LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA Medicinos fakultetas Urologijos klinika Aurimas Opolskis ANKSTYVOS IR ATIDĖTOS SPINDULINĖS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA Medicinos fakultetas Urologijos klinika Aurimas Opolskis ANKSTYVOS IR ATIDĖTOS SPINDULINĖS TERAPIJOS EFEKTYVUMO PALYGINIMAS PACIENTAMS SERGANTIEMS LOKALIAI IŠPLITUSIU PROSTATOS VĖŽIU, KURIEMS ATLIKTA RADIKALI PROSTATEKTOMIJA Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro mokslinis darbas Mokslinis vadovas: prof. dr. Daimantas Milonas Kaunas, 2017

TURINYS 1. SANTRAUKA... 3 2. SUMMARY... 4 3. PADĖKA... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS... 5 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5 6. SANTRUMPOS... 6 7. SĄVOKOS... 7 8. ĮVADAS... 8 9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...10 9.1 Darbo tikslas......10 9.2 Darbo uždaviniai......11 10. LITERATŪROS APŽVALGA... 11 10.1 Prostatos vėžio rizikos grupės... 11 10.2 Mažos rizikos prostatos vėžio gydymas... 12 10.3 Vidutinės ir didelės rizikos prostatos vėžio gydymas... 14 10.4 Radikali prostatektomija, aktyvus sekimas ar spindulinė terapija... 15 10.5 Spindulinė terapija po radikalios prostatektomijos... 15 10.6 Apibendrinimas... 16 11. TYRIMO METODIKA... 18 11.1 Tyrimo objektas... 18 11.2 Tiriamųjų atranka... 18 11.3 Tyrimo organizavimas ir duomenų analizės metodai... 18 12. REZULTATAI... 20 12.1 Bendri tiriamųjų duomenys...20 12.2 Tiriamųjų duomenys pagal taikytą spindulinę terapiją...23 12.3 ast ir ankstyvos bei vėlyvos sst palyginimas...25 13. REZULTATŲ APTARIMAS... 27 14. IŠVADOS... 28 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 29 2

1. SANTRAUKA Aurimas Opolskis ANKSTYVOS IR ATIDĖTOS SPINDULINĖS TERAPIJOS EFEKTYVUMO PALYGINIMAS PACIENTAMS SERGANTIEMS LOKALIAI IŠPLITUSIU PROSTATOS VĖŽIU, KURIEMS ATLIKTA RADIKALI PROSTATEKTOMIJA Tyrimo tikslas. Palyginti, kuri gydymo taktika yra efektyvesnė pacientams po radikalios prostatektomijos (RP) sergant lokaliai išplitusiu (aukštos rizikos) prostatos vėžiu. Uždaviniai. 1) Išsiaiškinti, kurie faktoriai daro įtaką ligos progresijai; 2) Nustatyti laiko tarpą iki ligos progresijos (LP), taikant pacientams ast; 3) Nustatyti laiko tarpą iki LP, taikant pacientams sst; 4) Palyginti ast ir sst terapijų efektyvumą iki ligos progresijos; 5) Palyginti ankstyvos ir atidėtos sst gydymo efektyvumą ligos progresijai. Metodai. Retrospektyvinis vienmomentis tyrimas. Duomenų surinkimui naudota MS Office Excel 2016. Statistinei duomenų analizei naudota MS IBM SPSS 23.0 Statistics. Predikciniai veiksniai tirti atliekant vienmatę ir daugiamatę analizę. Tyrimo dalyviai. Tiriamųjų imtį sudarė 105 pacientai, kuriems 2003-2015 Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Urologijos klinikoje buvo atlikta RP, nustatyta aukštos rizikos PCa (PSA >20ng/ml ir/ar pt3n0m0 ir/ar Gleason balas 8), ir taikyta ast arba sst. Tyrimo rezultatai. Pacientų amžiaus mediana buvo 64 m., kvartilis (IQR) (60-69) ir PSA mediana buvo gauta 9,48 ng/ml, IQR (7,5-10,6). ast buvo atlikta 30-čiai (29,5 proc.) ir sst 75-iems (70,5 proc.) vyrams. ST spindulių dozės mediana gauta 70 (66-70 kvartilis) Gy. Pacientai, kuriems buvo atlikta ast turėjo aukštesnį Gleason balą (p = 0,031), patologinę stadija (p = 0,0001), daugiau rizikos faktorių (p = 0,015) palyginus su sst pacientų grupe. Pagal kitus parametrus nebuvo skirtumų tarp abiejų pacientų grupių. Gleason balai buvo vienintelis reikšmingas parametras daugiamatėje Cox regresinėje analizėje: rizikų santykis buvo 1,886, esant 95 proc. pasikliautiniam intervalui (PI, 1,02-3,48), p = 0,043. Apskaičiuotas visų tiriamųjų 5 ir 10 metų be klinikinės progresijos išgyvenamumas buvo 93,3 proc. ir 74,3 proc. Apskaičiuota klinikinės progresijos mediana 134 mėn. (95 proc. PI, 119,1-148,9). 5 ir 10 m. išgyvenamumas be klinikinės progresijos ast ir sst grupėse nesiskyrė: 91,2 proc. su 73 proc. ir 94,3 proc. su 74,8 proc. atitinkamai (p = 0,13). Ankstyvos ir atidėtos sst veiksmingumas nesiskiria gydant pacientus su aukštos rizikos PCa, kuriems buvo taikyta RP, p = 0,67. Išvados: ast ir sst veiksmingumas yra panašus gydant pacientus su aukštos rizikos PCa, kuriems buvo taikyta RP. Gydymo saugumas ir gyvenimo kokybė galėtų būti svarbūs parametrai pasirenkant ST metodą. 3

2. SUMMARY Aurimas Opolskis ADJUVANT VERSUS SALVAGE RADIOTHERAPY: TREATMENT EFFECTIVENESS COMPARISON OF LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER AFTER RADICAL PROSTATECTOMY Aim. To compare adjuvant versus salvage radiotherapy effectiveness of locally advanced (high-risk) prostate cancer after radical prostatectomy. Objectives. 1) To find out which factors are important for progression. 2) To estimate relapse time after sst; 3) To estimate relapse time after ast; 4) To find out which ast or sst is more effective; 5) To find out which early or delay sst is more effective. Methods. It is retrospective analysis. It was used MS Office Excel 2016 for data collection and MS IBM SPSS 23.0 Statistics analysis. The data were evaluated by univariate and multivariate analyses. Study participants. 105 patients with locally advanced prostate cancer (PCa) underwent radical prostatectomy (RP) and adjuvant or salvage radiotherapy (art or srt) between 2003-2015 in the Department of Urology, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics. Results. Median patients age was 64 years, interquartile range (IQR) (60-69) and median PSA was 9.48 ng/ml, IQR (7,5-10,6). art was initiated to 30 (29.5%) and salvage to 75 (70.5%) men. Median radiation dose was 70 (66-70) Gy. Men underwent art had higher GS (p=0.031), pt (0.0001), more high-risk PCa factors (p=0,015) comparing to men in srt group. There were no differences comparing other parameters between groups. GS was only significant parameter in multivariate Cox regression analysis: hazard ratio (HR) 1,886, 95% confidence intervals (CI, 1,02-3,48), p = 0,043. Estimated 5 and 10-year CPFS was 93.3 and 74.3% with median calculated time to CP 134 (95%CI, 119.1-148.9) months. Estimated CPFS at 5 and 10-years was not different comparing art vs. srt - 91.2 and 73% vs. 94.3 and 74.8%, respectively (p = 0.13). RT effectiveness was not different comparing early srt and delay srt, p=0.67. Conclusions. For locally advanced prostate cancer art and srt shows equal efficacy on clinical disease progression. Safety and quality of life could be important parameters to make decision on radiation treatment modality. 4

3. PADĖKA Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui prof. dr. Daimantui Milonui už skirtą laiką, pastabas ir pagalbą. 4. INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Leidimą tyrimui atlikti išdavė LSMU Bioetikos centras 2016 m. spalio 17d. Leidimo Nr. BEC-MF-25. 5

6. SANTRUMPOS AS aktyvus stebėjimas (angl. active surveillance) ast (art) ankstyva (adjuvantinė) spindulinė terapija (angl. adjuvant radiotherapy) AUA Amerikos urologų asociacija (angl. American Urological Association) BMD baigiamasis magistro darbas EAU Europos urologų asociacija (angl. European Association of Urology) HT hormonų terapija (angl. hormone therapy) IQR kvartilis (angl. interquartile range) GB (GS) Gleason balas (angl. Gleason score) KT (CT) kompiuterinė tomografija (angl. computed tomography) LP ligos progresija MRT - magnetinio rezonanso tyrimas (angl. magnetic resonance imaging, MRI) PCa prostatos vėžys PET - pozitronų emisijos tomografijos tyrimas (angl. positron emission tomography scan, PET scan) PI (CI) pasikliautinis intervalas (angl. confidence interval) PSA prostatos specifinis antigenas (angl. prostate specific antigen) PSO (WHO) Pasaulinė sveikatos organizacija (angl. World Health Organization) RALP roboto asistuojanti laparoskopinė radikali prostatektomija (angl. Robot-assisted laparoscopic RP) RP radikali prostatektomija RS (HR) rizikų santykis (angl. hazard ratio) SL stebėjimas ir laukimas (angl. watchful waiting) SN standartinis nuokrypis SP standartinė paklaida sst (srt) atidėta (salvage) spindulinė terapija (angl. salvage radiotherapy) TNM navikas, limfmazgis metastazė (angl. tumor, node, metastasis) UAA Azijos urologų asociacija (angl. Urological Association of Asia) USANZ - Australijos ir N. Zelandijos urologų draugija (angl. Urological Society of Australia and New Zealand) 6

7. SĄVOKOS Ankstyva spindulinė terapija (ast) (angl. adjuvant radiotherapy, art) Atidėta (salvage) spindulinė terapija (sst) (angl. salvage radiotherapy, srt) Lokaliai išplitęs prostatos vėžys (PCa) Stebėjimas ir laukimas (SL) - taikoma spindulinė terapija nepraėjus 6 mėn. po radikalios prostatektomijos (RP) ir esant PSA 0,2ng/ml. - taikoma spindulinė terapija praėjus daugiau kaip 6 mėn. po radikalios prostatektomijos (RP) dėl esamo biocheminio atkryčio (t.y. išaugus PSA > 0,2 ng/ml). - PCa, kurio patologinė stadija pt3 ir/arba Gleason 8 balai ir/arba priešoperacinis PSA >20 ng/ml. - Stebėjimas prostatos vėžio, kol PCa nesukelia jokių simptomų ir trunka iki pirmųjų simptomų, kai yra reikalingas gydymas. 7

8. ĮVADAS Prostatos vėžys (PCa) yra antras pagal sergamumo dažnį vyrų populiacijoje (išskyrus ne melanomos odos vėžio atvejus) ir yra ketvirtas įtraukiant ir lyčiai specifiškus vėžio atvejus pasaulyje. 2012m. buvo nustatyta 1112 tūkst. naujų PCa atvejų, tai sudaro 15% visų vyrų naujų vėžio atvejų (išskyrus ne melanomos odos vėžio atvejus), 7,9% visų vėžio atvejų (įtraukiant ir lyčiai specifiškus vėžio atvejus) bei 307 tūkst. mirčių nuo PCa atvejų. Naujų PCa atvejų daugiau nustatoma labiau išsivysčiusiose valstybėse, iš viso apie 70% visų PCa atvejų pasaulyje (759 tūkst. atvejų) [1,2]. PCa yra pats dažniausias piktybinis navikas vyrų populiacijoje Lietuvoje, jis sudaro 15% vėžio atvejų ir užima antrą vietą (po krūties vėžio) pagal visus vėžio atvejus. Lietuvos vėžio registro 2012m. duomenimis PCa naujų atvejų buvo 2606 (189,4/100 tūkst. gyventojų) 1-os stadijos 567 (21,8%), 2-os stadijos 855 (32,8%), 3-ios stadijos 520 (20%), 4-os stadijos 104 (4%) (560 atvejų stadija nebuvo nustatyta). Mirties atvejų dėl PCa buvo nustatyta 632, mirtingumas - 45,9/100tūkst. gyv. vyrų populiacijoje [4,5]. Naujų atvejų nustatymas išsivysčiusiose šalyse, tuo tarpu ir Lietuvoje, per pastaruosius metus išaugo, dėl ankstyvos diagnostikos pagerėjimo ir visuotinės PSA patikros programos, kurios metu nustatoma daugiau ankstyvų PCa atvejų, tačiau mirštamumas nuo PCa per pastaruosius metus Lietuvoje nesumažėjo [5]. PCa vienas dažniausių piktybinių navikų, sąlygojusių mirtį nuo vėžio, priežasčių. Lietuvoje PCa vyrų populiacijoje sudaro 10% 55-74m. amžiaus grupėje (užima antrą vietą pagal mirčių atvejus nuo piktybinių navikų) ir yra pati dažniausia mirties priežastis nuo piktybinių navikų vyresnių nei 75m. amžiaus grupėje ir sudaro 23% mirties nuo vėžio atvejų [5]. Blogą ligos prognozę lemia ligos nustatymas vėlyvoje stadijoje, esant vietiniam aplinkinių audinių ir organų peraugimui navikinėmis struktūromis ir tolimųjų metastazių atsiradimas [6]. Radikali prostatektomija (RP) yra vienas iš efektyviausių PCa gydymo būdų, kuris padeda pasiekti didžiausią išgyvenamumo galimybę [7,8]. RP išlieka daug metų pirmo pasirinkimo gydymu ir yra vienu pagrindinių gydymo metodų esant PCa - tai daugelio pasaulio urologų asociacijų (EUA, AUA, UAA, USANZ) rekomendacijos [7,8,9,10,11]. Esant didelė rizikos PCa (priešoperacinis PSA >20 ir/ar Gleason 8 ir/ar patologinė stadija pt3a) vien tik chirurginio gydymo dažniausiai neužtenka, nes ligos progresavimas yra dažnas šiai vėžio rūšiai [12,13]. Norint užtikrinti ligos progresavimo kontrolę papildomai yra rekomenduojama atlikti ST [14,15,16]. Kadangi ne visiems aukštos rizikos vėžio atvejais atsiranda ligos progresija, iškyla klausimas, kokią ST parinkti pacientui: ankstyvą, kol nėra biocheminio atkryčio (ast) ar atidėtą, kai yra nustatomas biocheminis atkrytis (sst). Šios problemos sprendimo jau keletą metų ieško viso pasaulio urologai, nes ast 8

gali būti susijusi su pertekliniu gydymu ir sukelti pacientui nepageidaujamus reiškinius bei pabloginti gyvenimo kokybę. BMD nagrinėjama įvairių faktorių (priešoperacinis PSA, Gleason balai, patologinė stadija (pt), klinikinė stadija (ct), teigiami rezekciniai kraštai, pacientų amžius), kurie galėtų būti reikšmingi pasirenkant ST tipą. Šio darbo tikslas yra palyginti, kuri ast ar sst taktika yra efektyvesnė pacientams po RP sergant lokaliai išplitusiu aukštos rizikos PCa. 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 9.1 Darbo tikslas Palyginti, kuri gydymo taktika yra efektyvesnė pacientams po radikalios prostatektomijos sergant lokaliai išplitusiu prostatos vėžiu. 9.1 Darbo uždaviniai 1) Išsiaiškinti, kurie faktoriai daro įtaką ligos progresijai. 2) Nustatyti laiko tarpą iki ligos progresijos, taikant pacientams ast. 3) Nustatyti laiko tarpą iki ligos progresijos, taikant pacientams sst. 4) Palyginti ast ir sst gydymo efektyvumą ligos progresijai. 5) Palyginti ankstyvos ir atidėtos sst gydymo efektyvumą ligos progresijai. 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA 10.1 Prostatos vėžio rizikos grupės Prostatos vėžys pagal Europos urologų asociacijos rekomendacijas pagal agresyvumą (invaziją, priešoperacinę PSA serumo koncentraciją, ląstelių diferenciaciją) yra skirstomas į atskiras grupes: mažos, vidutinės ir didelės rizikos [7,8]. 10.1.1. Mažos rizikos prostatos vėžys Mažos rizikos PCa yra vadinamas toks, kuris atitinka kriterijus: 1) Klinikinė stadija ct1c ct2a; 2) Priešoperacinis Gleason balas 6 (paėmus mažiausiai 12 bioptatų); 3) Priešoperacinė PSA koncentracija serume 10 ng/ml. 10.1.2. Vidutinės rizikos prostatos vėžys Vidutinės rizikos PCa atitinkantis kriterijus: 1) PSA koncentracija kraujyje prieš operaciją 10,1-20 ng/ml; 2) Klinikinė stadija ct2b ct2c; 3) Priešoperacinis Gleason balas 7 (paėmus mažiausiai 12 bioptatų). 10.1.3. Didelės rizikos prostatos vėžys Didelės rizikos PCa yra atitinkantis vieną ar kelis iš šių kriterijų: 1) PSA koncentracija kraujyje prieš operaciją >20 ng/ml; 2) Klinikinė stadija ct3a; 3) Priešoperacinis Gleason balas 8. Gydymo taktika pasirenkama priklausomai nuo esamos rizikos grupės, nes didesnės rizikos grupės pacientams PCa yra labiau tikėtinas vietinis ir sisteminis naviko išplitimas. Taikant agresyvesnį gydymą mažesnės rizikos pacientams perdėtas gydymas yra nepageidautinas, nes toks gydymo žalos ir naudos santykis bus nenaudingas pacientui gydymas gali sukelti nepageidaujamą poveikį, o įrodymų apie taikytino metodo terapinę naudą gali ir nebūti. Tai įrodo, kad suskirstymas atskirų PCa vėžių atvejus į skirtingas rizikos grupes yra naudingas pasirenkant gydymo taktiką ir taip yra didžiausia tikimybė gauti 11

geriausią terapinę naudą su didesniu gydymo naudos - žalos santykiu, geresnio terapijos poveikio atžvilgiu[3]. 10.2 Mažos rizikos prostatos vėžio gydymas Mažos rizikos PCa, esant mažesniems rizikos faktoriams, yra linkęs mažiau vietiškai ir sistemiškai plisti, todėl gydymas turėtų būti pasirenkamas mažiau agresyvus. 10.2.1. Aktyvus stebėjimas Aktyvus stebėjimas (AS) esant mažos rizikos PCa yra vienas iš pirmų pasirinkimo variantų. Iš pradžių gydymas nėra taikomas, pacientas yra aktyviai stebimas (periodiškai atliekami PSA kraujo tyrimai, echoskopijos) ir gydymas pradedamas taikyti tuomet, kai pastebima ligos progresija AS metu. AS metodas yra taikomas norint sumažinti mažos rizikos PCa pacientų perdėto gydymo daromą žalą. Pagal atliktus tyrimus galima teigti, kad specifinis PCa 20 metų išgyvenamumas yra gana didelis ir siekia net 80-90 proc. [23, 24]. Prieš keltą metų pasirodė Klotz ir kitų atliktas nemažas tyrimas, kuriame buvo įtraukta pacientai >70m. su mažos rizikos PCa [25]. Stebėjimo mediana buvo 6,8 m., 10 m. bendras išgyvenamumas 68 proc., tačiau specifinis (ligai) išgyvenamumas buvo 97,2 proc. Paminėtina tai, kad net 62 proc. tiriamųjų vis dar buvo aktyviai stebimi. Tad galima teigti, kad mažos rizikos PCa yra geros prognozės, daugumai pacientų gali ir neprireikti papildomo gydymo [26]. Nors mažos rizikos PCa yra geros prognozės, tačiau prostatos adenokarcinoma yra piktybinis navikas ir linkęs metastazuoti. PCa dažniausiai plinta į sritinius limfmazgius, stuburo slankstelius ir dubens kaulus [20]. Dažniausiai metastazės yra nustatomos pradėjus didėti PSA rodikliams [21], tuomet pacientai yra tiriami dėl galimo naviko plitimo. Atliekama pozitronų emisijos tomografijos (PET), kompiuterinės tomografijos (KT), kaulų scintigrafijos tyrimai, norint pastebėti sistemiškai išplitusį naviką, tačiau net ir šie tyrimai negarantuoja, jog PCa nėra išplitęs, net esant mažai rizikai [22, 23]. Be to šie radiologiniai tyrimai yra brangūs, žalingi sveikatai, jų jautrumas nėra pakankamai didelis (33-66 proc.), todėl atliekami tik pradėjus didėti PSA koncentracijai kraujyje [27, 32, 46]. 12

10.2.2. Radikali prostatektomija Radikali prostatektomija (RP) yra vienintelis chirurginis gydymo metodas esant neišplitusiam PCa, be to tai yra pagrindinis gydymo būdas pagal įvairias pasaulio urologų asociacijų (EUA, AUA, UAA, USANZ) rekomendacijas [7,8,9,10,11]. Jis lemia geresnį pacientų specifinį (ligai) išgyvenamumą palyginus su stebėjimu ir laukimu (SL) (angl. watchful waiting) pacientams su mažos rizikos PCa. [47, 48]. Pasaulyje yra populiari nervus tausojanti RP, kai yra galimybė išsaugoti normalią erekcijos funkciją. Jungtinėse Amerikos Valstijose, Kanadoje yra populiari robotinė chirurgija (roboto asistuojanti laparoskopinė RP, RALP) - laikoma auksiniu standartu, gydant lokalią PCa, kuri po truputį plinta ir Europoje. Lyginant retropubinę RP ir RALP, reikšmingo skirtumo tarp jų nėra lyginant teigiamų rezekcinių kraštų dažnį, taip pat sunku įvertinti abiejų metodikų ligos progresijos skirtumą dėl sąlyginai naujo gydymo būdo ir trumpo stebėjimo laikotarpio. RALP yra geresnė tuo, kad jos trumpesnis pooperacinis sveikimo laikotarpis, mažesnis šlapimo nelaikymo ir erekcijos disfunkcijos dažnis [49, 50, 51]. 10.2.3. Spindulinė terapija ir mažų dozių brachiterapija Erdvinė konforminė ST yra auksinis ST standartas daugelyje pasaulio šalių. Paprastai aukštos rizikos PCa taikomas 60-72 Gy spinduliuotės dozės, o mažos rizikos PCa taikoma >74Gy spinduliuotė, dėl reikšmingai mažesnio biocheminio atkryčio [7]. Per pastaruosius kelis dešimtmečius labai patobulėjo ST aparatai, nuo paprastų konvencinių išorinio spindulių pluošto ir stereotaksinės spinduliuotės iki virtualios simuliacijos su erdvine konformine ST ir keičiamo intensyvumo ST aparatų. Tai leido esant neišplitusiam PCa tiksliau paskirstyti spinduliacijos srautą ir padidinti spindulių dozę, dėl to pastaraisiais metais gali būti taikomos didesnės ST dozės į prostatos ložę [7,39]. Gali būti taikoma kaip monoterapija brachiterapija, tačiau tik esant mažos rizikos PCa (T1c-T2a, Gleason 7, PSA 10 ng/ml, prostatos tūris <50 ml), kai prieš tai nebuvo taikyta transuretrinė prostatos rezekcija [7]. Brachiterapija nėra pirmo pasirinkimo gydymas, nes 5 metų išgyvenamumas be biocheminio atkryčio yra nuo 71 iki 93 proc. ir 10 metų nuo 65 iki 85 proc. skirtingų klinikų duomenimis [52]. Be to per 3-5 metus apie 40 proc. pacientų išsivysto erekcijos disfunkcija ilgai taikant mažų dozių brachiterapiją [53]. 13

10.3 Vidutinės ir didelės rizikos prostatos vėžio gydymas 10.3.1. Radikali prostatektomija Nors RP yra vienintelis chirurginis metodas šalinant PCa, kol kas nėra vienos ir vieningos nuomonės pasirenkant optimalų gydymą, esant vidutinės ir didelės rizikos neišplitusiam PCa. Sprendimas pasirinkti RP turėtų būti pasiremtas klinikiniais įrodymais [7]. Geriausia atlikti RP, kai yra mažo tūrio navikas ir yra neišplitęs. Pagal skirtingus tyrimus 10 metų išgyvenamumas be biocheminės progresijos yra nuo 38 iki 51 proc. taikant tik monoterapiją RP [54]. Deja specifinis (ligai) išgyvenamumas 5 m. yra apie 95 proc., 10 m. 90proc., 15 m. 79 proc., taikius papildomą gydymą atsiradus ligos progresijai ar be jos (ST ar hormonų terapiją). Klinikinės T3 (ct3) stadijos PCa atveju yra reikalinga tinkamai įvertinti chirurginės operacijos apimtį. Esant vidutinės ir didelės rizikos PCa tikslinga atlikti ir limfonodektomiją, kad būtų galima įvertinti ar bus reikalingas papildomas gydymas. Įvairių tyrimų duomenimis, nuo 1,1 iki 26 proc. pacientų po RP, atliktos kartu su limfonodektomija, yra randama PCa išplitimas į limfmazgius (teigiami limfmazgiai) [28]. Tai lemia, jog pacientai turės blogesnį vėžio specifinį išgyvenamumą. Keletas atliktų tyrimų nurodo, jog išplėsta limfonodektomija yra susijusi su didesniu teigiamų limfmazgių nustatymo dažniu, nepriklausomai nuo PCa agresyvumo [29,30,31]. Dėl to yra rekomenduojama taikyti išplėstinę limfonodektomiją visais atvejais, kai tik tam yra indikacijų ją atlikti [7,33]. 10.3.2. Spindulinė terapija Spindulinė terapija išlieka antro pasirinkimo gydymo metodu arba esant klinikinei progresijai lokaliai išplitusiam vėžiui [38]. Klinikine progresija visuotinai laikoma PSA augimas daugiau 0,2 ng/ml ir/arba metastazių aptikimas vienu iš vaizdinių radiologinių tyrimų (PET, KT, kaulų scintigrafija). Naujausiose Europos urologų asociacijos gairėse, esant vidutinės rizikos PCa, brachiterapija nėra rekomenduojama kaip monoterapija, tad vieninteliu ST būdu vidutinės ir aukštos rizikos PCa gydymui liko rekomenduojama monoterapija ST ar kombinuota su kitu gydymu [7]. Yra rekomenduojama trys ST variantai: 1) ST didelių dozių monoterapija, kai dozė yra parenkama nuo 76 iki 81 Gy; 2) ST kartu su didelių dozių brachiterapija; 3) Vidutinio dydžio ST (70 Gy), kartu su trumpa hormonų terapija (HT) (4-6 mėn.). 14

Pastarasis gydymo variantas pasirenkant kombinuotą gydymą ST ir HT yra labiausiai rekomenduotinas dėl geriausio bendro išgyvenamumo [55]. 10.4 Radikali prostatektomija, aktyvus sekimas ar spindulinė terapija PCa yra dažna liga vyrams virš 50 m., tačiau nuo PCa Lietuvoje mirčių skaičius 30-74m. amžiaus grupėje nepatenka į dešimtuką dažniausių mirčių nuo vėžio atvejų [4,5]. Lietuvoje ir pasaulyje paprastai vyrai iki 74m. miršta ne dėl PCa, o kitų ligų (širdies ir kraujagyslių ir kt.) [34,35]. Tad kyla klausimas, ar verta skirti gydymą ST ar RP, po kurių dažnai būna komplikacijos (tuštinimosi, šlapinimosi, erekcijos sutrikimai, hematurija ir kt.). Keletas pagrindinių gydymo metodų vis dar išlieka tie patys: RP, ST ir aktyvus sekimas. Buvo atlikta nemažai tyrimų, norint išsiaiškinti, kuris gydymo metodas yra geresnis [33,36,37]. Buvo ištirta 3-17 metų duomenys ir vertinama išgyvenamumas, metastazių atsiradimas, PSA koncentracija veniniame kraujyje ir kiti parametrai. Priimta bendra išvada, kad po RP yra dažnesnis šlapimo nelaikymas ir erekcijos disfunkcija. Nepriklausomai nuo tiriamųjų grupių, amžiaus ir PCa klinikinės stadijos buvo gautas 3 ir/ar 5 ir 10 metų geresnis išgyvenamumas. Nors po RP galimos komplikacijos, tokios kaip šlapinimosi ir erekcijos sutrikimai, kurios dažnesnės nei po ST, tačiau vėlesnis metastazių atsiradimas ir ilgesnis pacientų išgyvenamumas yra žymiai svarbesni rodikliai vertinant gydymo veiksmingumą. 10.5 Spindulinė terapija po radikalios prostatektomijos Tarptautinėse rekomendacijose yra aprašoma, lokaliai išplitusiam vėžiui gydyti svarbų vaidmenį atlieka laiku parinkta ST [7]. Kokį parinkti ST gydymo būdą ast ar sst nėra tiksliai žinoma. Manoma, kad tam gali turėti įtakos skirtingi faktoriai: 1) Priešoperacinis PSA; 2) Priešoperacinis Gleason balas; 3) Teigiami rezekciniai kraštai; 4) Klinikinė stadija 5) Patologinė stadija 15

6) Vienas ar keli turimi faktoriai (PSA, Gleason balas, klinikinė arba patologinė stadija), pagal kuriuos priskiria į rizkos grupes. Galima būtų paminėti tokius tyrimus, kuriuose buvo pastebėta, kad kai kurie faktoriai gali turėti įtakos pasirenkant ST: A. Briganti ir kt. atliktame tyrime aptariama, jog pacientams, kuriems buvo taikyta ast ar sst didesnę įtaką turėjo pooperacinis Gleason balas (p<0,001) bei patologinė stadija (pt) (p<0,001), kas lėmė didesnį biocheminio atkryčio skaičių [43]. A. Stephenson ir kt. atliktame tyrime teigiama, jog PSA koncentracijos padvigubėjimas kraujo tyrimuose mažiau nei per 10 mėn., pooperacinis Gleason balas (p<0,001) bei teigiami rezekciniai kraštai (p<0,001) yra svarbūs faktoriai ligos progresijai po ST [45]. Europos urologų asociacijos rekomendacijose minimame tyrime yra gauti rezultatai, rodantys tik tai, kad teigiami rezekciniai kraštai, patologinė stadija pt3b (PCa invazija į sėklines pūsleles) yra svarbūs veiksniai lemiantys ilgesnį pacientų išgyvenamumą [44]. S. Serni ir kt. atliktame tyrime buvo rasta statistiškai reikšmingas skirtumas tarp išgyvenamumo be ligos progresijos ir teigiamų chirurginių (rezekcinių) kraštų, esant mažai diferencijuotam PCa (Gleason balas 8 ir daugiau) [42]. N. Fossati ir kt. atliktoje metaanalizėje pastebėta, kad tik pt3b ar didesnė patologinė stadija turi įtakos tolimųjų metastazių atsiradimui, p=0,005, RS=2,81, 95 proc. PI (0,91-1,10) [40]. A. Abugharib atliktame tyrime nagrinėjama, PSA dydžio ir ankstyvos bei vėlyvos sst santykis laiko atžvilgiu iki ligos progresijos ir prieita išvada, kad taikymas sst esant PSA <0,5ng/ml (ankstyvai sst) yra lemiamas veiksnys geresniam 5 metų išgyvenamumui be ligos progresijos. [41]. Įvairių tyrimų ir metaanalizių rezultatai, parodo, kad trūksta išsamesnių duomenų apie ast ar sst pasirinkimą, ir tik pavieniai faktoriai gali būti reikšmingi renkantis ast ar sst. 10.6 Apibendrinimas RP išlieka daug metų pirmo pasirinkimo gydymu ir yra vienu pagrindinių gydymo metodų esant PCa - tai pagrindinių pasaulio urologų asociacijų (EUA, AUA, UAA, USANZ) rekomendacijos [7,8,9,10,11]. Nors RP yra vienas iš efektyviausių PCa gydymo būdų, kuris leidžia pasiekti didžiausią 16

išgyvenamumą, tačiau kaip monoterapija taikoma vis rečiau ir PCa gydymui gali būti skiriama ST su/be HT. Esant didelės rizikos PCa po RP (priešoperacinis PSA >20 ir/ar Gleason 8 ir/ar patologinė stadija pt3a) paprastai yra taikoma spindulinė terapija (ST) [12,13,14,15,16]. Tačiau pasirinkti, kurią taikyti ankstyvą (adjuvantinę) (ast) ar atidėtą (salvage) (sst) ST nėra vieningos nuomonės, taip pat nėra pasaulyje rekomendacijų, kurios tai leistų teigti. Be to ir Lietuvoje dar nebuvo publikuotas darbas apie didelės rizikos PCa sergančių pacientų po RT, kuriems buvo taikyta ast ir sst, gydymo rezultatus. 17

11.1 Tyrimo objektas 11. TYRIMO METODIKA Aukštos rizikos PCa sergantys pacientai, kuriems buvo atlikta RP ir taikyta ast ar sst. 11.2 Tiriamųjų atranka Tiriamųjų atranka vykdyta pagal ligą (PCa) ir gydymo būdą (RP). Tiriamųjų imtį sudarė 105 pacientai, kuriems 2003-2015 Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Urologijos klinikoje buvo atlikta RP, nustatyta aukštos rizikos PCa ir taikyta ast arba sst. 11.2 Tyrimo organizavimas ir duomenų analizės metodai Ne visiems pacientams po RP taikoma ST, tik esant aukštos rizikos PCa ir/ar esant biocheminiam atkryčiui, tačiau nėra rekomendacijų, kurį metodą pasirinkti ast ar sst. Gavus LSMU Bioetikos centro leidimą, analizuota visa tiriamųjų medicininė dokumentacija (visų ambulatorinės kortelės ir duomenys iš LSMUL Urologijos klinikoje kaupiamų pacientų po RP operacijų duomenų bazės bei LSMUL Onkologijos ir hematologijos klinikos Spindulinės terapijos skyriuje kaupiamų pacientų po ST duomenų bazės). Duomenys apie pacientų išgyvenamumą Lietuvoje ir pasaulyje gauti iš Nacionalinio vėžio instituto (NVI) ir Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) (angl. World Health Organization, WHO). Retrospektyvinei analizei buvo atrinkti pacientai po RP su aukštos rizikos PCa veiksniais: patologine stadija pt3 ir/arba patologiniu Gleason 8 balų ir/arba priešoperaciniu PSA >20 ng/ml. Kriterijai, kuriais pacientų duomenys nebuvo įtraukti į analizę: teigiami patologiniai limfmazgiai, PSA iškart po RP >0,2ng/ml, klinikinės, patologinės ir po spindulinės terapijos stebėjimo informacijos stygius. Visi tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes pagal taikytą ST metodą. Ankstyva ST (adjuvantinė, ast) buvo atlikta per 6 mėn. po RP esant PSA 0,2ng/ml. Atidėta ST (salvage, sst) atliekama po 6 mėn. po RP ir esant biocheminiam atkryčiui (PSA >0,2ng/ml). Tyrime svarbu yra išgyvenamumo be klinikinės progresijos laiko (angl. clinical progression free survival, CPFS) nustatymas. CPFS tai laikas nuo RP iki ligos progresijos arba iki paskutinio paciento vizito, kai ligos progresija nustatyta. Sisteminė ligos progresija nustatoma kompiuterine tomografija (KT) (angl. computed tomography, CT), magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) (angl. magnetic resonance imaging, MRI), pozitronų emisijos tomografijos 18

tyrimu (angl. positron emission tomography scan, PET scan) naudojant RECIST kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST). Vietinis ar lokalus atsinaujinimas patvirtinamas histologiniais mėginiais po atidėtos chirurginės operacijos ar biopsijos. Duomenų atrinkimui naudota MS Office Excel 2016 programa. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences, SPSS) 23.0 Statistics programinį paketą ( IBM, Armonkas, Niujorkas, JAV), skirtą Microsoft (MS) Windows operacinei sistemai. Palyginimui tarp grupių buvo atlikta naudojant Chi kvadrato testą parametriniams arba Mann- Whitney testas neparametriniams dydžiams. Tyrime Cox regresinė analizė (angl. Cox regression analysis) buvo naudojama nustatant reikšmingus parametrus klinikinei progresijai (angl. clinical progression, CP). Kaplan-Meier metodas buvo naudojamas nustatant klinikinės progresijos laikui ir log rank testas palyginant skirtumus tarp grupių. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingi, kai P < 0,05 19

12. REZULTATAI 12.1 Bendri tiriamųjų duomenys Iš 2217 pacientų, kuriems buvo atlikta RP LSMUL Urologijos klinikoje nuo 2003 iki 2015m, atrinkti 153 pacientai, kurie turėjo aukštos rizikos kriterijus ir kuriems buvo taikyta ST pooperaciniame laikotarpyje. Pacientai, kuriems PSA pooperaciniame laikotarpyje nebuvo nukritęs mažiau 0,2 ng/ml, taip pat tie, kuriems buvo rasta vėžio išplitimas į limfmazgius ar buvo taikyta neoadjuvantinė hormonų terapija, į tyrimą nebuvo įtraukti. Tyrimo analizė atlikta remiantis 105 pacientų duomenimis. Tai pat pacientai buvo suskirstyti į atskiras 3 grupes pagal ligos agresyvumą, kur ligos agresyvumą lemiantys faktoriai yra: priešoperacinis PSA 20 ng/ml, Gleason balas 8, patologinė stadija pt3. 1) A grupė turi vieną iš faktorių; 2) B grupė turi du faktorius; 3) C grupė turi tris faktorius. Visų tyrime dalyvavusių pacientų klinikiniai ir patologiniai duomenys pateikti lentelėje Nr. 1. 1 lentelė. Bendra pacientų duomenų analizė Analizuojami veiksniai Visi pacientai ast grupė sst n=105 n=30 n=75 P vertė Amžius (m.), mediana (kvartilis) 64 (60-69) 65 (60-69) 64 (60-69) 0,736 PSA (ng/ml), mediana (kvartilis) 9,48 (7,5-10,6) 10,7 (6,7-16,5) 9,3 (7,4-10,3) 0,239 R, n (proc) 67 (63,8) 19 (63,3) 48 (64) 0,334 6 5 (4,76) 0 (0) 5 (6,67) Gleason balai, n(proc.) 7 (3+4) 42 (40) 7 (23,3) 35 (46,67) 7 (4+3) 24 (22,86) 7 (23,3) 17 (22,67) 8 15 (14,28) 7 (23,3) 8 (10,67) 9-10 19 (18,1) 9 (8,57) 10 (13,3) 0,031 20

1 lentelė. Bendra pacientų duomenų analizė (tęsinys) Analizuojami veiksniai Visi pacientai ast sst n=105 n=30 n=75 P vertė pt2 11 (10,47) 2 (6,67) 9 (12) pt, n (proc.) pt3a 69 (65,71) 12 (40) 57 (76) <0,0001 pt3b 25 (23,8) 16 (53,33) 9 (12) ct1 12 (11,4) 2 (6,67) 10 (13,33) ct, n (proc.) ct2 62 (59) 15 (50) 48 (64) 0,094 ct3 30 (28,57) 13 (43,33) 17 (9,33) LND, n (proc.) 60 (57,1) 16 (53,33) 44 (58,67) 0,618 MTS, n (proc.) 10 (9,52) 3 (10) 7 (9,33) 0,916 A grupė, n 69 (65,7) 14 (46,66) 55 (73,33) (proc.) Grupės pagal B grupė, n rizikos 28 (26,67) 11 (36,67) 17 (26,67) (proc.) faktorius C grupė, n 8 (7,6) 5 (16,67) 3 (4) (proc.) 0,015 Paaiškinimas: Gleason balai pooperacinio Gleason balai; PSA- prostatos specifinio antigeno koncentracija kraujyje iki operacijos; R teigiami rezekciniai kraštai, pt patologinė stadija, ct klinikinė stadija; LND atliktų limfonodektomijų skaičius; Grupės pagal rizikos faktorius suskirstyti pacientai į A, B, C grupes, pagal priešoperacinį PSA 20 ng/ml, Gleason balą 8, patologinę stadiją pt3, turintys 1, 2 arba 3 iš šių rizikos faktorių. Iš 105 tyrimo metu (stebėjimo mediana 60 mėn.) dešimčiai pacientų (9,52 proc.) buvo nustatyta klinikinė ligos progresija. Bendras visų pacientų, nepriklausomai kuris spindulinės terapijos metodas buvo taikomas, 5 ir 10 metų išgyvenamumas be ligos progresijos buvo 93,3 ir 74.3proc. Kaplan-Meier išgyvenamumo be ligos progresijos kreivė pateikiama paveiksle Nr.1. Apskaičiuotas laikas iki klinikinės progresijos mediana buvo 134 mėn. (95 proc. PI (119.1-148.9)). Ieškant faktorių, kurie gali nulemti ligos progresiją po taikyto chirurginio gydymo, buvo atlikta monofaktorinė ir multifaktorinė Cox regresinė analizė. Gleason balas buvo reikšmingas, RS 1,886, p=0,043, 95 proc. PI (1,022-3,481). Faktoriai turėję įtakos ligos progresijai pateikiama po tekstu (lentelėje Nr. 2). 21

2 lentelė. Monofaktorinės ir multifaktorinės analizės rezultatai Analizuojami Monofaktorinė analizė Multifaktorinė analizė veiksniai RS 95 proc. PI P vertė RS 95 proc. PI P vertė Gleason 1,886 (1,02-3,48) 0,043 1,886 (1,02-3,48) 0,043 PSA 0,776 (0,94-1,05) 0,776 - pt 1,406 (0,443- - 0,563 4,461) ct 1,662 (0,550-5,018) 0,368 Grupės pagal 1,267 (0,451- - 0,654 rizikos faktorius 3,555) ast vs sst 0,612 (0,149- - 0,496 2,518) Paaiškinimas: Gleason suma pooperacinio Gleason balų suma; PSA- prostatos specifinio antigeno koncentracija kraujyje iki operacijos; pt patologinė stadija, ct klinikinė stadija; Grupės pagal rizikos faktorius suskirstyti pacientai į A, B, C grupes, pagal priešoperacinį PSA 20 ng/ml, Gleason balą 8, patologinę stadiją pt3, turintys 1, 2 arba 3 iš šių rizikos faktorių; ast vs sst ast ir sst gydymo efektyvumo palyginimas. 22

1 pav. Ligos progresavimas visų pacientų; x ašyje-laikas (m.), y ašyje-išgyvenamumas be ligos progresijos (proc.), MTS- metastazės (kiekvienas paciento atvejis pažymimas brūkšneliu, metastazių atsiradimas žymi ligos progresiją) 12.2 Tiriamųjų duomenys pagal taikytą spindulinę terapiją Tiriamieji buvo išskirti į dvi atskiras grupes pagal taikytą spindulinės terapijos tipą, ast ir sst. Grupių palyginimas pagal klinikinius ir patologinius parametrus pateiktas lentelėje Nr. 1. Pacientai, kuriems taikyta ast, turėjo kiek aukštesnę pooperacinę vėžio diferenciaciją pagal Gleason balą ( p = 0,031),patologinę vėžio stadiją (pt) (p < 0,0001) ir grupės pagal rizikos faktorius (p = 0,015). Pagal kitus parametrus grupės nesiskyrė. ST dozė ir lokalizacija taip pat nesiskyrė lyginant tiriamąsias grupes. Rezultatai pateikti lentelėje Nr. 3. 23

Analizuojami veiksniai Spindulinė terapijos lokalizacija 3. Lentelė. Taikytos ast ir sst lokalizacijos ir dozės Reikšmės Spindulinės terapijos tipas ast sst Ložė 25 63 Ložė ir limfmazgiai 5 12 P vertė 0,933 Spindulinės 60 4 5 terapijos dozė (Gy) 66 5 16 0,508 70 21 54 Mediana 70 (66-70) 70 (66-70) Paaiškinimas: spindulinė terapija buvo taikoma į prostatos ložę arba į prostatos ložę kartu su limfmazgiais; taikomos spindulinės terapijos suminė dozė buvo matuojama Grėjais (Gy) Lyginant ast ir sst gydymo efektyvumą pacientų grupėse 5-ių ir 10 metų išgyvenamumas be klinikinės progresijos taikant ast buvo atitinkamai 91,2 ir 73 proc. 5-ių ir 10-ies metų išgyvenamumas taikant sst buvo 94,3 ir 74,8 proc. Skirtumas tarp grupių buvo nereikšmingas (log rank p= 0,13). Kaplan- Meier išgyvenamumo analizės kreivės pateikiamos paveikslėlyje Nr. 2. 24

2 pav. Laikas iki ligos progresijos ast ir sst pacientų grupėse; x ašyje-laikas (m.), y ašyjeišgyvenamumas be ligos progresijos (proc.), MTS- metastazės (kiekvienas paciento atvejis pažymimas brūkšneliu, metastazių atsiradimas reiškia ligos progresiją) 12.3 ast ir ankstyvos bei vėlyvos sst palyginimas Yra žinoma, jog PSA dydis prieš sst gali daryti įtaką laikui iki ligos progresavimo. Norint įsitikinti ar ši hipotezė teisinga, papildomai buvo atlikta Kaplan-Meier išgyvenamumo analizė vertinant ankstyvą sst (kai PSA rodiklis prieš sst buvo 0,5ng/ml), vėlyvą sst (kai PSA prieš sst buvo >0,5ng/ml). Analizės metu nustatyta, jog 5 ir 10 metų išgyvenamumas be ligos progresijos nesiskyrė lyginant ast, ankstyvą sst (esst) ir vėlyvą sst (dsst) (p reikšmė - nuo 0,31 iki 0,67 lyginant atskiras grupes). Grafinis vaizdas pateikiamas paveiksle Nr.3 25

3 pav. Laikas iki ligos progresijos ast, esst ir dsst pacientų grupėse; x ašyje-laikas (m.), y ašyje-išgyvenamumas be ligos progresijos (proc.), MTS- metastazės (kiekvienas paciento atvejis pažymimas brūkšneliu, metastazių atsiradimas reiškia ligos progresiją, mėlyna spalva ast, žalia - ankstyva sst (esst), ir rusva - atidėta ST (dsst) grupės) 26

13. REZULTATŲ APTARIMAS Tyrimuose yra aprašoma, lokaliai išplitusiam vėžiui gydyti svarbų vaidmenį atlieka laiku parinkta ST [7]. A. Briganti ir kt. atliktame tyrime aptariama, jog pacientams, kuriems buvo taikyta ast ar sst didelę įtaką turėjo pooperacinis Gleason balas (p<0,001) bei patologinė stadija (pt) (p<0,001) [43]. A. Stephenson ir kt. atliktame tyrime teigiama, jog pooperacinis Gleason balas (p<0,001) bei teigiami rezekciniai kraštai (p<0,001) yra svarbūs faktoriai ligos progresijai po ST ir parenkant ST po RP [45]. Europos urologų asociacijos rekomendacijose minimame tyrime yra gauti rezultatai, rodantys tik tai, kad teigiami rezekciniai kraštai, patologinė stadija pt3b (PCa invazija į sėklines pūsleles) yra svarbūs veiksniai lemiantys ilgesnį pacientų išgyvenamumą [44]. S. Serni atliktame tyrime buvo rasta statistiškai reikšmingas skirtumas tarp išgyvenamumo be ligos progresijos ir teigiamų chirurginių (rezekcinių) kraštų, esant mažai diferencijuotam PCa (Gleason balas 8 ir daugiau) [42]. Mūsų atliktame tyrime rezekciniai kraštai (p=0,334), neturi įtakos geresnei prognozei, tačiau panašiai kaip ir prieš tai aptartuose tyrimuose Gleason balas yra svarbus rodiklis p=0,043 (RS=1,886, 95 proc. PI (1,02-3,48)) pacientų išgyvenamumui. Moksliniuose straipsniuose yra nurodoma, kad pacientams su aukštos rizikos PCa reikėtų vengti ST sukelto toksiškumo, o tai pirmiausia galima pasiekti taikant ankstyvą sst, kai jau yra biocheminio žymens augimas (PSA koncentracijos didėjimas kraujyje) [16]. Nors mūsų atliktame tyrime skirtumo tarp ast ir ankstyvos sst bei atidėtos sst nebuvo (p reikšmė buvo gauta nuo p=0.31 iki p=0.67 atskirose grupėse), kituose tyrimuose tai buvo reikšmingas veiksnys. N. Fossati ir kt. atliktoje metaanalizėje pastebėta, kad tik pt3b ar didesnė patologinė stadija turi įtakos tolimųjų metastazių atsiradimui, p=0,005, RS=2,81, 95 proc. PI (0,91-1,10) [40]. A. Abugharib atliktame tyrime nagrinėjama, PSA dydžio ir ankstyvos bei vėlyvos sst santykis laiko atžvilgiu iki ligos progresijos [41]. Atliktoje analizėje buvo ieškoma optimalaus laiko tarp PSA augimo reikšmės ir sst. Jų duomenimis (panašiai kaip ir anksčiau minėtame tyrime), prieita išvada, kad taikymas sst esant PSA <0,5ng/ml (ankstyva sst) yra lemiamas veiksnys geresniam 5 metų išgyvenamumui be ligos progresijos. Tačiau tyrime, kuriame buvo analizuojama ast ir ankstyvos bei vėlyvos sst 5 metų išgyvenamumas nebuvo reikšmingas p = 0,77. Mūsų atliktoje analizėje taip pat skirtumo tarp patologinės stadijos reikšmingo skirtumo nebuvo p = 0,563 (RS 1,406, 95 proc. PI (0,443-4,461)). Europos urologų asociacijos rekomendacijose yra aptariama įvairūs atlikti tyrimai, tarp kurių paminėtinas: vietiškai išplitęs PCa geriausiai yra gydomas ST 66Gy, kai PSA<0.5 ng/ml [7]. Mūsų tiriamųjų pacientų imtyje taikyta ST buvo didesnė spinduliuotė (ST dozės mediana 70Gy), be to atsižvelgiant į pacientų klinikines ir patologines stadijas, didesniajai daliai buvo priimtas sprendimas taikyti 27

ast, o ne sst (p<0,0001). Dėl to galima manyti, jog šių dviejų gydymo būdų reikšmingas skirtumas nebuvo gautas. Galima teigti, kad priimant sprendimą taikyti ast ar sst gydytojų patirtis ir žinios yra svarbūs veiksniai lemiantys pacientų išgyvenamumą be ligos progresijos, esant lokaliai išplitusiam PCa. Bendri tyrimų rezultatai, įrodantys, kad trūksta išsamesnių duomenų apie ast ir sst, patvirtina ir šio atlikto tyrimo gautas išvadas. Gydymo saugumas ir gyvenimo kokybė galėtų būti svarbūs parametrai pasirenkant ST metodą. Tai leidžia toliau apsvarstyti gydymo metodikas ir atlikti didesnius tyrimus, įtraukiant nagrinėjimui ir daugiau faktorių. 14. IŠVADOS 1. Vienintelis ligos progresijai reikšmingas parametras yra Gleason balas: RS 1,89, p = 0,043, 95 proc. PI (1,02-3,48). 2. 5-ių metų išgyvenamumas be klinikinės progresijos taikant ast buvo gautas 91,2 proc. bei 10-ies metų išgyvenamumas be klinikinės progresijos buvo gautas 73 proc. 3. 5-ių metų išgyvenamumas be klinikinės progresijos taikant sst buvo gautas 94,3 proc. bei 10-ies metų išgyvenamumas be klinikinės progresijos buvo gautas 74,8 proc. 4. ast ir sst veiksmingumas nesiskiria gydant pacientus su aukštos rizikos PCa, kuriems buvo taikyta RP, log rank p = 0,13. 5. Ankstyvos ir atidėtos sst veiksmingumas nesiskiria gydant pacientus su aukštos rizikos PCa, kuriems buvo taikyta RP, p = 0,67. 28

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C et al. http://www.wcrf.org/int/cancerfacts-figures/worldwide-data - GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 2017-04-10 [2] Gabriel P. Haas, Nicolas Delongchamps, Otis W. Brawley, Ching Y. Wang, The Worldwide Epidemiology of Prostate Cancer: Perspectives from Autopsy Studies DVM. Can J Urol. 2008 February; 15(1): 3866 3871. NIH Public Access. Department of Urology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY 13210 [3] Herlemann A., Buchner A., Kretschmer A. Postoperative upgrading of prostate cancer in men 75 years: a propensity score-matched analysis. World J Urol. 2017 May 10. [4] Smailytė G, Alenknavičienė B. Nacionalinis vėžio institutas. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. Vilnius: UAB Petro ofsetas ; 2015; Available from: http://www.nvi.lt/wpcontent/uploads/2016/04/vezys_lietuvoje_2012.pdf [5] Nacionalinis vėžio institutas [Internet]. Mirtys nuo piktybinių navikų Lietuvoje pagal lokalizaciją, nauji atvejai 2001-2005 metų duomenys. Vilnius; [cited 2017 Jan 5]. Available from: http://www.nvi.lt/?page_id=4853&lang=lt [6] S. Joniau. A. Briganti, P. Gontero, G. Gandaglia, L. Tosco et al. Stratification of High-risk Prostate Cancer into Prognostic Categories: A European Multi institutional Study. European Multicenter Prostate Cancer Clinical and Translational Research Group (EMPaCT). Eur Urol. 2015 Jan;67(1):157-64. [7] A. Heidenreich, P. J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent Update 2013 Eur Urol. 2014 Jan;65(1):124-37 29

[8] N. Mottet, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M. Mason, V. Matveev et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Advanced, Relapsing, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2014 Feb;65(2):467-79 [9] H. B. Carter, P. C. Albertsen, M. J. Barry, R. Etzioni et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA Guideline. J Urol. 2013 Aug;190(2):419-26 [10] Lawrentschuk N. PSA TESTING AND EARLY MANAGEMENT OF TEST-DETECTED PROSTATE CANCER. CLINICAL PRACTICE GUIDELINES. Prostate Cancer Foundation of Australia and Cancer Council Australia. BJU Int. 2016 Apr;117 Suppl 4:5-6 [11] Prostate Cancer: Asia Consensus Statement v.2.2013. Published by: Reno Medical K.K. Akasaka Intercity, 11-44 Akasaka, Minato-ku, Tokyo 107-0052, Japan. Available from: https://www.nccn.org/global/international_adaptations.aspx [12] A. J. Chang, K. A. Autio et al. High-Risk Prostate Cancer: Classification and Therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Jun; 11(6): 308 323. [13] R. K. Valicenti, I. Thompson Jr. Peter Albertsen et al. Adjuvant and Salvage Radiation Therapy After Prostatectomy: American Society for Radiation Oncology/American Urological Association guideliness. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Aug 1;86(5):822-8. [14] I. M. Thompson, R. K. Valicenti, P. Albertsen, B. J. Davis et al. Adjuvant and Salvage Radiotherapy After Prostatectomy: AUA/ASTRO guideline. J Urol. 2013 Aug;190(2):441-9 [15] G. Gandaglia, A. Briganti, N. Clarke, R. J. Karnes, M. Graefen et al. Adjuvant and Salvage Radiotherapy after Radical Prostatectomy in Prostate Cancer Patients. Eur Urol. 2017 Feb 8. [16] C. R. King. Adjuvant Versus Salvage Radiotherapy for High-Risk Prostate Cancer Patients. Semin Radiat Oncol. 2013 Jul;23(3):215-21. [17] Spieler B, Goldstein J, Lawrence YR, Saad A, Berger R, Ramon J. Salvage Radiation Therapy for Biochemical Failure Following Radical Prostatectomy. Isr Med Assoc J. 2017 Jan;19(1):19-24. 30

[18] Plantade A., Massard C., de Crevoisier R., Fizazi K. et al. Locally advanced prostate cancer: definition, prognosis and treatment. Bull Cancer. 2007 Jul;94(7 Suppl): F50-61 [19] S. Bagniewski, E. J. Bergstralh, R. J. Karnes, I. Frank, M. L Blute et al. Long-Term Outcome After Radical Prostatectomy for Patients With Lymph Node Positive Prostate Cancer in the Prostate Specific Antigen Era. J Urol. 2007 Sep;178(3 Pt 1):864-70; discussion 870-1. Epub 2007 Jul 16. [20] Ruddon, Raymond W. (2007). Cancer biology (4th ed.). Oxford University Press. p. 223. ISBN 9780195175431 [21] D. F. Penson. The Pendulum of Prostate Cancer Screening. JAMA. 2015 Nov 17;314(19):2031-3. [22] D. V. Makarov, R. A. Desai, J. B. Yu, R. Sharma, N. Abraham, P. C. Albertsen et al.the Population Level Prevalence and Correlates of Appropriate and Inappropriate Imaging to Stage Incident Prostate Cancer in the Medicare Population. J Urol. 2012 Jan;187(1):97-102. [23] Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med1994;330:242 8. [24] Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: 975 80. [25] Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:126 31 [26] Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: a review. Curr Urol Rep 2010;11:165 71. [27] Farsad M, Schiavina R, Castellucci P. et al. Detection and localization of prostate cancer: correlation of (11)C-choline PET/CT with histopathologic step-section analysis. J Nucl Med 2005, 46: 1642-1649 31

[28] A. Briganti, A. Larcher, F. Abdollah, U. Capitanio, A. Gallina, N. Suardi et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node Invasion in Patients with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. Eur Urol. 2012 Mar;61(3):480-7 [29] M. C. Schumacher, F. C. Burkhard, G. N. Thalmann, A. Fleischmann et al. Is Pelvic Lymph Node Dissection Necessary in Patients with a Serum PSA < 10 ng/ml Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer? Eur Urol. 2006 Aug;50(2):272-9 [30] Touijer K., Rabbani F., Otero J.R., Secin F.P., Eastham J.A. et al. Standard Versus Limited Pelvic Lymph Node Dissection for Prostate Cancer in Patients With a Predicted Probability of Nodal Metastasis Greater Than 1%. J Urol. 2007 Jul;178(1):120-4. [31] A. Briganti, F. K. Chun, A. Salonia, A. Gallina, G. Zanni et al. Critical Assessment of Ideal Nodal Yield at Pelvic Lymphadenectomy to Accurately Diagnose Prostate Cancer Nodal Metastasis in Patients Undergoing Radical Retropubic Prostatectomy Urology. 2007 Jan;69(1):147-51. [32] Kjölhede H., Ahlgren G., Almquist H. et al. 18F-fluorocholine PET/CT compared with extended pelvic lymph node dissection in high-risk prostate cancer. World J Urol 2013 [33] D. A. Barocas, M. J. Resnick, T. Koyama et al. Association Between Radiation Therapy, Surgery, or Observation for Localized Prostate Cancer and Patient-Reported Outcomes After 3 Years. JAMA. 2017 Mar 21;317(11):1126-1140 [34] Mirties priežastys (išankstiniai duomenys). Higienos institutas Sveikatos informacijos centras [Internet] Parengė Mirties priežasčių registras. Vilnius 2015 ISSN 1392-9186 Puslapis atvertas 2017-04-10 http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/statistikos/isankstiniai%20duomenys_2014.pdf [35] Eurostat Statistics Explained. [Internet] Duomenys naudoti pagal 2016m. gegužės mėn. Lenteles. http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/causes_of_death_statistics/lt ir http://ec.europa.eu/eurostat/web/health/causes-death/data/main-tables. Puslapiai atverti: 2017-04-10 32

[36] J. A. Lane, J. L. Donovan, M. Davis et al. Active monitoring, radical prostatectomy, or radiotherapy for localised prostate cancer: study design and diagnostic and baseline results of the ProtecT randomised phase 3 trial Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1109-18 [37] M. Sun, J. D. Sammon, A. Becker, F. Roghmann et al. Radical prostatectomy vs radiotherapy vs observation among older patients with clinically localized prostate cancer: a comparative effectiveness evaluation. BJU Int. 2014 Feb;113(2):200-8 [38] F.C. Hamdy, J.L. Donovan, J.A. Lane, M. Mason, C. Metcalfe, P. Holding et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016 Oct 13;375(15):1415-1424. [39] Biochemical Outcome After Radical Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer. Biochemical Outcome After Radical Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer. JAMA 1998;280:969-974 Rugsėjo 16,1998 Vol. 28, No 11 [40] Fossati N., Karnes R.J., Boorjian S.A., Moschini M., Morlacco A. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in pt3n0 Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol. 2017 Jun;71(6):886-893 [41] A. Abugharib, W. C. Jackson, V. Tumati et al. Very Early Salvage Radiotherapy Improves Distant Metastasis-Free Survival. J Urol. 2017 Mar;197(3 Pt 1):662-668. [42] Serni S., Masieri L., Minervini A., Lapini A., Nesi G., Carini M. Cancer progression after anterograde radical prostatectomy for pathologic Gleason score 8 to 10 and influence of concomitant variables. Urology. 2006 Feb;67(2):373-8. [43] A. Briganti, T. Wiegel et al. Early Salvage Radiation Therapy Does Not Compromise Cancer Control in Patients with pt3n0 prostate Cancer After Radical Prostatectomy: Results of a Match-controlled Multiinstitutional Analysis. Eur Urol 2012;62:472 87. 33