LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA

Transkriptas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA Brigita Drakšaitė VI kursas, 10 grupė PACIENTŲ, SERGANČIŲ ICHTIOZE IR PŪSLINE EPIDERMOLIZE, IR M. GYDYTŲ KAUNO KLINIKOSE DUOMENŲ ANALIZĖ Baigiamasis magistro mokslinis darbas (Medicina) Mokslinė vadovė doc. Vesta Kučinskienė Kaunas,

2 TURINYS 1. SANTRAUKA SUMMARY PADĖKA INTERESŲ KONFLIKTAS ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS SANTRUMPOS SĄVOKOS ĮVADAS DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI LITERATŪROS APŽVALGA Ichtiozė ir jos diagnostika Ichtiozės gydymas Ichtiozės priežiūros multidisciplininė komanda Klausimynai ir skalės ichtiozės sunkumui įvertinti Pūslinės epidermolizės klinika ir diagnostika Pūslinės epidermolizės priežiūra Pūslinės epidermolizės gydymas Klausimynai pūslinei epidermolizei tirti TYRIMO METODIKA REZULTATAI Ichtiozės demografiniai rodikliai, klinikinės išraiškos ir diagnostika Ichtioze sergančiųjų priežiūra Ichtioze sergančiųjų gydymas Pūslinės epidermolizės demografiniai rodikliai, klinikinės išraiškos ir diagnostika Pūsline epidermolize sergančiūjų priežiūra Pūsline epidermolize sergančiųjų gydymas REZULTATŲ APTARIMAS IŠVADOS PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS LITERATŪROS SĄRAŠAS PRIEDAI

3 1. SANTRAUKA Brigita Drakšaitė PACIENTŲ, SERGANČIŲ ICHTIOZE IR PŪSLINE EPIDERMOLIZE, IR M. GYDYTŲ KAUNO KLINIKOSE DUOMENŲ ANALIZĖ Darbo tikslas: išanalizuoti duomenis pacientų, sergančiųjų ichtioze ir pūsline epidermolize, kurie buvo įtraukti į Retų odos ligų centro (ROLC) duomenų bazę m. Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų, sergančių pūsline epidermolize (PE) ir ichtioze, pasiskirstymą pagal amžių ir lytį. 2. Įvertinti PE ir ichtiozės tipų spektrą. 3. Nustatyti pacientams tarpsritinių specialistų konsultacijų dažnį. 4. Įvertinti pacientams taikytų diagnostinių ir gydomųjų procedūrų spektrą ir dažnį. Tyrimo dalyviai ir metodika: Tiriamieji - pūsline epidermolize (n=9) ir ichtioze (n=5) sergantys pacientai, kurių duomenys m. įtrauktį ROLC duomenų bazę. Atliktas retrospektyvinis tyrimas analizuojant pacientų ligos istorijų duomenis: demografinius rodiklius, ligos kliniką, taikytus diagnostinius tyrimus ir gydymą, konsultavusius gydytojus specialistus, ambulatorinių gydytojo dermatovenerologo konsultacijų skaičių. Rezultatai: Ichtioze sergančių amžiaus vidurkis 16,6 m. (2-43), PE -12,22 m. (1-38), 80% (n 4) ichtioze ir 33,3% (n 3) PE sergantys yra moteriškos lyties. Dažniausiai pasireiškę klinikiniai simptomai ichtiozei - odos pleiskanojimas, odos sausumas (100%), odos įtrūkimai (80%), eritema (60%), hiperkeratozė (40%); PE pūslės (100%), erozijos, šašai (89%), randai (67%) eritema, disfagija, stemplės striktūros, odos infekcijos (44%), pseudosindaktilija (33%). Ichtioze sergantiems pacientams teigiama šeiminė anamnezė nustatyta 20 %, PE 22%. Atlikta odos biopsija ir histologinis tyrimas 40% ichtioze ir 11% PE sergančių pacientų, genetinis ištyrimas - 20% ichtioze sergančiųjų. Visi pacientai tirti ir konsultuoti dermatologo, plastikos chirurgo - 40% sergančiųjų ichtioze ir 22% sergnčiųjų PE, gastroenterologo - 44%, genetiko ir reabitologo 22% sergančiųjų PE m. konsultuotiems ichtioze sergantiems pacientams vidutiniškai taikytos 1,3 (±0,84; 1 3) konsultacijos per metus, PE sergantiems 1,39 (±1,4; 1 6) konsultacijos per metus. Stacionare dėl paūmėjimo gydytų atvejų skaičiaus vidurkis 0,4 (±0,55; 0-1) ichtiozės ir 0,78 (±1,39; 0-4) PE metu. Ichtiozės gydymui visiems pacientams skirti keratolitikai 60% (n 3) pacientų gydyti dviem keratolitikais (3% salicilo rūgštis ir 10% urea kremas), 40% (n 2) gydyti tik vienu šių keratolitikų. Visiems ichtioze sergantiems pacientams skirti emolientai (glicerolis, parafinas 100% (n 5), glikolis 20% (n 1) pacientų), vidutiniškai tiriamasis per visą ligos trukmę vartojo 3,4 (1-6) skirtingus vardinius emolientus. Vietiniais gliukokortikoidais gydyti 40% o vietiniais antiseptikais (dažniausias chlorheksidinas) gydyti 60% sergančių ichtioze. Sisteminiais retinoidais sergantieji ichtioze 3

4 nebuvo gydyti. PE sergančiųjų žaizdų gydymui dažniausiai naudoti silikoniniai tvarsčiai (78%), taip pat skirti parafininiai tinkleliai (33%), antiseptikai chlorheksidinas, octanisept, fuksino spiritinis tirpalas (44%), vietiniai antibiotikai (22%), vietiniai gliukokortikoidai (33%), sisteminiai gliukokortikoidai skirti 1 pacientui, taikytas sisteminis skausmo gydymas. Balioninė stemplės dilatacija atlikta 22% distrofine PE sergantiesiems pacientams. Išvados: 1. Į ROLC duomenų bazę įtrauktų ichtioze ir PE sergančių amžius svyruoja nuo 1 iki 43 m. Didesnė dalis ichtioze sergančių pacientų yra moteriškos lyties (80%), o PE sergančių - didesnė dalis yra vyriškos lyties (76,7%). 2. Remiantis klinikos ypatumais, nustatytos ichtiozės formos lameliarinė (n=1), epidermolitinė (n=1), ichtioziforminė eritroderma (n=1), kitos nepatikslintos formos (n=2). PE formos distrofinė PE (n=6) ir paprastoji PE (n=3). 3. Ichtioze ir PE sergantieji per metus ambulatoriškai sermatologo konsultuoti vidutiniškai 1,4 karto. Ichtioze ir PE sergantiesiems dažnai reikalinga plastikos chirurgo ir gastroenterologo konsultacija. 4. Mažiau kaip pusei sergančiųjų ichtioze atlikta odos biopsija su histologiniu tyrimu. PE ir ichtioze sergantiesiems trūksta genetinio ištyrimo. Ichtiozės gydymui dažniausiai naudojami - keratolitikai ir emolientai. PE žaizdų gydymui silikoniniai tvarsčiai ir antiseptikai. 4

5 2. SUMMARY Brigita Drakšaitė Data Analysis of Ichthyosis and Epidermolysis Bullosa Patient s Who Were Treated in Kauno Clinics During Aim: To analyse the data of ichthyosis and epidermolysis bullosa (EB) patient s who were included in Rare Skin Diseases Centre s (RSDC) during the period Objectives: 1. To assess the distribution of age and sex for patients with EB and inferited ichthyosis. 2. To estimate the frequency of EB and ichthyosis types. 3. To assess the frequency of interdisciplinary specialists counceling for patients. 4. To assess the range and frequency of diagnostic procedures and treatment options for patients. Methods and patricipants: Participants people with EB (n=9) and ichthyosis (n=5) who were included in RSDC database in A retospective study was performed to analyse patient s medical history data: age, sex, syptoms of disease, used diagnostic tests and treatment, physicians who were counseling, outpatient consultation count for dermatovenerologist. Results: The ichthyosis patient s mean age 16,6 years (2-43), EB 12,22 years (1-38), 80% (n 4) ichthyosis and 33,3% (n 3) EB patient s are female. Most common symptoms for ichthyosis patients scaling, dry skin (100%), skin fissures (80%), erythema (60%), hyperkeratosis (40%); For EB blistering (100%), erosions, scabs (89%), scaring (67%), erythema, dysphagia, oesophageal stricture, secondary skin infections (44%), pseudosyndactyly (33%). Positive family hystory was found in 20% of ichthyosis and 22% of EB patients. Skin biopsy and histological examination was performed for 40% of ichthyosis and 11% of EB patients, a genetic examination was performed for 20% of ichthyosis patients. All patients were examined and consulted by dermatologis, plastic surgeon consulted 40% of ichthyosis and 22% of EB patients, gastroenterologist consulted 44%, geneticist, rehabist 22% of EB patients. During the priod an average 1,3 (±0,84; 1 3) consultation of fermatologist for ichthyosis and an average 1,39 (±1,4; 1 6) consultation of dermatologist in our clinic for EB patients were performed. The inpatient treatment due to exacerbation was performed at an average 0,4 (±0,55; 0-1) for ichthyosis and 0,78 (±1,39; 0-4) for EB patients. All ichthyosis patientss were treated with keratolytics - 60% (n 3) of patients were treated with two keratolytics (salicylic acid 3% and urea 10%), 40% (n 2) of patients were treated only with one of these keratolytics. Emolients were prescribed for all ichthyosis patients (glycerol, paraffin -100% (n 5), glycol - 20% (n 1) of patients), an average number of different emolients used during all treatment period 3,4 (1-6). Local glucocorticoid therapy were prescribed for 40% of ichthyosis patients and 60% were using antiseptics (most commonly used chlorhexidine). Retinoids were not prescribed for any patient. Wounds 5

6 for EB patients mostly were treated by using silicone based wound dressings (78%), paraffin nets (33%), antiseptics (chlorhexidine, octanisept, fuchsine(44%)), local antibiotic therapy (22%), local glucocorticoids (33%) were also prescribed. Systemic glucocorticoids, systemic pain management were prescribed only for 1 patient, oesophageal dilatation due to stricture were performed for 22% of patients with dystrophic EB. Conclusions: 1. In RSDC database are involved ichthyosis and EB patients whose age were from 1 to 43 years. Most ichthyosis patients are female (80%) and main part of EB patients are male (76,7%). 2. According to clinical findings determined ichthyosis forms lamellar (n=1), epidermolytic (n=1), ichthyosiform erytroderma (n=1), other unspecified forms of ichthyosis (n=2). EB forms dystrophic EB (n=6), EB simplex (n=3). 3. Outpatien consultations of dermatologist were an avergage 1,4 times per year for ichthyosis and PE patients. Ichthyosis and EB patients often requires consultations of gastroenterologist and plastic surgeon. 4. The skin biopsy with hystological examination was perfomed for less than a half of all patients, EB and ichthyosis patients lacks genetical examination. Treatment of ichthyosis patients mainly are based on using emolients and keratolytics, while wound management for EB patients mostly are perfomed by silicone dressings and antiseptic solutions. 6

7 3. PADĖKA ir pastabas. Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei docentei Vestai Kučinskienei už skirtą laiką, kantrybę 4. INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Baigiamojo mokslo darbo tyrimui pritarta Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro vadovo dr. Eimanto Peičiaus. Leidimo Nr. BEC MF 241, leidimas gautas

8 6.SANTRUMPOS ANG - ausų, nosies, gerklės. CDLQI - vaikams skirta dermatologinio gyvenimo kokybės indekso versija (angl. Children s Dermatology Life Quality Index). DLQI dermatologinis gyvenimo kokybės indeksas (angl. Dermatology Life Quality Index). DPE - distrofinė pūslinė epidermolizė. IFM - imunofluorescencinė mikroskopija. iscoreb - pūslinės epidermolizės išeičių vertinimo skalė (angl. Instrument for scoring clinical outcomes of research for Epidermolysis bullossa). JPE - jungtinė pūslinė epidermolizė. LSMUL KK Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos. m. metai. mėn. mėnesiai. NVNU - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. OMDK - onkodermatologijos daugiadalykinis konsiliumas pav. paveikslas. PE pūslinė epidermolizė. PPE - paprastoji pūslinė epidermolizė. RDPE - recesyvinė distrofinė pūslinė epidermolizė. sav. - savaitė. VAS - vizualinė analogų skalė. 8

9 7.SĄVOKOS Alogeninė ląstelė - kitur, ne tame pačiame organizme susidariusi ląstelė. Disfagija - rijimo sutrikimas, kai ryjant skauda arba negalima nuryti. Deskvamacija - odos epitelio ląstelių lupimasis, pleiskanojimas. Eritema - raudonė, odos paraudimas dėl uždegimo, paviršinių odos kraujagyslių išsiplėtimo. Erozijos - nedidelis gleivinės arba ragenos dengiamojo epitelio išopėjimas. Fibroblastas - jungiamojo audinio ląstelė, gaminanti tarpląstelinio užpildo komponentus kolageną, elastines skaidulas, glikoproteinus, glikozaminoglikanus. Hepatomegalija - kepenų metrinių parametrų padidėjimas. Hiperkeratozė - sustiprėjęs odos ragėjimas dėl raginio sluoksnio ląstelių spartaus dalijimosi. Keratinocitai - odos ląstelės, sudarančios apie 90% epidermio, sudaro barjerą tarp organizmo ir aplinkos. Kolodijumo membrana - raginės membrana, primenanti pergamentą. Kriptorchizmas - patologija, kai sėklidė nenusileidžia į tinkamą padėtį, kapšelį. Kserozė - tai nenormalus odos ir gleivinių išsausėjimas, pasireiškiantis odos šiurkštumu, grubumu, sausumu, o kartais ir įtrūkimais. Milijos - balti segtuko galvutės dydžio mazgeliaiodos paviršiuje. Pseudosindaktilija - pirštų suaugimas, susiformavęs dėl jungiamojo audinio proliferacijos gyjant žaizdoms. Stenozė - kanalo susiaurėjimas. 9

10 8. ĮVADAS Reta liga tai liga, kuria serga ne daugiau kaip 5 iš 10 tūkst. gyventojų. Nustatyta apie 8 tūkst. retų ligų, 80% iš jų yra genetinės kilmės. Įgimta ichtiozė ir pūslinė epidermolizė vienos iš retų įgimtų odos ligų, registruojamų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Retų odos ligų centre. Įgimtos odos ligos yra retos ir jų priežiūra reikalauja specialistų žinių, laiko. Priežiūra lietuvių kalbos žodyne apibūdinama kaip saugojimas, stebėjimas, kontrolė, anglų kalbos Oksfordo žodyne - kaip sveikatos, apsaugos, gerovės užtikrinimas, medicininę priežiūrą apibūdina kaip asmens sveikatos ir gerovės užtikrinimas gydytojo, slaugytojo ar kito sveikatos priežiūros specialisto pagalba. Ligos priežiūra apima jos diagnozavimą, galimų diagnostinių priemonių naudojimą, gydymą tiek stacionare, tiek namuose, ligos sekimą. Specializuota retų odos ligų priežiūra apima ne tik gydytojo dermatovenerologo, bet ir kitų specialistų darbą. Pagrindinė Europos retų ligų koordinacijos strategija yra suburti nacionalinio lygio ekspertų centrus ir integruoti juos į Europos retų ligų priežiūros tinklą, kuriame bendradarbiaudami ekspertai dalinasi praktika. Ekspertų centrų tikslas yra suburti multidisciplininę komandą, gebančią suteikti medicininę, reabilitacinę ir paliatyvią priežiūrą pacientams sergantiems retomis ligomis ir pasiekti kiek galima geresnių priežiūros išeičių. Puikus tokios įstaigos pavyzdys yra multidisciplininę priežiūrą pūsline epidermolize sergantiesiems teikiantys Austrijos pūslinės epidermolizės namai (angl. Epidermolysis bullosa house Austria). [1] Tyrimo metu analizuota dviem įgimtomis retomis odos ligomis pūsline epidermolize ir ichtioze sergančiųjų priežiūra LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje m. laikotarpiu. 10

11 9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas išanalizuoti duomenis pacientų, sergančiųjų ichtioze ir pūsline epidermolize, kurie buvo įtraukti į Retų odos ligų centro (ROLC) duomenų bazę m. ir numatyti šiomis įgimtomis retomis odos ligomis sergančiųjų priežiūros gerinimą. lytį. Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų, sergančių pūsline epidermolize ir ichtioze, pasiskirstymą pagal amžių ir 2. Įvertinti pūslinės epidermolizės ir ichtiozės tipų spektrą. 3. Nustatyti pacientams tarpsritinių specialistų konsultacijų dažnį. 4. Įvertinti pacientams taikytų diagnostinių ir gydomųjų procedūrų spektrą ir dažnį. 11

12 10. LITERATŪROS APŽVALGA 10.1 Ichtiozė ir jos diagnostika Ichtiozė reta paveldima heterogeninė odos liga, pasireiškianti dėl sutrikusio keratinizacijos proceso, klasifikuojama remiantis klinikiniais požymiais į sindrominę ir nesindrominę formas. Nesindrominės ichtiozės metu pažeidžiama tik oda. Sindrominių formų pagrindinis ypatumas, jog be odos pažeidimų yra ir kitų organų sistemų pažeidimas (Chanarin-Dorfman sindromas, Comel-Netherton sindromas, KID sindromas, Sjogren-Larsson sindromas, trichotiodistrifija ir kitos). [2] Ichtiozę diagnozuoja gydytojas dermatovenerologas pagal klinikinius simptomus, ligos anamnezę, šeiminę anamnezę, specializuoti tyrimai - odos biopsija, genetiniai tyrimai atliekami pagal poreikį. Klinikiniai požymiai: odos hiperkeratozė, pleiskanojimas, kserozė - sausumas, eritema, erozijos, įtrūkimai, plantarinė keratoderma, naujagimių kolodijumo membrana, hipohidrozė ar anhidrozė, dažnos odos infekcijos. Ekstrakutaniniai simptomai: regėjimo, klausos sutrikimai, plaukų, nagų anomalijos, neurologiniai sutrikimai, motorinių funkcijų nepakankamumas, kriptorchizmas, hepatomegalija, vystymosi sutrikimai, augimo atsilikimas, protinis atsilikimas, alergija. [3] Genetinis tyrimas reikalingas retesnėms ir sunkios ichtiozės klinikinės diagnozės patvirtinimui, indikuotinas ir šeimos nariams. Naujos kartos sekoskaitos tyrimai palengvino genetinį ištyrimą. Naudojant juos galima išanalizuoti visą genomą. Klinikiškai sunkiai diferencijuotinoms ichtiozės formoms tirti rekomenduojamas specialios ichtiozės genų rinkinių panelės. [4] 10.2 Ichtiozės gydymas Pagrindinis ichtiozės gydymo tikslas yra hiperkeratozės, pleiskanų pašalinimas ir lygesnės odos užtikrinimas bei naujų odos bėrimų prevencija. Simptominis gydymas vietiniais keratolitikais ir emolientais yra pagrindas ichtiozės priežiūroje. Sisteminės apžvalgos metu nustatyta, jog vietinis gydymas 5 % urea, 20 % propileno glikoliu vieno ar kartu su 5 % laktatų rūgštimi, kalcipotriolio tepalu ir 5 %. liarozolio kremu parodė klinikinį efektą. Hope T. ir kitų atliktame tyrime, vertinusiame tris skirtingus emolientus (su 20 % gliceroliu, 20 % propileno glikoliu arba 5 % urea), nustatyta, jog visi kliniškai reikšmingai sumažina odos sausumą. [5] Blanchet-Bardon C. su kolegomis atsitiktinių imčių dvigubai aklame atvejo kontrolės tyrime vertino Dexeryl kremo (15% 12

13 glicerolio su 10% parafinu) efektyvumą ir nustatė, jog po 28 gydymo dienų klinikinis odos būklės pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingesnis lyginant su kontroline grupe. Be to, niežėjimas, vertintas vizualine analogų skale (VAS), Dexeryl grupės tiriamųjų taip pat reikšmingai sumažėjo. [6] Esant nepakankamai ligos kontrolei emolientais, geresniam efektyvumui pasiekti, rekomenduojami keratolitikų ir emolientų deriniai. Bassotti A. ir kitų atliktame tyrime lygintas N- acetilcisteino 10 % su 5 % urea emulsija ir 5 % urea tepalas parodė akivaizdų derinio pranašumą 6 sav. gydymo laikotarpyje. [7] Vietiniai ir sisteminiai retinoidai vartojami ichtiozės gydyme. Zhang XB ir bendraautorių atliktame tyrime Kinijoje vaikams gydymas acitretinu buvo sėkmingas ir nepageidaujamas toksiškas ar sukeltas pašalinis poveikis vaikų augimui nepastebėtas. [8] Vietinis gydymas vitamino D derivatais kalcipotrioliu taip pat reikšmingai padeda sumažinti keratinizaciją. [9] Sisteminio vitamino D vartojimo indikacijos kontraversiškai aprašomos moklinėje literatūroje. Atliktame tyrime Indijoje, vaikai, sergantys ichtioze ir rachitu buvo gydyti cholkalciferoliu ir kalcio preparatais. Išgydžius rachitą pastebėtas ir odos būklės pagerėjimas. Svarstoma, ar veiksmingumą sukėlė didelių vitamino D dozių poveikis keratinocitams ar tiesiog bendras organizmo būklės pagerėjimas. [10] Priešuždegiminiai vaistai gliukokortikoidai, kalcineurino inhibitoriai - yra kontraindikuotini ichtiozės gydymui m. publikuotas sėkmingo paliatyvaus gydymo metotreksatu atvejis 7,5 metų mergaitei sergančiai sunkia ichtioziformine eritroderma, pradinė 5 mg per sav. dozė per os buvo didinama iki 25 mg. [11] Spėjama, jog specifiniai priešuždegiminiai ir biologiniai vaistai ateityje gali tapti pirmo pasirinkimo vaistu tam tikroms sunkioms ichtiozės formoms. Pvz.: Cottle DL ir kiti teigia, jog Harlequin ichtiozės metu uždegimas yra sunkinantis ligą veiksnys ir jo inhibicija interleukinu-37b pagerina keratinocitų diferenciaciją bei palengvina ligos eigą. [12] O Shauhnessy RF. ir kitų atliktame tyrime in vitro lameliarinei ichtiozei gydyti sėkmingai panaudojo IL1A receptorių antagonistus ir nustatė nuo dozės priklausomą hiperkeratozės ir odos pleiskanojimo sumažėjimą. [13] Pakaitinė fermentų terapija progresyvus patogenetinis ichtiozės gydymo būdas, tikėtinai sukelsiantis perversmą šios retos ligos gydyme. Atlikti eksperimentiniai tyrimai parodė teigiamus rezultatus. Aufenvenne K. ir kiti atliktame tyrime su pelėmis panaudojo sterilizuotas liposomas su inkapsuliuota rekombinantine TGm-1 (transgliutaminaze 1), po 2 sav. vietinio gydymo ichtiozės fenotipiniai požymiai ryškiai sumažėjo ir atsistatė odos barjerinė funkcija. [14] Kitame tyrime pacientų, turinčių TGM mutaciją, panaudotas pelių odos transplantantas su rekombinantiniu TG-1 ir reikšmingai atstatytas TG-1 aktyvumas ir odos architektūra. Taip pat vietiškai vartojamas rekombinantinis kalikreinas atstatė proteolitinę raginio sluoksnio desmosomų degradaciją ir dalinai sumažino odos deskvamaciją. [15] 13

14 Genų terapija patraukliausiai skambantis įgimtos ichtiozės gydymo metodas, tačiau šiuo metu nėra galimybių plačiai ją taikyti. [16] 10.3 Ichtiozės priežiūros multidisciplininė komanda Ichtiozės diagnozė ir gydymas reikalauja multidisciplininio požiūrio. Naujagimių priežiūrai svarbus neonatologo, vaikų ligų gydytojo, dermatologo bendradarbiavimas. Taip pat reikalingos kartotinės oftalmologo ir ausų, nosies, gerklės (ANG) gydytojo konsultacijos. Kitų specialistų priežiūra reikalinga priklausomai nuo sutrikimo (ortopedo, gastroenterologo, ergoterapeuto, genetiko). [17] Dreyfus I. su bendraautoriais Prancūzijos nacionalinio ichtiozės tyrimo metu savo apklausoje panaudojo nevaliduotą klausimyną, kuriuo nagrinėjo demografinius, medicinės priežiūros, finansinių išlaidų, darbo, laisvalaikio aktyvumo aspektus bei ligos aktyvumą, naudojant VAS skalę (nustatytas eritemos, pleiskanojimo, niežėjimo, akių sutrikimo, odos skausmo intensyvumas). Tyrime dalyvavo 241 respondentas. Tyrimo rezultatai parodė, jog 94,3 % vaikų ir 89,1 % suaugusiųjų buvo reguliariai konsultuojami gydytojo. Dauguma vaikų dažniau kreipėsi pas dermatologą (55,1%), pas privatų gydytoją (44,8%), šeimos gydytoją (32,3%), pediatrą (22,6%). Suaugusieji dėl odos priežiūros linkę dažniau kreiptis į šeimos gydytoją (49,7%) ir į dermatologus (47,9%), į privačius gydytojus (27,5%). [18] 10.4 Klausimynai ir skalės ichtiozės sunkumui įvertinti Liga veikia tiek fizinį, tiek socialinį gyvenimą, todėl jos sunkumas vertinamas ne tik klinikiniu, bet ir psichosocialiniu aspektu. Psichosocialiniams kriterijams vertinti dažniausiai naudojamas dermatologinis gyvenimo kokybės klausimynas (DLQI, angl. Dermatology life quality index) ar vaikams skirta jo versija (CDLQI, angl. Children s Dermatology life quality index), kuris vertinamas pagal Finlay A.Y.ir Lewis- Jones M.S. pasiūlytą metodą. [19,20] Gyvenimo kokybė gerėja gydymo metu, kai lengvėja klinikiniai simptomai. Bodemer C. ir kitų atliktame tyrime po taikyto 3 sav. hidroterapijos kurso, gyvenimo kokybė pagerėjo 56 %. [21] Švedijos vaikų gyvenimo kokybė tirta irgi naudojant CDLQI bei dermatito sukeliamo poveikio šeimai klausimyną, iš 15 kriterijus atitinkančių tiriamųjų surinkus informaciją patvirtinta, jog ichtiozė sukelia gyvenimo kokybės pablogėjimą tiek pacientui, tiek jo šeimos nariams. [22] Remiantis SCORAD indeksu ekspertai sukūrė ichtiozės aktyvumo vertinimo klausimyną (Ichthyosis score), į kurį įtraukti ichtiozei specifiški klinikiniai požymiai. Šią skalę sudaro 5 dalys: 1. Pažeistas pleiskanomis odos plotas procentais; 2. Eritemos apimtas odos plotas procentais; 14

15 3. Niežėjimas pagal VAS skalę; 4. Odos skausmingumas pagal VAS skalę; 5. Dešimties simptomų sunkumo įvertinimas balais; Ichthiozės sunkumo vertinimo skalė buvo panaudota Bodemer C. ir kitų tyrėjų hidroterapijos tyrime. Ši skalė sėkmingai leido lyginti pradinį ligos aktyvumą ir gydymo efektyvumą po kiekvienos procedūros bei stebėjimą dėl išeičių po pasibaigusio gydymo kurso. [21] Sekiya A. ir kiti tyrinėdami filagrino genų mutacijos ir ligos sunkumo koreliaciją taip pat panaudojo šią skalę. [23] Odos sausumas atopinio dermatito SCORAD skale vertintas ir emolientų lyginamajame tyrime, kurio metu odos sausumas vertintas nuo 1 iki 4 balų, tačiau ši vertinimo skalė nevaliduota ichtiozei. [5] Vertinimas odos sausumas balais nuo 0 iki 3 atliktas ir Hoppe T. su bendraautoriais, kuriame vertintas su X chromosoma susijusios ichtiozės pacientų odos barjerinės funkcijos kitimas prieš ir po gydymo emolientais. [24] Dufresne H. ir kiti Prancūzijoje išanalizavo ir validavo klausimyną šeimos, aplinkinių, kurie gyvena su ichtioze sergančiais, gyvenimo kokybei įvertinti. Klausimynas (FBI, angl. Family Burden Ichthyosis) suformuotas apklausus 94 šeimas, kuriose bent 1 narys serga šia liga ir sudarytas iš 42 klausimų, apima ekonominius, kasdienio gyvenimo, šeimos tarpusavio santykių, darbo ir psichologinius aspektus. [25] Dreyfus I. ir kiti. validavo ichtiozei specifišką gyvenimo kokybės klausimyną (IqoL-32). Prancūzijoje dermatologų, farmakologų, psichologų, visuomenės sveikatos specialistų bei pacientų bendradarbiavimo metu sukurtas 32 klausimų ichtiozei specifiškas klausimynas. Lyginimui panaudotas DLQI ir SF-12 (trumpas išeičių klausimynas analizuojantis fizinę ir psichologinę gerovę). Klinikinių požymių sunkumas analizuotas remiantis VAS skale pagal 6 požymius eritemą, pleiskanojimą, niežėjimą, odos skausminguma, akių skausminguma, negalią kasdieniame gyvenime. [26] 10.5 Pūslinės epidermolizės klinika ir diagnostika. Pūslinė epidermolizė (PE) kliniškai ir genetiškai heterogeniška reta paveldima liga, pasireiškianti 1 iš 17 tūkst. naujagimių. Liga susijusi su mutacijomis genuose, koduojančių baltymų kompleksus, formuojančius intraepidermines ir dermoepidermines jungtis su pamatinės membranos zona odoje ir gleivinėje. Ligai būdingas odos vientisumo praradimas, epitelio jautrumas mechaniniam poveikiui su pūslių ir erozijų susidarymu esant net menkiausiai traumai. [27] Remiantis 2013 m. paskelbta atnaujinta klasifikacija skiriamos 4 pagrindinės PE grupės pagal odos pažeidimo lygį: paprastoji PE (PPE), jungtinė PE (JPE), distrofinė PE (DPE) ir Kindlerio sindromas. [28] Kliniškai dažniausiai diferencijuojamos dvi grupės PPE ir DPE. 15

16 PPE dažniausiai pasireiškia pirmais gyvenimo metais, tačiau aprašoma ligos atvejų pradžia iki 30 m. amžiaus. Kliniškai matomos pūslės nuo 2 mm iki kelių cm dydžio, įtemptos, pilnos skaidraus skysčio, atsiranda traumuojamose vietose - delnuose ir paduose, ant liemens, viršutinių galūnių, kaklo. Kūdikystėje galimos pūslės ir burnos gleivinėje. Plyšus pūslėms, atsiranda žaizdos, erozijos, formuojasi šašai. Erozijos gyja be randų, bet dažna použdegiminė hipo ar hiperpigmentacija, milijos, odos atrofija. Pastebėtas ligos aktyvumo mažėjimas bręstant. [29] DPE - pūslės formuojasi spontaniškai ar nuo menkiausios traumos tose pačiose traumuojamose vietose, kaip ir sergant PPE. Skiriamasis klinikinis požymis pūslės gyja randu ir formuojantis milijoms, dėl pasikartojančių pūslių ir randėjimo formuojasi rankų ir pėdų pseudosindaktilijos, kontraktūros jau pirmais gyvenimo metais. [30] Pažeidžiama ne tik oda, bet ir akių, burnos, virškinamojo trakto, kvėpavimo takų gleivinės. Būdinga randėjanti alopecija. Šie pacientai turi didelę plokščialąstelinės karcinomos išsivystymo riziką. Fine JD. ir bendraautoriai nustatytė, jog apie 80% sunkia RDPE sirgusių pacientų mirė dėl plokščialąstelinės karcinomos, nepaisant agresyvaus chirurginio gydymo. [31] Stemplės striktūros, tiesiosios žarnos, išangės įplėšos ir stenozė, konstipacijos būdingi JPE, DPE, Kindlerio sindromui. Stemplės striktūros sukelia progresuojančią disfagiją, apie kurią iki 10 m. amžiaus praneša daugiau kaip 50% RDPE sergančių pacientų. [32] PE sukeltos žaizdos dažnai infekuojamos Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Gramneigiamais sukėlėjais (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus). Meticilinui atsparūs S.aureus ir ciprofloksacinui atspari Pseudomonas aeruginosa dažnai išskiriama iš PE žaizdų. Sepsis grėsmingiausia odos infekcijos komplikacija. [33] PE įtariama klinikinių požymių pasireiškimu naujagimystės laikotarpiu, kūdikystėje ar ankstyvoje vaikystėje. Tikslesnei diagnostikai reikalingi invaziniai tyrimai. Odos biopsija ir imunofluorescencinė mikroskopija (IFM) pirminis tyrimas, nustatantis pažeidimo lygmenį odos struktūrose. Transmisinė elektroninė mikroskopija ir mutacijų analizė reikalinga, jei diagnozė negali būti patvirtinta IFM metu. [34] Genetinis tyrimas naudojamas kaip diagnozę patvirtinantis tyrimas., indikuotinas naujagimiams, kuriems pirmiems šeimoje pasireiškė liga, pacientams su lengva DPE forma diferencijuojant tarp recesyvinės ir dominantinės de novo paveldėjimo formos, šeimoje, esant vienam ar daugiau sergančių vaikų, kai planuojami kiti nėštumai. [35] 10.6 Pūslinės epidermolizės priežiūra. El Hachem M. ir kitų aprašytame 2011 m. vykusiame daugiacentriniame sutarime specialistai iš Prancūzijos, Italijos ir Portugalijos siūlo tokią multidisciplininę komandą PE sergančiųjų priežiūroje: 16

17 dermatologas, neonatologas, vaikų ligų gydytojas, PE slaugytoja, šeimos gydytojas, patologas, genetikas, darbo medicinos gydytojas, dietologas, socialinis darbuotojas. Kitų specialistų konsultacijas rekomenduoja pagal poreikį: gastroenterologo, akių ligų gydytojo, ANG gydytojo, nefrologo, hematologo, endokrinologo, kardiologo, skausmo mediko, plastikos chirurgo, odontologo, logopedo, kineziterapeuto. [36] Svarbi reguliari pacientų stebėsena, konsultacijos. Sunkios formos PE (RDPE ar JPE) sergantiems privalomi apsilankymai kas 3-6 mėn., jiems dažnai reikia stacionarinio multidisciplininio gydymo. Lengvesnėms formoms (PPE ar lengva dominantinė DPE (DDPE)) rekomenduojama ambulatorinė konsultacija 1 kartą per metus. Pacientams rekomenduojami kartotiniai laboratoriniai ir vaizdiniai tyrimai galimoms komplikacijoms ir jų pasekmėms nustatyti. [37] 10.7 Pūslinės epidermolizės gydymas. Pagrindinis PE sergančiųjų gydymo metodas išlieka žaizdų priežiūra ir komplikacijų gydymas. Nelimpantys prie odos silikono tvarsčiai ir medvilniniai absorbuojantys tvarsčiai išieka pagrindiniais žaizdų priežiūroje. [38] Plačiai tyrinėjamos tvarsčių alternatyvos. Denyer J.su kolegomis pilotiniame tyrime tyrė KytoCel tvarsčius, kurie natūralių skaidulų pagrindu sukurti gausiai absorbuoja ir savyje užrakina skysčius bei patogenus. Pilotinė studija parodė didelę naudą sunkia epidermolizės forma sergantiems pacientams ir lėtinėms infekuotoms žaizdoms su įtariamu biofilmų formavimusi. [39] Denyer J. su bendraautoriais nustatė, jog lėtinių žaizdų gijimą paskatina keratino gelio aplikacijos. Pradinis žaizdų gijimas stebėtas jau po 2-4 dienų, o visiškas žaizdos užgijimas - po 4 sav. gydymo. [40] PPE patofiziologiniam gydymui tiriamas vietinio poveikio Diacereino (IL-1 β inhibitoriaus) efektyvumas. Atsititiktinių imčių, dvigubai aklo kontroliuojamo tyrimo metu nustatytas medikamento efektyvumas įrodytas pūslių skaičiaus sumažėjimu 40% odos plote - 86% gydytų Diacerino tepalu ir 14% placebo grupės tiriamųjų. Stebėtas ilgalaikis gydymo efektyvumas ir jokių nepageidaujamų poveikių. [41] PE naujausių gydymo metodų tikslas yra odos vientisumo atkūrimas šiomis priemonėmis - vietinis ar sisteminis trūkstamo baltymo skyrimas, sveikų alogeninių odos ląstelių injekcijos, baltymų ekspresijos koregavimas autologinėse odos ląstelėse. Vanden Oever M. su bendraautoriais pirminiuose tyrimuose su gyvūnais transplantavo hemopoetines ląsteles į odos pažeidimo vietą ir sukėlė nehemopoetinių odos struktūrų gamybą.vii tipo kolagenas ir jungiančiosios fibrilės nustatytos gydytos odos vietose patvirtino hemopoetinių ląstelių gebėjimą koreguoti bazinės membranos zonos defektus RDPE sergantiesiems. Atlikti tyrimai su žmonėmis taip pat parodė teigiamas gydymo išeitis. [42] 17

18 Fibroblastastai, kaip pagrindiniai VII tipo kolageno gamintojai daugiausia tyrinėjami RDPE gydymui. Hou Y ir kiti eksperimentinio tyrimo metu gavo, jog intraveniškai injekuoti rekombinantiniu būdu gauti fibroblastai patenka į odos pažeidimą ir skatina gijimą sintezuodami VII tipo kolageną ir jungiančiąsias dermoepidermines fibriles. [43] Moravvej H. su bendraautoriais palygino į žaizdą injekuojamų alogeninių (gautų iš genetiškai sveiko kūdikio apyvarpės) fibroblastų, fibroblastų, pasėtų ant amniono membranos, ir standartinio žaizdos gydymo tvarčiais su vazelinu efektą RDPE sergantiesiems lėtinių žaizdų (> 3 mėn.) gydymui. Tyrėjai nustatė, jog tiek į žaizdą injekuotų fibroblastų, tiek amniono membranos su pasėtais fibroblastais vartojimas pagerino klinikines išeitis reikšmingai, lyginant su standartiniais tvarsčiais. [44] Svarbią vietą PE gydyme užima komplikacijų priežiūra. Odos infekcijos, dažniausia komplikacija, dažnai gydoma vietiškai: skiestais skalbinių balikliais, antiseptikais (chlorheksidinas, benzalkoniumo chloridas, sidarbro sulfadiazinas), vietiniais antibiotikų tepalais(neomicinas ir bacitracinas, fucidino rūgštis), kurie vartojami kolonizuotoms ir infekuotoms žaizdoms rotaciniu principu, bakterijų atsparumui išvengti. [33] Skausmo kontrolė, pakankamos mitybos užtikrinimas - dar vienas svarbus uždavinys PE priežiūroje. Lengvam, vidutiniam skausmui rekomenduojami analgetikai - paracetamolis, nesteroidoniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Sunkiam skausmui opioidai (kodeinas, morfinas) ar anksiolitikai (diazepamas, lorazepamas, midazolamas). Poveikiui sustiprinti galimai skirti antikonvulsantus gabapentiną ir pregabaliną. Galima vietinė analgezija morfinu, lidocainu.[45] Lėtinis niežėjimas slopinamas antihistaminais, antidepresantais ar minėtais antikonvulsantais. [46] 10.8 Klausimynai pūslinei epidermolizei tirti Pūslinės epidermolizės klinikinėms išeitims ir ligos sunkumui vertinti naudojamos įvarios skalės. Birmingham Epidermolysis Bullosa Severity Score (BEBS) apibūdinama kaip ligos sunkumo vertinimo anketa, tinkanti visoms PE formoms, tačiau jos klausimai akcentuoja labiau pažeidimus (odos, nagų, akių, burnos, gerklų, stemplės, odos randėjimas, odos vėžys, lėtinės žaizdos, alopecija, nemakankama mityba), joje neįtraukti laboratorinių tyrimų rezultatai, pacientų subjektyvi nuomonė. Pažeidimai vertinami balais ir skaičiuojama balų suma. Balų suma koreliuoja su ligos forma ir sunkumu bei atspindi pokyčius pacientui augant, bręstant. [47] Panaši skalė validuota Loh CC. su bendraautoriais [48] - pūslinės epidermolizės ligos aktyvumo ir randėjimo indeksas (EBDASI, angl. Epidermolysis bullosa disease activity and scaring index). Jos metu kūno plotas padalytas į 5 lygiaverčius plotus ir analizuotos klinikinės išraiškos bei pažeidimo plotas. 18

19 Skaičiuodami balų sumą autoriai vienodą svertinį koeficientą suteikė liemeniui, galvos ir veido odai bei pėdoms, nors ir skirtingas šių kūno dalių plotas, tačiau gyvenimo kokybė paveikiama skirtingu stiprumu (pvz. dėl pūslių pėdų srityje sutrikdomas judėjimas). [48] Naujausia 2018 m. validuoda PE vertinimos skalė PE išeičių vertinimo skalė (iscoreb, angl. Instrument for scoring clinical outcomes of research for Epidermolysis bullosa). [49] Scgwieger-Briel A. [50] su kolegomis remdamiesi duomenimis, gautais apklausos metu iš 19 skirtingų šalių gydytojų specialistų, slaugytojų bei socialinių darbuotojų, kurie laikomi PE ekspertais, atrinko būdingiausius ir labiausiai PE ir jos skirtingas formas apibūdinančius simptomus, komplikacijas ir sukūrė klausimyną, kuris analizuoja PE dviem aspektais: 1. Kliniškai Įvertina odos pažeidimus, gleivinės pažeidimus, vidaus organų pažaidą, laboratorinių tyrimų rezultatus, komplikacijas, procedūras, atliktas per paskutinius 12 mėn. 2. Subjektyviai paties paciento vertinamas skausmas, odos niežėjimas, pagrindinių organizmo funkcijų (valgymo, tuštinimosi, šlapinimosi) sutrikimų sunkumas, miego sutrikimų sunkumas, nuotaikos, kasdienės veiklos, įtakos laisvalaikiui, darbui sunkumas. Ši skalė (iscoreb) autorių tegimu leidžia geriau analizuoti lengvesnes PE formas, kurių klinikinė išraiška nėra tokia ryški, tačiau pcientų požiūris ir jų subjektyvus vertinimas gali skirtis. [50] Negyjančių žaizdų priežiūros ir gijimo stebėsenai reikalingas tikslus ir patikimas klinikinis įrankis m. vykusio žaizdų gydymo ekspertų susitikimo metu klinikiniam žaizdų vertinimui sudaryta MEASURE sistema. Lėtinių žaizdų įvertinimui šia sistema tiriami: žaizdos išmatavimai (ilgis, plotis, gylis ir vieta), eksudatas (jo kiekis ir kokybiniai požymiai), išvaizda (žaizdos dugnas ir jame esančių audinių tipas), skausmo tipo ir lygio vertinimas, pažeidimas (yra ar nėra), kartotinis įvertinimas (visų požymių reguliariai) ir žaizdos kraštai (jų būklė, aplinkinės odos būklė). [51] 19

20 11. TYRIMO METODIKA Tyrimo objektas Įgimtomis retomis odos ligomis pūsline epidermolize ir ichtioze - sergantys asmenys, kurių duomenys 2016 m. sausio mėn m. gruodžio mėn. įtrauktį ROLC duomenų bazę. Tiriamųjų atranka Tiriamieji atrinkti pagal ligą (Pūsline epidermolize ir Ichtioze sergantys asmenys). Tiriamųjų imtį sudarė 5 ichtioze sergantys pacientai ir 9 pūsline epidermolize sergantys pacientai, kurie m. buvo konsultuoti LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje. Tyrimo organizavimas ir metodai Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas. Atliktas retrospektyvinis tyrimas analizuojant pacientų ligos istorijų duomenis. Pacientai užkoduoti ir surinkti šie duomenys: gimimo data, amžius, lytis, nustatyta ligos forma, klinikiniai požymiai, nusiskundimai (niežėjimas, hipohidrozė, skausmas), ekstrakutaniniai pažeidimai, komplikacijos, taikyti diagnostiniai tyrimai, taikytas vietinis, sisteminis gydymas medikamentais, tvarsčiai, instrumentiniai gydymo metodai, gydytojai specialistai, prižiūrėję ir konsultavę pacientus visą dokumentuotą priežiūros laikotarpį, ambulatorinių gydytojo dermatovenerologo konsultacijų skaičius, stacionarizavimų ir gydymo intensyvios terapijos skyriuje skaičius, 2016 m. ir 2017 m. vykdytų konsultacijų LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje skaičius, organizuotų Retų odos ligų konsiliumo atvejai. Duomenų analizės metodai Užkoduoti duomenys iš klinikinio protokolo suvesti į duomenų bazę (Microsoft Office Excel 2016). Statistinė analizė atlikta SPSS 25,0 (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programiniu paketu. Duomenys nepasiskirstę pagal normalųjį skirstinį, todėl rezultatai pateikti aprašomojo tipo ir aprašyti, pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį (n absoliuti vertė) bei santykinį dažnį (%) ir kiekybinio požymio pateikiant vidurkį su standartiniu nuokrypiu, mediana, bei minimalia-maksimalia verte. 20

21 12. REZULTATAI 12.1 Ichtiozės demografiniai rodikliai, klinikinės išraiškos ir diagnostika m. laikotarpyje LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje konsultuoti 5 ichtioze sergantys pacientai, kurių amžiaus vidurkis 16,6 (±15,8), mediana 10 (2-43). Iš kurių 4 (80%) yra moteriškos lyties. Nustatytos ichtiozės formos ir demografiniai rodikliai nurodyti 1 lentelėje. 1 lentelė. Ichtiozės formos ir demografiniai rodikliai Paciento Nr. Ichtiozės forma Lytis Amžius (m.) I1 Lamelarinė Vyr. 2 I2 Ichtioziforminė eritroderma Mot. 10 I3 Epidermolitinė ichtiozė Mot. 10 I4 Įgimta ichtiozė nepatikslinta Mot. 43 I5 Įgimta ichtiozė nepatikslinta Mot. 18 Objektyviai įvertintų odos bėrimų ir simptomų dažnis pavaizduotas diagramoje (1 pav.). Odos bėrimų ir subjektyvių simtomų pasireiškimas: odos pleiskanojimas 100%, odos sausumas 100%, odos įtrūkimai 80%, eritema 60%, hiperkeratozė 40%, kolodijumo naujagimio membrana tik 1 iš 5 pacientų (20%), niežėjimas 20%, hipohidrozė 20%, erozijos 0%. Nagų distrofiniai pokyčiai pastebėti tik 1 iš 5 tiriamųjų. 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Pakitimai nustatyti 1 pav. Ichtiozės klinikinių simptomų dažnis 21

22 Anamnezės duomenimis teigiama šeiminė anamnezė rasta tik 20% (n 1) tiriamųjų. Odos biopsija atlikta 40% (n 2)., genetinis ištyrimas 20% (n 1). Buvusios komplikacijos: sepsis 20% (n 1), antrinė grybelinė infekcija 20% (n 1) tiriamųjų. Vienam pacientui (20%) nustatytas atopinis dermatitas Ichtioze sergančiųjų priežiūra. Gydytojai specialistai, konsultavę ichtioze sergančiuosius: dermatologas 100%, plastikos chirurgas 2 pacientus (40%), kardiologas, oftalmologas, chirurgas, genetikas 1 pacientą (20%), psichologas nekonsultavo. (2 paveikslas) 120% 100% 80% 60% 40% 20% Konsultacijų dažnis 0% 2 pav. Ichtioze sergančiuosius konsultavę gydytojai Ambulatorinių apsilankymų skaičiaus vidurkis per visą gydymo laikotarpį 4,4 (±3,85; 1 11). Paūmėjimų skaičius, dėl kurių pacientai buvo gydyti stacionare vidurkis 0,4 (±0,55; 0-1). Ligos paūmėjimas nustatytas 2 (40%) tiriamiesiems. Vienas pacientas gydytas Intensyvios terapijos skyriuje. LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje 2016 m. konsultuoti 3 iš 5 Odos ir venerinių ligų klinikoje registruotų ichtioze sergančių pacientų (60%).Vidutiniškai 2 (±1; 1 2) konsultacijos per metus m. konsultuoti 4 iš 5 Odos ir venerinių ligų klinikoje registruotų ichtioze sergančių pacientų (80%), vidutiniškai 1,5 (±0,56; 1 2) konsultacijos per metus m. konsultuotiems ichtioze sergantiems pacientams vidutiniškai taikytos 1,3 (±0,84; 1 3) konsultacijos per metus. 22

23 Konsiliumas Retomis odos ligomis sergantiesiems (ROLK) organizuotas 1 pacientui, sergančiam epidermolitine ichtiozės forma. Visiems pacientams ir jų tėvams rekomenduotas genetinis tyrimas naujos kartos sekoskaitos tyrimas, trims iš jų paimtas kraujas gdnr išskyrimui ir saugojimui LSMUL Klinikinės ir molekulinės genetikos klinikoje Ichtioze sergančiųjų gydymas. Taikytas gydymas: Keratolitikais gydyti visi pacientai (n 5). 3 (60%) pacientai gydyti dviem keratolitikais - 3% Salicilo rūgštimi ir 10% urea kremu. 2 pacientai (40%) gydyti tik vienu keratolitiku - 3% Salicilo rūgštimi arba 10% urea kremu. Vietiškai įvairiais emolientais gydyti visi pacientai. Vidutiniškai tiriamasis per visą ligos trukmę vartojo 3,4 (±2,07) skirtingus vardinius emolientus, nors emolientų kiekis svyravo nuo 1 iki 6. Pagrindinės emolientų sudėtinės medžiagos: glicerolis 7 iš 9 dokumentuotų emolientų, parafinas 6 iš 9 dokumentuotų emolientų ir glikolis 2 iš 9 dokumentuotų emolientų. Glicerolis ir parafinas skirtas visiems pacientams, glikolis 1 (20%) pacientui. (3 paveikslas) Nė vienas tiriamųjų nebuvo gydytas nei vietiniais nei sisteminiais retinoidais. Gydymas sisteminiais antibiotikais dėl odos infekcijos sukelto sepsio skirtas 1 (20%) tiriamajam. Vietinis gydymas gliukokortikoidais taikytas 40% (n 2) tiriamųjų. Antiseptikus odai vartojo 60% (n 3) tiriamųjų, iš kurių dažniausias pasirinkimas buvo chlorheksidino tirpalas. Tvarsčiai skirti 60 % tiriamųjų, dažniausias pasirinkimas Tubifast tubuliniai tvarsčiai. 23

24 21% 27% 21% Glicerolis Parafinas Glikolis Urea Salicilo rūgštis 5% 26% 3 pav. Ichtiozei gydyti vartotų emolientų ir keratolitikų pasiskirtymas pagal dažnumą Pūslinės epidermolizės demografiniai rodikliai, klinikinės išraiškos ir diagnostika m. laikotarpyje LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje konsultuoti 9 PE sergantys pacientai, kurių amžiaus vidurkis 12,22 (±12,13), mediana 10 (1-38). Iš kurių 6 (66,7%) yra vyriškos lyties ir 3 (33,3%) moteriškos. Pacientams diagnozuota PE naujagimystės laikotarpiu 7 (77,8%) arba kudikystės laikotarpiu 2 (22,2%). Nustatytos PE formos: DPE 6 (66,7%), PPE 3 (33,3%). PPE pacientų amžiaus vidurkis 5,33 (±4,16 (2-10)), DPE 15,67 (±13,63 (1-38)). Nustatytos PE formos ir demografiniai rodikliai nurodyti 1 lentelėje. 1 lentelė. Pūslinės epidermolizės formos ir demografiniai rodikliai Paciento Nr. PE forma Lytis Amžius (m.) Diagnozė nustatyta E1 Distrofinė Vyr. 26 Naujagimystėje E2 Distrofinė Vyr. 9 Naujagimystėje E3 Paprastoji Vyr. 2 Naujagimystėje E4 Distrofinė Mot. 38 Naujagimystėje E5 Distrofinė Vyr. 1 Naujagimystėje E6 Distrofinė Vyr. 10 Naujagimystėje E7 Paprastoji Mot. 10 Kūdikystėje 24

25 E8 Distrofinė Vyr. 10 Kūdikystėje E9 Paprastoji Mot. 4 Naujagimystėje Pūslės, kaip klinikinė ligos išraiška, dokumentuotos visiems pacientams (100%), erozijos dokumentuotos 8 iš 9 tirtų pacientų (88,89%). Kiti bėrimo elementai: šašai dokumentuoti 8 tiriamiesiems (88,9%), eritema 4 (44,4%), odos įtrūkimai 2 (22,2%), hiperkeratozė buvusios pūslės vietoje 1 (11,1%), hipo ar hiperpigmentacija buvusios pūslės vietoje 1 (11,1%), randas buvusios pūslės vietoje 6 (66,7%), milijos 3 (33,3%), antrinės odos infekcijos dokumentuotos 4 pacientams (44,4%),lėtinė žaizda 2 (22,2%), plokščialąstelinė karcinoma - 1 (11,1%). Dokumentuoti subjektyvūs požymiai: niežėjimas 1 (11,1%), skausmas 1 (11,1%). Ekstrakutaniniai požymiai: burnos plyšio susiaurėjimas 1 (11,1%), disfagija 4 (44,4%), plaukų slinkimas 1 (11,1%), nagų distrofiniai pakitimai 5 (55,6%), emalio hipoplazija ir dantų kariesas 1 (11,1%), stemplės striktūros 4 (44,4%), GERL 1 (11,1%), pseudosindaktilija 3 (33,3%), nepakankama mityba diagnozuota 1 (11,1%), anemija 1 (11,1%) pacientui. (2 pav.) 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Pakitimai pasireiškė 2 pav. Pūslinės epidermolizės klinikinių požymių ir komplikacijų dažnis. Klinikinių PE požymių pasireiškimas, sergant skirtingomss ligos formomis. (3 pav.) 25

26 Pūslės Randas Erozijos Šašai Nagų distrofiniai pokyčiai Stemplės striktūra Disfagija Eritema Milijos Pseudosindaktilija Antrinė odos infekcija Lėtinė žaizda Odos įtrūkimai Hiperkeratozė Niežėjimas Skausmas Burnos plyšio susiaurėjimas Plaukų slinkimas Emalio hipoplazija ir GERL Nepakankama mityba Anemija Plokščialąstelinė karcinoma Hipo ar hiperpigmentacija 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% DPE PPE 3 pav. Distrofinės ir paprastosios pūslinės epidermolizės klinikinių požymių ir komplikacijų dažnis. Antrinė odos infekcija dokumentuota 4 pacientams (44,4%), iš kurių 3 pacientams infekcijos sukėlėjas buvo Staphylococcus aureus,vienam pacientui Enterobacter cloacae. Anamnezės duomenimis teigiama šeiminė anamnezė rasta tik 22,2% (n 2) tiriamųjų. Odos biopsija atlikta 11,1% (n 1), genetinis ištyrimas nė vienam tiriamajam neatliktas Pūsline epidermolize sergančiūjų priežiūra Gydytojai, konsultavę PE sergančiuosius: šeimos gydytojas, dermatologas visus (100%), gastroenterologas 4 pacientus (44,4%), genetikas, reabitologas, plastikos chirurgas 2 pacientus (22,2%), vaikų ligų gydytojas, dietologas, hematologas, ANG gydytojas, odontologas 1 pacientą (11,1%), psichologas nekonsultavo. (4 pav.) Taip pat kaip priežiūros komandos narys dalyvauja slaugytojas, nors ir ne visada dokumentuotas (dokumentuotas tik vienam tiriamajam). 26

27 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Konsultacijų dažnis 4 pav. Pūsline epidermolize sergančiuosius konsultavę gydytojai Ambulatorinių apsilankymų skaičiaus pas gydytoją dermatovenerologą per visą gydymo laikotarpį vidurkis 3 (±3,16; 2 (1 11)). Paūmėjimų skaičiaus, dėl kurių buvo gydyti stacionare, vidurkis 0,78 (±1,39; 0-4). Ligos paūmėjimas nustatytas 3 (33,3%) pacientams, Intensyvios terapijos skyriuje gydyti 2 (22,2%) pacientai. LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje 2016 m. konsultuoti 5 iš 9 (55,6%) Odos ir venerinių ligų klinikoje m. registruotų PE sergančių pacientų, vidutiniškai 2,6 (±2,3; 1 (1 6)) konsultacijos per 2016 metus. PPE (n 2) konsultuota vidutiniškai 2,5 (±2,12; (1 4)), DPE (n 3) 2,67 (±2,89; (1-4)) m. konsultuoti 7 iš 9 (77,8%) Odos ir venerinių ligų klinikoje registruotų PE sergančių pacientų, vidutiniškai 1,71 (±1,11; 1 (1 6)) konsultacijos per 2017 metus. PPE (n 1) konsultuota vidutiniškai 1, DPE (n 6) 1,9 (±1,17; (1-4)) m. konsultuotiems PE sergantiems pacientams vidutiniškai taikytos 1,39 (±1,4; 1 6) konsultacijos per metus. Konsiliumas Retomis odos ligomis sergantiesiems (ROLK) organizuotas 2 pacientams, sergantiems distrofine pūslinės epidermolizės forma. Dėl vieno paciento su DPE būklės bei tolimesnio gydymo tartasi su tarptautiniais ekspertais. Plokščialąstelinė karcinoma diagnozuota 1 (11,1%) pacientui, sergančiam distrofine pūslinės epidermolizės forma, 2016 m. dėl plokščialąstelinės karcinomos išplitimo bei tolimesnio gydymo pacientas aptartas onkodermatologijos daugiadalykiame konsiliume (OMDK). 27

28 12.6 Pūsline epidermolize sergančiųjų gydymas Taikytas gydymas: Žaizdų, erozijų perrišimai tvarsčiais: tubuliarinis tinklelis (Tubifast) 1 (11,1%) pacientui, hidrokoloidinis tvarstis (Granuflex extra) - 1 (11,1%), parafininis tinklelis - 3 (33,3%), silikoniniai tvarsčiai - 7 (77,8%) (Mepilex - 2 (22,2%), Mepilex Lite - 5 (55,6%)). Vartoti antiseptikai: chlorheksidinas 4 (44,4%) pacientai, octanisept/octenisan- 4 (44,4%), fuksino spiritinis tirpalas - 3 (33,3%). Gydymas sisteminiais antibiotikais dėl šlapimo organų infekcijos taikytas 1 (11,1%) pacientui, o vietiniu sulfadiazino tepalu odos žaizdos gydytos 2 (22,2%) tiriamiesiems. Gydymas gliukokortikoidais taikytas 4 (44,4%) tiriamiesiems. 3 pacientai gydyti vietiniais gliukokortikoidais: metilprednizolono kremu 1 (11,1 proc.), betametazono kremu 2 (22,2%) pacientai. Vienas pacientas gydytas sisteminiu prednizolonu. Skausmas, kaip simptomas gydytas tik 2 iš 9 tirtų pacientų. Paracetamolis, NVNU ir morfinas buvo skirtas abiems tiriamiesiems. Vienam pacientui reikėjo papildomų medikamentų - gabapentino ir kodeino. Nepakankama mityba koreguota geležies preparatais (2 (22,2%) pacietams), papildomu primaitinimu, maitinimu per nazogastrinį vamzdelį,vitamino D preparatais (1 (11,1%) pacientas). Instrumentinis gydymo metodas balioninė stemplės dilatacija dėl striktūrų taikyta 2 (22,2%) distrofine PE sergantiems pacientams. Vidutiniškai ji taikyta 2,5 (±2,21) karto, vienam pacientui 4 kartus, kitam 1 kartą. Vidutinis paciento amžius 9,5 (9-10) metų. 28

29 13. REZULTATŲ APTARIMAS Gautuose rezultatuose vertinti ichtiozės klinikinių formų dažnį ir išraišką neįmanoma dėl per mažos tiriamųjų imties. Ghosh A. ir kiti Indijoje atliko epidemiologinį tyrimą ir nustatė ichtiozės formų dažnį: paprastoji ichtiozė (74,54%), su X chromosoma susijusi recesyvinė ichtiozė (9,43%), lameliarinė (9,43%), epidermolitinė/ichtioziforminė eritroderma (0,94%), sindrominės formos (2,82%) [52] LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje m. lankėsi 1 lameliarine ichtioze, 1 ichtioziformine eritroderma, 1 epidermolitine ichtioze ir 2 nepatikslintos įgimtos ichtiozės forma segantys pacientai. Apsilankusieji pas dermatologą pacientai vertinant pagal nusiskundimus ir klinikines ligos išraiškas buvo sunkesnės klinikinės ligos eigos. Tuo tarpu Prancūzijoje Dreyfus I. ir kitų atliktame įgimtos ichtiozės tyrime pastebėta, jog daugiausia registruojama lengva ligos forma sergančiųjų. [53] Atlikto darbo duomenimis, vyriškos lyties ichtioze sergančių vyrų užregistruota tik 20%. Šie duomenys nesutampa su atliktais epidemiologiniais kitų šalių tyrimais. Ghosh A. ir kiti teigia, jog ichtioze sergančių vyrų yra 65%, moterų - 35 %. [52] Maier D. su bendraautoriais atlikto tyrimo metu gavo, jog įgimta ichtiozė Rumunijoje diagnozuota 124 pacientams, iš kurių 54 buvo vyrai ir 68 moterys. [54] Svarbu, jog kai kuriomis ichtiozės formomis serga tik berniukai (recesyvinė su X chromosoma susijusi ichtiozė). Mūsų klinikoje užregistruotas 1 vyras, 4 moterys, sergantys ichtioze. Ichtiozė dažnai būna lydima atopijos. Tyrime 1 iš 5 (20%) pacientų aprašytas atopijos atvejis. Al- Akloby OM tyrime Saudo Arabijoje atopinis dermatitas nustatytas 11,5% sergančiųjų ichtioze. [55] Sandilands A. su bendraautoriais nagrinėdamas FLG (filaggrin) mutacijas nustatė, jog paprastosios ichtiozės metu airių populiacijoje iki 50% pacientų kartu pasireiškia atopinis dermatitas. [56] Ichtiozės multidisciplininės priežiūros komandos pagrindiniai gydytojai, remiantis gautais duomenimis, - šeimos gydytojas ir dermatologas. Multidisciplininė priežiūros komanda nėra reikalinga lengva ichtiozės forma sergantiesiems. Literatūros duomenimis ji rekomenduojama vidutinio sunkumo ar sunkios ichtiozės formos atveju. Glick J. su bendraautoriais Harlequin ichtiozės atveju rekomenduoja suburti priežiūros komandą iš gydytojų specialistų neonatologo, dermatologo, slaugytojos specialistės, dietologo ir genetiko. Kiti specialistai konsultantai oftalmologas, ANG gydytojas, ortopedas, plastikos chirurgas. [57] Harvey HB ir kitų aprašytame Harlequin ichtiozės atvejo metu priežiūros komandą sudarė neonatologas, dermatologas, infektologas, oftalmologas, reabitologas, socialinis darbuotojas, dietologas ir slaugytojos. Autoriai pabrėžė psichologo ir socialinio darbuotojo būtinybę vykdant stebėseną pacientų su sunkia ichtiozės forma. [58] Socialinio darbuotojo, kaip komandos nario, svarbumas atsiskleidė ir Dufresnė 29

30 H. ir kitų tyrime, kai socialinis darbuotojas buvo pagrindinis kontaktinis asmuo informacijai iš šeimos narių gauti. [25] Atlikto tyrimo duomenimis nustatyti ambulatorinių konsultacijų skaičiaus ir ligos sunkumo koreliacijos įvertinti negalime dėl per mažos imties. Vidutinis ichtioze sergantiesiems suteiktų konsultacijų skaičius per metus LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje yra 1,3 konsultacijos. Styperek AR su kolegomis nustatė, jog ambulatorinių apsilankymų skaičius per metus koreliavo su ligos sunkumu: 8% (n 12) lengvo laipsnio ichtioze sergančiųjų (n 150) turėjo 5 ir daugiau apsilankymų per metus. Tuo tarpu 29% (n 12) vidutinio sunkumo (n 42) ir 38% (n 6) sunkia ligos forma (n 16) sergančiųjų turėjo 5 ir daugiau apsilankymų per metus. Nei vieno apsilankymo klinikoje per paskutinius metus neturėjo 41% (n 92), 13% (n 30) - 1 apsilankymą, 14% (n 32) 2, 6% (n 14) 3, 12% (n 26) 4 apsilankymus ir 13% (n 30) - 5 ar daugiau apsilankymų per metus. Skubios pagalbos skyriuje 1 kartą konsultuoti 2% (n 4) pacientų, po 1% 2 ir 3 kartus per metus. Hospitalizacijos fiksuotos 3% (n 7) pacientų dėl ichtiozės komplikacijų. [59] Gydymo metodai, taikyti LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje, su literatūros duomenimis iš dalies sutampa. Štai Styperek AR su bendraautoriais nustatė, jog 68% ichtioze sergančiųjų vartojo emolientus, 45% keratolitikus ir 15% retinoidus, antiseptikus 9%, vietinius gliukokortikoidus 10%, antihistamininius 3%, preparatus akims 5%. Autoriai teigia, jog retinoidai vartojami tik lameliarine ichtioze ir ichtioziformine eritroderma sergančių (apie 15-25% šia forma sergančiųjų), o paprastąja ichtioze, su X chromosoma susijusia ichtioze bei Netherton sindromu sergantieji šių preparatų nevartoja. [59] Mūsų tyrimo metu nustatyta, jog nei sisteminiai, nei vietiniai retinoidai neskirti pacientams, o emolientai, keratolitikai skirti visiems pacientams, gliukokortikoidai 40%, antiseptikai odai 60% tiriamųjų. PE ligos formų pasiskirstymo vertinti pagal surinktus duomenis negalime, kadangi konsultacijoms atvyksta tik sunkesnės ligos eigos pacietai, bei surinkti duomenys neatspindi visų ligos atvejų. LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje m. lankėsi 6 DPE ir 3 PPE segantys pacientai. Epidemiologinių tyrimų duomenimis nustatytas PE formų paplitimas: PPE JAV 6, Kroatijoje 1,5, Šiaurės Airijoje 28, Norvegijoje 25 milijonui gyvagimių, JPE - JAV 0,5, Norvegijoje 2 milijonui gyvagimių, DPE - JAV 3,3, Ispanijoje 6 milijonui gyvagimių. [60] Australijos PE duomenimis paplitimas: iš 259 nustatytų pacientų 139 buvo PPE, 91 DPE, 28 JPE ir 1 Kindlerio sindromo atvejis. Pasak autoriaus amžiaus vidurkis PE formų tarpe reikšmingai nesiskyrė PPE ir DPE tarpe, o JPE atveju vidutinis amžiaus vidurkis buvo mažesnis ir mirtingumo rodiklis buvo daug aukštesnis, apskaičiuotas 6,8 mėn. vidutinis mirštamumo amžius. [61] Mūsų atliktame tyrime amžiaus vidurkis tarp PPE ir DPE skyrėsi. PPE pacientų amžiaus vidurkis 5,33 DPE 15,67, tačiau šio vidurkių skirtumo negalima laikyti statistiškai reikšmingu dėl per mažos tiriamųjų imties. Odos ir venerinių ligų klinikoje m. konsultuoti 6 vyrai ir 3 moterys. Irane atlikto tyrimo metu 57.6% (n=19) buvo vyrai, o 42,4% (n=14) moterys. [62] PE nėra priklausoma nuo lyties liga. 30

31 Odos biopsija diagnozės patvirtinimui taikyta tik 1 pacientui, o genetinis tyrimas nė vienam pacientui. Literatūroje neaprašoma kokiu dažnumu atliekamos odos biopsijos, sergantiems PE, rekomendacijose šis tyrimas rekomenduojamas diagnozės nustatymui ir diferenciacijai tarp PE formų. Yenamandra VK su bendraautoriais atliko tyrimą lygindami imunofluorescencinį antigenų tyrimą ir imunohistocheminį. Tyrimo metu 44 PE pacientams buvo atliktos odos biopsijos ir atlikti tyrimai bei nustatyta, jog imunohistocheminis tyrimas yra tiek pat efektyvus kaip ir imunofluorescencinis tyrimas. [63] Tyrimo duomenimis pagrindinę priežiūrą, sergantiesiems PE, teikė šeimos gydytojas ir gydytojas dermatovenerologas, kiti gydytojai specialistai į paciento priežiūrą įtraukti pagal poreikį kaip konsultantai. Specialistai, tokie kaip psichologas, socialinis darbuotojas, nors ir reikalingi, neįtraukti į priežiūros komandą. Literatūroje priežiūros komanda aprašyta panaši, visuose straipsniuose priežiūros komandos pagrindą sudaro slaugytoja specialist PE, dermatovenerologas, vaikų ligų gydytojas, genetikas, patologas, dietologas ir kiti gydytojai specialistai bei socialinis darbuotojas, psichologas. [64] Ahmad RC su kolegomis 57 gydytojų ekspertų apklausos metu nustatė, jog kartu su dermatovenerologu, komandos pagrindas jų duomenimis buvo vaikų ligų gydytojas (27%), dietologas (18%), slaugytoja specialistė PE (18%), žaizdas prižiūrinčios slaugytojos (14%), socialinis darbuotojas (14%), kineziterapeutas (13%), reabitologas (11%), gastroenterologas (11%), kiti specialistai kaip komandos dalis buvo retesni, bet dalyvaudavo priežiūroje kaip konsultantai. [65] PE sergančių individų stebėseną ištyrė Ahmad RC su kolegomis atlikdama gydytojų PE ekspertų apklausą nustatė, jog nepaisant PE formos kūdikiai buvo konsultuojami kas 3 mėn. tuo tarpu vaikai, sergantys PPE buvo konsultuojami kas 6 mėn. (43%) ar kasmet (39%), kai JPE ir DPE sergantys vaikai buvo konsultuojami kas 3-6 mėn. Suaugusieji PPE sergantys buvo konsultuojami kartą metuose arba pagal reikalą, o JPE ar DPE sergantys dažniausiai konsultuojami kas 6 mėn. [65] LSMUL KK Odos ir venerinių odų klinikoje DPE sergančiuosius vidutiniškai konsultuodavo apie 2 kartus per metus, o PPE nuo 1 iki 2,5 karto per metus. PPE konsultacijų dažnis neatitinka literatūroje rastų rekomendacijų, dėl 1 tiriamojo padažnėjusių konsultacijų dėl komplikacijų. Dažniausiai tiriamųjų naudoti tvarsčiai žaizdų perrišimui yra silikoniniai tvarsčiai ir parafininis tinklelis. Vertinti, kurie tvarsčiai tinkamiausi atskiroms PE formoms negalime dėl per mažos imties. Be to literatūroje vertinimų skirtingiems tvarsčiams PE nėra. Pope E. su bendraautoriais rekomenduoja pirmiausia įsivertinti žaizdos vietą ir jos charakteristikas erozija, lėtinė žaizda, infekuota žaizda, išskirianti eksudatą ar ne ir pagal tai parinkti tinkamiausius tvarsčius. [66] Svarbu atsižvelgti į paciento poreikus, patogumą skiriant tvarsčius. Grocott P. ir kitų atliktoje apklausoje mokymų metu vertinta pacientų nuomonė tvarsčiams, nustatė, jog ne visi tvarsčiai vienodai tinkami, pvz.: silikoniniai tvarsčiai nors ir minkšti bei gerai limpantys prie sausų paviršių ir teoriškai neturintys sukelti traumos jų šalinimo metu, tačiau pacientai 31

32 teigia, kad tvarstis dažnai juda, nepakankamai gerai sugeria eksudatą ir yra brangus bei susiduriama su įsigijimo problemomis. Hidrokoloidiniai tvarsčiai sukuria drėgną aplinką žaizdai ir gerina jos gijimą, tačiau sunku juos pašalinti ir pašalinimas sukelia odos pažeidimus bei problematiška juos vartoti atvirų žaizdų metu. Elastinių tvarsčių pagrindinis privalumas palaiko tvarsčius vietoje, tačiau pacientai teigia, jog juos sunku uždėti nepajudinus pirminio tvarsčio, reikalinga pagalba kito asmens siekiant juos užsidėti, be to balta jų spalva yra labai atkreipianti dėmesį ir tepli. [67] Antrinėms odos infekcijos dažniausiais sukėlėjas tyrimo duomenimis S. Aureus, dažniausiai gydytas sulfadiazino tepalu, dažniausiai vartotas antiseptikas chlorheksidinas. Tai sutampa su kitų autorių duomenimis. Hachem El. su kolegomis m. Niujorko mieste surinko duomenis apie 23 pacientų lėtinių žaizdų priežiūra ir nustatė, jog dažniausiai vartotas medikamentas buvo mupirocino ir bacitracino tepalai. Kiti vartoti preparatai chlorheksidino gliukonatas, sidarbro sulfadiazinas. Paimtuose lėtinių ir naujų žaizdų pasėliuose (n 60) dažniausiai išaugo meticilinui jautrus Staphylococcus aureus (55%), meticilinui atsparus S. aureus (18%), Pseodomonas aeruginosa (13%), A grupės Streptococcus (13%), B grupės Streptococcus (5%). Mažiau kaip trečdalis pacientų vartojo daugiau kaip vieną vietinį antibiotiką, tai rodo, jog jie pasikliauja monoterapija, kuri vengtina siekiant išvengti bakterijų atsparumo. [68] Mūsų tyrime pacientams irgi taikoma monoterapija vietiniais antibiotikais. Tyrime skausmo kontrolei vartojami medikamentai, kurie dažniausiai vartojami ir rekomenduojami literatūroje, skausmas kontroliuojamas racionaliai. Stemplės dilatacijų skaičius ir vidutinis pacientų amžius sutampa su literatūros duomenimis. Stemplės balioninės dilatacijos taikytos 9 10 metų pacientams. Vienam pacientui atliktos kartotinės (n 4) dilatacijos. Mortell AE ir kolegų aprašytame tyrime stemplės striktūros RDPE sergantiesiems atliekamos 10±8 metų (1,5 41 metų). Pasak atlikto tyrimo, reikalingos pakartotinės dilatacijos vidutiniškai kas 1 metus ir vidutiniškai stebėsena po atliktos dilatacijos pacientui buvo 5 metai (1 13). [69] 32

33 14. IŠVADOS 1. Į ROLC duomenų bazę įtrauktų ichtioze ir PE sergančių amžius svyruoja nuo 1 iki 43 m. Didesnė dalis ichtioze sergančių pacientų yra moteriškos lyties (80%), o PE sergančių - didesnė dalis yra vyriškos lyties (76,7%). 2. Remiantis klinikos ypatumais, nustatytos ichtiozės formos lameliarinė (n=1), epidermolitinė (n=1), ichtioziforminė eritroderma (n=1), kitos nepatikslintos formos (n=2). PE formos distrofinė PE (n=6) ir paprastoji PE (n=3). 3. Ichtioze ir PE sergantieji per metus ambulatoriškai sermatologo konsultuoti vidutiniškai 1,4 karto. Ichtioze ir PE sergantiesiems dažnai reikalinga plastikos chirurgo ir gastroenterologo konsultacija. 4. Mažiau kaip pusei sergančiųjų ichtioze atlikta odos biopsija su histologiniu tyrimu. PE ir ichtioze sergantiesiems trūksta genetinio ištyrimo. Ichtiozės gydymui dažniausiai naudojami - keratolitikai ir emolientai. PE žaizdų gydymui silikoniniai tvarsčiai ir antiseptikai. 33

34 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS Remiantis literatūros analize ir tyrimo rezultatais, teikiame šias atlikto darbo rekomendacijas: 1. Nustatant tikslią PE bei ichtiozės diagnozę bei šių ligų prognozę, reikalinga atlikti genetinį ištyrimą bei rekomenduoti genetiko konsultaciją. 2. PE sergančių pacientų odos infekcijos gydymui vietinius antibiotikus skirti rotaciniu principu kas 2-6 sav. siekiant išvengti įgyto bakterijų atsparumo antibiotikams. 3. Dabartinę priežiūros komandą, susidedančią iš šeimos gydytojo ir gydytojo dermatovenerologo būtina papildyti slaugytojomis specialistėmis, psichologu ir socialiniu darbuotoju. 4. Ligos gydymo efektyvumui ir progresavimui vertinti tikslinga įsidiegti standartizuotas vertinimo skales: a) Ichtiozės klinikai vertinti rekomenduočiau išsamiausią ir ligai specifiškiausią literatūroje Bodemer C. su bendraautoriais aprašytą ichtiozės skalę (angl. Ichthyosis score) [21]; (Priedas nr.1) b) Ichtioze sergančiųjų gyvenimo kokybei vertinti nors ir validuotas specifinis ichtiozei klausimynas, bet dažniau tyrimuose naudojamas DLQI ar CDLQI; c) Pūslinei epidermolizei rekomenduočiau naujausią ir išsamiausią skalę iscoreb vertinančią tiek klinikinius, tiek psichosocialinius ligos aspektus, kuris gali būti pasiekiamas jau ir mobiliąja aplikacija (iscoreb 2013 The Hospital for Sick Children). [49] (Priedas nr.2) 34

35 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Laimer M, Pohla-Gubo G, Diem A, Prodinger C, Bauer JW, Hintner H. Epidermolysis bullosa House Austria and Epidermolysis bullosa clinical network : Example of a centre of expertise implemented in a European reference network to face the burden of a rare disease. Wien Klin Wochenschr 2017 Jan;129(1-2): Takeichi T, Akiyama M. Inherited ichthyosis: Non-syndromic forms. J Dermatol 2016 Mar;43(3): Oji V, Tadini G, Akiyama M, Blanchet Bardon C, Bodemer C, Bourrat E, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: Results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze Journal of the American Academy of Dermatology 2010 October 2010;63(4): Vahlquist A, Fischer J, Torma H. Inherited Nonsyndromic Ichthyoses: An Update on Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Am J Clin Dermatol 2018 Feb;19(1): Hoppe T, Winge MC, Bradley M, Nordenskjold M, Vahlquist A, Torma H, et al. Moisturizing treatment of patients with atopic dermatitis and ichthyosis vulgaris improves dry skin, but has a modest effect on gene expression regardless of FLG genotype. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015 Jan;29(1): Blanchet-Bardon C, Tadini G, Machado Matos M, Delarue A. Association of glycerol and paraffin in the treatment of ichthyosis in children: an international, multicentric, randomized, controlled, double-blind study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Aug;26(8): Bassotti A, Moreno S, Criado E. Successful treatment with topical N-acetylcysteine in urea in five children with congenital lamellar ichthyosis. Pediatr Dermatol 2011 Jul-Aug;28(4): Zhang XB, Luo Q, Li CX, He YQ, Xu X. Clinical investigation of acitretin in children with severe inherited keratinization disorders in China. J Dermatolog Treat 2008;19(4): Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, Darmstadt GL. Nutritional rickets in ichthyosis and response to calcipotriene. Pediatrics 2004 Jul;114(1):e Sethuraman G, Marwaha RK, Challa A, Yenamandra VK, Ramakrishnan L, Thulkar S, et al. Vitamin D: A New Promising Therapy for Congenital Ichthyosis. Pediatrics 2016 Jan;137(1): /peds Epub 2015 Dec Esterly NB, Maxwell E. Nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma: a case treated with methotrexate. Pediatrics 1968 Jan;41(1): Cottle DL, Ursino GM, Ip SC, Jones LK, Ditommaso T, Hacking DF, et al. Fetal inhibition of inflammation improves disease phenotypes in harlequin ichthyosis. Hum Mol Genet 2015 Jan 15;24(2): O'Shaughnessy RF, Choudhary I, Harper JI. Interleukin-1 alpha blockade prevents hyperkeratosis in an in vitro model of lamellar ichthyosis. Hum Mol Genet 2010 Jul 1;19(13): Aufenvenne K, Rice RH, Hausser I, Oji V, Hennies HC, Rio MD, et al. Long-term faithful recapitulation of transglutaminase 1-deficient lamellar ichthyosis in a skin-humanized mouse model, and insights from proteomic studies. J Invest Dermatol 2012 Jul;132(7):

36 15. Aufenvenne K, Larcher F, Hausser I, Duarte B, Oji V, Nikolenko H, et al. Topical enzyme-replacement therapy restores transglutaminase 1 activity and corrects architecture of transglutaminase-1-deficient skin grafts. Am J Hum Genet 2013 Oct 3;93(4): Abdul-Wahab A, Qasim W, McGrath JA. Gene therapies for inherited skin disorders. Semin Cutan Med Surg 2014 Jun;33(2): Oji V, Preil ML, Kleinow B, Wehr G, Fischer J, Hennies HC, et al. S1 guidelines for the diagnosis and treatment of ichthyoses - update. J Dtsch Dermatol Ges 2017 Oct;15(10): Dreyfus I, Pauwels C, Bourrat E, Bursztejn AC, Maruani A, Chiaverini C, et al. Burden of inherited ichthyosis: a French national survey. Acta Derm Venereol 2015 Mar;95(3): Lewis-Jones MS, Finlay AY. The Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI): initial validation and practical use. Br J Dermatol 1995 Jun;132(6): Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994 May;19(3): Bodemer C, Bourrat E, Mazereeuw-Hautier J, Boralevi F, Barbarot S, Bessis D, et al. Short- and medium-term efficacy of specific hydrotherapy in inherited ichthyosis. Br J Dermatol 2011 Nov;165(5): Ganemo A. Quality of life in Swedish children with congenital ichthyosis. Dermatol Reports 2010 May 18;2(1):e Sekiya A, Kono M, Tsujiuchi H, Kobayashi T, Nomura T, Kitakawa M, et al. Compound heterozygotes for filaggrin gene mutations do not always show severe atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017 Jan;31(1): Hoppe T, Winge MC, Bradley M, Nordenskjold M, Vahlquist A, Berne B, et al. X-linked recessive ichthyosis: an impaired barrier function evokes limited gene responses before and after moisturizing treatments. Br J Dermatol 2012 Sep;167(3): Dufresne H, Hadj-Rabia S, Meni C, Sibaud V, Bodemer C, Taieb C. Family burden in inherited ichthyosis: creation of a specific questionnaire. Orphanet J Rare Dis 2013 Feb 15;8: Dreyfus I, Taieb C, Barbarot S, Maza A, Galera I, Bourrat E, et al. IQoL-32: a new ichthyosis-specific measure of quality of life. J Am Acad Dermatol 2013 Jul;69(1): Bruckner-Tuderman L, McGrath JA, Robinson EC, Uitto J. Progress in Epidermolysis bullosa research: summary of DEBRA International Research Conference J Invest Dermatol 2013 Sep;133(9): Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Has C, et al. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol 2014 Jun;70(6): Prodinger C, Diem A, Bauer JW, Laimer M. Mucosal manifestations of epidermolysis bullosa : Clinical presentation and management. Hautarzt 2016 Oct;67(10): Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol 2009 Sep;61(3): ; quiz

37 31. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Li KP, Suchindran C. Epidermolysis bullosa and the risk of lifethreatening cancers: the National EB Registry experience, J Am Acad Dermatol 2009 Feb;60(2): Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol 2009 Sep;61(3):367-84; quiz Mellerio JE. Infection and colonization in epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010 Apr;28(2):267-9, ix. 34. Cepeda-Valdes R, Pohla-Gubo G, Borbolla-Escoboza JR, Barboza-Quintana O, Ancer-Rodriguez J, Hintner H, et al. Immunofluorescence mapping for diagnosis of congenital epidermolysis bullosa. Actas Dermosifiliogr 2010 Oct;101(8): Has C. Molecular genetic assays for inherited epidermolysis bullosa. Clin Dermatol 2011 Jul- Aug;29(4): El Hachem M, Zambruno G, Bourdon-Lanoy E, Ciasulli A, Buisson C, Hadj-Rabia S, et al. Multicentre consensus recommendations for skin care in inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis 2014 May 20;9: Martinez AE. Tests to monitor in patients with severe types of epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010 Apr;28(2):271, ix. 38. Denyer JE. Wound management for children with epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010 Apr;28(2):257-64, viii-ix. 39. Denyer J, Gibson E. Use of fibre dressings in children with severe epidermolysis bullosa. Br J Nurs 2015 Mar 26-Apr 8;24(6):S38, S Denyer J, Marsh C, Kirsner RS. Keratin gel in the management of Epidermolysis bullosa. J Wound Care 2015 Oct;24(10): Wally V, Hovnanian A, Ly J, Buckova H, Brunner V, Lettner T, et al. Diacerein Orphan Drug Development for Epidermolysis Bullosa Simplex: A Phase 2/3 Randomized, Placebo-Controlled, Double- Blind Clinical Trial. J Am Acad Dermatol 2018 Feb Vanden Oever M, Twaroski K, Osborn MJ, Wagner JE, Tolar J. Inside out: regenerative medicine for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Pediatr Res 2018 Jan;83(1-2): Hou Y, Guey LT, Wu T, Gao R, Cogan J, Wang X, et al. Intravenously Administered Recombinant Human Type VII Collagen Derived from Chinese Hamster Ovary Cells Reverses the Disease Phenotype in Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa Mice. J Invest Dermatol 2015 Dec;135(12): Moravvej H, Abdollahimajd F, Naseh MH, Piravar Z, Abolhasani E, Mozafari N, et al. Cultured allogeneic fibroblast injection versus fibroblasts cultured on amniotic membrane scaffold for dystrophic epidermolysis bullosa treatment. Br J Dermatol 2018 Jan Goldschneider KR, Lucky AW. Pain management in epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010 Apr;28(2):273-82, ix. 46. Cohn HI, Teng JM. Advancement in management of epidermolysis bullosa. Curr Opin Pediatr 2016 Aug;28(4):

38 47. Moss C, Wong A, Davies P. The Birmingham Epidermolysis Bullosa Severity score: development and validation. Br J Dermatol 2009 May;160(5): Loh CC, Kim J, Su JC, Daniel BS, Venugopal SS, Rhodes LM, et al. Development, reliability, and validity of a novel Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index (EBDASI). J Am Acad Dermatol 2014 Jan;70(1):89-97.e Bruckner AL, Fairclough DL, Feinstein JA, Lara-Corrales I, Lucky AW, Tolar J, et al. Reliability and validity of the instrument for scoring clinical outcomes of research for epidermolysis bullosa (iscoreb). Br J Dermatol 2018 Jan Schwieger-Briel A, Chakkittakandiyil A, Lara-Corrales I, Aujla N, Lane AT, Lucky AW, et al. Instrument for scoring clinical outcome of research for epidermolysis bullosa: a consensus-generated clinical research tool. Pediatr Dermatol 2015 Jan-Feb;32(1): Keast DH, Bowering CK, Evans AW, Mackean GL, Burrows C, D'Souza L. MEASURE: A proposed assessment framework for developing best practice recommendations for wound assessment. Wound Repair Regen 2004 May-Jun;12(3 Suppl):S Ghosh A, Ahar R, Chatterjee G, Sharma N, Jadhav SA. Clinico-epidemiological Study of Congenital Ichthyosis in a Tertiary Care Center of Eastern India. Indian J Dermatol 2017 Nov-Dec;62(6): Dreyfus I, Chouquet C, Ezzedine K, Henner S, Chiavà rini C, Maza A, et al. Prevalence of inherited ichthyosis in France: a study using capture-recapture method. Orphanet Journal of Rare Diseases /20;9: Maier D, Moica S, Moica T, Cosgarea R. Prevalence of Inherited Ichthyosis in Romania. Procedia Technology ;19: Al-Akloby OM. Association of atopic dermatitis with primary hereditary ichthyoses. Saudi Med J 2004 Aug;25(8): Sandilands A, Terron-Kwiatkowski A, Hull PR, O'Regan GM, Clayton TH, Watson RM, et al. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nat Genet 2007 May;39(5): Glick JB, Craiglow BG, Choate KA, Kato H, Fleming RE, Siegfried E, et al. Improved Management of Harlequin Ichthyosis With Advances in Neonatal Intensive Care. Pediatrics 2017 Jan;139(1): /peds Epub 2016 Dec Harvey HB, Shaw MG, Morrell DS. Perinatal management of harlequin ichthyosis: a case report and literature review. J Perinatol 2010 Jan;30(1): Styperek AR, Rice ZP, Kamalpour L, Pavlis M, Kuo J, Culler S, et al. Annual direct and indirect health costs of the congenital ichthyoses. Pediatr Dermatol 2010 Jul-Aug;27(4): Fine JD. Epidemiology of Inherited Epidermolysis Bullosa Based on Incidence and Prevalence Estimates From the National Epidermolysis Bullosa Registry. JAMA Dermatol 2016 Nov 1;152(11): Kho YC, Rhodes LM, Robertson SJ, Su J, Varigos G, Robertson I, et al. Epidemiology of epidermolysis bullosa in the antipodes: the Australasian Epidermolysis Bullosa Registry with a focus on Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Arch Dermatol 2010 Jun;146(6):

39 62. Parvizi MM, Lankarani KB, Handjani F, Ghahramani S, Parvizi Z, Rousta S. Health literacy in patients with epidermolysis bullosa in Iran. J Educ Health Promot 2017 Dec 4;6: Yenamandra VK, Bhari N, Ray SB, Sreenivas V, Dinda AK, Scaria V, et al. Diagnosis of Inherited Epidermolysis Bullosa in Resource-Limited Settings: Immunohistochemistry Revisited. Dermatology 2017;233(4): Chiaverini C, Bourrat E, Mazereeuw-Hautier J, Hadj-Rabia S, Bodemer C, Lacour JP. Hereditary epidermolysis bullosa: French national guidelines (PNDS) for diagnosis and treatment. Ann Dermatol Venereol 2017 Jan;144(1): Ahmad RC, Bruckner AL. A survey of epidermolysis bullosa care in the United States and Canada. Pediatr Dermatol 2014 Mar-Apr;31(2): Pope E, Lara-Corrales I, Mellerio J, Martinez A, Schultz G, Burrell R, et al. A consensus approach to wound care in epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2012 Nov;67(5): Grocott P, Blackwell R, Weir H, Pillay E. Living in dressings and bandages: findings from workshops with people with Epidermolysis bullosa. Int Wound J 2013 Jun;10(3): El Hachem M, Zambruno G, Bourdon-Lanoy E, Ciasulli A, Buisson C, Hadj-Rabia S, et al. Multicentre consensus recommendations for skin care in inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis 2014 May 20;9: Mortell AE, Azizkhan RG. Epidermolysis bullosa: management of esophageal strictures and enteric access by gastrostomy. Dermatol Clin 2010 Apr;28(2):311-8, x. 39

40 17. PRIEDAI 1 priedas. Ichthyosis score [21] 40

41 2 priedas. IscorEB {{132 Bruckner,A.L. 2018;}} 41

42 42