Forma patvirtinta Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83 VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS Alprazolamas 1. BENDROJI INFORMACIJA 1.1. Pareiškėjas SIA Ingen Pharma Karla Ulmana str., Marupe, Riga LV-2167 Latvija 1.2. Gamintojas LABORATORIOS NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo 6-28760 Tres Cantos. Madrid Ispanija 1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai Lizdinė plokštelė N30 1.4. Registracija kitose EEE valstybėse Paraiškos duomenimis nėra registruotas. 1.5. Paraiškos tipas Apibūdinimas Direktyvos Farmacijos įstatymo 2001/83/EB str. str. X generinis 10 str. 1 d. 11 str. 5 d. 1.6. Harmonizacija 1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? Ne. 1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau ES) arbitražas? Ne. 1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas? Ne. 1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? Ne. 1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))? Ne.
1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (- iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų? Taip. 1.7. Referencinis vaistinis preparatas Xanax 0,5 mg, 1 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG) 2
2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS 2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ Nėra būtina 2.2. ĮŽANGA Vaistiniai preparatai ir registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) str. ( generinis ). Duomenys apie referencinį vaistą: 0,5 mg tabletės Trankimazin 0,5 mg tabletės (Pfizer, S.L.) registruotas Ispanijoje 1983-10-01. Referencinis vaistas Europai- Xanax 0,5 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG). Lietuvoje registruotas 1996-02-15, reg. Nr. LT/96/2950/003. 1 mg tabletės Trankimazin 1 mg tabletės (Pfizer, S.L.) registruotas Ispanijoje 1984-03-01. Referencinis vaistas Europai- Xanax 1 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG). Lietuvoje registruotas 1996-02-15, reg. Nr. LT/1/96/2950/005. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra alprazolamas, kuris yra siūlomas vartoti trumpalaikio vidutinio sunkumo ar sunkaus nerimo sutrikimo ir su depresija susijusio nerimo gydymui, trumpalaikio panikos sutrikimo, su agorafobija ar be jos, gydymui, kaip ir kitais benzodiazepinais, galima gydyti tik tuo atveju, jei sutrikimas yra sunkus, riboja paciento veiklą ar labai jį vargina. 2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU CTD) 3.2S) ALPRAZOLAMAS Alprazolamas yra aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:1065). Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė alprazolamo gamybos bylą CD formatu. Patvirtinimas (Letter of Access), kad veikliosios medžiagos gamintojas leidžia registruotojui naudotis gamybos byla ir pasižadėjimas informuoti jį apie EDMF keitimus pateikti. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad veiklioji medžiaga gaminama pagal GGP reikalavimus ir TSE/BSE & GMO sertifikatas, liudijantis, kad gamyboje nenaudojamos gyvūninės kilmės medžiagos ar GMO, pateikti. 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) S.1.1. Nomenklatūra INN Alprazolamas Cheminis pavadinimas 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine arba 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine CAS Nr. 28981-97-7 S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė: Molekulinė formulė C 17H 13CLN 4 3
Santykinė molekulinė masė (M r) 308,8 Savybės Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, praktiškai netirpūs vandenyje, tirpūs metileno chloride, labai nedaug tirpūs acetone ir etanolyje. Polimorfizmas: alprazolamas pasižymi polimorfizmu Disociacijos konstanta: pka yra 2,4 Lydymosi temperatūra: 225-231 C Optinis sukimas: alprazolamas nepasižymi optiniu aktyvumu 2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.3.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti. S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. S.2.3. Medžiagų kontrolė S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas S.2.6. Gamybos proceso raida Duomenys pateikti ir įvertinti veikliosios medžiagos gamybos bylos uždarojoje dalyje. 2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3) S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Cheminė alprazolamo struktūra patvirtinta IR spektroskopijos, BMR, masių spektroskopijos, UV spektroskopijos metodais ir elementine analize. Būtini struktūros įrodymo duomenys (spektrai) pateikti. Polimorfizmo įrodymo duomenys pateikti. Būtini polimorfizmo įrodymo duomenys (spektrai) pateikti. S.3.2. Priemaišos Duomenys apie priemaišas byloje pateikti. 2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4) S.4.1. Specifikacija Veikliosios medžiagos alprazolamo specifikacija atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros Byloje pateiktas visų analizės procedūrų aprašymas. S.4.3. Analizės procedūrų validacija Analizės procedūros yra validuotos pagal ES gairių (CPMP/ICH/281/95) reikalavimus. Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti. Farmakopėjinių metodų validuoti nėra būtina. S.4.4. Serijos analizės Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos gamintojo ir trijų serijų gatavo produkto gamintojo alprazolamo analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. 2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5) Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama. 2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6) Veikliosios medžiagos alprazolamo talpyklė yra dvigubo MTPE maišas, įdėtas į plastiko statinaitę. Viršutinis statinaitės dangtis yra užplombuojamas geltona plastikine plomba (su prekės ženklu), nenusiimančia be sugadinimo. Duomenys apie vidinės talpyklės ir išorinės talpyklių sudėtinių medžiagų kokybę pateikti. Veikliosios medžiagos vidinės talpyklės sudėtinės medžiagos specifikacija, IR spektras, analizės sertifikatas pateikti. Patvirtinimai, kad veikliosios medžiagos vidinės taplyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus, pateikti. Deklaracija dėl MTPE kokybės atitikimo galiojančioms direktyvai 2002/72/EB ir Europos Komisijos reglamentui ES/10/2011 pateikti. 4
2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7) S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados 3 serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus: Ilgalaikis tyrimas: 25 C±2ºC/60 % RH±5%; tyrimo trukmė: 60 mėn. Pagreitintas tyrimas: 40 C±2ºC/75 % RH±5%; tyrimo trukmė: 6 mėn. Tarpinių sąlygų tyrimas: 30 C±2ºC/75 % RH±5%; tyrimo trukmė: 12 mėn. Jokių žymių nuokrypių nuo specifikacijoje reglamentuojamų parametrų dydžių stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta. Reglamentuojamas vaistinės medžiagos alprazolamo tinkamumo laikas yra 5 metai. Stabilumas stresinėmis sąlygomis Alprazolamas buvo veikiamas šviesa, rūgštimis, šarmais, kaitinamas ir oksiduoijamas. Tyrimo rezultatai parodė, kad alprazolamas yra stabilus veikiant šviesa ir kaitinant. 2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1) 2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas: yra oranžinės, apvalios, plokščios, su laužimo vagele vienoje pusėje ir pažymėtos kitoje. yra mėlynos, apvalios, plokščios, su laužimo vagele vienoje pusėje ir pažymėtos kitoje. Vienoje tabletėje yra 0,5 mg arba 1 mg alprazolamo. Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje. Tabletės supakuotos kietose PVC/Al lizdinėse plokštelėse. Preparatas tiekiamas kartono dėžutėse, kuriose yra 30 tablečių. 2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga Kaip ir referencinio vaistinio preparato TRANKIMAZIN, registruojamo vaisto sudėtyje yra veiklioji medžiaga alprazolamas. Alprazolamo specifikacija atitinka gamintojo ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliosios medžiagos charakteristikos yra panašios su referencinio vaistinio preparato. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos įvairų farmacinių formų gamybai: laktozė monohidratas, povidonas, kukurūzų krakmolas, magnio stearatas, saulėlydžio geltonasis (E110) tik Alprazolam Ingen Pharma 0,5 mg, indigokarminas (E132) tik Alprazolam Ingen Pharma 1 mg, išgrynintas vanduo. Pagalbinių medžiagų kokybė, išskyrus saulėlydžio geltonąjį (E110) ir indigokarminą (E132), atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Saulėlydžio geltonasis (E110) ir indigokarminas (E132) atitinka gamintojo specifikacijas bei Europos direktyvos 95/45/EC dažikliams reikalavimus. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams. P.2.2. Vaistinis preparatas P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos tikslas sukurti tablečių sudėtį iš esmės panašią referenciniam preparatui TRANKIMAZIN 0,5 mg ir 1 mg tabletės (RTT: Pfizer, S.L.). Registruojamų vaistinių preparatų ir referencinio preparato TRANKIMAZIN tablečių giminiškų priemaišų ir kokybinės sudėties palyginimas pateiktas. Tyrimas in vitro Pateikti registruojamų vaistinių preparatų Alprazolam 0,5 mg tablečių, Alprazolam 1 mg tablečių ir referencinių vaistinių preparatų TRANKIMAZIN 0,5 mg tablečių ir TRANKIMAZIN 1 mg tablečių tirpumo in vitro sąlygomis palyginamieji tyrimai, esant trims skirtingoms ph reikšmėms: ph 1,2, (0,1 N HCl), ph 4,5 ir ph 6,8. Tyrimo rezultatai parodė, kad visose serijose, esant skirtingoms ph reikšmėms registruojamuose ir referenciniuose preparatuose daugiau kaip 85 % alprozolamo ištirpo per 15 min. Todėl galima teigti, kad tirpumo in vitro sąlygomis profilis esant skirtingoms ph reikšmėms yra panašus. P.2.2.2. Perviršiai Nėra deklaruojama. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės 5
Detalesnio aprašymo nepateikta. Apžvelgti palyginamųjų tirpumo tyrimų duomenys. P.2.3. Gamybos metodo raida Pateikta nuoroda į 3.2.P.2.2.1. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis tokios farmacinės formos gamybos būdas. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema Vidinės talpyklės - PVC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės - tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas Duomenys nebūtini. 2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i) Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: LABORATORIOS NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo 6-28760 Tres Cantos Madrid Ispanija P.3.2. Serijos formulė: Duomenys pateikti. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas Registruojamų abiejų stiprumų gamybinių serijų vaistinių preparatų gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Validacijos tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis. 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4) P.4.1. Specifikacijos Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus indigokarmino (E132) ir saulėlydžio geltonojo (E110), kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Indigokarmino (E132) ir saulėlydžio geltonojo (E110) kokybė kontroliuojama pagal gamintojų specifikacijas. Specifikacijų kokybė atitinka Komisijos Direktyvos 95/45EC dažikliams ir gamintojo specifikacijos reikalavimus. Visų pagalbinių medžiagų specifikacijos ir analizės sertifikatai byloje pateikti, jų kokybė yra priimtina, pateikti patvirtinimai, kad pagalbinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. P.4.2. Analizės procedūros Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Indigokarmino (E132) ir saulėlydžio geltonojo (E110) kokybės parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymai pateikti. P.4.3.Analizės procedūrų validacija Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl metodus validuoti nėra būtina. Indigokarmino (E132) ir saulėlydžio geltonojo (E110) kokybės kontrolei naudojamos analizės procedūros yra standartinės farmakopėjinės procedūros. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Indigokarmino (E132) ir saulėlydžio geltonojo (E110) specifikacijos sudarytos pagal Europos farmakopėjos ir galiojančių direktyvų dažiklių kokybei reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Vienintelė pagalbinė medžiaga laktozė monohidratas yra gyvūninės kilmės. Magnio stearatas yra augalinės kilmės. Sertifikatai dėl šių medžiagų saugumo dėl TSE/BSE pateikti. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos 6
Tokių medžiagų nėra. 2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5) P.5.1.Specifikacija (-os) Gatavo produkto specifikacija atitinka ES gairių ir Ph. Eur. reikalavimus. P.5.2.Analizės procedūros Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Veikliosios medžiagos alprazolamo tapatybės nustatymas atliekamas HPLC metodu. HPLC metodo analitinė procedūra naudojama veikliosios medžiagos kiekio nustatymui. HPLC metodas naudojamas alprazolamo giminiškų priemaišų nustatymui, taip pat tirpumui įvertinti. Kitos analitinės procedūros, įskaitant mikrobiologinio grynumo, kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Tirpumo parametras kontroliuojamas pagal JAV farmakopėjos reikalavimus. P.5.3.Analizės procedūrų validacija Analizės procedūros yra validuotos pagal ES gairių (CPMP/ICH/281/95) reikalavimus. Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti. P.5.4.Serijos analizė Pateikti trijų gamybinių serijų abiejų stiprumų tablečių analizės sertifikatai. Serijų kokybė atitiko galutinio produkto specifikacijų reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Reglamentuojamas priemaišų kiekis atitinka gairių Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99) reikalavimus. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. 2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6) Referencinių standartų analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti, jų kokybė yra tinkama. 2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7) Vaistinių preparatų talpyklė: PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 30 tablečių. PVC plėvelė atitinka ES direktyvos 2011/10/EC ir jos papildymų reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui ir Europos farmakopėjos 3.1.11 reikalavimus. Tai patvirtina pateiktas gamintojo PVC plėvelės kokybės analizės sertifikatas ir IR spektras. Aliuminio folija atitinka direktyvos 94/62 EC ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Pateiktas gamintojo aliuminio folijos kokybės analizės sertifikatai, patvirtinantys šios pakavimo medžiagos kokybę. Vidinė pakuotė yra tinkama tablečių pakavimui. Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė. Nesupakuotas produktas laikomas dvigubuose PE maišuose, įdėtuose į PE statines. Kiekvienas maišas yra užrištas. Pateikta PE maišų specifikacija ir IR spektras. Pateikta deklaracija, kad PE maišai atitinka Ph. Eur. 3.1.3 reikalavimus. PE atitinka ES direktyvos 2002/72/EC ir jos papildymų reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui. 2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8) P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus: - ilgalaikis tyrimas: 25 C±2ºC/60 % RH±5%; - tyrimas tarpinėmis sąlygomis: 30 C±2ºC/75 % RH±5%; - pagreitintas tyrimas: 40 C±2ºC/75 % RH±5%. Preparatas buvo laikomas talpyklėje, kuri yra registruojama. Pagreitintų ir ilgalaikių stabilumo tyrimų metu visose tirtose serijose jokių žymių pasikeitimų nuo galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų nebuvo nustatyta. Pareiškėjo siūlomas gatavo produkto 24 mėn. tinkamumo laikas yra priimtinas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. Fotostabilumo tyrimas atliktas pagal ICH Q1B gairių reikalavimus (Note for Guidance on the Photostability Testing of New Active Substance and Medicinal Products (CPMP/ICH/279/95)). 7
Gauti rezultatai parodė, kad gatavo produkto kokybei šviesos poveikis įtakos neturi, visi kokybiniai parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. 2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga Duomenų pateikti nėra būtina. 2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Duomenys nepateikti. 2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokios medžiagos nėra naudojamos. 2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R) 2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Pateikti Alprazolam Ingen Pharma 0,5 mg ir 1 mg tabletės gamybinių serijų validacijos duomenys. 2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių Duomenų pateikti nėra būtina. 2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Pagalbinių medžiagų gamintojų būtini patvirtinimai dėl jų gaminamų medžiagų saugumo ryšium su TSE pateikti. 2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus. 2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga Nėra Gatavas produktas Nėra 2.8.2. Kiti klausimai Veiklioji medžiaga Nėra Gatavas produktas Nėra 2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Kokybės dalies duomenimis vaistinius preparatus ir Alprazolam Ingen Pharma 0,5 mg tabletės registruoti galima. Apžvalga apie vaistinį preparatą ir registruojamos pagal nacionalinę procedūrą. Vaistinių preparatų registravimo paraiška pateikta pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) straipsnį ( generinis ). Veiklioji medžiaga yra alprazolamas. Veikliosios medžiagos gamintojas alprazolamui pateikė veikliosios medžiagos uždarąją ir atvirąją gamybos dalis. Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir Europos Komisijos Reglamento 2011/10/EC reikalavimus dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas veikliųjų medžiagų tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos. 8
yra oranžinės, apvalios, plokščios, su laužimo vagele vienoje pusėje ir pažymėtos kitoje. yra mėlynos, apvalios, plokščios, su laužimo vagele vienoje pusėje ir pažymėtos kitoje. Gatavo produkto gamybos procesas yra validuotas. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus. Gatavas produktas pakuojamas į PVC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 24 mėn. tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. 9
3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO) VERTINIMAS 3.1. ĮŽANGA Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra alprazolamas, medicininėje praktikoje vartojama nuo 1980 metų. Alprazolamao farmakologinės, farmakokinetinės ir toksikologinės savybės yra gerai žinomos. Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė parengtą išsamią ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojama daugiau negu 80 literatūros šaltinių, duomenys. 3.2. FARMAKODINAMIKA Alprazolam Ingen Pharma tablečių sudėtyje yra triazolo benzodiazepino. Benzodiazepinų kokybinės savybės yra panašios: šie vaistiniai preparatai šalina nerimą, sukelia miegą ir sedaciją bei raumenų atsipalaidavimą, taip pat šalina traukulius ar neleidžia jiems pasireikšti. Vis dėlto kiekybiniu požiūriu benzodiazepinų farmakodinaminės savybės skiriasi, todėl jie vartojami skirtingais atvejais. Šiuo metu manoma, kad benzodiazepinų poveikis pasireiškia dėl nervinio slopinimo, kurio mediatorius yra gama aminosviesto rūgštis, sustiprėjimo. 3.3. FARMAKOKINETIKA Išgėrus alprazolamo tabletę, didžiausia vaistinio preparato koncentracija plazmoje susidaro po 1 2 val. Vidutinis alprazolamo pusinės eliminacijos laikas 12 15 val. In vitro 80 proc. alprazolamo prisijungia prie žmogaus kraujo serumo baltymų. Daugiausia alprazolamo oksiduojama. Pagrindiniai metabolitai yra -hidroksi-alprazolamas ir iš alprazolamo susidarantis benzofenonas. Šių metabolitų koncentracija plazmoje būna labai maža. Biologinis -hidroksi-alprazolamo aktyvumas yra maždaug du kartus silpnesnis negu alprazolamo. Kiekvieno iš šių dviejų metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra tos pačios eilės dydis kaip ir alprazolamo. Metabolitas benzofenonas beveik neaktyvus. Daugiausia alprazolamo ir jo metabolitų išsiskiria su šlapimu. 3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI Alprazolamas nesukėlė mutageninio poveikio Ames mėginiuose in vitro. Alprazolamas nesukėlė chromosomų aberacijų mikrobranduolių mėginiuose in vivo žiurkėms vartojant didžiausią tirtą 100 mg/kg dozę, kuri yra 500 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui. Dvejus metus trukusių alprazolamo biologinių tyrimų metu vartojant iki 30 mg/kg paros dozes žiurkėms (150 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui) ir iki 10 mg/kg paros dozes pelėms (50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui) kancerogeninio poveikio požymių nepastebėta. Alprazolamas nesutrikdė žiurkių vaisingumo vartojant didžiausią tirtą 5 mg/kg paros dozę, kuri yra 25 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui. Žiurkes dvejus metus gydant 3, 10 ir 30 mg/kg alprazolamo paros dozėmis (nuo 15 iki 150 kartų didesnėmis už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui), pastebėtos nuo dozės priklausomo kataraktos (patelėms) ir ragenos vaskuliarizacijos (patinams) atvejų padažnėjimo tendencijos. Šie pokyčiai neišnyko praėjus 11 mėnesių po gydymo. 3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO PCS 5.3 skyriuje informacija apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis pateikta. 3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES 3.6.1. Esminiai prieštaravimai Nėra. 3.6.2. Kiti klausimai Nėra. 10
3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus. 11
4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS 4.1. ĮŽANGA Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra alprazolamas, ji priklauso benzodiazepinų grupei. Šie vaistiniai preparatai šalina nerimą, sukelia miegą ir sedaciją bei raumenų atsipalaidavimą, taip pat šalina traukulius ar neleidžia jiems pasireikšti. Pareiškėjas pateikė klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami daugiau kaip 100 literatūros šaltinių. Alprazolam Ingen Pharma 0,5 mg ir 1 mg tabletės yra pateikti registruoti Lietuvoje nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. ( generinis ). Pareiškėjas referuoja į referencinį vaistinį preparatą Xanax 0,5 mg tabletės, Xanax 1 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG, Jungtinė Karalystė), klinikinius bylos duomenis. Referencinis vaistinis preparatas registruotas Lietuvoje 2007 m. Duomenys apie referencinį vaistą: 0,5 mg tabletės Trankimazin 0,5 mg tabletės (Pfizer, S.L.) registruotas Ispanijoje 1983-10-01. Referencinis vaistas Europai- Xanax 0,5 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG) Lietuvoje registruotas 1996 02 15, reg. Nr. LT/96/2950/003 m, perregistruotas 2012 m. 1 mg tabletės Trankimazin 1 mg tabletės (Pfizer, S.L.) registruotas Ispanijoje 1984-03-01. Referencinis vaistas Europai- Xanax 1 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG) Lietuvoje registruotas 1996 02 15, reg. Nr. LT/1/96/2950/005, perregistruotas 2012 m. 4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA Absorbcija. Išgertas alprazolamas gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia vaistinio preparato koncentracija plazmoje susidaro po 1 2 val. Biologinis išgerto alprazolamo prieinamumas yra maždaug 92 proc. Alprazolamas yra gerai tirpi ir skvarbi veiklioji medžiaga (priskiriamas pirmajai tirpumo klasei). Pasiskirstymas In vitro 80 proc. alprazolamo prisijungia prie žmogaus kraujo serumo baltymų. Biotransformacija. Daugiausia alprazolamo oksiduojama. Pagrindiniai metabolitai yra -hidroksialprazolamas ir iš alprazolamo susidarantis benzofenonas. Šių metabolitų koncentracija plazmoje būna labai maža. Biologinis -hidroksi-alprazolamo aktyvumas yra maždaug du kartus silpnesnis negu alprazolamo. Kiekvieno iš šių dviejų metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra tos pačios eilės dydis kaip ir alprazolamo. Metabolitas benzofenonas beveik neaktyvus. Eliminacija. Vidutinis alprazolamo pusinės eliminacijos laikas 12 15 val. Daugiausia alprazolamo ir jo metabolitų išsiskiria su šlapimu. Biologinis ekvivalentiškumas Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų duomenys nepateikti. Remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Guideline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**), biologinio ekvivalentiškumo tyrimų galima nepateikti vaistiniams preparatams, kuriems būdingas geras tirpumas ir visiška absorbcija (BCS I klasė). Registracijai teikiamo vaistinio preparato tirpumas in vitro sąlygomis ir referencinio preparato ištirpimas labai greitas (daugiau kaip 85% alprazolamo ištirpo jau po 15 min) (žr. kokybinėje protokolo dalyje 2.4.2 sk.), pagalbinių medžiagų kiekybinė ir kokybinė sudėtis tokia pati. 12
4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA Alprazolam Ingen Pharma tablečių veiklioji medžiaga yra alprazolamas, ji priklauso benzodiazepinų grupei. Šie vaistiniai preparatai šalina nerimą, sukelia miegą ir sedaciją bei raumenų atsipalaidavimą, taip pat šalina traukulius ar neleidžia jiems pasireikšti. Benzodiazepinų kokybinės savybės yra panašios: šie vaistiniai preparatai šalina nerimą, sukelia miegą ir sedaciją bei raumenų atsipalaidavimą, taip pat šalina traukulius ar neleidžia jiems pasireikšti. Šiuo metu manoma, kad benzodiazepinų poveikis pasireiškia dėl nervinio slopinimo, kurio mediatorius yra gama-amino sviesto rūgštis, sustiprėjimo. Alprazolamo farmakodinaminės savybės žinomos. Pareiškėjas naujų tyrimų duomenų nepateikė. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS Saugumo savybių ir nepageidaujamų reakcijų charakteristiką yra tokia pati, kaip referentinio vaistinio preparato. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS Registruotojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše ir visuose vėlesniuose jo papildymuose), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu (2015 12 21) EURD sąraše ir visuose vėlesniuose jo papildymuose nurodoma, kad alprazolamo generiniams vaistiniams preparatams atnaujinamų saugumo protokolų pateikti nebūtina. 4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS Alprazolamo klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini. 4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas Remiantis referencinio vaistinio preparato klinikinių tyrimų duomenimis, alprazolamas yra veiksmingas ir saugus trumpalaikiam vidutinio sunkumo ar sunkaus nerimo sutrikimo ir su depresija susijusio nerimo gydymui bei trumpalaikio panikos sutrikimo, su agorafobija ar be jos, gydymui. 4.7.2. Išvada Vaistinis preparatas, yra veiksmingas ir saugus. Nauda viršija riziką. 4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO PCS pateikta informacija iš esmės atitinka Lietuvoje registruoto referencinio vaistinio preparato Xanax 0,5 mg tabletės, Xanax 1 mg tabletės (Pfizer Europe MA EEIG, Jungtinė Karalystė), PCS pateiktą klinikinę informaciją. 4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES 4.9.1. Esminiai prieštaravimai Nėra. 13
4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA Remiantis pateiktais duomenimis, siūloma vaistinius preparatus ir registruoti ir tvirtinti šias indikacijas. Trumpalaikis vidutinio sunkumo ar sunkaus nerimo sutrikimo ir su depresija susijusio nerimo gydymas. Trumpalaikis panikos sutrikimo, su agorafobija ar be jos, gydymas. Alprazolam Ingen Pharma, kaip ir kitais benzodiazepinais, galima gydyti tik tuo atveju, jei sutrikimas yra sunkus, riboja paciento veiklą ar labai jį vargina. 4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia tirti toliau Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliai Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas kitomis sąlygomis) Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams) Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai) taip ne ne ne ne ne taip ne ne Išvada Receptinis vaistinis preparatas. 14