Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po alokklt RP

Transkriptas

1 Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po alokklt RP

2 LLL pacientų, recidyvavusių po alo KKLT, prognozė 52 LLL pacientai; 2 metų OS 67%; 5 metų OS 38%. ORR visiems pacientams po pirmo gydymo 45% CLL median OS 36 mėn Rozovski et al, JCO, 2015

3 Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po alokklt 16 pacientų, recidyvavusių po alokklt, dalyvavo klinikinėse studijoje: ibrutinibas su ar vs ofatumumabas, ar monoterapija ( trys pacientai gydyti ibrutinibo ir ofatumumabo deriniu, kiti 13 tik ibrutinibu). Papildomai vertinta 11 pacientų po alo KKLT, gydytų ibrutinibu Stanfordo universitete. Ryan et al, Blood, 2016

4 Pacientų charakteristika prieš ibrutinibo skyrimą Charakteristika CLL klinikinės studijos kohorta Stanfordo universiteto kohorta Pacientų skaičius Amžius, m, mediana (ribos) 54.5 (43 68) 59.4 ( ) Vyrai, N(%) 11 (69) 7 (64) ECOG PS 0 1, N (%) 11 (69) 11 (100) Rai stad. prieš Ibru, N (%) III IV 7 (44) 10 (91) Gydymo eilės iki Ibru 5 (2 10) 5 (1 9) Laikas nuo alokklt iki 26.6 ( ) 73.4 ( ) gydymo ibru, mėn Refrakterūsgydymui po 12 (75) 7 (64) alopkklt, N (%) Bulky ly 5cm, N (%) 11 (69) 4 (36) 17pdel, No (%) 10 (63) 4 (36) IgVH unmutated, N (%) Duomenys nežinomi 11 (100)

5 Atsakas ir saugumas: klinikinių studijų kohorta 24 mėnpfs 77% 24 mėnos 75% Vienam pacientui su 17pdel atsakas nevertintas N=10) Gydymo ibru mediana 19 mėn 11 pacientų gydymas tęsiamas Dviem nutrauktas dėl ligos progresijos, Dviem dėl AE, vienas atsisakė.

6 Nepageidaujami reiškiniai SAE, 12 atvejų Pneumonija du atvejai, abu mirtini; Kraujavimai (3 atvejai, vienas mirtinas, subdurinė hematoma); Po vieną: febrili neutropenija, neutropenija, PV, hematuria, herpes zoster, dusulys, kolitas ir kt. Du pacientai mirė dėl ligos progresijos

7 Atsakas ir saugumas: Stanfordo kohorta Atsakas No/% ORR 91% CR 7 (64%) PR 3 (27) PD 1 (9) MLL neig atsakas 4 (36) Gydymo ibrutinibu mediana 8.4 mėn; Šeši gydymą tęsia; Gydymą nutraukė: Vienas dėl AE (bėrimas) Du mirė gydydmo metu (HHV6 encefalitas), staigi mirtis. Vienas dėl ligos progresijos Vienas pacientas nutraukė gydymą dėl MLL neig CR (ibru gydymo trukmė12mėn,) remisija trunka 26 mėn (grafikas); Pacientas, nutraukęs gydymą dėl AE (ibru gydymo trukmė 3 mėn), MLL remisijoje 18 mėn

8 Ibrutinibo veikimo mechanizmas alokklt kontekste ITK (interleukin 2 inducible kinase ) svarbi aktyvuojant Th1 ir Th2 helperius; Ibrutinibas didina transplantanto prieš leukemiją (GVL) efektą per Tląstelių medijuojamą poveikį dėl ITK blokavimo. Th1 ir Th2 ląstelės priklausomos nuo ITK, tačiau Th1 ląstelės,turi dar papildomą signalo perdavimo kelią, todėl jos išvengia ibrutinibo indukuotos ITK inhibicijos; Ibrutinibas sąlygoja gilią Th2 helperių depleciją, tuo tarpu Th1 subpopuliacija ir citotoksiniai CD81 T limfocitai išlieka nepakitę; Ibrutinibas selektyviai slopina pre germinalin Bląsteles, kurios atsakingos už lėtinį TPŠL. Ibrutinibo poveikis išlieka ir nutraukus vaistą.

9 Teigiamas ibrutinibo poveikis chimerizmui Stanfordo kohorta Keturiems (44%) pacientams, skiriant ibrutinibą, mišrus chimerizmas virto pilnu; Konversija įvyko per 5 11 mėn nuo ibrutinibo skyrimo pradžios; Pacientas nepasiekė pilno chimerizmo po Rtx ir 5 DLI, tačiau pilnas chimerzimas atsiektas po 12 mėn ibrutinibo vartojimo. Nei vienam pacientui, pradėjus ibrutinibą, nepasireiškė TPŠL

10 B limfocitų pokyčiai Ibrutinibas greitai sumažino LLL (CD5+CD23+) ląstelių kiekį po pradinio trumpo padidėjimo. Ibrutinibas taip pat sumažino CD19+CD38+CD27+IgD+ ląstelių (pre germinal center (pregc) kiekį. Tuo tarpu CD19+CD27+IgD CD38 izotipas (atminties B ląstelės) ženkliau nekito ibru gydymo metu.

11 T limfocitų pokyčiai Skiriant ibru,75% sumažėjo GATA3 ekspresuojančių Th2 CD4+ ląstelių; Tbet ekspresuojančios Th1 CD4+ ląstelės žymiau nepakito. Po Ibru nutraukimo,gata3ekspresuojančios Th2 CD4+ ląstelės ženkliau nesikeitė,otbetekspresuojančiosth1 CD4+ ląstelės santykinai padidėjo.

12 Apibendrinant Ibrutinibas sąlygojo pilną LLL kontrolę kartu su pilno chimerizmo atsiekimu; Daliai pacientų atsiekta MLL neigiama remisija, kuri gali būti ilgalaikė, netgi nutraukus vaistą; Ibrutinibas gali padidinti donoro Th1 T ląstelių indukuotą GVL poveikį be TPŠL.

13 Ibrutinibas po alopkklt B limfoproliferaciniams susirgimams: SFGM TC ir EBMT duomenys Charakteristika Rezultatas Pacientų skaičius 30 (27 LLL, 3 MCL) 17pdel LLL pacientams, No(%) 10 (37) Amžius, m, mediana (ribos) 55 (38 66) Gydymo eilės iki alopkklt 4 pacientai po autopkklt (2 LLL, 2MCL) 4 LLL gydyti ibrutinibu 3 (1 8) RIC kondicionavimas pacientai (%) 20 (67) Laikas, mėn, nuo alo iki recidyvio (27 pacientai) 22 (0.5 53) Gydymo ibrutinibu indikacijos: Recidyvas Stabili liga Teigiama MLL 27 pacientai 1 pacientas 2 pacientai Michaller et al, ASH abstract 4659, 2016

14 Rezultatai Charakteristika ORR, N, % LLL MCL Lėtinis TPŠL Gydymas tęsiamas No (%)* Gydymą nutraukė 10 pacientų 23 (77) 21/27, 8 CR 2/3, abu CR Rezultatas 2 pacientai, kurių vienas kartu gavo DLI 20 (67) 4dėl toksiškumo: (2 dėl odos, 2 antriniai ca); 6 dėl ligos progresijos 12 mėnpfs ir OS 92% *Gydymo ibrutinibu mediana 395 dienos (17 703) Ibrutinibas saugus po alopkllt ; Veiksmingumas panašus, kaip netransplantuotiems pacientams.

15 Ibrutinibas prieš alokklt saugus ir efektyvus: LLL MCL FL EBMT retrospektyvūs duomenys Charakteristika (38 pacientai) Amžius, m, mediana (ribos) 51 (33 68) Gydymo eilės iki Ibru, mediana (ribos) Gydymo ibrutinibu mediana (ribos ), dienos 190 (39 432) Laikas nuo ibru nutraukimo iki alokklt: d 4 14d 0 1d Ibru nutrauktas dėl ligos progresijos >100d ikialo Rezultatas 2 (1 9), 8 pacientai su MCL po autokklt 30% 51% 14% 2 pacientai RIC kondicionavimas 60% Gydymui jautri liga alokklt metu 78% Dreger et al, ASH abstract 4657, 2016

16 Rezultatai Charakteristika Visi LLL Limfomos 1 metų non relapse mirtingumas (NRM) 6% 1 metų recidyvo tikimybė 36% 14% 1 metų PFS 61% 75% 1 metų OS 73% 75% ŪminėTPŠL III IVᵒ (30 pacientų) 10% Lėtinė TPŠL, išplitusi (25 pacientai) 16% LLL jautri Ibru prieš alo vs atspari turėjo mažesnę recidyvo tikimybę: 29 vs 60%, p=0,07 TP53 statusas, gydymo ibrutinibu trukmė, laikas tarp ibrutinibo nutraukimo ir alokklt, neturėjo įtakos recidyvo tikimybei; Ibrutinibas prieš alokklt neturi neigiamos reikšmės prigijimui, TPŠL rizikai, NRM. Optimali gydymo ibrutinibu trukmė iki alokklt turi būti apibrėžta klinikinėse studijose.

17 Ibrutinibas lėtinei TPŠL gydyti, kai gliukokortikoidai neefektyvūs: II fazės studija Nuo steroidų priklausoma/refrakteri lėtinėtpšl; 3 TPŠL gydymo eilių; Eriteminis bėrimas >25% kūno paviršiaus pagal NIH arba burnos gleivinės pažeidimas pagal NIH>4; Ibrutinib 420 mg/d iki TPŠL progresijos ar toksiškumo. Charakteristika Rezultatas Amžius, m (mediana) 56 (19 74) Laikas nuo alo iki lėtinėstpšl nustatymo, mėn Laikas nuo lėtinės TPŠL nustatymo iki ibrutinibo skyrimo, mėn Mieloabliacinis/RIC Giminingas/negiminingas PeriferinėsKL/KČ/Virkštelinės 7.6 ( ) 13.7 ( /57% 40/60% 88/10/2% L TPŠL organų pakenkimas: burna 86%, oda 81%, GI 33%, kepenys 17%, plaučiai 10%, trombocitopenija 5%. ORR 67% Stebėjimo mediana 13.9 mėn Efektyvus gydymas pacientams, kuriems neveiksminga bent viena l TPŠL gydymo eilė. Daugumai pacientų reikšmingai sumažintos gliukokortikoidų dozės Miklos et al, ASH, 2016

18 Ibrutinibas po alokklt VULSK Pacientas Amžius, m Rizikos veiksnys Gydymo eilėsiki alokklt Laikas nuo alokklt iki recidyvo Laikas nuo alokklt iki Ibru Ibru gydymo trukmė Atsak as AD, vyras 57 11qdel, F refrakter us IL, moteris RS, moteris 4 21 mėn (MLL) 54 11qdel 7 3 mėn (MLL ir AIHA) 61 TP53 mut LŽ, vyras 48 F refrakter us 5 (ibru) 16 mėn (MLL ir AIHA) 3 5 mėn (MLL) 38 mėn 30 mėn PR 35 mėn 24mėn CR 18 mėn 2mėn NA 7 mėn 2mėn NA