Microsoft Word - Biologinių saugumas (2).doc

Transkriptas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS MEDICINOS AKADEMIJA REUMATOLOGIJOS KLINIKA AISTĖ LENGVENYTĖ ILGALAIKIO GYDYMO BIOLOGINIAIS VAISTAIS SAUGUMAS PACIENTAMS, SERGANTIEMS AUTOIMUNINIAIS ARTRITAIS Vientisųjų studijų programos Medicina baigiamasis darbas Darbo vadovė Prof. Asta Baranauskaitė KAUNAS, 2016

2 TURINYS 1. SANTRAUKA SUMMARY PADĖKA INTERESŲ KONFLIKTAS ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS SĄVOKOS ĮVADAS DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI LITERATŪROS APŽVALGA Biologinių vaistų saugumo tyrimai Lietuvoje Ilgalaikio biologinių vaistų saugumo tyrimai pasaulyje Biologinių vaistų šalutiniai reiškiniai Infekcijos Navikai Hiperjautrumo reakcijos Autoimuniniai odos pažeidimai Širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimai Hematologinės reakcijos/citopenijos Virškinamojo trakto ir kepenų pažeidimas Neurologiniai sutrikimai Intersticinė plaučių liga TYRIMO METODIKA Tyrimo organizavimas Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka Tyrimo metodai Duomenų analizės metodai REZULTATAI Pacientų ir jų gydymo eigos charakteristika Šalutinių reiškinių dažnis ir pobūdis Šalutinių reiškinių dažnio pokytis biologinės terapijos eigoje Specifinių vaistų saugumas ir jų tarpusavio palyginimas Biologinės terapijos sustabdymas arba vaisto pakeitimas REZULTATŲ APTARIMAS IŠVADOS PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS LITERATŪROS SĄRAŠAS

3 1. SANTRAUKA Aistė Lengvenytė. Ilgalaikio gydymo biologiniais vaistais saugumas pacientams, sergantiems autoimuniniais artritais. Tikslas - įvertinti ilgalaikės biologinės terapijos saugumą autoimuniniais artritais sergantiems pacientams. Uždaviniai: 1. Nustatyti ilgalaikio ( 2 metai ) biologinių vaistų vartojimo šalutinių reiškinių pobūdį ir dažnį. 2. Įvertinti šalutinių reiškinių pasireiškimo ryšį su pacientų amžiumi, lytimi, pagrindine liga, jos trukme ir kitais imunosupresiniais vaistais. 3. Palyginti skirtingų biologinių vaistų nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir pasireiškimo dažnį. 4. Įvertinti biologinių vaistų sustabdymo dažnį. Metodai: 2015 metų rugsėjo - gruodžio mėnesiais atliktas retrospektyvinis tyrimas. Jo metu išnagrinėtos LSMU KK 2 metus biologiniais vaistais gydytų pacientų ambulatorinės kortelės. Vertinti sociodemografiniai, ligos, gydymo bei šalutinių reiškinių pasireiškimo duomenys. Tyrimo dalyviai: 133 autoimuniniais artritais sergančių pacientų, kurie 2 metus vartojo biologinius vaistus. Rezultatai: 68.1% pacientų nustatytas bent vienas šalutinis reiškinys. Bakterinių infekcijų dažnis buvo 12.17/100 pm, hipererginių reakcijų 3.68/100 pm, tuberkuliozės 0.99/100 pm. Kiti šalutiniai reiškiniai buvo sąlyginai reti. Vienintelis kitas veiksnys, koreliavęs su šalutiniais reiškiniais, buvo ligos trukmė. Nepageidaujamų reiškinių dažnis pirmaisiais biologinės terapijos metais buvo 0.35/pm, PI , vėlesnis mažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Didžiausias šalutinių reiškinių dažnis nustatytas pacientams, vartojusiems infliksimabą (31.15/100pm) ir tocilizumabą (43.48/100pm). Tikimybė pasireikšti bent 1 šalutiniam reiškiniui labiausiai skyrėsi tarp etanercepto ir infliksimabo (galimybių santykių santykis (GSS) 4.27, PI ). Infliksimabas buvo sustabdytas dažniausiai (p=0.01). Išvados: Šalutiniai reiškiniai, iš kurių dažniausios infekcijos, skiriant biologinius vaistus pasireiškė dviems trečdaliams pacientų, tačiau ilgalaikio vartojimo metu jų dažnis nekito, ir naujų saugumo problemų neatsirado. Ilgesnė ligos trukmėbei infliksimabo vartojimas buvo siejami su prastesniu saugumo profiliu. Rekomendacijos: reguliariai vertinti šalutinių reiškinių riziką prieš ir per gydymą biologiniais vaistais. 3

4 2. SUMMARY Aistė Lengvenytė. Long-term safety of biologic drugs in patients with autoimmune arthritis. The research aim - to evaluate the long-term safety of biological therapy in patients with autoimmune arthritis. Objectives: 1. To evaluate the type and incidence of side effects during long term ( 2 years) treatment with biologic drugs. 2. To determine te relationship between adverse events and patient s age, gender, main illness, it s duration and other imunosupressive drugs. 3. To compare incidence rate of adverse events in patient groups, that used different biologic drugs. 4. To evaluate frequency of biologic drug interruption. Methods: Retrospective study was conducted during September - December of Analysis of patients, who were treated with biologic drugs in LUHS KC for 2 years, medical documents was carried out. Sociodemographic data, disease, treatment characteristics and incidence of side effects were evaluated. Study participants: 133 patients with diagnosis of autoimmune arthritis, who used biologic drugs for 2 years. Results: 68.1% of patients had at least one adverse events. Frequency of bacterial infections was 12.17/100 py, hypersensitivity reactions /100 py, tuberculosis 0.99/100 py. Other adverse events were comparatively rare. The only other factor that correlated with adverse events was duration of disease. Rate of adverse events in first year of treatment was 0.35/py, CI , later decline in this rate was of no statistical significance. Greatest rate of adverse events was detected in patients who used infliximab (31.15/100 py) and tocilizumab (43.48/100 py). The greatest difference in probabilities for manifestation of at least 1 adverse event was between etanercept and infliximab (Ratio of Odds ratios (ROR) 4.27, CI ). Infliximab had the higher rate of interruption (p = 0.01). Conclusions: During treatment with biologics side effects occurred in two thirds of patients, but their rate did not change in long-term usage. Infections were the most common adverse event. New flaws of safety were not observed during long-term treatment. Longer duration of disease and use of infliximab were related to lower safety profile. Recommendations: Evaluation of the risk of adverse events before and regularly throughout treatment with biologic drugs with appropriate means. 4

5 3. PADĖKA Norėčiau padėkoti LSMU KK Konsultacinės Poliklinikos darbuotojoms ir Reumatologijos skyriaus slaugos administratorei už pagalbą gaunant medicininius dokumentus nagrinėjimui, darbo vadovei prof. Astai Baranauskaitei už galimybę konsultuotis internetu studijų užsienyje metu, vertingas pastabas ir pagalbą operatyviai organizuoti tyrimą. 4. INTERESŲ KONFLIKTAS Autorei interesų konflikto nebuvo. 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centro pritarimas Nr. BEC-MF-38, išduotas

6 6. SANTRUMPOS ADA adalimumabas AS ankilozinis spondilitas DBBVR Didžiosios Britatinijos Biologinių Vaistų Registras ETA etanerceptas GKK gliukokortikoidai GSS galimybių santykių santykis INF infliksimabas JAV Jungtinės Amerikos Valstijos JK Junginė Karalystė LEMV ligos eigą modifikuojantys vaistai LSMU KK Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikos NR nepageidaujami reiškiniai NVNU nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo pm paciento metų PsA psoriazinis artritas RA reumatoidinis artritas RIT rituksimabas SD standartinis nuokrypis (angl. deviation) ŠN širdies nepakankamumas TNF navikų (angl. tumor) nekrozės faktorius TOC tocilizumabas 6

7 7. SĄVOKOS Biologinis vaistas tai vaistas, kurio sudėtyje yra vienos ar daugiau veikliųjų medžiagų, kurias gamina gyvi organizmai arba kurios išgautos iš gyvų organizmų. Ankilozinis spondilitas nežinomos etiologijos, su ŽLA B27 susijusi lėtinė, progresuojanti uždegiminė liga, priklausanti spondiloartropatijų grupei. Reumatoidinis artritas autoimuninis lėtinis, nuolat progresuojantis, erozinis destrukcinis poliartritas. Psoriazinis artritas uždegiminis atrtitas, susijęs su psoriaze. Šalutinis (nepageidaujamas) reiškinys bet koks nepageidaujamas gydymo reiškinys, kurį patiria vaistą naudojantis pacientas arba klinikiniame tyrime dalyvaujantis asmuo, ir kuris atsiranda nebūtinai dėl šio gydymo. Poregistracinis saugumo tyrimas farmakoepidemiologinis ar klinikinis tyrimas, atliekamas laikantis vaistinio preparato rinkodaros pažymėjimo sąlygų, siekiant nustatyti ar kiekybiškai įvertinti šio vaistinio preparato keliamą pavojų. 7

8 8. ĮVADAS Aktyvioms autoimuninėms ligoms gydyti dažniausiai skiriami priešuždegiminiai ir cheminiai ligos eigą modifikuojantys vaistai ne visada būna pakankamai efektyvūs. Vis gerėjantis šių ligų patogenezės suvokimas lėmė didėjančias gydymo galimybes. Bene žinomiausia pažanga šių ligų terapijoje buvo biologinių vaistų pritaikymas reumatoidinio artrito (RA), ankilozuojančio spondiloartrito (AS) bei psoriazinio artrito (PsA) gydymui [1]. Biologiniai vaistai tai autoimuninėms ligoms gydyti skirti baltymai, kurie inhibuoja arba moduliuoja uždegime dalyvaujančias imunines ląsteles ir citokinus. Jų tyrimai prasidėjo 9 dešimtmečio viduryje, kai buvo sukurti naviko nekrozės faktoriaus-α (TNF-α) inhibitoriai. Greitai atsirado ir kitų uždegimo citokinų, limfocitų T kostimuliacijos bei limfocitų B augimo ir vystymosi inhibitoriai [2]. Biologinių vaistų atsiradimas pagerino daugelio ligų baigtis, paversdamas ligos remisiją lengviau pasiekiamu tikslu [3]. Tačiau šių vaistų taikiniai imuninėje sistemoje yra svarbūs ir kūno gynyboje prieš infekcijas bei navikinius procesus [4], o tai siejama su saugumo problemomis. Biologinės terapijos efektyvumas yra plačiai pripažintas, o saugumo profilis trumpos ir vidutinės trukmės klinikiniuose tyrimuose, kontroliuojamomis sąlygomis, vertinamas kaip geras. Tačiau žinoma, kad tokių tyrimų metu gauta informacija ne visada pritaikoma įprastomis klinikinėmis sąlygomis gydomiems pacientams. Be to, kartais lieka nepastebėti reti arba vėlai atsirandantys ypač pavojingi nepageidaujami poveikiai [5]. Bene garsiausias pavyzdys efalizumabas, kuris Jungtinėse Amerikos Valstijoje (JAV) po klinikinių tyrimų 2003 metais buvo patvirtintas psoriazės gydymui, tačiau vėliau, po klinikinėje praktikoje išryškėjusio ryšio su retu, bet itin grėsmingu šalutiniu reiškiniu progresuojančia multifokaline leukoencefalopatija 2009 metais, po 6 metų naudojimo klinikinėje praktikoje, buvo pašalintas [6]. Išlieka akivaizdus nepriklausomų centrų tyrimų poreikis, kurie atspindėtų ilgalaikio biologinių vaistų vartojimo saugumo tendencijas įprastomis klinikinėmis sąlygomis. Svarbu, kad pacientai nebūtų specialiai atrinkti ir stebimi, o gydytojai nežinotų, kad gydymo eiga bus vertinama. Antrinė tokių tyrimų nauda vaistų saugumo ypatumų įvertinimas tiriamajame regione, kuris naudingas ne tik mokslo tiriamaisiais tikslais, bet ir kuriant praktines gydymo rekomendacijas. Manome, kad retrospektyvus pacientų dokumentacijos nagrinėjimas suteikia tokio įprastinio gydymo vertinimo galimybę. Todėl nuspręsta atlikti retrospektyvinį tyrimą, kurio tikslas įvertinti ilgalaikio gydymo biologiniais vaistais saugumą autoimuniniais artritais sergantiems pacientams viename gydymo centre Kauno Klinikose esant įprastoms gydymo sąlygoms. 8

9 9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas įvertinti ilgalaikės biologinės terapijos saugumą autoimuniniais artritais sergantiems pacientams. Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti ilgalaikio ( 2 metai ) biologinių vaistų vartojimo šalutinių reiškinių pobūdį ir dažnį. 2. Įvertinti šalutinių reiškinių pasireiškimo ryšį su pacientų amžiumi, lytimi, pagrindine liga, jos trukme, ir kitais imunosupresiniais vaistais. 3. Palyginti skirtingų biologinių vaistų nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir pasireiškimo dažnį. 4. Įvertinti biologinių vaistų sustabdymo dažnį. 9

10 10. LITERATŪROS APŽVALGA Biologinių vaistų saugumo tyrimai Lietuvoje Nors yra nemažai biologinių vaistų, pacientų galimybės gauti tokį gydymą, kartu ir sukaupta tokios terapijos skyrimo patirtis, šalyse skiriasi. Lietuva priskirta prie vidutinio biologinės terapijos prieinamumo šalių [7]. Kaip ir kitur, Lietuvoje dažniausiai skiriamas etanerceptas, kuris yra pirmojo pasirinkimo vaistas. Į dažniausiai skiriamų vaistų trejetuką įeina ir adalimumabas bei infliksimabas [8]. Šie trys vaistai ir rituksimabas Lietuvoje yra kompensuojami. Tik maža dalis pacientų vartoja kitus vaistus. Pirmasis Lietuvoje pradėtas vartoti TNF inhibitorius buvo infliksimabas, rinkoje atsiradęs 2000-aisiais metais. Intensyviau biologiniai vaistai pradėti vartoti 2005-aisiais metais, kai jiems skiriamas finansavimas padidėjo, pradėtas skirti tuo metu buvęs pirmojo pasirinkimo vaistas etanerceptas [9]. Lietuvos centrai dalyvavo keliuose III fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose vertintas infliksimabo, etanercepto saugumas [10,11]. Pirmasis poregistracinio saugumo vertinimas Lietuvoje publikuotas 2008 metais. Į šio tyrimo imtį įėjo 118 pacientų, iš kurių daugelis vartojo infliksimabą. Tyrėjų vertinimu, nepageidaujami reiškiniai ir vaisto vartojimo nutraukimai dėl jų buvo reti [12]. Šalutinių reiškinių dinamika vertinama nebuvo metais, remiantis pasauline patirtimi, buvo sukurta Lietuvos reumatinių ligų biologinės terapijos duomenų bazė (BIOLIT), kurioje gydytojai pateikė informaciją apie pacientams pasireiškusius nepageidaujamus reiškinius fiksuotais laiko intervalais. Tačiau į analizę, publikuotą 2015 metais, buvo įtraukti tik vieno - Vilniaus Universiteto Reumatologijos - centro pacientai. Apie 20 % šio tyrimo dalyvių nutraukė biologinę terapiją dėl šalutinių reiškinių, tarp kurių dažniausios infekcijos, ir dažniausiai pasireiškė reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams. Įdomus autorių pastebėjimas, kad tuberkuliozės dažnis buvo didesnis nei rastas kitų šalių tyrimų metu [9]. Pateikta nepageidaujamų reiškinių laiko mediana (1.27 metai) leidžia spręsti, kad dauguma šalutinių reiškinių įvyko sąlyginai trumpu periodu nuo vartojimo pradžios Ilgalaikio biologinių vaistų saugumo tyrimai pasaulyje Cochrane apžvalgos ir metaanalizės duomenimis, į kurią buvo įtraukti 163 klinikiniai tyrimai ir 46 tęstinės studijos, kuriuose bendrai dalyvavo pacientai, vartoję biologinę terapiją patyrė daugiau šalutinių reiškinių (galimybių santykis 1.19; 95% PI 1.09, 1.30) nei vartoję įprastus cheminius vaistus. Biologinė terapija buvo siejama ir su dažnesniu gydymo nutraukimu dėl šalutinių reiškinių nei 10

11 gydymas įprastais vaistais. Infliksimabą vartoję pacientai ne tik patyrė daugiausiai šalutinių reiškinių, bet ir su didžiausiai dėl to nutraukė gydymą [13]. Nors klinikiniai tyrimai ir jų apžvalgos yra esminiai nustatant vaistų šalutines reakcijas, tokie duomenys nėra pakankami [14]. Atsitiktinės imties kontroliuojamų tyrimų trukmė yra vidutiniškai 6 mėnesiai, atvirų tęstinių saugumo ir klinikinio naudingumo tyrimų 13 mėnesių. Manoma, kad tai yra per trumpas laiko tarpas pamatyti visus šalutinius reiškinius, ir poregistraciniai, arba IV fazės, saugumo tyrimai yra būtini [15]. Be to, į klinikinius tyrimus gali būti neįtraukti pacientai su gretutinėmis patologijomis, taigi jų rezultatai gali ne visada atspindėti bendrąją populiaciją [16]. Esant gana apibrėžtam saugumo profiliui trumpalaikio gydymo metu, dėmesio centre ilgalaikiai poregistraciniai vaistų tyrimai. Rezultatai kol kas daug žadantys. Pavyzdžiui, juvenilinio artrito registro, kuriame pacientai, vartoję etanerceptą, stebėti daugiau nei 5 metus, duomenimis, naujų saugumo rizikų bėgant laikui neatsirado [17]. Klinikinio tyrimo, kuriame reumatoidiniu sergantys pacientai vartojo rituksimabą, tęsinio iki 9 metų duomenimis, šio vaisto saugumo profilis laike taip pat nekito [18]. Cohrane apžvalgoje, kurioje buvo vertintas ir ilgalaikis gydymas, biologiniai vaistai sukėlė daugiau nepageidaujamų reiškinių nei placebo trumpuoju laikotarpiu, bet nesiskyrė esant ilgalaikiam gydymui. Šioje apžvalgoje netiesioginiu būdu palyginus nutraukimų dėl nepageidaujamų reiškinių dažnį, infliksimabą, anakinrą ir adalimumabą vartojusių pacientų grupėje jis buvo didesnis nei placebo ir etanercepto grupėse [19] Biologinių vaistų šalutiniai reiškiniai Infekcijos Pagrindinė problema, siejama su biologine terapija, yra infekcijos [4,20,21]. Jos gali pasireikšti ir gydymo pradžioje, ir po daugybės metų [20]. Pačios uždegiminės ligos yra siejamos su infekcijų rizika, ir ji dar padidėja vartojant biologinę terapiją, ypač TNF-inhibitorius. Ankstyvose klinikinių tyrimų metaanalizėse gauti įvairūs rezultatai [22,23]. Tai atspindi skirtingus tyrimų atrankos kriterijus ir infekcijų klasifikacijas. Vėlesni registrų duomenys, pavyzdžiui Didžiosios Britanijos Biologinių Vaistų Registro (DBBVR), parodė, kad pacientai, vartoję TNF-inhibitorius patyrė daugiau sunkių infekcijų nei pacientai, vartoję nebiologinius LEMV [24]. Infliksimabo ir adalimumabo klinikinių tyrimų metaanalizėje nustatyta infekcijų rizika vartojant biologinius vaistus buvo apytiksliai 2 kartus didesnė nei gydant tradiciniais LEMV [23]. Rituksimabo bei tocilizumabo klinikiniuose tyrimuose taip pat nustatytas šių vaistų ryšys su sunkiomis infekcijomis [25,26,27]. Naujoje metaanalizėje (2015), į kurią buvo įtraukti 106 klinikiniai tyrimai, nustatyta, kad tik standartinės ir 11

12 didelės biologinių vaistų dozės buvo siejamos su infekcijomis, tuo tarpu mažos ne [28]. Įdomu, kad daugelyje tyrimų nustatyta infekcijų rizika didesnė biologinės terapijos pradžioje [4,24,29]. Tačiau yra ir prieštaringų duomenų. Cochrane apžvalgoje ir metaanalizėje, kurioje įvertinti 160 atsitiktinės klinikinių tyrimų, daugumos biologinių vaistų rizika pasireikšti infekcijoms nuo placebo nesiskyrė [30]. Toks pastebėjimas rastas ir BSRBR, kur riziką pakoregavus pagal kitus veiksnius, tokius kaip gretutinė patologija, statistiškai reikšmingo skirtumo nuo įprastų LEMV nebuvo [4]. Yra atvejų aprašymų apie grybines infekcijas gydant anti-tnf, pvz. histoplazmozę arba aspergiliozę, nors dažnis ypatingai mažas [31]. Biologinė terapija kai kuriuose tyrimuose sieta ir su virusinėmis infekcijomis, įskaitant herpes zoster [32] bei virusinius hepatitus (B ir C) [21]. Manoma, kad dėl virusinių infekcijų prieš pradedant gydymą biologine terapija pacientus dėl jų reikėtų ištirti, kadangi prieš klinikinius tyrimus tai buvo atliekama [33]. Nors infliksimabas sietas su hepatito B viruso reaktyvacija keliuose aprašytuose atvejuose [31], naujame tyrime jokio ryšio tarp hepatito B reaktyvacijos ir biologinės terapijos nerasta [34]. Tuo tarpu rituksimabas kai kuriuose tyrimuose sietas su reta, bet itin sunkia fatališka patologija: progresuojančia multifokaline leukoencefalopatija, kuri vyksta dėl JC poliomaviruso aktyvacijos. Aprašyti tik keli atvejai, taigi sunku vertinti riziką [35], tačiau dėl būklės agresyvumo reikėtų išlikti budriems. Tuberkuliozė aktuali tema visiems, skiriantiems ir vartojantiems biologinę terapiją, kadangi daugelio šių vaistų veikimo mechanizmas TNF-alfa slopinimas, o ši molekulė yra svarbi imuninio atsako prieš Mycobactorium tuberculosis mechanizme [36]. DBBVR duomenimis, įvertinus biologine terapija gydytus pacientus, kuriems diagnozuoti 35 tuberkuliozės atvejai, jos dažnis buvo didesnis gydant adalimumabu ir infliksimabu ( / pm) nei etanerceptu (39/ pm), tuo tarpu gydant įprastais LEVM nustatytas tik 1 atvejis [31]. Tokius duomenis patvirtino ir Prancūzijos registras [37]. Daugelio klinikinių tyrimų ir registrų duomenys rodo tuberkuliozės rizikos padidėjimą pacientams, vartojantiems TNF-inhibitorius [19]. Atsižvelgiant į tai, prieš biologinę terapiją rekomenduotina krūtinės ląstos rentgenograma, odos ir imunologiniai testai. Ispanijos registro duomenys rodo, kad tuberkuliozės paieška prieš pradedant biologinę terapiją ir gydymas izoniazidu sumažina riziką, bet jos nepašalina [38]. Ryšys tarp šios infekcijos ir naujesnių vaistų rituksimabo, tocilizumabo išlieka neaiškus Navikai Kalbant apie biologinių vaistų saugumą, kartais bijoma navikinių procesų dėl šių vaistų veikimo į TNF, limfocitus, kurie atlieka svarbų vaidmenį imunopriežiūroje prieš vėžį. Tokia baimė yra ne be pagrindo metų metaanalizėje, į kurią buvo įtraukti 9 randomizuoti klinikiniai tyrimai 12

13 nustatyta, kad vėžio rizika gydant TNF inhibitoriais, ypač infliksimabu ir adalimumabu, buvo padidėjusi ir priklausoma nuo vaisto dozės [23]. Biologiniai vaistai įvairiuose tyrimuose sieti su padidėjusia limfomos [39,40], odos vėžio, ypač melanomos [39,41,42], kolorektalinio vėžio rizika [43]. Daugelio šių tyrimų trūkumas dažniai lyginti su bendrąja populiacija [40], o ryšys tarp tam tikrų navikų ir chroninių uždegimų gerai žinomas [44,45] metų didelės apimties metaanalizės, į kurią buvo įtraukti 63 randomizuoti klinikiniai tyrimai, duomenimis, nebuvo statistiškai reikšmingo nė vieno tipo vėžio rizikos padidėjimo vartojant TNF inhibitorius ir nebiologinius LEMV, lyginant su nebiologiniais LEMV [46]. Kitoje apžvalgoje, į kurią buvo įtraukti 11 tyrimų, navikinių procesų rizika vartojant biologinius vaistus taip pat buvo įvertinta kaip labai maža, ir su šiais vaistais nesietina [47]. Įvairiuose tyrimuose paneigta padidėjusi specifinių navikų rizika: limfomos [41,48,49], solidinių navikų [50]. Kai kuriuose tyrimuose, pavyzdžiui 2014 metų, kuriame buvo lyginami biologiniai vaistai su įprastais LEMV, netgi nustatyta, kad biologiniai vaistai sumažina vėžio riziką [51]. Pavyzdžiui duomenys iš britų, vokiečių bei švedų registrų rodo krūties bei kolorektalinio vėžio rizikos sumažėjimą gydant TNF inhibitoriais [50,52]. Naujausi tyrimai rodo, kad šiuo metu nėra pakankamai svarių įrodymų, jog biologiniai vaistai sukelia vėžį, tačiau reikalingi tolesni stebėjimai ir atsargumas [53] Hiperjautrumo reakcijos Hiperjautrumo reakcijos gana dažnos, bet paprastai švelnios. Kaip dažniausios reakcijos nurodomos: eritema, dilgėlinė, bėrimas, galimai lydimas skausmo ar edemos. Jas veikia vartojimo būdas, gretutinis kitų vaistų vartojimas bei premedikacija [1]. Viename tyrime apie 20% pacientų, vartojusių infliksimabą, pasireiškė ūmios hiperjautrumo reakcijos: niežulys, paraudimas ir dilgėlinė. Vėlyvojo tipo hiperjautrumo reakcijos (bėrimas, niežulys, artralgijos), pasireiškė 2,5% pacientų [54]. Injekcijos vietos reakcijos vartojant etanerceptą pasireiškė iki 40%, adalimumabą - iki 15% [55]. Naujesni vaistai, tokie kaip certolizumabas, golimumabas bei adalimumabas, atrodo, šias reakcijas sukelia rečiau 2-3% pacientų [56,57]. Tuo tarpu rituksimabas, panašu, labiau sietinas su šiomis reakcijomis: pirmosios infuzijos metu jos pasireiškia % pacientų, antrosios - 10 %. Priešingai nei infliksimabo atveju, kai reakcija gali pasireikšti po ilgo laiko, vartojant rituksimabą jos paprastai pasireiškia po pradinės gydymo dozės, ir, manoma, yra siejamos su ūmia B limfocitų žūtimi [58]. Dėl didelio dažnio, vartojant rituksimabą rekomenduojama prieš infuziją intraveniškai suleisti metilprednizolono, paracetamolio ir antihistamininių vaistų, siekiant sumažinti infuzinių reakcijų dažnį ir sunkumą [59]. Tačiau sunkios reakcijos ir vartojant rituksimabą, ir TNF inhibitorius, pasireiškia retai, ir biologinės terapijos sustabdyti paprastai nereikia. 13

14 Autoimuniniai odos pažeidimai Žinoma, kad biologinių vaistų vartojimas siejamas su autoantikūnų gamyba organizme. Tačiau gana paradoksalu, kad šių vaistų vartojimas siejamas su psoriazės atsiradimu, kurios gydymui jie patys yra indikuotini [60]. Be to, tokie pažeidimai dažniausiai pasireiškė pacientams, kurių pradinis atsakas į gydymą buvo geras [61]. Manoma, kad šio šalutinio reiškinio dažnis yra apie 1-5 % [62]. Pastebėta, kad tai gali įvykti bet kurioje gydymo stadijoje, yra neįprasto pasireiškimo, ir paprastai išnyksta nutraukus TNF-inhibitorius [63]. Psoriazės pasireiškimas siejamas su biologine terapija ir DBBVR [64] bei Prancūzijos registruose [65]. Vis dėlto, kadangi dauguma šio šalutinio reiškinio atvejų buvo aprašyti gydant reumatoidinį artritą, tai gali būti klaidingos diagnozės atvejai, kai iš tiesų pacientas sirgo psoriaze, kadangi dalis jos pirma pasireiškia sąnarių, o ne odos pažeidimais. Tačiau neramina tai, kad dažnis yra didesnis, negu būtų galima tikėtis vien dėl šios priežasties [62]. Aprašyti ir kiti autoimuniniai pažeidimai, pvz. į lupus panašus sindromas, vaskulitas, vitiligo [66,67], tačiau ryšys su biologine terapija išlieka neaiškus Širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimai Tai sudėtinga tema nagrinėti, nes uždegiminės sąnarių ligos pačios yra rizikos veiksnys širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimams atsirasti [68]. Vienas reiškinių, kurių baiminamasi, - ūminio koronarinio sindromo išsivystymas. Nors iš pradžių tikėtasi, kad priešuždegiminis šių vaistų poveikis gali netgi sumažinti miokardo infarkto riziką, pirmieji rimti duomenys rodantys, kad taip nėra, buvo paskelbti 2007 metais, kai DBBVR tyrime nustatyta, kad ūminių koronarinių reiškinių rizika gydant biologiniais vaistais nesiskyrė nuo tradicinės terapijos [69]. Naujesniame tyrime, į kurį buvo įtraukti daugiau nei 47 tūkstančiai metais JAV pradėjusių biologinę terapiją pacientų, nustatyta, kad anti-tnf turi didesnę riziką sukelti miokardo infaktą nei abataceptas, o šis didesnę nei tocilizumabas. Didžiausia rizika buvo siejama su etanerceptu ir infliksimabu, tačiau ir ji maža [70]. Nors šiame tyrime nustatyta maža rizika išsivystyti miokardo infarktui, rastas skirtumas tarp vaistų kliniškai reikšmingas, renkantis gydymą kitų rizikos veiksnių turintiems pacientams. Yra aprašytų atvejų, kai, gydant TNF-inhibitoriais, pasunkėjo arba naujai atsirado kongestinis širdies nepakankamumas. Pavyzdžiui, didžiulį tyrimą, kai etanerceptas skirtas kongestiniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, teko nutraukti anksčiau laiko dėl padidėjusio etanerceptą vartojusių pacientų mirštamumo [71]. Remiantis šiuo ir keliais kitais ankstyvais tyrimais, TNF inhibitoriai, kaip ir rituksimabas, tapo kontraindikuotini sergant kongestiniu širdies nepakankumu. 14

15 Vėliau atliktuose tyrimuose šis ryšys nebuvo nustatytas [72]. O naujausi tyrimai rodo priešingą reiškinį ištyrus DBBVR įtrauktus daugiau nei 16 tūkstančių pacientų, po vidutiniškai penkių metų, gydant biologiniais vaistais rizika atsirasti kongestiniam širdies nepakankamumui buvo netgi mažesnė nei gydant tradiciniais LEMV [73] Hematologinės reakcijos/citopenijos Tokie kraujo pokyčiai kaip anemija, trombocitopenija bei pancitopenija yra reti, ir jų monitoravimas šiuo metu rekomenduojamas tik vartojant anakinrą [1], kai kur, pvz., Jungtinėje Karalystėje (JK), ir vartojant visus TNF-inhibitorius [60]. Pancitopenija ir aplastinė anemija aprašytos kaip itin retos nepageidaujamos reakcijos vartojant TNF inhibitorius [74]. Tocilizumabo vartojimas labiau siejamas su neutropenija ir trombocitopenija [75]. Vieno didelio tyrimo metu laboratoriškai aptiktos subklinikinės neutropenijos dažnis nuo kontrolinės grupės skyrėsi net 7 kartus [26]. Vis dėlto šių pokyčių ryšio su infekcijų bei kraujavimų atsiradimu nenustatyta [26, 75]. Rituksimabo atveju dėl jo veikimo mechanizmo tikėtasi, kad gali pasireikšti B-limfocitų kiekio sumažėjimas, tačiau ilgalaikiuose tyrimuose hematologinių nepageidaujamų reakcijų sąsajų su rituksimabu nenustatyta [76]. Nepaisant to, manoma, kad bendras kraujo tyrimas klinikinėje praktikoje galėtų būti skirtas prieš gydymą rizikai nustatyti ir vėliau įvertinti pokyčius gydymo eigoje [60] Virškinamojo trakto ir kepenų pažeidimas Virškinamojo trakto ir kepenų pažeidimai vartojant biologinius vaistus reti. Tik vienas biologinis vaistas tocilizumabas yra siejamas su virškinamojo trakto perforacijomis. Keliuose ilgalaikiuose tyrimuose nustatytas nedidelis rizikos padidėjimas vartojant tocilizumabą [77]. Manoma, kad tai labai retai pasireiškiantis nepageidaujamas šio vaisto poveikis. Tuo tarpu ryšio tarp virškinamojo trakto ir kitų biologinių vaistų vartojimo nerasta [78]. Taigi, galbūt pacientams, kuriems yra buvę virškinamojo trakto perforacijų, virškinamojo trakto opų ar divertikulitas, reikėtų rinktis kitą biologinį vaistą nei tocilizumabas. Tocilizumabas taip turi stipriausia hepatotoksinį poveikį, pasireiškiantį kepenų fermentų aktyvumo padidėjimu, tačiau ne klinikiniais simptomais [79]. Kepenų sutrikimų atvejų ilgalaikių tyrimų metu stebėta ir vartojant TNF inhibitorius, tačiau retai, ir jie paprastai apsiribojo subklinikiniu kepenų fermentų aktyvumo padidėjimu [80]. 15

16 Neurologiniai sutrikimai Keletas neurologinių sutrikimų, pasireiškiančių ilgalaikio gydymo eigoje, yra siejami su biologiniais vaistais, ypač TNF-inhibitoriais. Šie sutrikimai apima optinį neuritą, išsėtinę sklerozę, įvairias periferinės demielinizuojančios neuropatijos formas [81]. Metaanalizės, į kurią buvo įtraukti ir klinikiniai, ir poregistraciniai tyrimai, duomenimis, demielinizuojantys sutrikimai pasireiškia apie 0,1 % visų biologinės terapijos atvejų [82]. Atrodo, kad daugelis nustatytų atvejų, kai vartojant TNF inhibitorius, pasireiškė demielinizuojantys nervų sistemos pažeidimai, buvo sublikinikinių formų paūmėjimas, tačiau aiškus priežastinis ryšys nenustatytas [83]. Nors Ispanijos Registro duomenimis, ryšio tarp biologinės terapijos ir demielinizacijos nebuvo [84], kituose tyrimuose teigiama, kad biologiniai vaistai demielinizuojančių ligų tikimybę padidina 30 % [85]. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija, demielinizuojantis centrinės nervų sistemos pažeidimas, kuriam išsivysčius pacientas per kelis mėnesius miršta, taip pat siejama su keliais biologiniais vaistais, tarp jų ir su dėl šios priežasties iš prekybos išimtu natalizumabu [6], ir plačiai vartojamu rituksimabu [85]. Aprašyta ne viena dešimtis šio sutrikimo atvejų, vartojant rituksimabą klinikinėje praktikoje [86], ir šį vaistą reikėtų stebėti toliau Intersticinė plaučių liga Tyrime, kuriame buvo įvertinti beveik 14 tūkst. pacientų, ryšio tarp biologinės terapijos ir intersticinės plaučių ligos rizikos pacientams sergantiems reumatoidiniu artritu nebuvo [87]. Visgi, vidutinė paciento stebėjimo trukmė šiame tyrime buvo tik pusė metų. Tokį trumpą stebėjimo laikotarpį galbūt pateisina tai, kad ankstesnėje sisteminėje apžvalgoje pastebėta, jog intersticinė plaučių liga dažniausiai pasireiškia per 20 savaičių nuo gydymo pradžios [88]. Aprašyti keli šimtai intersticinės plaučių ligos pradžios arba paūmėjimo atvejų, tačiau tikslus priežastinis ryšys išlieka neaiškus [89]. Kai kurie mokslininkai teigia, kad galbūt pats didesnis ligos aktyvumas, dėl kurio renkamasi biologinę terapiją, lemia intersticinės plaučių ligos vystymąsi [88]. Apibendrinant, matome, kad kai kurie šalutiniai reiškiniai (infekcijos, alerginės reakcijos) aprašomi kaip gana dažni. Kiti šalutiniai reiškiniai, tokie kaip intersticinė plaučių liga ar navikai, yra reti, tačiau pavojingi. Gali būti, kad jų dažnis nepakankamai įvertintas ilgalaikiuose tyrimose įprastomis klinikinėmis sąlygomis, todėl reikalingi tolesni ilgalaikiai stebėjimai ir farmacinio budrumo sistema, Atsižvelgę į tai, šiuo tyrimu siekiame įvertinti ilgalaikio gydymo biologiniais vaistais saugumą. 16

17 11. TYRIMO METODIKA Tyrimo organizavimas Siekiant įvertinti ilgalaikės biologinės terapijos saugumą autoimuniniais artritais sergantiems pacientams, 2015 metų rugsėjo - gruodžio mėnesiais Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikų (LSMU) Reumatologijos skyriuje bei konsultacinėje poliklinikoje buvo nagrinėjamos pacientų, sergančių autoimuniniais artritais ir gydomų biologine terapija, ambulatorinės kortelės. Tyrimo organizavimo etapai buvo šie: 1. mokslinių šaltinių paieška ir analizė; 2. anketos, pagal kurią nagrinėtos anketos, sudarymas; 3. LSMU Bioetikos Centro leidimas; 4. anketinis ambulatorinių kortelių nagrinėjimas; 5. duomenų bazės sudarymas; 6. statistinė duomenų analizė ir jų vertinimas Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka Tyrimo objektas ilgalaikės ( 2 metai) biologinės terapijos saugumas autoimuniniais artritais sergantiems pacientams. Tyrimo subjektas LSMU KK gydyti autoimuniniais artritais sergantys pacientai, kuriems ilgiau nei 2 metus taikoma biologinė terapija. Šio tyrimo populiacija LSMU KK biologine terapija autoimuniniais artritais sergantys pacientai gydyti bent 2 metus. Buvo taikomi netikimybinės (patogiosios) imties atrankos metodas: nagrinėjamos visos prieinamos įtraukimo kriterijus atitinkančios ambulatorinės kortelės. Įtraukimo kriterijai buvo šie: 1. Pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, psoriaziniu artritu arba ankiloziniu spondilitu. 2. Vartojamas adalimumabas, etanerceptas, infliksimabas, rituksimabas arba tocilizumabas. 3. Gydymo biologiniais vaistais trukmė iki vertinimo momento ilgiau nei 2 metai. 17

18 11.3. Tyrimo metodai Išanalizavus mokslinius šaltinius, sudaryta ambulatorinių kortelių nagrinėjimo anketa. Ja buvo anonimiškai vertintos atrankos kriterijus atitikusios ambulatorinės kortelės. Anketą sudarė 8 klausimai. Pirmieji du klausimai buvo demografiniai (amžius, lytis). 3-6 klausimai buvo skirti įvertinti ligą ir jos gydymą: vertinta klinikinė diagnozė ir jos nustatymo data, vartotas(-i) biologinis(-iai) vaistas(-ai) ir jų vartojimo pradžia, greta vartoti vaistai ir gretutinės būklės. 7-8 klausimais buvo siekiama įvertinti biologinių vaistų saugumą. 7 klausime buvo pateikti galimi šalutiniai reiškiniai, kurių sąrašas sudarytas išnagrinėjus literatūros duomenis. Viso buvo galima pasirinkti 18 atsakymo į šį klausimą variantų. Ties kiekvienu jų buvo įrašomi svarbūs šalutinio reiškinio duomenys (nustatymo data, svarbūs šalutinio reiškinio aspektai). 8 klausimas buvo pildomas, jeigu biologinė terapija buvo sustabdyta tokiu atveju buvo įrašymą sustabdymo(-ų) priežastis ir data Duomenų analizės metodai Statistinė duomenų analizė atlikta Microsoft Office Excel 2011 ir SPSS for Mac 21.0 programomis. Kiekybiniai kintamieji pateikiami kaip aritmetinis vidurkis, standartinė paklaida, mediana, reikšmių aibės plotis. Atitinkamiems dydžiams apskaičiuoti 95% pasikliautinieji intervalai (PI). Kiekybinių rodiklių palyginimui tarp grupių buvo naudojamas nepriklausomų imčių Stjudento t- testas. Kokybinių dydžių palyginimui naudotas Chi kvadrato testas. Statistinėms hipotezėms tikrinti buvo naudojamas 95% statistinio pasikliovimo (p < 0,05) lygmuo. Pagal biologinės terapijos skyrimo pradžios ir ambulatorinių kortelių nagrinėjimo datas buvo nustatytas bendras biologinės terapijos suminis vartojimo laikas tiriamojoje imtyje. Tai buvo apskaičiuota sudedant visų vertintų pacientų biologinės terapijos trukmes. Tokiu pat metodu apskaičiuoti kiekvieno vaisto suminiai vartojimo laikai. Imtyje esant skirtingiems vaistų suminio vartojimo laikams, siekiant patikimai palyginti vaistus, buvo apskaičiuoti šalutinių reiškinių pasireiškimo dažniai šimtui paciento metų (tekste žymima 100 pm). Vertinant specifinių reiškinių (navikų ir aktyvios tuberkuliozės) dažnį, buvo apskaičiuotas standartizuotas sergamumo santykis. Jis gautas padalijus įvykio pasireiškimo dažnį per 100 pm tirtojoje imtyje iš šio dažnio bendrojoje populiacijoje. Lyginant du biologinius vaistus tarpusavyje, saugumo atžvilgiu, buvo apskaičiuotas išvestinis dydis galimybių santykių santykis (GSS, angl. Ratio of odds ratios). Jam gauti pirma buvo logistine regresija apskaičiuotas kiekvieną vaistą vartojusių pacientų galimybių santykis su visus kitus vaistus vartojusiais pacientais pasireikšti bent vienam šalutiniam reiškiniui. Iš dviejų galimybių santykių 18

19 išvestas santykis ir gautas GSS. Siekiant įvertinti ir palyginti laiką iki biologinio vaisto sustabdymo dėl šalutinio reiškinio arba pakeitimo buvo atlikta Kaplan-Meier išlikimo funkcija, vaistams palyginti buvo naudojamas log-rank testas. 19

20 12. REZULTATAI Pacientų ir jų gydymo eigos charakteristika Buvo išanalizuoti 113 pacientų, sergančių autoimuniniais artritais (reumatoidiniu artritu, psoriaziniu artritu bei ankiloziniu spondilitu) ir gydytų biologiniais vaistais du ir daugiau metų, duomenys. Svarbiausios jų demografinės, ligos ir gydymo charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Iš jos matyti, kad dauguma į tiriamąją imtį patekusių pacientų (58,5%) buvo moterys. Amžiaus vidurkis buvo 48.7 metai (standartinis nuokrypis (SD) 10.71). Vidutinė ligos trukmė iki vertinimo momento metai (SD 7.78). Dažniausia klinikinė diagnozė buvo reumatoidinis artritas (51.3%). Ji taip pat dažniausia buvo moterų grupėje (72.73%) tuo tarpu vyrams dažniausiai nustatytas ankilozinis spondilitas (66%). Dauguma pacientų (95.6%) greta vartojo kokius nors vaistus, dažniausiai ligos eigą modifikuojančius vaistus (LEMV), rečiau nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU), rečiausiai - gliukokortikoidus (GKK) (1 lentelė). Gretutinės ligos buvo nustatytos pusei (N=56) pacientų. Tiriamojoje imtyje dažniausiai skirtas biologinis vaistas buvo etanerceptas. Jis buvo skirtas 68 (60.2%) pacientams. Rečiausiai buvo skirtas rituksimabas - 9 pacientams (8%) (1 lentelė). Vidutinis laiko tarpas nuo diagnozės iki biologinės terapijos pradžios buvo 8.56 metai (SD 7.04). 77 pacientai (69%) vartojo pirmąjį jiems skirtą biologinį vaistą, 25 (22.1%) antrąjį, 9 (8%) trečiąjį, 1 (0.9%) ketvirtąjį. Statistiškai reikšmingo šalutinių reiškinių pasireiškimo dažnio ryšio nei su pacientų amžiumi, nei su lytimi, nei su pagrindine liga, nei su gretutine patologija ar kartu vartotais kitais cheminiais imunosupresiniais vaistais nerasta (p>0.05). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp laiko nuo klinikinės diagnozės nustatymo ir bent vieno šalutinio reiškinio pasireiškimo. Pacientų, kuriems nepasireiškė šalutinių reiškinių (N=36), vidutinė trukmė nuo diagnozės nustatymo medicininių dokumentų vertinimo metu buvo 12.6 metų (SD 7.39), o tų, kuriems šalutinių reiškinių pasireiškė metai (SD 7.78). Taigi, pacientams, kuriems klinikinė diagnozė nustatyta seniau, šalutiniai reiškiniai pasireiškė dažniau (p= 0.034). 20

21 1 lentelė. Svarbiausios pacientų ir jų gydymo charakteristikos Lytis Vyrai Moterys 47 (41.6%) 66 (58.4%) Amžius Vidurkis (SD) Mediana (reikšmių aibės plotis) >65m (10.71) 49 (19-78) 7 (6.2%) Vidutinė ligos (SD 7.78) trukmė metais Klinikinė diagnozė RA AS PsA Viso Vyrai Moterys Viso 10 (17.2%) 48 (82.8%) 58 (51.3%) 31 (73.8%) 11 (26.2%) 42 (37.2%) 6 (46.2%) 7 (53.8%) 13 (11.5%) 47 (41.6%) 66 (58.4%) 113 (100%) Greta vartoti vaistai Skirtas biologinis vaistas Gretutinės ligos Vidutinis laikas nuo diagnozės iki biologinės terapijos Vidutinė biologinės terapijos trukmė metais Kelintą biologinį vaistą vartojo Šalutiniai reiškiniai LEMV GKK NVNU LEMV + GKK LEMV + NVNU GKK + NVNU LEMV + GKK + NVNU Nevartoti jokie ADA INF RIT ETA TOC Egzistavo: Neegzistavo: 8.56 (SD 7.04) 6.25 (SD 2.9) Pirmą Antrą Trečią Ketvirtą Pasireiškė 16 (27.6%) 4 (6.9%) 4 (6.9%) 9 (15.5%) 11 (19%) 0 11 (19%) 3 (5.2%) 8 (13.8%) 26 (44.8%) 8 (13.8%) 34 (58.6%) 11 (19%) 56 (49.5 %) 57 (51.5%) 19 (45.2%) 1 (2.4%) 6 (14.3%) 2 (4.8%) 4 (9.5%) 3 (7.1%) 5 (11.9%) 2 (4.8%) 12 (28.6%) 18 (42.9%) 1 (2.4%) 26 (61.9%) 1 (2.4%) 77 (69%) 25 (22.1%) 9 (8%) 1 (0.9%) 77 (68.1%) 36 (31.9%) 7 (53.8%) (7.7%) 4 (30.8%) 1 (7.7%) (23.1%) 3 (23.1%) 0 8 (61.5%) 0 42 (37.2%) 5 (4.4%) 10 (8.8%) 12 (10.6%) 19 (16.8%) 4 (3.5%) 16 (14.2%) 5 (4.4%) 23 (20.4%) 47 (41.6%) 9 (8 %) 68 (60.2%) 12 (10.6%) Nepasireiškė Paaiškinimai: ADA adalimumabas; INF infliksimabas; ETA etanerceptas; RIT rituksimabas; TOC tocilizumabas Šalutinių reiškinių dažnis ir pobūdis Bendras biologinės terapijos skyrimo laikas tiriamojoje imtyje buvo paciento metai (pm). Vidutinė vieno paciento biologinės terapijos trukmė 6.25 metų (SD 2.9). Viso aprašyta 190 šalutinių reiškinių, pasireiškę 77-iems (68.7%) pacientams. Šalutinių reiškinių pobūdis ir dažniai nurodyti 2 lentelėje. 21

22 2 lentelė. Šalutinių reiškinių kiekis ir dažnis vartojant biologinę terapiją Nepageidaujamas reiškinys N Dažnis per 100 pm Sunki bakterinė infekcija Tuberkuliozė Herpes Zooster Grybelinė sunki infekcija Kita oportunistinė infekcija Hepatitas B/C Autoimuninė liga Kraujo reakcija Neurologinis reiškinys Infuzinė reakcija Navikas Piktybinis navikas Kardiovaskulinis įvykis Kongestinis ŠN Alergija Kepenų funkcijos sutrikimai Kraujavimas iš virškinamojo trakto Plaučių pažeidimas Dažniausiai nustatytas šalutinis reiškinys buvo infekcija. Viso aprašytos 86 bakterinės infekcijos (12.17/100 pm), pasireiškusios 52 (46.02%) pacientams, dėl kurių buvo reikalinga hospitalizacija ir/ar skirtas gydymas antibiotikais. 10 (8.8%) pacientų pasireiškė dvi, po 5 (4.4%) pacientus trys ir keturios tokios infekcijos. Pagal lokalizaciją šios infekcijos pasiskirstė taip: 23 (26.7%) buvo kvėpavimo takų, 22 (25.6%) šlapimo takų, 12 (14%) akių, ausių, nosies, gerklės ir burnos, 10 (11.6%) odos ir minkštųjų audinių, 8 (9.3%) virškinimo sistemos, po 4 (4.7%) kaulų ir sąnarių bei kraujo (sepsiai) ir po 1 (1.2%) centrinės nervų sistemos, operacinės žaizdos bei lytinių takų infekciją. Nenustatytas infekcijų pasireiškimo ryšys nei su pacientų amžiumi, nei su pagrindine liga, nei su gretutinėmis ligomis ar greta vartotais cheminiais imunosupresiniais vaistais. Keturi sepsio atvejai nustatyti trims pacientams. Vienam ankiloziniu spondilitu sergančiam pacientui sepsis pasireiškė du kartus, vartojant skirtingus biologinius vaistus: pirmojo sepsio, kuris pasireiškė 11 mėnesių nuo biologinės terapijos pradžios, metu jis vartojo etanerceptą, antrojo, pasireiškusio po 8 metų, adalimumabą. Kitam ankiloziniu spondilitu sergančiam pasientui, vartojusiam infliksimabą, sepsis pasireiškė po metų ir 3 mėnesių. Tuo metu pacientui nustatyta ir galimai su šią infekciją lėmusi liga lėtinė mieloleukemija. Trečioji pacientė, kuriai diagnozuotas sepsis, serga reumatoidiniu artritu ir vartoja rituksimabą. Sepsis jai pasireiškė vieni metai nuo rituksimabo skyrimo pradžios. Pastebėtina, kad visi pacientai, kuriems pasireiškė sepsis, vartojo ir GKK, ir LEVM, ir NVNU. Kitos itin sunkios infekcijos meningito atvejis nustatytas dėl psoriazinio artrito etanerceptu 2 metus ir 4 mėnesius gydytam pacientui po trauminių veido kaulų lūžių. 22

23 Nustatyti 7 (0.99/100 pm) tuberkuliozės atvejai, iš kurių 5 (0.71/100 pm) latentinės formos ir 2 (0.28/100 pm) - aktyvios. Latentinė tuberkuliozės forma diagnozuota vidutiniškai po 4 metų ir 8 mėnesių nuo biologinės terapijos pradžios. Aktyvios tuberkuliozės atvejai nustatyti pacientams, kurių vienas vartojo infliksimabą, kitas adalimumabą. Infliksimabą vartojusiam pacientui aktyvi tuberkuliozė nustatyta po 4 mėnesių vaisto vartojimo, o po tuberkuliozės gydymo skirtas kitas vaistas etanerceptas. Adalimumabą vartojusiam pacientui aktyvi tuberkuliozė diagnozuota po 6 mėnesių nuo vaisto vartojimo pradžios, o po pertraukos šis pacientas grįžo prie to paties vaisto. Standartizuotas sergamumo aktyvia tuberkuliozės forma santykis buvo 4.91 (PI ). Taip pat pasireiškė 6 (0.85/100 pm) sunkios herpetinės infekcijos ir 3 (0.42/100 pm) hepatito B ar C atvejai. Antras dažniausias šalutinis reiškinys buvo alergija, 21 (18.58%) pacientui pasireiškusi 26 kartus (3.68/100 pm). Taip pat stebėtos 7 (0.99/100 pm) sunkios infuzinės ir injekcijos vietos reakcijos. 5 infuzinės reakcijos pasireiškė infliksimabą (N=3), rituksimabą (N=1), tocilizumabą (N=2), 2 injekcijos vietos reakcijos pasireiškė etanerceptą vartojusiems pacientams. Alergijos, injekcijos vietos bei infuzinės reakcijos dažniausiai (57.58%) stebėtos per pirmuosius biologinio vaisto vartojimo metus. 2 pacientams biologinės terapijos eigoje pasireiškė autoimuniniai sutrikimai: reumatoidiniu artritu sergantis vyras po beveik 5 metų infliksimabo vartojimo susirgo hemoraginiu vaskulitu, kitam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui po 6 mėnesių infliksimabo vartojimo pasireiškė psoriazė. Biologinės terapijos eigoje buvo nustatyti 7 (0.99/100 pm) navikiniai susirgimai. Iš jų 2 gerybiniai (kepenų hemangioma ir kiaušidės cistoma) ir 5 piktybiniai (0.71/100 pm). Iš piktybinių navikų po vieną nustatytos lėtinė mieloleukemija, duktalinė krūties karcinoma, lobulinė krūties karcinoma, gimdos kaklelio karcinoma ir papilinė skydliaukės karcinoma. Piktybinių navikų standartizuotas sergamumo santykis buvo 1.18 (PI ), taigi sergamumas piktybiniais navikais statistiškai reikšmingai nuo bendrosios populiacijos nesiskyrė. Taip pat stebėti kardiovaskulinės sistemos sutrikimai: 8 (1.13/100 pm) ūmūs kardiovaskulinės sistemos įvykiai, iš kurių 7 smegenų insultai ir vienas miokardo infarktas, ir 6 (0.85/100 pm) širdies nepakankamumo atsiradimo arba pasunkėjimo atvejai. Kardiovaskulinės sistemos sutrikimai pasireiškė vidutiniškai po 3 metų ir 9 mėnesių nuo biologinės terapijos pradžios. Nustatyti 4 (0.57/100 pm) neurologiniai sutrikimai, 2 (0.28/100 pm) plaučių pažeidimo, 1 (0.14/100 pm) kraujavimo iš virškinamojo trakto, 8 (1.13/ 100 pm) kepenų funkcijos sutrikimo ir 5 (0.71/100 pm) kraujo elementų pažeidimo atvejai. Vertinant biologinės terapijos saugumą skirtingomis ligomis sergančių pacientų grupėse, reikšmingo skirtumo nestebėta. Kaip matyti 3 lentelėje, nors didžiausia dalis pacientų, patyrusių bent vieną šalutinį reiškinį, buvo ankiloziniu spondilitu sergančių pacientų grupėje (69%), skirtumas nuo kitomis ligomis sergančių pacientų nebuvo reikšmingas. Kita vertus, pastebėtina, kad bendras šalutinių reiškinių dažnis buvo didžiausias reumatoidiniu artritu sergančių pacientų grupėje (27 ŠR/100pm). 23

24 3 lentelė. Šalutinių reiškinių dažnis skirtingomis ligomis sergančių pacientų grupėse Vartojo Bendras vartojimo ŠR pasireiškė (%) Viso ŠR Visų ŠR/100 pm pacientų laikas (pm) AS (69%) RA (67.2%) PsA (53.8%) Šalutinių reiškinių dažnio pokytis biologinės terapijos eigoje Vertinant bendro nepageidaujamų reiškinių skaičiaus kitimo laike nuo biologinės terapijos pradžios tendenciją, matoma, kad, nors šalutinių reiškinių pirmaisiais biologinės terapijos vartojimo metais pasireiškė šiek tiek daugiau nei visais kitais laikotarpiais kartu, statistinio reikšmingumo šis skirtumas nepasiekė (p<0.05). Didžiausia proporcija pacientų patyrė šalutinius reiškinius pirmaisiais biologinės terapijos vartojimo metais (0.35 per vienus paciento metus, PI ), mažiausia šeštaisiais (0.23 per vienus paciento metus, PI ), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo ir tarp šių grupių nebuvo. Visais biologinės terapijos skyrimo laikotarpiais nepageidaujamų reiškinių skaičius, tenkantis vienam pacientui per metus, išliko panašus (1 paveikslas). Pirmojo arba vienintelio biologinio vaisto vartojimo metu bent 1 šalutinis reiškinys pasireiškė 61.65% pacientų (N=70), antrojo 54.29% (N=19), trečiojo 80% (N=8). 1 paveikslas. Nepagedaujamų reiškinių kiekio pacientui per metus (95% PI) kitimas biologinės terapijos eigoje Paaiškinimai: laikotarpiai atitinka biologinės terapijos vienus metus, pvz. 0-1 atitinka pirmuosius 12 mėnesių, 1-2 atitinka mėnesius, toliau - atitinkamai. Proporcijos apskaičiuotos atitinkamai pagal tuo laikotarpiu biologinę terapiją vartojusių pacientų ir pasireiškusių šalutinių reiškinių skaičių 24

25 Dažniausių su biologine terapija siejamų šalutinių reiškinių bakterinių infekcijų, dėl kurių skirti antibiotikai ir/ar buvo reikalinga hospitalizacija dažnis taip pat nekito skirtingais biologinės terapijos vartojimo laikotarpiais. Nustatytas infekcijų dažnis vienam pacientui per metus pirmaisiais biologinės terapijos metais buvo vidutiniškai 0.15 (PI ), ir kaip pavaizduota 2 paveiksle, gydymo eigoje reikšmingai nekito. 2 paveikslas. Bakterinių infekcijų kiekio pacientui per metus (95% PI) kitimas biologinės terapijos eigoje Paaiškinimai: laikotarpiai atitinka biologinės terapijos vienus metus, pvz. 0-1 atitinka pirmuosius 12 mėnesių, 1-2 atitinka mėnesius, toliau - atitinkamai. Proporcijos apskaičiuotos atitinkamai pagal tuo laikotarpiu biologinę terapiją vartojusių pacientų ir pasireiškusių bakterinių infekcijų skaičių Specifinių vaistų saugumas ir jų tarpusavio palyginimas Vertinti pacientai gydymo eigoje vartojo vieną ar kelis iš penkių biologinių vaistų (adalimumabo, infliksimabo, etanercepto, rituksimabo ir tocilizumabo). Įvertintoje imtyje ilgiausia bendra vartojimo trukmė buvo etanercepto (273.3 paciento metai), antras pagal bendrą vartojimo laiką buvo infliksimabas ( paciento metai). Trumpiausias suminis vartojimo laikotarpis buvo tocilizumabo (29.9 paciento metai). Vaistų vartojimo ir šalutinių reiškinių pasireiškimo konkrečių vaistų vartojimo metu tendencijos pateiktos 3 lentelėje. Pastebėtina, kad didžiausias šalutinių reiškinių dažnis nustatytas pacientams, vartojusiems tocilizumabą (43.48/100 pm), tačiau dėl mažo šio vaisto suminio vartojimo 25

26 laiko imtyje tokį rezultatą vertinti sunku. Iš sumiškai ilgai vartotų vaistų didžiausia šalutinių reiškinių proporcija nustatyta infliksimabą vartojusių pacientų grupėje (31.15/100 pm), mažiausia tarp vartojusių etanerceptą (20.12/100 pm) ir adalimumabą (20.71/100 pm). Didesnį šalutinių reiškinių dažnį infliksimabą vartojusių pacientų grupėje patvirtina ir tai, kad tarp šių pacientų buvo didžiausia dalis patyrusių bent vieną šalutinį reiškinį (74.47%). Mažiausia dalis šalutinius reiškinius patyrusių pacientų buvo tarp vartojusių tocilizumabą (41.67%) ir etanerceptą (52.94%). Dalį didesnio šalutinių reiškinių dažnio tarp infliksimabą vartojusių pacientų paaiškina specifinio šalutinio reiškinio bakterinių infekcijų dažnis. Šis šalutinis reiškinys infliksimabą vartojusiems pacientams pasireiškė dažniausiai (15.57/100 pm), tuo tarpu vartojusiems dažniausiai skirtą etanerceptą rečiausiai (8.74/100 pm). Alerginių ir infuzinių reakcijų pasireiškimo tendencijos tirtojoje imtyje skyrėsi nuo bakterinių infekcijų. Dažniausiai šios reakcijos pasireiškė rituksimabą ir tocilizumabą vartojusiems pacientams (atitinkamai 7.77/100 pm ir 10.03/100pm), o iš vaistų, vartotų ilgą suminį laiką - etanerceptą (5.54/100 pm). Rečiausiai tokios reakcijos pasireiškė adalimumabą vartojusiems pacientams (2.14/100 pm). Išsamiau specifiniai vaistų vartojimo ir saugumo požymiai pateikti 4 lentelėje. 4 lentelė. Skirtingų biologinių vaistų vartojimo ypatumai ir saugumo rodikliai ADA ETA INF RIT TOC Vartojo pacientų Bendras vartojimo laikas (pm) ŠR pasireiškė (%) 14 (60.87) 36 (52.94) 35 (74.47) 6 (66.67) 5 (41.67) Viso NR Visų NR/100 pm Bakterinių infekcijų/100 pm Alergijų ar infuzinių reakcijų/100 pm Siekiant netiesiogiai įvertinti ir palyginti skirtingų biologinių vaistų saugumą, buvo įvertintas galimybių santykis (angl. Odds Ratio) pasireikšti bent vienam šalutiniam reiškiniui lyginant kiekvieną biologinį vaistą vartojusius pacientus su visus kitus vaistus vartojusiais pacientais. Lyginant šiuos galimybių santykius, buvo suskaičiuotas išvestinis dydis galimybių santykių santykis (angl. Ratio of odds ratios), kuris parodė tirtų pacientų vartotų biologinių vaistų tarpusavio saugumo skirtumus, matomus 3 paveiksle. Šis netiesioginis palyginimas leidžia pastebėti statistiškai reikšmingą etanercepto pranašumą saugumo atžvilgiu prieš kiekvieną kitą iš imties pacientų vartotų biologinių vaistų. Ryškiausias skirtumas matomas tarp etanercepto ir infliksimabo (galimybių santykių santykis (GSS) 4.27, PI ), kiek mažesnis tarp etanercepto ir adalimumabo (GSS 1.76, PI ). 26