kontrolės tyrimus. Komentaras: kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateikti. S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Pagrindinės 7 gamybos proceso stadijos: Vidutinė gamybos proceso trukmė nuo darbinio ląstelių banko inicijavimo iki išpilstymo į galutinęs talpykles yra 14 dienų. Fermentacijos tūris 30 litrų. Pateikta gamybos proceso diagrama. Byloje lentelėse pateikta kiekvienos gamybos stadijos detalus aprašymas, nurodyta aprašytos proceso pakopos ir proceso metu atliekamos kontrolės. Proceso metu naudojami reagentai ir tirpalai nurodyti lentelėje. Pateikta kiekvieno proceso reagento ir tirpalo paruošimo metodai. Remiantis gamybos patirtimi išskirti gamybos proceso metu vykdomi kontrolės tyrimai. Kiekvienas proceso metu atliekamas tyrimas identifikuotas kaip gamybos kontrolės parametras (OCP), pvz., temperatūra, ph ir kt. arba kritinis kontrolės parametras (CCP). S.3.2.3. Medžiagų kontrolė Atskirose lentelėse išvardytos pradinės medžiagos, įtrauktos į Ph.Eur. ar USP ir nekompendinės medžiagos. Pateikta visų nekompendinių medžiagų analizės sertifikatai. Gyvūninės ir biologinės kilmės medžiagoms pateikti kilmės sertifikatai. Nurodyta C.Botulinum kilmė ir aprašyta selekcija. Dabar darbinio ląstelių banko kontrolei naudojama atnaujinta specifikacija pateikta lentelėje. Visi analizės metodai detaliai aprašyti. Tyrimų duomenys pateikti. Darbiniai ląstelių bankai morfologiniu, biocheminiu ir genetiniu atžvilgiu yra identiški 2002 m darbinių ląstelių bankams, kurie atitinkamai yra identiški 1996m. ląstelių bankams. Kokybės kontrolės tyrimų rezultatai rodo, kad visi keturi darbiniai ląstelių kultūrų bankai, naudojami veikliosios medžiagos gamybai yra grynos kultūros ir atitinka ICH Q5A ir Ph.Eur. monografijos reikalavimus. S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė Kritiniai gamybos etapų identifikuoti, nurodyti S.3.2.2. skyriuje. Tarpinių produktų nėra. S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Gamybos procesas validuotas. Duomenys pateikti. Visų serijų validavimo duomenys rodo, kad procesas yra tinkamas, kontroliuojamas ir atsikartojantis. S.3.2.6. Gamybos proceso raida Veikliosios medžiagos gamyba pradėta 1980 m. Gamybos proceso ir įrengimų keitimų santrauka pateikta byloje. 2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Veikliajai medžiagai charakterizuoti naudojami serijų išleidimo testai taip pat kiti metodai, kurie leidžia išaiškinti nežymius skirtumus tarp įvairių serijų. Naudojami metodai leidžia visapusiškai įvertinti veikliosios medžiagos struktūrą. S.3.2. Priemaišos Galimų priemaišų apibūdinimai ir priimtinos ribos pateikti. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija pateikta Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 4
Veikliosios medžiagos specifikacija kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros Visos analizės procedūros plačiai aprašytos. S.4.3. Analizės procedūrų validacija Nefarmakopėjiniai metodai validuoti. Pateikti validavimo duomenys. Metodai validuoti tinkamai. S.4.4. Serijos analizės Pateikti septynių veikliosios medžiagos serijų analizės duomenys: Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas C.botulinum toksino A tipo - hemaglutinino komplekso nefasuotos veikliosios medžiagos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Specifikacijos patvirtinimas pateiktas. 2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Reprezentatyvi serija naudojama kaip standartas tyrimui. Jo kokybė atitinka specifikacijos reikalavimus. Elektroforezės ir imunodifuzijos testams naudojamas referencinis standartas ir išgrynintas neurotoksino analitinis markeris. Visų analitinių markerių specifikacijos pateiktos. 2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6) Veiklioji medžiaga yra laikoma įpastiniuose 2 ml tūrio mikromėgintuvėliuose su užsukamu dangteliu. Pateikta mėgintuvėlio specifikacija, techniniai duomenys, atitikties sertifikatas. Pakuotės tinkamumas patvirtintas veikliosios medžiagos stabilumo tyrimais. 2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados Veikliosios medžiagos gamybinių serijų ilgalaikiai stabilumo tyrimai -22 ± 6 C temperatūroje pagrindžia 60 mėn. tinkamumo laiką. Ipsen Biopharm Limited įsipareigoja vykdyti dabartinius stabilumo tyrimus iki 36 mėn. ir juos tęsti iki 60 mėn., jeigu iki to laiko serijos nebus sunaudotos. Kompanija taip pat įsipareigoja kiekvieną seriją padėti stabilumo tyrimams, išskyrus atvejį, kai per metus bus pagaminta daugiau kaip viena serija. Stabilumo tyrimų trukmė 36 mėn. (prireikus 60 mėn.). 2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas: Balti liofilizuoti milteliai Vaistinio preparato vieno flakono sudėtis: Clostridium botulinum A tipo toksino ir hemagliutinino kompleksas, žmogaus albumino tirpalas ir laktozė monohidratas. Pakuotė I tipo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio plomba. 2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Veiklioji medžiaga gerai žinoma, jos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos Registruojamo vaisto sudėtyje esančios medžiagos žmogaus albuminas ir laktozė monohidratas yra gerai žinomos, jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Žmogaus albuminas funkcija - stabilizuoti toksiną, laktozė užpildas. P.2.2. Vaistinis preparatas P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Duomenys apie registruojamo vaistinio preparato kūrimo raidą pateikti. Vaistinis preparatas yra labai panašus į Europoje registruotą Dysport 500V milteliai injekciniam tirpalui preparatą. Skiriasi tik toksino kiekiu flakone. P.2.2.2. Perviršiai P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Vaistinis preparatas balti liofilizuoti milteliai, prieš vartojimą ištirpinami steriliame injekciniame natrio chlorido tirpale. Leidžiamas į raumenis, kur veikia periferines cholinergines nervų galūnes, inhibuodamas acetilcholino išsiskyrimą ir injekcijos vietoje sukelia laikiną raumens paralyžių. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 5
P.2.3. Gamybos metodo raida Gamybos metodas analogiškas Dysport 500 V. 2.4. Talpyklės/uždorio sistema Vidinė talpyklė tipiška tokio tipo preparatams I tipo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio plomba. P.2.5. Mikrobiologinės savybės Mikrobiologinė kontrolė yra tipinė steriliems liofilizuotiems preparatams. P.2.6. Suderinamumas Duomenys nebūtini. 2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už gamybą, pakavimą, kokybės kontrolę ir serijų išleidimą: Ipsen Biopharm Ltd Ash Road Wrexham Industrial Estate Wrexham, LL13, 9UF Jungtinė Karalystė Be to, atskiri tyrimai gali būti atliekami kitose laboratorijose: Visų gamintojų GGP sertifikatai, Ipsen Biopharm Limited gamybos licencija pateikti. Pateikta proceso struktūrinė schema. P.3.2. Serijos formulė: Serijos formulė pateikta.: P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos procesą sudaro: 1. Tirpalo paruošimas 2. Tirpalo sterilinimas filtravimo būdu 3. Sterilių talpyklės uždorių paruošimas 4. Aseptinis flakonų užpildymas steriliu tirpalu 5. Užpildytų flakonų liofilizavimas 6. Kamščių plombų uždėjimas 7. Flakonų vizualinė inspekcija 8. Pakavimas į išorinę pakuotę 9. Laikymas 2 8 ºC temperatūroje 10. Galutinis kokybės kontrolės tyrimas Gamybos proceso schema pateikta: P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Gatavo produkto gamybos proceso kritinių etapų kontrolės parametrai pateikti. Tarpinių produktų nėra. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra tinkamas ir atsikartojantis. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4) P.4.1. Specifikacijos Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Gatavo produkto gamintojas papildomai atlieka žmogaus albumino tapatybės tyrimus Ouchterlony imunodifuzijos ir Laurell imunofozerės metodais, kad patvirtintų žmogaus albumino kilmę. Gatavo produkto gamintojas papildomai atlieka laktozės bakterinių endotoksinų tyrimą. P.4.3.Analizės procedūrų validacija Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. Žmogaus albumino Ouchterlony imunodifuzijos metodo tinkamumas ir Laurell imunofozerės metodas validuoti tinkamai. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 6
Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Papildomi albumino imunologiniai metodai užtikrina albumino kilmę (žmogaus). Laktozės endotoksinų riba yra tinkama. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Laktozė yra gyvūninės kilmės. TSE sertifikatas pateiktas. Žmogaus albumino tirpalas gaunamas iš žmogaus kraujo, jo gamyboje gyvūninės kilmės medžiagos nenaudojamos. Kiekvieno žmogaus plazma yra neigiama hepatito A paviršinio antigeno (HBsAg), žmogaus imunodeficito viruso-1 (HIV-1) antigeno, HIV-1, HIV-2 ir hepatito C (HCV) antikūnų atžvilgiu; tiriant plazmos kaupinius naudojant PCR metodą nustatomas HIV, HBV, HCV RNR nebuvimas. Saugumo virusų atžvilgiu duomenys pateikti. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra. 2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (-os) Gatavo produkto išleidimo specifikacija Specifikacija atitinka Ph.Eur. Botulinum Toxin Type A for Injection 2113 monografijos reikalavimus. P.5.2.Analizės procedūros Naudojami gerai žinomi metodai, įteisinti Dysport 500 V specifikacijoje. Juos sudaro įprasti fizikiniai, cheminiai, biologiniai metodai: Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas P.5.3.Analizės procedūrų validacija Dauguma metodų yra aprašyti Ph.Eur. arba yra paprasti fizikiniai metodai, kurių validuoti nereikia. Baltymo kiekio nustatymo, laktozės kiekio nustatymo, vandens kiekio nustatymo, endotoksinų testo, pelės toksiškumo tyrimo ir ELISA metodai validuoti pagal visus reikalingus kriterijus. Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai. Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė Pateikti keturių gamybinių gamybos serijų analizės sertifikatai. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Gatavo produkto priemaišų apibūdinimas pateiktas. Kadangi veikliosios medžiagos flakone yra labai mažai, tiesiogiai aptikti jos degradavimo produktų neįmanoma. Tik veikliosios medžiagos aktyvumo sumažėjimas rodo, ilgai laikant degradavimas vyksta. Kitos galimos priemaišos tikrinamos veikliojoje medžiagoje. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Pateiktas išsamus specifikacijos patvirtinimas. 2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Duomenys pateikti. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama. 2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7) Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra įprastinis 3 ml talpos I tipo flakonas (Ph.Eur.), užkimštas silikonizuotu bromobutilogumos kamščiu (Ph.Eur.), užspausta aliuminio plomba su PP nuimamu dangteliu. Kiekviena talpyklės uždorio siunta tiekiama su atitikties sertifikatu. Išorinė talpyklė: kartono dėžutė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos, brėžiniai, kokybės ir analizės sertifikatai pateikti. Patvirtinimas, kad jų kokybė atitinka direktyvos 2002/72/EC ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateiktas. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimai atlikti: Stabilumo tyrimai pagrindžia 24 mėn. tinkamumo laiką, laikant 2 ºC 8 ºC temperatūroje. Tikrinama pagal tinkamumo laiko specifikacijos kriterijus, kurie yra praktiškai analogiški išleidimo specifikacijai. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus: Pateikti baigti stabilumo tyrimų duomenys. Visi rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 7
Vaistinio preparato stabilumas po ištirpinimo Vaistinis preparatas, ištirpintas 0,9% natrio chlorido tirpale, (vieninteliame rekomenduojamame tirpale) yra stabilus 8 val. laikant 2 ºC 8 ºC temperatūroje. Papildomai pateiktas patvirtinimas, kad kiekvienas metais bus atidedama viena gamybinė serija ilgalaikiams stabilumo tyrimams pagal protokolą: Reglamentuojamas 24 mėn. tinkamumo laikas, laikant 2 ºC 8 ºC temperatūroje. Vaistinis preparatas, ištirpintas 0,9% natrio chlorido tirpale 2 ºC 8 ºC temperatūroje gali būti laikomas 8 val. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga Išsamūs duomenys apie gamybos vietą ir naudojamą įrangą pateikti. 2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Pateiktos deklaracijos dėl gyvūninės kilmės medžiagų (ribonukleazės A, N-Z-amino, auginimo terpių, laktozės monohidrato, žmogaus albumino) saugumo. 2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokios medžiagos nėra naudojamos. 2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R) 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Gamybos proceso validavimo duomenys pateikti bylos 3.2.P.3.5. skyriuje. 2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Pateiktas ribonukleazės A TSE sertifikatas. Sertifikatas galiojantis. 2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO Pastabų dėl RPP kokybės nėra. 2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga Gatavas produktas 2.8.2. Kiti klausimai Veiklioji medžiaga Gatavas produktas 2.9. IŠVADA Vaistinio preparato Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 8
3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. ĮŽANGA Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui teikiamas rinkodaros teisei gauti pagal Direktyvos 2001/83/EB 8 str. 3 (i) d. (pilna byla, pagrįsta savais tyrimais) papildant vaistinio preparato, Dysport 500 V milteliai injekciniam tirpalui, kuriam rinkodaros teisė suteikta 1999 m. rinkodaros sąlygas. Rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistinis preparatas nuo rinkoje jau esančio skiriasi tik viename flakone esančia mažesne vaistinio preparato doze. 3.2. FARMAKODINAMIKA Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. 3.3. FARMAKOKINETIKA Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. 3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI Vaistinio preparato toksiškumas ištirtas anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių veiksmingumo tyrimų Pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO PCS 5.3 skyriuje pateikta išvada dėl ikiklinikinių tyrimų duomenų atspindi esminius ikiklinikinio vaistinio preparato saugumo aspektus. 3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Vaistinio preparato ikiklinikinė farmakodinamika, farmakokinetika, veiksmingumas ir saugumas ištirtas anksčiau atliktais tyrimais. Remiantis byloje pateiktais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad veiklioji vaistinio preparato medžiaga Clostridium botulinum A tipo toksino ir hemagliutinino kompleksas tinkamai vartojant yra gerai toleruojama ir specifinio pavojaus žmogui nekelia. 4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. ĮŽANGA Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui teikiamas rinkodaros teisei gauti pagal Direktyvos 2001/83/EB 8 str. 3 (i) d. ( pilna byla, pagrįsta savais tyrimais ) papildant vaistinio preparato, Dysport 500 V milteliai injekciniam tirpalui, kuriam rinkodaros teisė suteikta 1999 m. rinkodaros sąlygas. Rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistinis preparatas nuo rinkoje jau esančio skiriasi tik viename flakone esančia mažesne vaistinio preparato doze. Vaistinio preparato indikacijos analogiškos rinkoje esančio vaistinio preparato indikacijoms. 4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atliklti. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 9
Klasikiniai farmakokinertikos tyrimai dėl didelio vaistinio preparato veiklumo, mažų vartojamų dozių, didelio molekulinio junginio svorio ir sunkiai atskiriamo bei labai specifinio jo aktyvumo yra netikslingi. Tyrimuose su gyvūnais vartotas žymėtasis I 125 toksinas parodė specifinį bei tvirtą toksino ir receptoriaus ryšį. Didelis toksinų receptorių kiekis yra faktorius, užtikrinantis didelį vaisto stiprumą. Tyrimas su beždžionėmis parodė, kad mažos sušvirkšto vaisto dozės veikė po 2-3 dienų, o didžiausią poveikį sukėlė po 5-6 dienų. Paralyžiuojamojo vaisto poveikio akių raumenims bei akių centravimo sutrikimo trukmė - nuo 2 savaičių iki 8 mėnesių. Šis poveikis nustatytas ir žmogui, jis priklausė nuo jungimosi bei pakitimų nervo ir raumens jungtyje. 4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų klinikinių farmakokinetikos tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. Clostridium botulinum A tipo toksino hemagliutinino kompleksas blokuoja periferinį cholinerginį perdavimą nervų raumenų jungties lygiu, veikdamas presinapsėje acetilcholino išsiskyrimą. Toksinas veikia nervų galūnėlėse, skirtingai nei Ca 2+ išsiskyrimo (transmiterio atsipalaidavimo momentu) sukeliami veiksniai. Vaistas neturi poveikio postganglijiniam cholinerginio ir postganglijiniam simpatinio impulso perdavimui. Toksinas greitai ir tvirtai jungiasi su presinapsinio nervo membrana ir prasiskverbia pro ją. Sutrinka Ca 2+ skatinamasis poveikis acetilcholino išsilaisvinimui ir sumažėja impulso potencialas, dėl to ištinka paralyžius. Impulso perdavimas atsistato palaipsniui, kai susidaro naujos nervinės galūnėlės ir jungtys su postsinapsine motorine plokštele. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nervinio impulso perdavimas po truputį atsistato per 6-8 savaites. 4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS Vaistinio preparato saugumas buvo ištirtas anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų klinikinių saugumo tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. 4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai. 4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS Vaistinio preparato veiksmingumas buvo ištirtas anksčiau atliktais tyrimais, kurie buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. Naujų klinikinių veiksmingumo tyrimų pareiškėjas neatliko ir neplanavo atkilti. 4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas Atsižvelgiant į byloje pateiktus duomenis galima daryti išvadą, kad Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, kurį galima vartoti, kaip alternatyvą rinkoje jau esančiam vaistiniam preparatui. 4.7.2. Išvada Remiantis bylos duomenimis, vaistinio preparato Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui naudos ir rizikos santykis yra palankus. 4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Siūloma suteikti vaistiniam preparatui Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui rinkodaros teisę. Suteikiant rinkodaros teisę siūloma tvirtinti tokias indikacijas. Suaugusiųjų poinsultinio rankos spazmiškumo gydymas kartu su fizioterapija. Dėl spazmiškumo atsiradusi dinaminė arklio pėdos deformacija, sergant vaikų cerebriniu paralyžiumi dvejų metų ir vyresniems vaikams. Skiriamas tik ligoninėse, kur yra tinkamai paruoštas personalas. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 10
Suaugusiųjų spazminio tortikolio (kreivakaklystės) gydymas. Suaugusiųjų blefarospazmo (vokų spazmo) gydymas. Suaugusiųjų vienos pusės veido spazmo gydymas. Simptominis padidėjusio pažastų prakaitavimo (nepasiduodančio įprastinių prakaitavimą mažinančių priemonių poveikiui) gydymas. Laikinas vidutinio gylio ir gilių vertikalių raukšlių tarp antakių išlyginimas jaunesniems nei 65 metų suaugusiems pacientams. 4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS Receptinis vaistinis preparatas Apžvalga apie vaistinį preparatą Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui teikiamas rinkodaros teisei gauti pagal Direktyvos 2001/83/EB 8 str. 3 (i) d. ( pilna byla, pagrįsta savais tyrimais ) papildant vaisto Dysport 500 V milteliai injekciniam tirpalui, kuriam rinkodaros teisė suteikta 1999 m. rinkodaros sąlygas. Rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistas nuo rinkoje jau esančio skiriasi tik viename flakone esančia mažesne vaistinio preparato doze. Vaistinio preparato indikacijos analogiškos rinkoje esančio vaisto indikacijoms. Veikimo būdas ir poveikis. Dysport yra bakterijų Clostridium botulinum toksinas. Toksinas sutrikdo mediatoriaus acetilcholino išsiskyrimą nervų galūnėse, todėl sutrinka nervinio impulso sklidimas nervo ir raumens jungtyje bei raumens susitraukimas. Kadangi mediatorius neišsiskiria, raumuo atpalaiduojamas ir padedama sumažinti kai kuriuos patologinius raumenų susitraukimus. Dėl šios priežasties suraukus kaktą vertikalios raukšlės tarp antakių nesusidaro arba tampa labai nedidelės. Indikacijos. Dysport galima gydyti suaugusiųjų poinsultinį rankos spazmiškumą kartu su fizioterapija, taip pat dėl spazmiškumo atsiradusią dinaminę arklio pėdos deformaciją, sergant vaikų cerebriniu paralyžiumi, dvejų metų ir vyresniems vaikams suaugusių spazminę kreivakaklystę, suaugusių blefarospazmą (vokų spazmą) ir vienos pusės veido spazmą. Rankos spazmiškumas yra padidėjęs rankos raumenų sustingimas, kuris išsivysto daugeliui pacientų po insulto ir gali riboti rankos funkciją. Vaikų cerebrinio paralyžiaus spazmiškumas yra sutrikimas, kuomet kai kurie raumenys sustingsta ir sunku judėti. Spazminė kreivakaklystė sutrikdo kaklo judesius ir pažeidžia normalią galvos ir pečių padėtį. Blefarospazmas pažeidžia akies vokų raumenis ir sukelia nekontroliuojamą mirksėjimą ar akies vokų užsidarymą. Vienos pusės veido spazmas sąlygoja nekontroliuojamą vienos veido pusės raumenų susitraukimą. Taip pat Dysport galima slopinti padidėjusį pažastų prakaitavimą, nepasiduodantį įprastinių prakaitavimą mažinančių priemonių poveikiui. Dysport galima laikinai išlyginti vidutinio gylio ir gilias vertikalias raukšles tarp antakių jaunesniems nei 65 metų suaugusiems pacientams. Vartojimo metodas. Vaistas leidžiamas po oda, į odą arba į raumenis (atsižvelgiant į būklę dėl kurios jis vartojamas). Vaistą gali leisti tik tinkamai parengtas gydytojas, kuris nustatys tikslią dozę, injekcijos vietą ir gydymo trukmę. Gydytojas paruoš leidžiamą vaistą bei atliks injekciją. Išdavimo tvarka. Receptinis vaistas. Dysport 300 V milteliai injekciniam tirpalui 11