CITOKINŲ FUNKCIJA. JŲ REIKŠMĖ VĖŽIU SERGANČIŲ PACIENTŲ IMUNINEI SISTEMAI A FUNCTION OF CYTOKINES. THEIR ROLE IN IMMUNE RESPONSE OF CANCER PATIENTS Vida Milašienė, Eugenijus Stratilatovas Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Institute of Oncology, Vilnius University SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: citokinai, imuninė sistema, vėžys. Didelė grupė baltyminių medžiagų, koordinuojančių imuninės sistemos specifines ir nespecifines reakcijas, yra citokinai. Jie stimuliuoja arba slopina ląstelių (tarp jų ir navikinių) augimą, diferenciaciją, funkcinį aktyvumą, apoptozę. Pastaruoju metu tyrėjai daugiau dėmesio skiria citokinų vaidmens navikinio proceso mechanizmuose tyrimams. Straipsnyje apžvelgiama literatūra, kurioje aptariama citokinų įtaka onkologinėms ligoms vystytis ir gydyti. Citokinų mišinys, išskiriamas naviko mikroaplinkoje, yra reikšmingas vietinėms imuninėms reakcijoms. Citokinai gali patekti į periferinį kraują ir turėti sisteminį poveikį. Jie gali slopinti arba skatinti vėžinės ląstelės dauginimąsi ir naviko augimą, palengvinti naviko metastazavimą ir invaziją. Yra atlikta daug tyrimų tiriant citokinų aktyvumą, tačiau jų sąveikos su navikine ląstele mechanizmai nėra visiškai aiškūs. Esant tam tikroms sąlygoms, citokinų aktyvumas gali keistis sąveikaujant su kitomis biologiškai aktyviomis medžiagomis, esančiomis naviko mikroaplinkoje. Taigi reikalingi detalesni tyrimai aiškinantis citokinų ir ląstelių taikinių sąveikos mechanizmus bei citokinų galimas funkcijas navikinio proceso mechanizmuose. ABSTRACT Key words: cytokines, immune system, cancer. The article is a review of literature on role of cytokines in cancer. Cytokines are important factors in the activation and development of immune response, including responses against tumor cells; however the data in literature is controversial. Cytokines have various roles in the growth of cancers. The mixture of cytokines that is produced in the tumor microenvironment can inhibit tumor development and progression in some conditions or cytokines can promote growth in other conditions, attenuate apoptosis and facilitate invasion and metastasis. There is a particular emphasis on mechanisms of cytokine actions in malignant cells, although they are not sufficiently understood. A more detailed understanding of cytokine-tumor-cell interactions provides opportunities for a better understanding of cytokine biology, and role of immunoregulation in the microenvironment of tumor, but more advanced research is necessary in this direction. ĮVADAS Organizmo apsauginėse imuninėse reakcijose, taip pat priešnavikiniame imunitete imunokompetentinės ląstelės sąveikauja su įvairiomis signalinėmis molekulėmis, tarp kurių reikšmingi yra citokinai. Jų pagalba imuninės sistemos ląstelės geba gauti informaciją ir koordinuoti funkciją. Citokinai pasižymi plačiu veikimo spektru: reguliuoja imuninės sistemos pusiausvyrą, kontroliuoja ląstelių augimą ir diferenciaciją, dalyvauja nespecifinėse apsauginėse reakcijose, darydami įtaką apoptozei ir uždegiminėms reakcijoms. Yra žinoma, kad vėžys neretai išsivysto dėl lėtinio uždegimo, kur nemažai reikšmės skiriama vietinėms uždegiminėms reakcijoms, kur vyksta tarpląstelinė sąveika įvairių mediatorių įtakoje, tarp jų ir citokinų. Šio darbo tikslas apžvelgti literatūroje paskelbtus darbus, kuriuose nagrinėjamas citokinų vaidmuo onkologinių pacientų imuninei sistemai. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Literatūra apžvalgai buvo renkama duomenų bazėse PubMed ir BioMedCentral, Medline, Index Copernicus, straipsnių paieškai įvedant reikšminius žodžius citokinų funkcijos (function of cytokines), citokinai vėžiniame procese (cytokines in cancer), citokinai Vida Milašienė VU Onkologijos instituto Mokslinių tyrimų centras Baublio g. 3b, Vilnius vidamilasiene@gmail.com 344 Copyright 2009 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved. teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 4), 344 348 p.
vėžio imunoterapijoje (cytokines in cancer immunotherapy). CITOKINAI IR IMUNINIS ATSAKAS Labai didelė grupė baltyminių medžiagų, koordinuojančių imunines reakcijas, yra citokinai. Jie dalyvauja tarpsisteminėje ir tarpląstelinėje, imuninės, endokrininės nervų sistemų veiklos tarpusavio sąveikoje. Citokinai klasifikuojami labai įvairiai: pagal biochemines ir biologines savybes, receptorių tipus ir t. t. Priklausomai nuo to, kokios ląstelės sintetina citokinus, skiriami interleukinai, monokinai, limfokinai ir t. t. Pagal funkciją citokinus sąlyginai galima suskirstyti į 4 grupes: 1) hemopoetiniai faktoriai (CSF, IL-3, IL-7, eritropoetinas), kurie stimuliuoja nesubrendusių kraujo ląstelių augimą ir brendimą; 2) natūralaus imuniteto reguliatoriai prouždegiminiai citokinai (IL-1, IL-6, TNF-α, chemokinas IL-8 ir kt.), dalyvauja nespecifinėse imuninėse reakcijose, esant infekcijai, jų pagrindiniai taikiniai fagocitai, makrofagai, granulocitai; 3) citokinai, reguliuojantys specifines imunines reakcijas (IL-2,IL-4, TGF-β ir kt.), dalyvauja limfocitų aktyvacijoje, diferenciacijoje, augime; 4) citokinai, reguliuojantys uždegimines reakcijas, kurios išsivysto specifinio imuninio atsako procese (limfotoksinas, IL-5, IL-10, INF-γ ir kt.), jų funkcija yra aktyvuoti efektorines ląsteles (natūralius kilerius, makrofagus ir t. t.). Citokinams priklauso daugiau kaip 200 polipeptidinių medžiagų, tačiau didžiausia grupė yra interleukinų (IL-1 IL-35). Šiame darbe apžvelgsime darbus, kuriuose buvo tiriami populiariausi ir didesnę reikšmę onkologijoje turintys citokinai (l lentelė). 1 lentelė. Biologinis citokinų poveikis Citokinas Tyrimo objektas Efektas Literatūros šaltinis Citokinai ir ląstelių kultūros IL-1 Linijinės melanomos, krūties adenokarcinomos Padidina navikinių ląstelių invazyvumą. Voronov E. ir kt., 2003 m. ląstelės, pelėms indukuoti navikai Nustatyta, kad IL-1β turi didesnę įtaką angiogenezei su IL-1α IL-7 Krūties adenokarcinomos linijinės ląstelės Veikiant citokinui, skatinamas ląstelių augimas Al-Rawi M. A. A. ir kt., 2004 m. IL-8 Krūties vėžio ląstelės Plaučių vėžio linijinės ląstelės Padidina ER + krūties karcinomos ląstelių invazyvumą Skatina navikinių ląstelių proliferaciją Chavey C. ir kt., 2005 m. Zhu Y. M. ir kt., 2004 m. IL-12 Mononuklearinės ląstelės iš pleuros skysčio pacientų, sergančių plaučių vėžiu Padidina IF-γ sintezę ir kilerinį aktyvumą. Autorių nuomone, galėtų užimti tam tikrą vietą navikų terapijoje IL-18 Žmogaus plaučių karcinomos ląstelės Skatina plaučių vėžio ląstelių metastazavimą IL-23 Žmogaus tiesiosios žarnos karcinomos audinys Citokinų koncentracija gerokai padidėjo, palyginti su sveiku audiniu Storosios žarnos adenokarcinomos ląstelės; Pastebėtas citokino priešnavikinis efektas pelėms indukuoti navikai TNF-α Žmogaus inkstų vėžio ląstelės Sąveikaudamas su IL-4 indukuoja ląstelių apoptozę, slopina augimą Citokinų koncentracijų pokyčiai IL-7 187 pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, periferinis 69 proc. pacientų padidėjo koncentracija. Autorių nuomone, šis rodiklis galėtų būti prognostinis (esant didelėms citokino koncentracijoms, sumažėja išgyvenamumas) IL-10 IL-12 IL-18 TNF-α 60 pacientų, sergančių plaučių nesmulkialąsteliniu vėžiu, periferinis 60 pacientų, sergančių kolorektaliniu vėžiu, periferinis 40 pacientų su išplitusiais solidiniais navikais periferinis 38 pacientų, sergančių prostatos vėžiu, periferinis 28 pacientų, sergančių gastrointestinaliniu vėžiu, periferinis 80 pacientų, sergančių prostatos vėžiu, periferinis Autorių nuomone, padidėjusi citokino koncentracija gali liudyti apie proceso išplitimą ir stiprėjančią imunoregresiją Pastebėta sumažėjusi citokino koncentracija Autoriai nurodo, kad citokino koncentracija didesnė su išplitusiu vėžiu Nustatyta, kad, esant metastazėms, citokino koncentracija padidėjusi, o išgyvenamumas mažesnis Esant anoreksijai, gerokai padidėja koncentracija Nustatyta, kad koreliuoja su kacheksija ir yra susiję su išgyvenamumu Takeuchi E. ir kt., 2002 m. Jiang D. F. ir kt., 2003 m. Grivennikov S. ir kt., 2009 m. John L. ir kt., 2007 m. Falkensammer C. ir kt., 2006 m. Annechien J. A. ir kt., 2007 m. Ferdinando De Vita ir kt., 2000 m. Takeuchi E. ir kt.,2002 m. Kovacs E. ir kt., 2001 m. Shaojun Nong ir kt., 2007 m. Bossola M. ir kt., 2000 m. Michalaki V. ir kt., 2004 m. teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 4) 345
1 lentelės tęsinys TGF-β IL-2 IL-7 IL-18 53 pacienčių, sergančių I IV stadijos krūties vėžiu, periferinis Esant I II stadijai, citokino koncentracija artima sveikų asmenų koncentracijai, esant III IV stadijai, koncentracija gerokai didesnė. Esant didesnei koncentracijai, išgyvenamumas mažesnis Citokinai ir imunoterapija 30 pacientų, sergančių inkstų vėžiu 23 proc. pacientų pastebėtas priešnavikinis efektas 684 pacientai, sergantys išplitusia melanoma Priešnavikinis efektas pastebėtas 13 proc. pacientų 16 pacientų, sergančių vėžiu, esant neefektyviai Skatina T-limfocitų proliferaciją. Autorių standartinei terapijai nuomone, galėtų būti naudojamas skiriant Pelės, kurioms indukuotos leukemijos ląstelės specifinį gydymą Pastebėtas priešnavikinis citokino poveikis sąveikaujant su T-limfocitais ir NK Ivanović V. ir kt., 2006 m. Messina G. ir kt., 2007 m. Franz O. ir kt., 2008 m. Claude Sportčs ir kt., 2008 m. Akamatsu S. ir kt., 2002 m. CITOKINŲ FUNKCIJA IL-1 prouždegiminis citokinas, uždegiminio proceso mediatorius, reguliuojantis kūno temperatūrą. IL-1 yra dvi formos: IL-1α ir IL-1β. Tai daugiafunkcinis citokinas, kurio veikimo spektras platus. Dalyvauja imunoreguliaciniuose procesuose, skatina CD 4 + limfocitų proliferaciją, B limfocitų augimą ir diferenciaciją, indukuoja IL-2 produkciją, skatina NK ląstelių sąveiką su navikinėmis ląstelėmis. Šį citokiną sintetina makrofagai, monocitai, sintezėje gali dalyvauti limfocitai, fibroblastai, endotelinės, epitelinės ląstelės. Sugebėjimą sintetinti IL-1 turi daug navikinių ląstelių, kas, manoma, gali sąlygoti pastarųjų proliferaciją. Eksperimentiniuose modeliuose parodyta, kad IL-1 padidina vėžinių ląstelių invaziją, angiogenezę ir metastazavimą [1]. Taip pat IL-1 gali slopinti navikinių ląstelių proliferaciją, skatindamas IL-12 sintezę [2]. IL-2 svarbus limfocitų tarpląstelinės sąveikos veiksnys. Nustatyta, kad IL-2 didina limfocitų citotoksinį efektą. Veikiant šiam citokinui, padidėja aktyvuotų limfocitų, t. y. limfokin-aktyvuotų ląstelių (LAK) skaičius. LAK ląstelės pasižymi stipresniu citotoksiškumu navikinėms ląstelėms. Citotoksiniai T limfocitai išsivysto iš pirmtakų, kurie diferencijuojasi IL-2 įtakoje. Pagrindinės citokiną IL-2 produkuojančios ląstelės yra Th 1 tipo CD 4+ limfocitai (90 proc.). Apie 10 proc. IL-2 sintetina CD 8+ limfocitai. IL-2 taikomas navikų imunoterapijoje, tačiau didelės dozės šio citokino sukelia toksinius reiškinius, o ir spektras navikų, reaguojančių į šią terapiją, yra gana mažas. Geriausi rezultatai pastebimi inkstų vėžio ir diseminuotos melanomos atveju [3, 4]. IL-4 B-limfocitų augimo faktorius. Šį citokiną išskiria Th 2 limfocitų subpopuliacija, putliosios ląstelės, makrofagai. IL-4 gali slopinti makrofagų gebėjimą sintetinti prouždegiminius citokinus IL-1, IL-6, IL-8,IL-12, TNF-α. Šis citokinas svarbus alerginių ir uždegiminių reakcijų vystymuisi ir jų reguliacijai. Jis geba skatinti antinavikinį makrofagų aktyvumą. Nustatyta, kad dauguma žmogaus navikų sintetina IL-4 ir jis gali slopinti navikinių ląstelių augimą [5], tačiau IL-4 priešnavikinio poveikio mechanizmai nepakankamai ištirti ir nevisiškai aiškūs. IL-5 specifinis eozinofilų augimo faktorius. Sintetina Th 2 limfocitai ir putliosios ląstelės. Be eozinofilų aktyvacijos, šis citokinas dalyvauja B-limfocitų diferenciacijoje į plazmines ląsteles, skatina IgA ir IgM sintezę. Priešnavikinis šio citokino aktyvumas siejamas su jo gebėjimu dalyvauti ląstelių apoptozėje [6]. IL-6 polipotentinis citokinas, pasižymintis prouždegiminiu aktyvumu. Į uždegiminį atsaką įsitraukia kiek vėliau nei kiti prouždegiminiai citokinai (IL-1, TNF-a), slopindamas jų išsiskyrimą. Dalyvauja imuninio atsako reguliacijoje: indukuoja IL-2 produkciją, B limfocitų proliferaciją ir diferenciaciją, imunoglobulinų sekreciją. Šį citokiną gamina fibroblastai, limfocitai, hepatocitai, endotelinės, mezenchiminės ląstelės. Citokiną IL-6 geba sintetinti ir navikinės ląstelės, o šis indukuoja mielominių ląstelių proliferaciją, skatina gimdos kaklelio, tiesiosios žarnos, inkstų vėžio augimą [7, 8, 9]. Pasižymi antiapoptotiniu aktyvumu. Nustatytas ryšys tarp cirkuliuojančio citokino IL-6 ir didesnės Hodžkino limfomos išsivystymo rizikos [10]. IL-7 citokinas, stimuliuojantis hemopoezę, aktyvuojantis monocitus citokinų sintezei. Šį citokiną produkuojančios ląstelės yra fibroblastai, kaulų čiulpų stromos ląstelės, makrofagai. IL-7 vaidmuo priešnavikiniame imunitete vertinamas prieštaringai. Šio citokino koncentracija padidėjusi pacientėms, sergančioms kiaušidžių vėžiu, yra asocijuota su pacienčių gyvenimo trukme ir remisija [11]. IL-7 skatina krūties vėžio linijinių ląstelių augimą [12]. Tačiau kiti autoriai mano, kad IL-7 galėtų būti naudojamas T limfocitų subpopuliacijai atnaujinti skiriant specifinį gydymą vėžiu sergantiems pacientams [13]. IL-8 chemokinas, aktyvuojantis neutrofilus. Tai uždegiminis citokinas, jo padidėjusi koncentracija asocijuojasi su lėtiniais ir ūmiais uždegimais ir koreliuoja su neutrofilų infiltracija. Šį interleukiną produkuojančios ląstelės yra monocitai, makrofagai, endotelinės ląstelės. IL-8 stimuliuoja 346 teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 4)
plaučių vėžio ląstelių proliferaciją [14], padidina krūties vėžio ląstelių invazinį aktyvumą [15]. IL-10 imunomoduliacinis citokinas, turintis platų veikimo spektrą. Slopina T limfocitų proliferaciją ir funkcinį aktyvumą, taip pat makrofagų ir monocitų aktyvumą, skatina B limfocitų proliferaciją ir IgM ir IgA sintezę. Manoma, kad slopindamas T ląstelinį imunitetą galėtų slopinti ir navikinių ląstelių augimą. Vis dėlto onkologinių ligonių periferiniame kraujyje pastebimas IL-10 koncentracijos padidėjimas ir T limfocitų aktyvumo sumažėjimas. Šio citokino koncentracijos padidėjimas siejamas su bloga prognoze ir naviko progresavimu [16, 17]. IL-12 prouždegiminis citokinas su plačiu biologinio poveikio spektru. Veikiant šiam citokinui nesubrendę T limfocitai diferencijuojasi į Th1 ląsteles. Šis citokinas skatina citokinų IL-6, IL-15, IL-18 TNF-α produkciją, aktyvuoja makrofagų citotoksiškumą. Citokinas IL-12 turi nemažą reikšmę navikiniame procese, pasižymi priešnavikiniu poveikiu plaučių vėžio atveju [18]. Tarp pacientų, sergančių tiesiosios žarnos vėžiu, pastebimas citokino IL- 12 koncentracijos sumažėjimas, o imunosupresinio citokino IL-10 padidėjimas [19]. Tačiau kitų solidinių navikų atveju pacientų periferiniame kraujyje nepastebimas IL-12 koncentracijos sumažėjimas, o išplitus metastazėms, pastebimas koncentracijos padidėjimas [20, 21]. IL-18 IFN-γ indukuojantis faktorius. Aktyvuoja monocitų-makrofagų sistemos ląsteles, skatindamas reakcijas į antibakterinę, antivirusinę infekciją ir priešnavikinį atsaką. Pats IL-18 indukuojamas stresiniais signalais (neurogeniniu ar bakterinės kilmės). Manoma, kad šis citokinas gali slopinti navikų augimą, skatindamas NK ląstelių aktyvumą [22]. Yra pastebėtas IL-18 poveikis hipovaskuliarizacijai [23], tačiau yra nuomonių, kad IL-18 gali dalyvauti plaučių vėžio išplitime [24]. Pacientams, operuotiems dėl prostatos vėžio, kurių periferiniame kraujyje šio citokino koncentracija buvo didelė, pastebėtas blogesnis išgyvenamumas [25]. IL-23 prouždegiminis citokinas, savo struktūra panašus į citokiną IL-12. Šis citokinas dalyvauja uždegiminiame atsake į infekcijas. Aktyvuoja makrofagus TNF-γ sintezei, skatina angiogenezę. IL-23 yra svarbus ir nevienareikšmis navikiniame procese. Kai kurie autoriai pažymi, kad IL-23 gali skatinti navikų augimą [26, 27], kiti kad būdingas priešnavikinis aktyvumas [28]. Literatūroje nurodoma, kad pacientų tiesiosios žarnos vėžio audinyje rasta padidėjusi šio citokino koncentracija [29]. Navikų nekrozės faktorius alfa (TNF-α) prouždegiminis citokinas, dar vadinamas limfotoksinu, kachektinu. Polipotentinis citokinas reguliuoja homeostazę, skatina uždegiminę reakciją į bakterines, virusines, parazitines invazijas, taip pat dalyvauja vietinėse uždegiminėse reakcijose, didina kraujagyslių pralaidumą, skatina žaizdų gijimą, navikų nekrozę. Nors tam tikrais atvejais šis citokinas dalyvauja navikų nekrozėje, kitais atvejais gali skatinti navikų augimą [30, 31]. TNF-α gali dalyvauti tiek navikinio proceso iniciacijoje, tiek naviko progresijoje, mažindamas imuninės sistemos priežiūrą, nes dalyvauja slopinant T ląstelių atsaką, aktyvuotų makrofagų citotoksiškumą. Šio citokino koncentracijos padidėjimas pastebimas tarp sergančių vėžiu pacientų [32]. Didelės koncentracijos siejamos su mirtingumo padidėjimo rizika [33]. Autoriai nurodo, kad TNF-α koncentracija koreliuoja su svorio netekimu [33, 34]. Transformuojantis augimo faktorius beta (TGF-β) imunosupresinis citokinas. Šį citokiną produkuoja T limfocitai, makrofagai ir pačios navikinės ląstelės. Priklausomai nuo ląstelių taikinių ir jų mikroaplinkos, gali slopinti ląstelių dauginimąsi, diferenciaciją ir indukuoti ląstelių apoptozę. TGF-β slopina ne tik normalių epitelinių, endotelinių ir hemopoetinių ląstelių, bet ir vėžinių ląstelių proliferaciją pradinėse neoplazijos stadijose. Tačiau procesui progresuojant, navikinėse ląstelėse įvyksta TGF-β receptorių pokyčiai, galimas šių receptorių praradimas, sutrikimai perduodant signalą. Taip navikinės ląstelės apsisaugo nuo šio citokino antiproliferacinio poveikio. Nurodoma, kad didesnė šio citokino koncentracija susijusi su vėžio ligos stadija ir blogesne prognoze [35, 36]. Pastaruoju metu tyrėjai daugiau dėmesio skiria citokinų vaidmens navikinio proceso mechanizmuose tyrimams, tačiau skelbti literatūroje darbai yra nevienareikšmiai. Vėžinis procesas yra patologinis organizmo atsakas, yra sutrikdoma imuninės sistemos pusiausvyra. Kuria linkme pakryps navikinis procesas, priklauso nuo daugelio veiksnių: navikinės ląstelės signalo priėmimo ir perdavimo, jos sąveikos su imunokompetentinėmis ląstelėmis, imunokompetentinių ląstelių aktyvumo navikinės ląstelės atžvilgiu. Sutrikus pusiausvyrai, minėti procesai gali būti sutrikdyti. Citokinų mišinys, kuris yra naviko mikroaplinkoje, gali ne tik slopinti, bet ir skatinti vėžinės ląstelės dauginimąsi ir naviko augimą, palengvinti metastazavimą ir naviko invaziją [37]. Daug tyrimų tiriant citokinų aktyvumą atlikta in vitro, tačiau in vivo citokinų funkcija gali keistis sąveikaujant su kitais citokinais ir kitomis biologiškai aktyviomis medžiagomis, esančiomis naviko mikroaplinkoje, tačiau kas sąlygoja tokius citokinų funkcijos pokyčius, galutinai nėra aišku. Taigi reikalingi detalesni tyrimai aiškinantis citokinų ir ląstelių taikinių sąveikos mechanizmus ir citokinų galimas funkcijas navikinio proceso mechanizmuose. IŠVADA Citokinai yra reikšmingi vėžiniame procese, tačiau atliktų jų veikimo mechanizmų tyrimų rezultatai nevienareikšmiai. Tyrėjų nuomonės neretai yra prieštaringos. Tad citokinų reikšmė ir jų veikimo mechanizmai imuniniame atsake į vėžinį procesą nevisiškai aiškūs ir nepakankamai ištirti, todėl reikalingi išsamesni tyrimai. teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 4) 347
LIERATŪRA 1. Voronov E, Shouval DS, Krelin Y, Cagnano E, Benharroch D, Iwakura Y et al. IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(5): 2645 50. 2. Smyth MJ, Sharkey J, Swann JB, Bolitho P, Teng MWL. Cancer immunoediting: Recent progress in elimination and equilibrium. Cancer Immunity. 2008; 8 (2): 3. 3. Messina G, Lissoni P, Bartolacelli E, Fumagalli L, Brivio F, Colombo E et al.efficacy of IL-2 immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma in relation to the psychic profile as evaluated using the rorschach test. Anticancer research. 2007; 27(4): 2985 8. 4. Smith FZ, Downey SG, Klapper JA, Yang JC, Sherryet RM al. Treatment of Metastatic Melanoma Using Interleukin-2 Alone or in Conjunction with Vaccines. Clinical Cancer Research. 2008; 14: 5610. 5. Li Z, Jiang J, Wang Z, Zhang J, Xiao M, Wang C et al. Qin. Endogenous Interleukin-4 Promotes Tumor Development by Increasing Tumor Cell Resistance to Apoptosis. Cancer Res. 2008; 68(21): 8687 94. 6. Juan SH, Yen JJ, Lee HM, Huang HM. IL-5 inhibits apoptosis by upregulation of c-myc expression in human hematopoietic cells. Ann N Y Acad Sci. 2005;1042: 481 7. 7. Zachary T. Schafer and Joan S. Brugge. IL-6 involvement in epithelial cancers. J Clin Invest. 2007; 117(12): 3660 3. 8. Jacqueline Brombergand Timothy C. Wang. Inflammation and Cancer: IL-6 and STAT3 Complete the Link. Cancer Cell. 2009; 15(2): 79 80. 9. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, GY Yu, S Vallabhapurapu S, Scheller J et al. IL-6 and stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell.2009;15: 103 13. 10. Cozen W, Gill PS, Ingles SA, Masood R, Martínez-Maza O, Cockburn MG, et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 2004 Apr 15;103(8): 3216 21. 11. Annechien JA, Lambeck APG, Leffers CN, Sluiter WJ, ten Hoor KA, Braid M, et al. Serum Cytokine Profiling as a Diagnostic and Prognostic Tool in Ovarian Cancer: A Potential Role for Interleukin 7. Clin Cancer Res 2007; 13(8): 2385 2391. 12. Al-Rawi MAA, Rmali K, Mansel RE, Jiang WG. Interleukin 7 induces the growth of breast cancer cells through a wortmanninsensitive pathway. British journal of surgery. 2004; 91(1): 61 8. 13. Claude Sport ČS, Hakim FT, Memon SA, Hua Zhang, Chua ES, Brown MR et al. Administration of rhil-7 in humans increases in vivo TCR repertoire diversity by preferential expansion of naive T cell subsets J. Exp. Med. 2008; 205 (7): 1701 1714. 14. Zhu Y M, Webster S J, Flower D and Woll P J. Interleukin-8/ CXCL8 is a growth factor for human lung cancer cells. British Journal of Cancer. 2004; 91:1970 6. 15. Chavey C, Freund A, Durand S and Lazennec G. IL-8 is a novel marker for breast cancer. Breast Cancer Research. 2005; 7(2) : 4.11. 16. Montuenga LM, Pio R, Zeni E, Mazzetti L, Miotto D, Lo Cascio N, Maestrelli P, Querzoli P. Macrophage expression of interleukin-10 is a prognostic factor in nonsmall cell lung cancer. The European respiratory journal. 2007; 30(4): 608 10. 17. Ferdinando De Vita, Michele Orditura, Gennaro Galizia, Ciro Romano, Annarita Roscigno, Eva Lieto et al. Serum Interleukin-10 Levels as a Prognostic Factor in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients. Chest. 2000; 117(2): 365 73. 18. Takeuchi E, Yanagawa H, Suzuki Y, Shinkawa K, Ohmoto Y, Bando H, Sone S. IL-12- induced production of IL-10 and interferon-γ by mononuclear cells in lung cancer- associated malignant pleural effusions. Lung cancer. 2002; 35(2):171 7. 19. O Hara RJ, Greenman J, MacDonald AW, Gaskell KM, Topping KP, Duthie GS et al Advanced colorectal cancer is associated with impaired interleukin 12 and enhanced interleukin 10 production. Clinical cancer research. 1998; 4(8): 1943 8. 20. Lissoni P, Rovelli F, Pittalis S, Casati M, Perego M.S, Grassi M.G et al. Interleukin-12 in early or advanced cancer patients. European Journal of Cancer. 1997; 33(10): 1703 5. 21. Kovacs E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients. Relation to the tumour stage and previous therapy. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2001; 55(2): 111 6. 22. Akamatsu S, Arai N, Hanaya T, Arai S, Tanimoto T, Fujii M et al. Antitumor activity of interleukin-18 against the murine T-cell leukemia/lymphoma EL-4 in syngeneic mice. J Immunother. 2002; 25 (1): 28 34. 23. Renhai Cao, Jacob Farnebo, Masashi Kurimoto and Yihai Cao. Interleukin-18 acts as an angiogenesis and tumor suppressor. The FASEB Journal. 1999; 13: 2195 202. 24. Jiang DF, Liu WL, Lu YL, Qiu ZY, He FC. Function of IL-18 in promoting metastasis of lung cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2003; 25(4): 348 52. 25. Shaojun Nong, Duangai Wen, Caibin Fan and Jun Ouyang. Clinical value of serum interleukin-18 in patients with prostate cancer. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology. 2007; 6(6): 574 8. 26. Teruo Kaiga, Marimo Sato, Hide Kaneda, Yoichiro Iwakura, Tadatoshi Takayama, and Hideaki Tahara. Systemic administration of IL-23 induces potent antitumorimmunity primarily mediated through Th1-type response in association with the endogenously expressed IL-12. The Journal of Immunology, 2007; 178: 7571 7580. 27. Stanilov N, Miteva L, Mintchev N, Stanilova S. High expression of Foxp3, IL-23p19 and survivin mrna in colorectal carcinoma. Int. J. Colorectal Dis. 2009; 24: 151 7. 28. John L. Langowski, Robert A. Kastelein and Martin Oft. Swords into plowshares: IL-23 repurposes tumor immune surveillance. Trends in Immunology. 2007; 28(5): 207 12. 29. Grivennikov S, Mucida D, Terzic J, Rose-John S, Eckmann L, Cheroutre H et al. The role of IL-6 and IL-23 in colitis associated cancer. The Journal of Immunology, 2009, 182: 88.30. 30. Sethi G, Sung B, Aggarwal BB. TNF- a master switch for inflammation to cancer. Frontiers in bioscience: a journal and virtual library 2008;13: 5094 107. 31. Riuas MA, Carneuale RP, Proietti CJ, Rosemblit C, Begulin W, Salatino M et al. TNFa acting on TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/p44 MAPK, JNK, Akt and NF-κB-dependent pathways. Experimental cell research. 2008; 314(3): 509 29. 32. Falkensammer C, Jöhrer K, Gander H, Ramoner R, Putz Th, Rahm A. IL-4 inhibits the TNF-α induced proliferation of renal cell carcinoma (RCC) and cooperates with TNF-α to induce apoptotic and cytokine responses by RCC: implications for antitumor immune responses. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2006; 55(10): 1228 37. 33. Michalaki V, Syrigos K, Odontiadis M and Waxman J. The prognostic significance of serum levels of tumour necrosis factor- alpha and interleukin-6 and their association with cachexia in patients with prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(14S): 4743. 34. Bossola M, Muscaritoli M, Bellantone R, Pacelli F, Cascino A, Sgadari A, et al. Serum tumour necrosis factor-α levels in cancer patients are discontinuous and correlate with weight loss. European Journal of Clinical Investigation. 2000; 30(12): 1107 12. 35. Ivanović V, Demajo M, Krtolica K, Krajnović M, Konstantinović M, Baltić V at al. Elevated plasma TGF-β1 levels correlate with decreased survival of metastatic breast cancer patients. Clinica Chimica Acta. 2006; 371(1 2): 191 3. 36. Minoru Fukuchi, Tatsuya Miyazaki, Yasuyuki Fukai, Masanobu Nakajima, Makoto Sohda, Norihiro Masudaet al. Plasma Level of Transforming Growth Factor ß1 Measured from the Azygos Vein Predicts Prognosis in Patients with Esophageal Cancer. Clinical Cancer Research. 2004; 10: 2738 41. 37. Glenn Dranoff. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2004; 4: 11 22. Gautas 2009 m. balandžio 24 d., aprobuotas 2009 m. birželio 1 d. Submitted April 24, 2009, accepted June 1, 2009. 348 teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 4)