FARMAKOLOGIJOS RAIDA XIX AMŽIUJE DEVELOPMENT OF PHARMACOLOGY IN IN 19TH CENTURY J. RAMANAUSKAS Vilniaus universitetas, Patologijos, teismo medicinos ir farmakologijos katedra Vilnius University, Department of Pathology, Forensic Medicine and Pharmacology, Vilnius, Lithuania Jurgis Ramanauskas Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Patologijos, teismo medicinos ir farmakologijos katedra, M.K. Čiurlionio g. 21, Vilnius jurgis.ramanauskas@mf.vu.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: farmakologija, istorinė raida, XIX amžius. Jau XVIII amžiaus pabaigoje F.A.K. Gren buvo skiriamos farmakologijos ir materia medica sąvokos. Farmakologija kaip mokslas visiškai susiformavo ir buvo pripažinta savarankiška medicinos disciplina XIX amžiuje ir didele dalimi lėmė XX amžiaus farmacijos pramonės augimą. Farmakologijos vystymuisi daug reikšmės turėjo veikliųjų medžiagų iš augalinės žaliavos išskyrimas ir eksperimentinės farmakologijos atsiradimas. Pirmąją veikliąją medžiagą morfiną iš opiumo išskyrė ir plačiai aprašė vokiečių vaistininkas F. Sertürner 1803 metais. Vėliau, XIX amžiaus antrojoje pusėje, veikliųjų medžiagų izoliavimas ir jų veikimo mechanizmo tyrimas tapo pagrindiniu farmakologijos uždaviniu. Per trumpą laiką iš įvairių augalų buvo išskirta daug veikliųjų medžiagų. Pirmąją eksperimentinės farmakologijos laboratoriją Dorpato universitete (Tartu) įkūrė R. Buchheim 1847 metais. Šioje laboratorijoje buvo plačiai tiriamos neaugalinės kilmės ir iš augalinės žaliavos gautos veikliosios medžiagos. Dorpato universitete dirbo daugelis garsiausių XIX amžiaus farmakologų R. Schmiedeberg, R. Boehm, H.H. Meyer, R. Kobert, kurie vėliau, dirbdami Vokietijoje, sukūrė garsias farmakologų mokyklas. R. Buchheim septynerius metus buvo renkamas medicinos fakulteto dekanu. Jam vadovaujant labai suaktyvėjo moksliniai tyrimai, sudarę prielaidas tolesnei biomedicininių mokslų raidai XIX amžiaus antrojoje pusėje. Svarbų indėlį į šią raidą įnešė ir kitose srityse dirbę to meto Dorpato universiteto mokslininkai farmacininkas G. Dragendorff, anatomas K. Kupfer, fiziologas A. Schmidt, psichiatras E. Kraepelin ir kt. SUMMARY KEY WORDS: Pharmacology, historical development, 19th century. Pharmacology was formed as a scientific discipline in 19th century, was recognised as a separate discipline of medicine and provided growth of pharmaceutical industry throughout 20th century. At the end of 18th century physician F.A.K. Gren already separated concepts of pharmacology and materia medica. For development of pharmacology great influence had isolation of active substances from raw plant material and birth of experimental pharmacology. German apothecary F. Sertürner isolated the first active substance morphine at 1803. Later, an isolation of active substances and analysis of their mechanism of action became main tasks of pharmacology in the second half of 19th century. In short period of time, plenty of active substances were isolated. R. Buchheim established the first experimental laboratory in 1847 at Dorpat (Tartu) University. In this laboratory, besides of substances of not plant origin, a lot of substances obtained from various herbs were also analysed. Numerous famous pharmacologists of 19th century worked at Dorpat University: R. Schmiedeberg, R. Boehm, H.H. Meyer, R. Kobert, who later were engaged in research in Germany and created their own well known schools of pharmacology. R. Buchheim served as a dean for seven years. During this period, scientific activity increased significantly, that created preconditions for developing biomedical sciences at the second half of 19th century. Contribution of other scientists from other departments of Dorpat University is also significant: pharmacist G. Dragendorff, physiologist A. Schmidt, anatomist K.Kupfer, psychiatrist E. Kraepelin etc. Mokslo sritis, apibrėžiama terminu farmakologija, yra palyginti jauna. Manoma, kad pirmą kartą terminas farmakologija šiandiene prasme buvo pavartotas1791 metais vokiečių chemiko ir gydytojo Friedrich Albrecht Karl Gren (1760 1798). Jis atskyrė farmakologijos ir materia medica sąvokas, sakydamas kad farmakologija tai mokslas apie vaistų veikimą, o materia medica vaistų aprašymai ir jų kolekcijos. Jo bendraamžis ir draugas Halės profesorius 507 Copyright 2007 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved.
Johann Ch. Reil (1759 1813) buvo įsitikinęs, kad ne tik vaistai veikia organizmą, bet ir atvirkščiai, organizmas daro poveikį vaisto struktūrai, tai, kas šiandien vadinama jų metabolizmu. J.Ch. Reil nustatė ir tam tikras vaistų efektyvumo vertinimo taisykles atliekant jų tyrimus. Jis nurodė, kad reikia parinkti pacientus su tam tikromis diagnozėmis, standartizuoti eksperimento sąlygas, aprašyti simptomus naudojantis specialiais techniniais terminais, kartoti individualius tyrimus. Šiuo laikotarpiu kitas vokiečių gydytojas, Rostoko medicinos profesorius Adolph Friedrich Nolde (1764 1813) paskelbė mokslinį straipsnį. Jame aptarė sąlygas ir aplinkybes, kurių tyrėjas turi prisilaikyti vertindamas vaistų veikimą. Jis atkreipė dėmesį į galimą simptomų klastojimą, dietos reikšmę tyrimo metu, vaisto užteršimą įvairiomis priemaišomis, gydytojo nurodymų dėl vaistų vartojimo nevykdymą, nustatė kai kurias etikos taisykles, privalomas atliekant tyrimus su žmonėmis. Iš šio periodo mokslinių tyrimų ir terapijos priemonių labiausiai žinomais laikytini James Lind citrinos poveikio skorbutui tyrimas (aprašytas 1753), Williams Withering rusmenės tyrimai (1785) ir Edward Jenner vakcinacija nuo raupų (1798). Taip XIX amžiaus pradžioje buvo sukaupta pakankamai teorinių žinių ir atsirado prielaidos farmakologijai kaip savarankiškai medicinos disciplinai atsirasti ir ją pripažinti [1]. Pamažu terminas farmakologija buvo pradėtas visuotinai vartoti ir pakeitė iki tol vartotą materia medica terminą. Materia medica pavadinimas buvo vartojamas jau mūsų eros pradžioje. Tokiu pavadinimu buvo išspausdintas daugiatomis veikalas De Materia medica, parašytas 54 68 mūsų eros metais graikų gydytojo Pedanius Dioscorides (~40-90), filosofo Plinijaus amžininko, tarnavusio imperatoriaus Nerono dvare (1 pav.). Penkiose šio veikalo knygose aprašoma apie 900 įvairios kilmės vaistų, gaunamų iš augalų, gyvūnų ir gamtoje esančių medžiagų. Šeštoji knyga buvo parašyta vėliau. Joje aprašyti nuodai ir priešnuodžiai. Šis veikalas buvo pripažįstamas ir vertinamas dar apie 1600 metų po jo parašymo. Šiose knygose pateikiami metodai, glaustai aprašoma, kada ir kur augalai turi būti renkami, kokiais metodais ruošiami iš jų vaistai ir kokiais atvejais jie vartojami [2,3]. Lietuvoje farmakologijos terminas pavartotas Vilniaus universiteto Farmakologijos ir farmacijos katedros pavadinime 1810 m., kurios pirmuoju vedėju buvo išrinktas Jan Fryderyk Wolfgang (1776 1859) [4, 5]. Tuo laikotarpiu Vilniaus medicinos draugijos Farmacijos skyriaus 1820 m. išleistame Vilniaus farmacijos žinyne (Pamiętnik farmaceutyczny Wileński) [6] pateikiamas toks farmakologijos apibūdinimas: Farmakologija tai vaistingųjų medžiagų aprašymai, turintys tikslą panaudoti jas gydymui arba tyrimams, ieškoti jų naujų gydomųjų ar toksinių savybių norint pakeisti jau žinomas panašiu veikimu pasižyminčias medžiagas, kurios dar nėra pakankamai ištirtos, arba 1 pav. De Materia Medica. P.Dioskorides penkių tomų veikalo titulinis puslapis. Originalas neišlikęs remiantis gautais moksliniais tyrimais pradėti naudoti naujas medžiagas žr.cit.. Įvairiais laikotarpiais keitėsi požiūris į farmakologiją ir jos apibūdinimas. Ankstyvuoju periodu farmakologija buvo traktuojama kaip mokslas, kaupiantis žinias apie medžiagas, kurias rekomenduoja žinomi praktikos gydytojai įvairioms ligoms gydyti. Pagrindinis farmakologijos uždavinys tuo metu buvo vaistinių medžiagų aprašymas ir jų klasifikavimas, o stebėjimo rezultatai, gauti prie ligonio lovos, buvo pagrindinis vaistų tyrimo metodas, kuriuo buvo grindžiamas vaistų veikimas. Toks stebėjimu pagrįstas tyrimo metodas, viena vertus, buvo naujų vaistų panaudojimo gydymo tikslais šaltinis, antra, tai buvo laikoma vieninteliu tyrimo metodu, taikomu vaistų, kuriuos vartojo buvusios gydytojų kartos, tyrimams [7]. 1939 metais išleistame B. Šiaulio (1887 1957) farmakologijos vadovėlyje, farmakologija apibūdinama kaip mokslas apie vaistus, o cit. Farmakologiia. Opisy surowych materialów lekarskych, interesuiące z powodu nowego ich wprowadzenia w uźycie medyczne lub dokladnieyszego rozpoznania charakterów: odkrycia nowych, poźytecznych lub szkodliwych wlasnoścei; zastępowanie preziz inne mnièy więcey prawdziwym podobne materyaly, bąndz z niewiadomości bądź z umyslu czynione. 508
kadangi jos svarbesnę dalį sudaro farmakodinamika, tai apibūdinama farmakodinamikos sąvoka farmakodinamika yra mokslas apie pakitimus, vykstančius gyvame organizme po to, kai į jį buvo įvesta bet kuri negyva substancija, veikianti organizmą kitaip kaip maistas [8]. Vėliau prigijo platesnis farmakologijos apibrėžimas, pvz., Farmakologija plačiąja prasme tai mokslas apie vaistų biologinį veikimą. Ji nagrinėja tam tikromis apibrėžtomis dozėmis sukeltus pakitimus biologinėse sistemose [9]. Pažymėtina, kad 1824 m. Gisene buvo išleistas farmakodinamikos vadovėlis (Lehrbuch der Pharmakodynamik, Gießen, 1824), leidėjas Th.Fr.W. Vogt (1786 1861), kuriame terminas farmakodinamika buvo pirmą kartą paminėtas vadovėlio pavadinime [10]. Vėliau, 1847 metais, buvo išleistas farmakodinamikos vadovas (Handbuch der Pharmakodynamik für Aerzte, Wundärzte und Studirende) [11]. Farmakologijos kaip atskiros mokslų krypties susidarymui daugiausia įtakos turėjo grynų veikliųjų medžiagų išskyrimas iš augalinės žaliavos. Pirmąja izoliuota veikliąja medžiaga pripažįstamas morfinas, kuris davė pradžią veikliųjų medžiagų išskyrimui iš kitų augalų, kurių savybės jau buvo žinomos iš materia medica aprašymų. Morfiną 1803 metais izoliavo jaunas vokiečių vaistininkas Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783 1841), dirbęs Padeborno rūmų vaistinėje (2 pav.). Apie tai liudija atminimo lenta ant rūmų vaistinės fasado Šiame name 1803 metais Fr.W.Adam Sertürner atrado morfiumą. F. Sertürner šiuos savo atliktus darbus ir eksperimentinius tyrimus su šunimis, 2 pav. F. Sertiurner (1783 1841) taip pat žmonėmis, aprašė žurnaluose Journal der Pharmazie 1805; 1806, Annalen der Physik 1817, kurių visi tekstai publikuoti šiam įvykiui paminėti skirtoje monografijoje [12]. Šis atradimas paskatino daugelį mokslininkų pradėti skirti veikliąsias medžiagas iš įvairių augalų. Veikliųjų medžiagų išskyrimas ir jų išgryninimas bei identifikacija pasidarė būtina sąlyga tiriant jų veikimo mechanizmą ir tapo pagrindiniu farmakologijos uždaviniu XIX amžiaus antrojoje pusėje [13]. Po to, kai buvo pademonstruotas sėkmingas morfino išskyrimas, per palyginti trumpą laikotarpį iš įvairių augalų buvo išskirta daug kitų veikliųjų medžiagų (1 lentelė), o tai sudarė prielaidas jų farmakologinio veikimo tyrimams [14, 15]. Eksperimentinės farmakologijos lopšiu pagrįstai laikomas Dorpato (dabar Tartu) universitetas. Šiame universitete buvo dėstoma vokiečių kalba, ir jis turėjo gerą reputaciją tarp kitų vokiečių kalba dėstomų universitetų. Tai skatino nuolatinį profesorių pasikeitimą tarp Dorpato ir kitų Vidurio ir Rytų Europos universitetų. XIX amžiaus antrojoje pusėje Dorpato universitete dirbo daug pasižymėjusių moksle žmonių, kurių darbai išliko svarbūs iki šių dienų. Tai, pvz., Georg Dragendorff (1836 1898), farmacijos profesorius, kuris atrado jautrų reagentą alkaloidams nustatyti, Karl Kupfer (1829 1902), anatomas,vėliau dirbęs Miunchene. Jis aprašė kepenų ląsteles kurios vadinamas jo vardu. Alexander Schmidt (1831 1894), fiziologas, atra- 1 LENTELĖ. IŠSKIRTOS GRYNOS VEIKLIOSIOS MEDŽIAGOS, METAI IR JAS IŠSKYRUSIŲ MOKSLININKŲ PAVARDĖS Išskirta medžiaga Metai Išskyrė Narkotinas 1817 Robiquet Strichninas 1818 Caventou ir Pelletier Veratrinas 1818 Meissner ir Caventou Brucinas 1819 Pelletier ir Caventou Kolchicinas 1819 Meissner ir Caventou Delfiniumas 1819 Brandes ir Lassaigne Kofeinas 1820 Runge, Caventou ir Pelletier Chininas 1820 Caventou ir Pelletier Solaninas 1820 Desfosses Emetinas 1822 Pelletier ir Magendie Koniinas 1827 Giesecke, Geiger ir Hess Nikotinas 1828 Posselt ir Reimann Akonitinas 1831 Mein, Geiger ir Hess Kodeinas 1832 Robiquet Atropinas 1833 Geiger ir Hess Tebainas 1833 Pelletier ir Dumas Teobrominas 1842 Woskresenky Papaverinas 1848 Merck Cholinas 1851 Babo ir Hirschbrunn Kokainas 1860 Niemann Muskarinas 1870 Schmiedeberg ir Koppe 509
3 pav. R.Buchheim (1820 1879) dęs trombiną vieną svarbiausių kraujo krešėjimo faktorių. Emil Kraepelin (1856 1926), klinikinės psichiatrijos įkūrėjas, pasiūlęs modernią psichikos ligų klasifikaciją. Jis išvyko iš Dorpato 1891 metais į Miuncheną ir aprašė savo darbų ataskaitą apie vaistų poveikį psichinėms funkcijoms [16, 17]. Eksperimentinės farmakologijos pionieriumi laikytinas Rudolf Buchheim (1820 1879). Jis priėmė tuometinio medicinos fakulteto dekano, fiziologo Friedrich Bidder (1810 1894) kvietimą ir iš Vokietijos atvyko į Dorpato universitetą (3 pav.). 1846 m. Rudolf Buchheim buvo paskirtas materia medica dietikos ir medicinos istorijos profesoriumi, o 1847 m. savo lėšomis ir savo gyvenamajame name įsteigė pirmąjį Farmakologijos institutą-laboratoriją. Jis buvo įgijęs gerus fiziologijos ir chemijos pagrindus Leipcigo universitete, kuriame aktyviai dirbo medicininės chemijos srityje ir leidyboje (buvo žurnalo Pharmazeutisches Zentralblatter redaktorius). Šioje R. Buchheim įsteigtoje laboratorijoje studentai atliko mokslinius tyrimus chemijos srityje ir farmakologinius eksperimentus. Vėliau fakulteto vadovybė įvertino R. Buchheim pastangas ir 1860 m. suteikė erdvias patalpas, kurių visiškai pakako dirbantiems jo mokiniams ir tenkino vėliau čia dirbusių farmakologų poreikius. Visuotinai sutariama, kad R. Buchheim, nuo 1846 m. Dorpato ir nuo 1867 m Giseno universitetų farmakologijos profesorius, padėjo tvirtus farmakologijos pagrindus ir davė stiprų impulsą tolesnei jos raidai [17, 18]. Straipsnyje, skirtame farmakologijos vaidmeniui tobulinant gydytojų žinias, 1867 metais R. Buchheim rašė, kad farmakologija yra glaudžiai susijusi su fiziologija ir patologija, o vaistų veikimo supratimas turi remtis aiškiu fiziologinių procesų, modifikuojamų vaistais, supratimu. Farmakologijai priskirtinas kritinis vaidmuo, pakeičiantis įsigalėjusį tuo metu terapinį empirizmą moksliškai pagrįstais faktais, nes R. Buchheim įkurta laboratorija sustiprino jo paties įsitikinimą, kad farmakologija turi progresuoti ne pagal išskirtinai aprašomąją materia medica kryptį, bet eksperimentinės farmakologijos keliu, tiriant, kokius pageidaujamus ar nepageidaujamus terapinius efektus gali sukelti tiriamosios medžiagos [13, 19]. Jis pagrįstai laikomas farmakologijos tėvu. Farmakologijos lopšyje, be R. Buchheim, dirbo nemažai ir kitų farmakologų, vėliau išgarsėjusių savo darbais: R. Buchheim mokinys O. Schmiedeberg, Dorpato universiteto absolventas, vadovavęs katedrai 1867 1872 metais, Rudolf Boehm (1844 1926), atvykęs iš Vokietijos, vadovavęs 1872 1881 metais, Hans Horst Meyer (1853 1939), vadovavęs 1882 1884 metais, Rudolf Kobert (1854 1918), O. Schmiedeberg mokinys, vadovavęs 1886 1897 metais, lietuvis Stanislovas Červinskis (1852?), vadovavęs katedrai 1897 1902 [17, 20, 21]. R. Buchheim laboratorijoje per 20 jo darbo metų (1847 1867) buvo paskelbta apie 100 publikacijų, iš jų 80 daktaro disertacijų. Šioje laboratorijoje buvo atliekami sunkiųjų metalų, arseno, fosforo, jodo ir kitų junginių rezorbcijos ir išskyrimo iš organizmo tyrimai. Detaliai buvo tyrinėjama etanolio, chloroformo, šarminių metalų ir kitų junginių kinetika. Dauguma darbų buvo skirti farmakologinio poveikio virškinamajam traktui tyrimams (alkaloidai, vidurius laisvinamieji vaistai, antihelmintinės medžiagos) [17]. Nemažą reikšmę turėjo R. Buchheim parašyti du farmakologijos vadovėliai. 1856 m. jis išleido vaistų mokslo vadovėlį (Lehrbuch der Arzneimittellehre), jo buvo keturi leidimai. Vaistai buvo klasifikuojami pagal naują sistemą, jų analogišką poveikį organams, o ne vien tiktai pagal jų cheminę ar botaninę klasifikaciją. Jis buvo įsitikinęs, kad visas organizmo funkcijas valdo cheminiai procesai. Nemažai reikšmės farmakologinių tyrimų raidai turėjo ir tai, kad R. Buchheim septynerius metus buvo medicinos fakulteto dekanas (1859 1866). Šiuo laikotarpiu labai suintensyvėjo ne tik farmakologijos, bet ir fiziologijos moksliniai tyrimai Dorpato universitete, kurie sudarė pagrindą tolesnei XIX amžiaus antrosios pusės biomedicininių mokslų pažangai [1, 17]. R. Buchheim nustatė pagrindinius farmakologijos principus, o su Oswald Schmiedeberg (1838 1921) vardu siejamas modernios farmakologijos, kaip atskiros disciplinos, pripažinimas pasaulyje (4 pav.). Nuo jo didžiąja dalimi priklausė Vokietijos farmacijos pramonės raida iki Antrojo pasaulinio karo [22]. Išsilavinimą jis įgijo Dorpato universitete 510
4 pav. O. Schmiedeberg (1838 1921) ir 10 metų buvo R. Buchheim mokinys. Jam vadovaujant įgijo medicinos daktaro laipsnį už chloroformo tyrimus ir jo nustatymą kraujyje. R. Buchheim persikėlus į Giseno universitetą, O. Schmiedeberg 1867 1872 m. vadovavo farmakologijos katedrai. Svarbiausiais O. Schmiedeberg darbais šiuo laikotarpiu laikytini alkaloido muskarino išskyrimas iš musmirių ir jo farmakologinių savybių ištyrimas. Jis nustatė, kad muskarinas sukelia tokius pat reiškinius širdžiai kaip ir klajoklio nervo stimuliacija, o šiuos efektus blokuoja atropinas. Šiais eksperimentais jis davė pradžią autonominės nervų sistemos farmakologijai ir padėjo metodologinius pagrindus tolesniems sinaptinių perdavimo mechanizmų farmakologiniams tyrimams. Be to, jo laboratorijoje buvo tiriami karbamido darinių ir paraldehido migdomosios savybės, rusmenės glikozidų pirminis poveikis širdžiai, nikotino blokuojamasis poveikis klajoklio nervo ganglijams, centrinis ir periferinis kofeino ir kitų purinų poveikis, sunkiųjų metalų ir jų kompleksų toksinis poveikis, hipūro rūgšties susidarymas inkstuose, karbamido kepenyse, įvairių organinių junginių detoksikacija konjuguojant juos su gliukurono rūgštimi [17, 23]. Hipūro rūgšties susidarymas skiriant benzoinę rūgštį buvo pirmoji atrasta biocheminė reakcija, vykstanti žinduolių organizme. Ši reakcija neginčijamai buvo įrodyta W. Keler 1842 metais. 1860 m. buvo nustatyta, kad ir kitos aromatinės rūgštys in vivo gali dalyvauti hipūro rūgšties sintezėje. Glicino ir benzoinės rūgšties konjugacija sudomino O.Schmiedeberg ir jis kartu su bendradarbiais tyrė hipūro rūgšties susidarymą kepenyse ir inkstuose. Tyrimams naudojo varles ir šunis, taip pat izoliuotus šuns inkstus, panaudodamas ekstrakcijos ir gravimetrinus metodus tiriant hipūro rūgšties kristalus [23]. Rekomendavus K. Liudvigui, 1872 metais O. Schmiedeberg buvo pakviestas į naujai atidarytą Vokietijoje Strasburgo universitetą farmakologijos profesoriumi [24]. Čia jis turėjo stiprų vyriausybės palaikymą ir gavo gerai įrengtą farmakologijos institutą. 1873 metais O. Schmiedeberg kartu su patologu Edwin Klebs (1834 1913) ir klinicistu Bernhard Naunyn (1839 1925) įsteigė žurnalą Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, kuris vėliau, 1921 m. mirus O. Schmiedeberg ir 1925 m. B. Naunyn, buvo pavadintas Naunyn-Schmiedeberg s Achiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie, o nuo 1969 m. žodžiai eksperimentinė patologija pavadinime buvo išbraukti, nes šiame žurnale buvo skelbiami tik farmakologiniai straipsniai [1]. Vadovaujant O. Schmiedeberg Strasburge tobulinosi apie 120-200 farmakologų iš 20 šalių. Daugiau kaip 40 jo buvusių mokinių apie 1920 metus buvo užėmę katedros vadovų postus [13, 23]. Didžiausią poveikį farmakologijai turėjo jo O. Schmiedeberg mokinys Hans Horst Meyer (1853 1939). Jis gimė Rytų Prūsijoje, Įsrutyje (Insterburg, dabar Černiachovskas). Pirmoji jo vadovaujama katedra buvo Dorpato universitete 1882 1884 m. Vėliau jis persikėlė į Marburgą, po to į Vieną, kur liko iki savo gyvenimo pabaigos. Jis intensyviai vystė eksperimentinę farmakologiją kaip farmakoterapijos pagrindą. Jo nuveiktus darbus iki šių dienų mena cituojama Mejerio-Overtono narkozės teorija ir jo keturi mokiniai Nobelio premijos laureatai: Georg Hoyt Whipple (1934), Otto Loewi (1936), Corneille Heymans (1938) ir Carl Ferdinand Cori (1947) [1]. Antrą po O. Schmiedeberg gausią mokinių farmakologijos mokyklą įkūrė garsus vokiečių farmakologas Rudolf Boehm (1844 1926). Žinomiausiais R. Boehm mokiniais laikytini Arthur Heffter (1859 1925), pirmasis Eksperimentinės farmakologijos vadovo leidėjas (Handbuch der experimentelle Pharmakologie), ir Walter Straub (1874 1944), kuris turėjo savo gana didelę farmakologų mokyklą. W.Straub mokiniais buvo garsūs farmakologai Paul Trendelenburg (1884 1931), žinomas dėl hormonų tyrimo, ir Heinz Otto Schild (1906 1984), žinomas dėl Schild grafiko panaudojamo tiriant agonistų ir antagonistų sąveikos mechanizmą [1]. R. Boehm 1872 m. buvo pakviestas užimti profesoriaus vietą Dorpato universiteto farmakologijos, dietikos ir medicinos istorijos katedroje ir pakeisti į Vokietiją išvykusį O. Schmiedeberg (5 pav.). R. Boehm Dorpato universitete dirbo 9 metus (1872 1881). Šiuo periodu jis ir jo mokiniai paskelbė 46 straipsnius farmakologijos klausimais. R. Boehm ištyrė biologinį nuodingosios nuokanos Cicuta virosa veikimą. Prieš tai jis izoliavo šio augalo veikliąją medžiagą cikutotoksiną dervos pavidalu ir nustatė, kad ši medžiaga 511
5 pav. R. Boehm (1844 1926) sukelia traukulius, panašius kaip ir pikrotoksinas. Daug dėmesio jis skyrė arseno ir jo junginių tyrimams. Jis nustatė šių junginių venas paralyžiuojantį poveikį, tuo paaiškino arseno junginių hipotenzinį veikimą. Buvo tiriami ir kiti augalų alkaloidai, pvz., akonitinas, strichninas, taip pat širdį veikiantys glikozidai. Dirbdamas Dorpato universitete R. Boehm aprašė toksinius halogenų, rūgščių ir šarmų, šarminių žemės metalų sukeliamus reiškinius, intoksikaciją anestetikais ir kitais alifatiniais ir monocikliniais organiniais junginiais, apsinuodijimą sugedusiu maistu ir ypač botulizmo požymius leidinyje Intoksikacijų vadovas [25]. R. Boehm, išvykęs iš Dorpato, 1881 m. buvo Marburgo universiteto farmakologijos profesorius, o 1884 m. pakviestas užimti Leipcigo universiteto farmakologijos katedros vadovo vietą. 1888 m. buvo baigtas naujas farmakologijos katedros pastatas pagal paties R. Boehm planavimą, kuris buvo laikomas pavyzdiniu pagal to meto reikalavimus. Čia jis dirbo iki išėjimo į pensiją 1921 metais. Būdamas Marburge jis domėjosi nuodingosiomis grybuose esančiomis medžiagomis. Iš bobausių (Helvella esculenta) izoliavo nuodingąją medžiagą helvelo rūgštį, tirdamas bazidomicetus rado juose muskariną, analogišką O. Schmiedeberg ir R. Koppe rastam musmirėse (Amanita muscaria L.). Tyrinėdamas choliną ir sintetinius muskarinus atrado jų poveikį nervinėms galūnėms (periferinį posinapsinį poveikį) [24]. Šiai darbo krypčiai nemažai reikšmės turėjo patyrimas, įgytas dirbant su įvairiais biologiškai aktyviais augaliniais ekstraktais Leipcigo universiteto fiziologijos katedroje, kuriai vadovavo tuo metu įžymus fiziologas K. Liudvigas. Fiziologijos katedroje jis, sekdamas Sertiurneriu, tyrinėjo įvairiuose augaluose ir jų ekstraktuose esančias grynas chemines medžiagas, nuo kurių priklauso farmakologinis ir toksikologinis poveikis. R. Boehm taip pat tyrėjo antihelmintinius vaistus, ypač kelminio paparčio ekstraktą, atrado filicinę rūgštį ir kitas kristalines medžiagas, nustatė jų cheminę struktūrą. Jis su savo mokiniais tyrinėjo ir kitas šios grupės medžiagas, gautas iš paparčio šaknų, rhizoma Pannae, augančio Pietų Afrikoje (Aspidium athamanticum, Kunze), iš hagenijos žiedų flores Koso (Hagenia abyssinica). Nustatė, kad visų šių medžiagų cheminė struktūra yra panaši. Tyrinėjo ir įvairiuose kituose, pvz., šunvyšnėje (Atropa Belladonna, L.), vimdšaknėje (Ipecacuanha officinalis), sabadiloje (Sabadilla officinarum, Brandt), čemeryje (Veratrum album, L.), tabake (Nicotiana tabacum, L.) bei įvairiuose kaktusuose esančias medžiagas. Iš jų buvo izoliuoti nauji alkaloidai, pvz., protoveratrinas, aktyviosios įvairių kaktusų rūšių medžiagos, kurios buvo tiriamos farmakologiniais ir cheminiais tyrimo būdais. Atliekant šiuos tyrimus didelis indėlis priklauso Arthur Heffter (1858 1925). Jis studijavo chemiją Freiburgo, Leipcigo ir Greifsvaldo universitetuose. Dar būdamas studentas R. Boehm farmakologijos laboratorijoje Leipcige, A. Heffter iš chloralhidrato ir gliukozės susintetino chloralozę, kuri tapo viena pagrindinių narkozei naudojamų medžiagų eksperimentinėje farmakologijoje. Jo pagrindiniai tyrimo metodai buvo cheminiai ir jį ypač domino farmakochemija. Kartu su L. Levin tyrė kaktusų pumpurus, iš kurių A. Heffter izoliavo ir identifikavo meskaliną, pats išbandė šią medžiagą, sukeliančią spalvotas vizijas ir laiko suvokimo praradimą. Tai buvo haliucinogeninėmis savybėmis pasižyminčių medžiagų ir psichofarmakologinių tyrimų pradžia. A.Heffter atkreipė P.Erlich dėmesį į tai, kad, pagrindžiant chemoterapijos ir chemoreceptorių koncepciją, matyt, sulfhidrilinės, o ne hidroksilo grupės gali būti atsakingos už arseno junginių specifinį sujungimą [13, 24]. R. Boehm daug dėmesio skyrė curare veikimui paaiškinti. Jis atliko daug šios medžiagos farmakologinių ir cheminių tyrimų, kurie buvo publikuoti A. Heffter informaciniame leidinyje Handbuch der experimentellen Pharmakologie. Šiame leidinyje galima rasti apžvalgas apie čemerio (Veratrum), kurpelės (Aconitum) ir kitus alkaloidus [26]. Praėjusio šimtmečio pirmojoje pusėje apie du trečdalius farmakologijos katedrų vedėjų vokiškai kalbančiose šalyse buvo iš Strasburgo arba Leipcigo farmakologijos mokyklų [13]. Svarbiausius farmakologijos laimėjimus XIX amžiuje didele dalimi lėmė fiziologų atliekami darbai ir jų naudojami tyrimo metodai. Šiame amžiuje didžiausią indėlį į fiziologiją įnešė trys didieji fiziologai : Herman von Helmholtz (1821 1894), Claud Bernard (1813 1878) ir Carl Ludwig (1816 1895). Ypač 512
verta paminėti C. Ludwig, pas kurį mokiniai atvykdavo iš įvairių pasaulio šalių: Vokietijos, Rusijos, Italijos, Švedijos, Danijos, Prancūzijos, Anglijos, Amerikos. Iš viso jų buvo 250 300. Svarbiausių farmakologijos mokyklų įkūrėjai buvo taip pat jo mokiniai O. Schmiedeberg (1870 1871, Leipcige), R. Boehm (1852, Ciuriche) [27]. Pažymėtina, kad C. Ludwig laboratorijoje beveik kas penktas buvo atvykę iš Rusijos. Iš šių C. Ludwig mokinių susiformavo Peterburgo fiziologijos mokykla. Joje dirbo sugrįžę iš Leipcigo garsūs fiziologai I.M. Sečenovas (1829 1905), kuris pirmasis pademonstravo spinalinių refleksų slopinimą, kylantį iš galvos smegenų, Elias Cyon (1843 1912), gimęs Telšiuose, vėliau tapęs fiziologijos profesoriumi Sankt Peterburge, ir jo mokinys I.P. Pavlovas (1849 1936), 1904 m. Nobelio premijos laureatas, ir kt. [27, 29, 30]. XIX amžius buvo reikšmingas farmakologijos atsiradimui ir tolesnei jos raidai. Šiame šimtmetyje dirbę mokslininkai padėjo stiprius farmakologijos kaip savarankiškos disciplinos pagrindus. Tai sąlygojo veikliųjų medžiagų iš augalinės žaliavos išskyrimas, chemikų darbai ir cheminės junginių sintezės laimėjimai bei fiziologų atliekami tyrimai. Šie laimėjimai sudarė gerą dirvą farmakologijos plėtrai ir sąlygojo stiprių farmakologijos mokyklų atsiradimą. Farmakologija buvo pripažinta kaip savarankiška medicinos disciplina, o jos pažanga didžiąja dalimi lėmė kito, XX amžiaus, farmacijos pramonės augimą. LITERATŪRA 1. Muscholl E. The evolution of experimental pharmacology as a biological science: the pioneering work of Buchheim and Schmiedeberg. Br J Pharmacol. 1995; 116(4): 2155-9. 2. 2.Aliotta G, De Santo NG, Pollio A, Sepe J, Touwaide A. The diuretic use of Scilla from Dioscorides to the end of the 18th century. J Nephrol. 2004; 17(2):342-7. 3. Dioskurides. Materia medica (Volltext). Available from: http://www.tiscalinet.ch/materiamedica/volltext/buch1. htm. 4. Biziulevičius S. Medicinos ir gamtos mokslai. Medicinos disciplinų raidos apžvalga. In: Vilniaus universiteto istorija 1803 1940. Vilnius: Mokslas; 1997. p. 59 63. 5. Biziulevičius S. Iš farmacijos raidos Lietuvoje (iki 1914 m.). In: Iš mokslų istorijos Lietuvoje, I d. Vilnius. p.139 52. 6. Gutt J, Welk F. Prospekt pisma peryodycznego, pod tytułem: Pamiętnik farmaceutyczny Wileński. Pamiętnik farmaceutyczny Wileński. 1820; 1(4):I-VI. 7. V.I. Dibkovskij. Farmakologija (Lekcii professora Kijevskogo universiteta V.I. Dibkovskogo). Kijev: Tip. I. I A. Davidenko. 1871. 8. Šiaulis B. Farmakologija. I knyga. Kaunas. 1939. 9. 9.W.Scheler. Grundlagen der allgemeinen Pharmakologie. Jena: Gustav Fischer Verlag. 1969. 10. Benedum J. Zur Geschichte der Medizinischen Fakultät. Available from: http://www.med.uni-giessen.de/allgemein/ fakgeschichte.htm. 11. Plagge MW. Handbuch der Pharmakodynamik für Aerzte, Wundärzte and Studierende. Braunschweig 1847. Available from: http://www.epilepsiemuseum.de/bibliothek/databibliothek.html 12. Krömeke F. Friedrich Wilh. Sertürner, der Entdecker des Morphiums. Lebensbild und Neudruck der Original Morphiumarbeiten. Jena: Verlag von Gustav Fischer. 1925. 13. Trendelenburg U. Pharmacology in Germany. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19(6):196-8. 14. Huxtable RJ, Schwarz SK.The isolation of Morphine. First Principles in Science and Ethics. Mol Interv. 2001; 1(4):189-91. 15. Koskowski B. Zarys historii Leków. Przyczynek do historii farmacii. Warszawa: Wiad. Farm. 1935. 16. 16.Alikmets L. Tartu Ülikooli vana anatoomikum ja farmakoloogiateaduse areng. Eesti Arst. 2005; 84(9):608 16. 17. [Allikmets L.] Kafedra farmakologii. In: Medicinskij fakultet Tartusskogo gosudarstviennogo Universiteta. Tallin: Valgus. 1982. p.61-71. 18. Baños JE, Reverte M, Bosch F. Teaching of pharmacology in the 21 st century: new challenges and opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2002; 23(6):294-6. 19. Buchheim R. Ueber die Aufgaben und die Stellung der Pharmakologie an den deutschen Hochschuhlen. Arch Exp Pathol Pharmacol. 1876; 5: 261-278. (cit. pagal Baños JE, Reverte M, Bosch F. Teaching of pharmacology in the 21 st century: new challenges and opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2002; 23(6):294-6). 20. Tiess D. Rudolf Kobert (1854 1918) als Toxikologe und Gerichtschemiker. Available from: http://www.gtfch.org/tk/ tk71_1/tiess.pdf. 21. Čirvinskij Stanislav Josifovič. Available from: http://www. rulex.ru/01240234.htm 22. Scheindlin S. A brief history of pharmacology. Originating in the 19th century, the discipline makes drug development possible. Available from: http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v04/i05/html/05timeline.html. 23. Holmstedt B, Liljestrandt G. Readings in pharmacology. New York: A Pergamon Press Book. 1963. 24. Krayer O. Rudolf Boehm and his School of Pharmacologists. Munchen Bern Wien New York: W.Zuckschwerdt Verlag. 1998. 25. Boehm R. Handbuch der Intoxicationen. In: Boehm R, Naunyn B, Boeck H., eds.1876. (cit. pagal Krayer O. Rudolf Boehm and his School of Pharmacologists. Munchen Bern Wien New York: W.Zuckschwerdt Verlag. 1998). 26. Boehm R. Beitrag zur Kenntnis der Filixsauregruppe. Arch Exp Path Pharmakol. 1897; 38:35-58. (Cit. Krayer O. Rudolf Boehm and his School of Pharmacologists. Munchen Bern Wien New York: W.Zuckschwerdt Verlag. 1998). 27. Beneke K. Carl (Friedrich Wilhelm) Ludwig (29.12.1816 Witzenhausen/Werra - 24.04.1895 Leipzig) Mitbegründer der messenden Experimentalphysiologie und Erfinder des Kymographen. Available from: http://www.uni-kiel.de/anorg/lagaly/group/klausschiver/ludwig.pdf 28. Neil E. Carl Ludwig and his Pupils. Circulation Research. 1961; 9(5):971-8. 29. Zimmer HG. The Isolated Perfused Heart and Its Pioneers. News Physiol Sci. 1998; 13:203-10. 30. Pfrepper R, Pfrepper G. Experimentelle Arbeiten russischer Mediziner an der Leipziger Universität in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Available from: http://www.springerlink.com/content/y628j51832844r42/ Straipsnis gautas 2007 m. balandžio 2 d., aprobuotas 2007 m. birželio 7 d. Received April 02, 2007, Accepted June 07, 2007 513