ISSN 1392-6373 SVEIKATOS MOKSLAI 2011, Volume 21, Number 2, Supplement, p. 19-25 BIOMEDICINA 19 NEUROPATINIO SKAUSMO GYDYMO PRINCIPAI IGOR FOMÈENKO 1, RAMINTA MASAITIENË 2, VYTAUTAS KASIULEVIÈIUS 1 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas, 2 VðÁ Karoliniðkiø poliklinika Raktaþodþiai: neuropatinis skausmas, gydymas. Santrauka Neuropatinis skausmas atsiranda dël periferinës ar centrinës nervø sistemos pakenkimo ar disfunkcijos, o ne dël skausmo receptoriø stimuliacijos. Diagnozë nustatoma remiantis neproporcinga audinio suþalojimui dizestezija (pvz., deginimas, dilgèiojimas) ir esant nervo paþeidimo poþymiø, kurie nustatomi neurologinio tyrimo metu. Nors neuropatinis skausmas gerai reaguoja á gydymà opioidais, daþnai skiriama vaistø - adjuvantø (pvz., antidepresantai, preparatai nuo traukuliø, baklofenas, vietiniai vaistai). Ðiame straipsnyje aptarsime rekomenduojamà neuropatinio skausmo medikamentiná gydymà, apþvelgiant naudojamø gydymui medikamentø eiliðkumà, vaistø grupes, konkreèiø gydymo metodø privalumus ir trûkumus. ÁVADAS Neuropatinis skausmas (NS) gali turëti neigiamos átakos pacientø bendrai, su sveikata susijusiai, gyvenimo kokybei, áskaitant fiziná bei emociná funkcionavimà [1,2], ir tai susijæ su didelëmis sànaudomis socialinëje srityje [3]. Prieð pradedant gydyti skausmà, bûtina nustatyti jo prieþastá ir intensyvumà. Skausmas gali bûti nociceptinis ir neuropatinis. Nociceptinis (somatinis ir visceralinis) skausmas yra proporcingas dirginimui nepakitusioje nervø sistemoje ir kyla dël audiniø paþeidimo. Nociceptiná skausmà paprastai sukelia naviko augimas ir spaudimas á kaulines struktûras, vidaus organus, nervø ar nugaros smegenis; netgi prieðvëþinis gydymas. Sudëtingesnis neuropatinio skausmo atsiradimo kelias. Neuropatinis skausmas nëra tiesiog proporcingas nociceptoriø dirginimui, nepriklauso nuo pirminës prieþasties ir atsiranda dël patofiziologiniø pokyèiø periferinëje ir/ar centrinëje nervø sistemoje. Neuropatiná skausmà gali sukelti kompresija, iðemija, metabolinis neuronø kûnø paþeidimas ar jø visø derinys. Neuropatiniam skausmui bûdinga alodinija, hiperpatija, parestezija, hiperalgezija. Alodinija - skausmas, atsirandantis kaip atsakas á dirgiklá, kuris áprastai skausmo nesukelia. Hiperpatija skausmo sindromas, pasireiðkiantis stiprëjanèiu atsaku á pasikartojantá dirgiklá. Parestezija spontaniniai jutimai, apibûdinami kaip tirpimas, adatëliø badymas, pasireiðkiantys ramybëje ar kaip atsakas á neskausmingus dirgiklius. Neuropatiniam skausmui taip pat bûdinga hiperalgezija (perdëtas skausminis atsakas á skausminá dirgiklá). Jeigu nociceptiná skausmà daþnai galësime paveikti nesteroidiniais vaistais nuo uþdegimo, tai neuropatinio skausmo gydyme efektyvesni bus adjuvantai. Valdyti neuropatiná skausmà yra sudëtinga ir ðis skausmas daþnai atsparus taikomam gydymui. Randomizuotø klinikiniø tyrimø (toliau RKT) metu nustatyta, kad skausmas gerai gydomas ne daugiau kaip pusei pacientø. Be to, pacientai daþnai susiduria su neigiamu vaistø poveikiu ir dël to daþnai netoleruoja gydymo. RKT rezultatai sutampa su keliais populiaciniais tyrimais, kurie taip pat parodë, kad pacientams ir toliau iðlieka vidutinio intensyvumo skausmai, nepaisant skiriamø skausmà malðinanèiø vaistø [4]. Darbo tikslas: iðanalizuoti paskutinius uþsienio mokslinius straipsnius bei gydymo gaires, nagrinëjanèias neuropatinio skausmo gydymà ir pateikti rekomenduojamus neuropatinio skausmo medikamentinio gydymo pavyzdþius. TYRIMØ OBJEKTAS IR METODIKA Tyrimo ðaltiniai moksliniai straipsniai ir gydymo gairës. REZULTATAI IR APTARIMAS Pirmo pasirinkimo vaistai. Antidepresantai (serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai). Didelis placebo kontroliuojamø randomizuotø klinikiniø tyrimø skaièius parodë, kad tricikliai antidepresantai (TAD) yra efektyvûs gydant kai kuriuos neuropatinius skausmus (ÞIV ar chemoterapijos sukeltà neuropatijà) [5]. Tricikliai antidepresantai taip pat efektyvûs gydant ir depresijà, kuri yra daþna gretutinë patologija tarp ligoniø, kenèianèiø lëtiná skausmà. Kita vertus, TAD efektyvumas gydant lëtiná skausmà yra nustatytas nesergantiems depresija ligoniams [6], todël negalima teigti, kad jø naudingas poveikis neuropatinio skausmo gydymo atþvilgiu yra tik dël prieðdepresinio efekto. Jie yra nebrangûs ir patogûs Þurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susiraðinëti: Vytautas Kasiulevièius, el. p.: vytautas.kasiulevicius@gmail.com
20 dël vienkartinës paros dozës. Taèiau nepageidaujamas anticholinerginis poveikis (burnos sausumas, ortostatinë hipotenzija, viduriø uþkietëjimas, ðlapimo susilaikymas) yra daþnas. Ðios nepageidaujamos reakcijos gali bûti silpninamos skiriant maþas dozes prieð miegà gydymo pradþioje, palengva didinant dozæ gydymo eigoje [7]. Kelia susirûpinimà ðiø vaistø toksiðkumas ðirdþiai, todël rekomenduojama atsargiai skirti TAD pacientams, sergantiems iðemine ðirdies liga arba skilvelinio laidumo sutrikimais, ribojant dozes iki 100 mg per parà ir reguliariai stebint vyresniø nei 40 metø pacientø EKG. Adekvaèiam gydymui TAD gali prireikti nuo 6 iki 8 savaièiø, áskaitant 2 savaites gydymo maksimaliai toleruojamomis dozëmis. Periferinio NS gydymo studijoje buvo naudojami selektyvûs serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai: duloksetinas ir venlafaksinas. Milnacipramas buvo tiriamas tik esant fibromialgijai. Vienerius metus besitæsianèio atviro tyrimo [8] metu duloksetinas parodë pastovø veiksmingumà gydant skausmingà diabetinæ periferinæ neuropatijà (toliau DPN). Deja, duloksetinas nebuvo tiriamas esant kitos kilmës neuropatijoms, todël jo efektyvumas kitais atvejais neþinomas. Duloksetinas taip pat parodë efektyvumà gydant depresijà ir nerimo sutrikimus. Jo dozavimas paprastas uþtenka vienkartinës 60 mg dozës per parà. Pagrindinis ðalutinis poveikis pykinimas, kurá galima suðvelninti skiriant 30 mg per parà 1 savaitæ prieð dozës didinimà iki 60 mg per parà. Ðis preparatas nesukelia kliniðkai reikðmingø elektrokardiografiniø pokyèiø [9] ir nereikalauja kepenø fermentø (ALAT ir ASAT) koncentracijos kraujyje stebëjimo [10]. Venlafaksinas parodë gerà efektyvumà gydant skausmingà DPN ir ávairios kilmës skausmingas polineuropatijas, bet ne gydant posherpesinæ neuopatijà (toliau PHN) [7]. Paprastai prireikia nuo 2 iki 4 savaièiø vaisto dozës titravimo iki reikiamos koncentracijos (pvz., 150-225 mg/parà). Venlafaksinas yra prieinamas kaip trumpai veikianèios, taip ir ilgai veikianèios formos pavidalu. Nedideliam skaièiui pacientø [11] buvo pastebëti ðirdies laidumo sutrikimai ir arterinio kraujospûdþio padidëjimas, todël venlafaksinas turi bûti atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems ðirdies ligomis. Taip pat ðio vaisto dozes reikia maþinti palaipsniui prieð numatomà vartojimo nutraukimà, nes yra apraðytas nutraukimo sindromas [27]. Kalcio kanalø alfa 2 delta ligandai (Gabapentinas ir Pregabalinas). Gabapentinas ir pregabalinas jungiasi prie nuo potencialø skirtumo priklausomø kalcio kanalø alfa 2 -delta subvienetø ir tokiu bûdu inhibuoja neurotransmiteriø atsipalaidavimà. Keli klinikiniai tyrimai parodë ðiø vaistø veiksmingumà gydant neuropatijas palyginus su placebo [5,7]. Nors gabapentino ir pregabalino sàveika su kitais vaistais nedidelë, kiekvienas ið ðiø vaistø gali sukelti nuo dozës priklausomà svaigulá ir sedacijà, kurie gali bûti sumaþinti skiriant maþas vaisto dozes gydymo pradþioje ir palaipsniui jas didinant. Abu vaistai reikalauja doziø maþinimo skiriant juos pacientams su inkstø nepakankamumu dozë gali bûti parinkta atsiþvelgiant á kreatinino klirensà. Gabapentino farmakokinetika nëra linijinë (dël ásotinamosios absorbcijos), todël vaisto dozavimas reikalauja atidaus titravimo. Gydymas turi bûti pradëtas nuo maþø doziø palaipsniui jas didinant iki skausmo sumaþëjimo, ðalutinio poveikio atsiradimo ar kol dozë pasieks 3600 mg/parà (2 lent.). Adekvatus gydymo bandymas gali uþtrukti iki 2 mënesiø ar net ilgiau. Pregabalino efektyvumas ir toleravimas yra panaðus á gabapentino. Taèiau pregabalinas turi linijinæ farmakokinetikà ir jo dozavimas yra paprastesnis. Daugelis pacientø gali pradëti vaisto vartojimà nuo 150 mg/parà padalintø á 2 ar 3 lygias dozes, kurios po savaitës ar dviejø turi bûti padidintos iki 300 mg/parà (2 lent.). Toleruojantiems 300 mg/parà dozæ, bet nejauèiantiems skausmo palengvëjimo pacientams galima didinti dozæ iki 600 mg/parà. Didesnës dozës nëra efektyvesnës ir susijusios su daþnesniais ðalutiniais reiðkiniais. Pregabalinas gali sukelti analgezijà greièiau nei gabapentinas, nes jo pradinë 150 mg/parà dozë yra veiksmingesnë ir titravimas iki pilnos dozës uþtrunka maþiau [13]. Lidokainas vietiðkai. Atlikti RKT átraukiant pacientus su PHN ir alodinijomis parodë 5% lidokaino pleistro veiksmingumà ir puikø toleravimà [5,7]. Kadangi ðis vietinis gydymo bûdas nepasiþymi esminiu sisteminiu poveikiu, pagrindinis ðalutinis poveikis lengvos vietinës odos reakcijos. Ðalutinio poveikio ir vaistø sàveikos reakcijø nebuvimas gali ypatingai praversti gydant senyvo amþiaus þmones ar þmones su kompleksine neuropatija (2 lent.). Lidokaino gelis (5%) yra pigesnis uþ pleistrà, bet taip pat yra efektyvus pacientams su PHN ir alodinijomis [5,7]. Lidokainas vietiniam vartojimui labiausiai tinkamas, kai neuropatinis skausmas yra gerai lokalizuotas ir turi maþai naudos, kai yra centrinë neuropatija. Deja, bandymai nustatyti, kurie pacientai turi geriausià atsakà á vietiná gydymà lidokainu, buvo nesekmingi [14,15]. Antro pasirinkimo vaistai (esant tam tikroms aplinkybëms gali bûti vartojami kaip pirmo pasirinkimo). Keliuose aukðtos kokybës RKT tramadolis ir kiti opioidiniai analgetikai parodë veiksmingumà gydant ávairiø kilmiø NS. Vis dëlto, NeuPSIG gairës rekomenduoja palikti ðiuos vaistus kaip rezervà tiems, kurie nesulaukia
21 atsako á pirmaeilius preparatus, dël to, kad jie nëra pakankamai saugûs ilgalaikiam gydymui. Taèiau tramadolis ir kiti opioidai rekomenduojami kaip pirmaeiliai vaistai esant ûmiai neuropatijai, su vëþiu susijusiai neuropatijai ir esant epizodiniams paûmëjimams sergant sunkiomis neuropatijomis. Taip pat gali prireikti tramadolio ar opioidø pirmaeiliø medikamentø titravimo metu, kai reikia greito skausmo palengvinimo. Tramadolis. Tramadolis parodë savo veiksmingumà gydant kai kurias neuropatines bûkles. Tai silpnas opioidiniø miu-receptoriø agonistas, kuris taip pat inhibuoja serotonino ir norepinefrino reabsosrbcijà. Jis suteikia santykinai greità skausmo malðinimà, nors jo poveikis gali bûti ir silpnesnis nei stipriø opioidiniø analgetikø (morfinas, oksikodonas). Piktnaudþiavimo tramadoliu rizika yra maþesnë nei kitais opioidiniais analgetikais [7]. Tramadolio nepageidaujamas poveikis panaðus á kitø opioidø nepageidaujamà poveiká. Taip pat jis maþina priepuoliø slenkstá ir gali sàveikauti su kitais vaistais (pvz. SSRI ir SSNRI), tokiu bûdu sukeldamas serotonininá sindromà, kas gali bûti mirties prieþastimi. Nors tai ir pavojinga sveikatai bûklë, bet klinikinëje praktikoje ji pasitaiko retai. Gydymas tramadoliu paprastai pradedamas nuo 50 mg 1 ar 2 kartus per parà. Dozë palaipsniui didinama iki reikiamo efekto, bet ne daugiau 400 mg/parà. Senyvo amþiaus ir turintys inkstø funkcijos nepakankamumà asmenys linkæ tramadolio kaupimuisi organizme, todël jiems turi bûti taikomos maþesnës dozës. Opioidiniai analgetikai. Keli RKT parodë, kad opioidiniai analgetikai yra veiksmingesni uþ placebo ir uþtikrina maþiausiai tokià paèià analgezijà kaip tricikliai antidepresantai ir gabapentinas [16]. Taèiau dël ilgalaikio vartojimo saugumo klausimø, hipogonadizmo rizikos, imunologiniø pokyèiø ir opioidinës priklausomybës opioidai nerekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistai ir turi likti rezerviniais medikamentais pacientams, kurie nesulaukia atsako gydant pirmos eilës vaistais. Viduriø uþkietëjimas, pykinimas ir sedacija yra daþniausi nepageidaujami opioidø reiðkiniai. Pykinimo ir sedacijos sumaþinimo galima pasiekti pradedant gydymà maþomis dozëmis. Taèiau viduriø uþkietëjimas lieka lëtine problema pacientams, vartojantiems opioidus. Dël ðios prieþasties pacientai turi buti sekami reguliariai ir jiems turi bûti taikoma obstipacijø prevencija. Yra daug naujø terapiniø bûdø suðvelninti dël opioidø atsirandanèius viduriø uþkietëjimus, bet visi jie dar reikalauja tolimesnio iðtyrimo. Visiems pacientams, vartojantiems opioidus, iðsivysto fizinë priklausomybë, todël svarbu 1 lentelë. Rekomendacijos skiriant pirmos eilës vaistus ir opioidinius analgetikus [7]. SSNRI selektyvûs serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai; TAD tricikliai antidepresantai. palaipsniui maþinti vaistø dozes prieð numatomà nutraukimà ir perspëti paèius pacientus nenutraukti vartojimo staiga. Pacientai, turintys piktnaudþiavimo epizodø anamnezëje (áskaitant alkoholizmà) ir turintys piktnaudþiaujanèiø asmenø ðeimoje, yra labiau linkæ piktnaudþiauti opioidais. Ði rizika turi bûti ávertinta prieð pradedant gydymà. Opioidø skyrimo gairës rekomenduoja skirti maþiausias veiksmingas dozes ir stebëti netaisyklingo vartojimo poþymius [17]. Kadangi optimali opioidiniø analgetikø dozë labai priklauso nuo paciento savybiø, dozë turi bûti parinkta kiekvienam individualiai. Parenkant dozæ reikia atkreipti dëmesá á klinikiniø tyrimø duomenis ir ilgalaikio neuropatinio skausmo gydymo rekomendacijas (1 lentelë). Treèio pasirinkimo vaistai. Anot pavieniø RKT, keli
22 papildomi vaistai pasiþymëjo efektyviu poveikiu gydant neuropatijas. Rekomenduojama ðiuos medikamentus palikti kaip rezervinius tiems pacientams, kurie netoleravo ar kuriø atsakas á pirmo ir antro pasirinkimo vaistus buvo neadekvatus. Tai kai kurie antidepresantai (pvz. bupropionas, citalopramas, paroksetinas), prieðepilepsiniai vaistai (pvz., karbamazepinas, lamotriginas, oksakarbazepinas, topiramatas, valproinë rûgðtis), maþos koncentracijos kapsaicinas vietiðkai, dekstrometorfanas, memantinas ir meksiletinas [7]. Centrinë neuropatija. Palyginti nedaug RKT buvo atlikta su pacientais, turinèiais centrinës nervø sistemos paþeidimø sukeltus NS. Ðiø tyrimø rezultatø duomenimis, centrinës neuropatijos yra labiau atsparios gydymui nei periferinës [18]. Efektyvumu pasiþymëjo tricikliai antidepresantai gydant centrinæ poinsultinæ neuropatijà, kalcio kanalø alfa2-delta ligandai gydant nugaros smegenø paþeidimo sukeltà neuropatijà ir centrinæ poinsultinæ neuropatijà [19]. Kanabinoidai yra efektyvûs gydant iðsëtinës sklerozës sukeltà neuropatijà, bet ðiø medþiagø vartojimas ribojamas dël piktnaudþiavimo ir psichoziø atsiradimo rizikos, ypaè asmenims, turintiems rizikà anamnezëje [20]. Jeigu pacientai adekvaèiai nereaguoja á taikomà gydymà, galima naudoti pirmos ir antros eilës vaistus, iðskyrus lidokainà vietiðkai, kuris nerekomenduojamas gydant centrines neuropatijas. Botulino toksinas. Botulino toksino veiksmingumas gydant kaklinæ distonijà ir ávairias spastiðkumo rûðis yra gerai þinomas, bet ikiklinikiniø ir eksperimentiniø su þmonëmis studijø [21] metu buvo nustatyta, kad jis taip pat gali veikti analgeziðkai pacientus, serganèius neuropatijomis. Remiantis ðiø tyrimø duomenimis, buvo atliktas dvigubai aklas tyrimas, kuriame 29 pacientai su postherpetine neuralgija, potraumine ar pooperacine neuropatija ir mechanine alodinija. Atsitiktinai iðrinktiems pacientams intradermaliai leisdavo botulino toksinà A, o kitiems - atitinkamai placebo alodinijos vietoje [22]. Skausmo intensyvumas 24 savaièiø bëgyje ir ðepetëlio sukelta alodinija 4 ir 12 savaitæ po gydymo þenkliai sumaþëjo gaunantiems botulino toksino gydymà. Taip pat buvo atliktas kryþminis tyrimas, kurio metu buvo leidþiamas botulino toksinas á pëdà 20 pacientø su diabetine periferine neuropatija. Po 12 savaièiø gydymo skausmas þenkliai sumaþëjo palyginus su gaunanèiais placebo pacientais [23]. Taèiau randomizuotas tyrimas, kuriame dalyvavo 117 pacientø su postherpetine neuralgija ir kuris truko 12 savaièiø, neparodë þenklaus skirtumo tarp gavusiø botulino toksinà ir gavusiø placebo (Susan Abu-Shakra, MD, raðytinis praneðimas, October 14, 2009). Sunku interpretuoti dvi maþas, parodþiusias gydymo botulino toksinu efektyvumà studijas ir daugiacentræ nepublikuotà studijà, parodþiusià tokio gydymo nesëkmæ. Didelës koncentracijos kapsaicino pleistrai. Maþos koncentracijos kapsaicinas vietiðkai ðiuo metu laikomas treèio pasirinkimo vaistu gydant neuropatijà. Didelës koncentracijos kapsaicino pleistrai buvo tiriami kartotiniuose randomizuotuose klinikiniuose tyrimuose su pacientais, turinèiais postherpetinæ neuralgijà ir skausmingà ÞIV neuropatijà. Dviejø 3 fazës poherpetinës neuralgijos tyrimø [24] rezultatai parodë, kad praëjus dviem savaitëm nuo plestrø uþdëjimo, vienkartinis didelës koncentracijos pleistras buvo labiau veiksmingas malðinant skausmà, nei maþos koncentracijos. Toks efektas tæsësi iki 8 savaièiø; panaðiose studijose ðis poveikis tæsësi iki 12 savaièiø [25,26]. Panaðiai viename ið dviejø RKT su pacientais, turinèiais skausmingà ÞIV neuropatijà, buvo nustatytas þenklus skausmo sumaþëjimas 2-12 savaièiø laikotarpiu po pleistro aplikacijos [27]. Taèiau antras panaðus tyrimas neparodë þenklaus skirtumo tarp didelës ir maþos kapsaicino koncentracijø [24]. Didelës koncentracijos kapsaicino pleistro aplikacija buvo saugi ir gerai toleruojama pacientø su PHN ar skausminga ÞIV neuropatija. Vieninteliu ðalutiniu poveikiu buvo trumpalaikis skausmo sustiprëjimas, susijæs su pleistro sukeltomis vietinëmis reakcijomis (pvz., eritema). Kadangi vienkartinë pleistro aplikacija gali uþtikrinti ilgalaiká skausmo malðinimà, trunkantá iki 2-3 mënesiø, didelës koncentracijos kapsaicino pleistras potencialiai gali papildyti eilæ vaistø, jau naudojamø neuropatijø gydymui, kuriuos reikia vartoti kasdien ar kelis kartus per dienà. Taèiau ilgalaikio tokio gydymo nauda nëra þinoma. Preparato pakartotiniø aplikacijø saugumas turi bûti kruopðèiai ávertintas, nes odos biopsijø studijos nustatë kapsaicino sukeltà trumpalaikæ epiderminæ denervacijà [28]. Lakozamidas. Lakozamidas tai naujas prieðepilepsinis vaistas, kuris veikia nuo potencialo skirtumø priklausanèius natrio kanalus. Be epilepsijos, lakozamidas buvo plaèiai tiriamas ir gydant skausmingà DPN. Lakozamido veiksmingumo árodymai buvo gauti atlikus vienà 2 fazës tyrimà [29], tris lygiagreèiø grupiø 3 fazës tyrimus [30,31,32] ir randomizuotà pasitraukimo tyrimà [33], atliktà su pacientais, atvirai vartojusiais lakozamidà maþiausiai vienerius metus. Viename vëlesniø tyrimø statistinis rezultaø patikimumas buvo ribinis (p=0.0507), o 4 fazës tyrimas neparodë reikðmingo skirtumo tarp lakozamido ir placebo [34]. Nepaisant ðio vaisto patvirtinimo kaip papildomos priemonës gydant kloninius-toninius traukulius, nei
23 Maisto ir vaistø valdyba (Food and Drug Administration), nei Europos vaistø agentûra (European Medicines Agency) nepatvirtino lakozamido skausmingos diabetinës periferinës neuropatijos gydymui. Neaiðku, ar tokie neigiami sprendimai buvo nulemti neadekvaèiø veiksmingumo árodymø, ar saugumo klausimø. Nors lakozamido saugumas ir toleravimas panaðus á kitø, naudojamø neuropatijø gydymui, vaistø, PR intervalo pailgëjimas elektrokardiogramose buvo siejamas su gydymu lakozamidu. Sunku teikti rekomendacijas neuropatijø gydymo gairëms ateityje, neþinant prieþasties, kodël 2 reguliuojanèios institucijos nepatvirtino lakozamido gydant skausmingas DPN. Selektyvûs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai. Kaip jau buvo minëta anksèiau, SSRI yra laikomi treèio pasirinkimo vaistais gydant neuropatijas, nes ðios klasës antidepresantø nuskausminamojo veiksmingumo árodymai buvo prieðtaringi [35]. Ankstesni kryþminiai tyrimai su pacientais, turinèiaias skausmingà DPN, parodë nedidelá teigiamà paroksetino [36] ir citalopramo [37] poveiká, bet neparodë fluoksetino [38] teigiamo poveikio palyginus su placebo. Neseniai atliktas kryþminis randomizuotas klinikinis tyrimas su pacientais, turinèiais ávairios kilmës skausmingas neuropatijas, áskaitant ir skaumingà DPN, parodë þymiai geresná escitalopramo analgetiná poveiká palyginus su placebo. Taèiau autoriai priëjo iðvados, kad escitalopramas gali bûti kliniðkai veiksmingas tik tam tikram skaièiui pacientø, todël nëra prasminga priskirti já pirmai ar antrai vaistø, naudojamø neuropatijoms gydyti, klasei. Yra gerai þinoma, kad prieð keletà metø, kai rinkoje pasirodë SSRI, jie pradëjo iðstumti TAD kaip pirmojo pasirinkimo vaistai gydant depresijas. Neabejotinai, tam yra paaiðkinimas: SSRI yra saugesni perdozavimo atþvilgiu, daugumoje atvejø nereikalauja titravimo, nes pirma dozë gali bûti ir terapine doze, ðalutinës reakcijos ðvelnesnës nei TAD. Dauguma ðiø skirtumø gali bûti svarbûs ir gydant neuropatijas. Dël ðios prieþasties trijø skausmingø polineuropatijø tyrimø duomenys turi bûti stimulas ne tik atidþiam pakartotiniam SSRI svarbos neuropatijoms ávertinimui, bet ir gerai suprojektuotam RKT, geriausiai tiesiogiai lyginanèiam SSRI su pirmos eilës vaistais. Kombinuota terapija. Dauguma RKT neuropatijø gydymo srityje studijavo atskirø vaistø poveiká tam tikromis sàlygomis. Taèiau, nurodyta anksèiau, në vienas vaistas nëra universaliai efektyvus. Be to, daugeliu atvejø vaistai, kuriuos aptarëme, suteikia tik daliná skausmo malðinimà, o paðalinës reakcijos gali apriboti doziø didinimà. Taigi klinikinëje praktikoje daþnai vartojami 2 ar daugiau vaistø vienu metu tam, kad pasiektume geresná teigiamà poveiká arba sumaþintume nepageidaujamà poveiká, susijusá su vieno vaisto vartojimu. Tokio gydymo pagrindimui daþnai pritrûksta árodymø, ypaè jeigu vaistas veikia skirtingas skausmo signalo perdavimo vietas ar moduliuoja ávairias neuromediatoriø sistemas. Taèiau iki ðiol yra maþai árodymø, kuriais galima bûtø paremti kombinuotà neuropatijø gydymà. Viename ið pirmøjø NS kombinuoto gydymo RKT gabapentino ir prailginto atsipalaidavimo morfino kombinacija rekalavo maþesniø vaistø doziø nei skiriant juos atskirai [39]. Be to, pacientams su PHN ir skausminga DPN vaistø kombinacija lëmë geresná skausmo malðinimà nei vartojant atskirai. Taèiau nepavyko árodyti teigiamø rezultatø nepageidaujamo poveikio atþvilgiu. Apskritai, nuoseklûs rezultatai buvo gauti atlikus tyrimà, kuriame pacientai su skausminga DPN buvo atsitiktinai gydomi prailginto atsipalaidavimo oksikodonu arba placebo kombinacijoje su gabapentinu. Taèiau rezultatai neparodë teigiamo maþos (10 mg/parà) oksikodono dozës poveikio lyginant su placebo kombinacijoje su pregabalinu [40]. Atvirame prospektyviniame kohortiniame tyrime, kuriame dalyvavo 403 pacientai su neuropatijomis, prailginto atsipalaidavimo oksikodono ir pregabalino maþesniø doziø kombinacija árodytø veiksmingiau malðino skausmà, nei didesniø doziø pavieniai vaistai. Be to, pagerëjo pacientø nuo sveikatos bûklës priklausoma gyvenimo kokybë ir vaistø tolerancija buvo geresnë [41]. Paskutiniai RKT nustatë, kad nortriptilino ir gabapentino kombinacija buvo veiksmingesnë nei ðiø vaistø skyrimas atskirai [42]. Tokie patys rezultatai gauti su pregabalino ir vietinio lidokaino (5%) kombinacija [43] ir natrio valproato ir glicerilo trinitrato purðkalu [44]. Keliø tyrimø rezultatai, kuriø metu pacientams buvo leista tæsti jau esamà medikamentiná gydymà viso dvigubai aklo tyrimo metu, teikia papildomus árodymus, kad kombinuota terapija gali turëti reikðmës gydant neuropatijas. Pavyzdþiui, keliuose placebo kontroliuojamuose tyrimuose, nagrinëjanèiuose pregabalino reikðmæ PHN gydyme, pacientams buvo leista tæsti opioidø, TAD ir kitø vaistø vartojimà, kuriuos jie jau vartojo prieð átraukimà á tyrimà. Teigiamas pregabalino efektas, palyginus su placebu, buvo panaðus vartojusiø ir nevartojusiø papildomus analgetikus grupëse, o papildomas teigiamas poveikis buvo pasiektas, kai pacientai jau vartojo papildomus analgetikus. Panaðûs radiniai buvo aptikti ir didelës kapsaicino koncentracijos tyrimuose, kai pacientams buvo leista tæsti jau prieð tai vartojamø analgetikø pastovias dozes. Taèiau randomizuotas kryþminis morfino, nortriptilino ir jø kombinacijø tyrimas,
24 átraukiant pacientus su liumbosakraline radikulopatija, neparodë teigiamo efekto nei kombinuotos terapijos metu, nei skiriant vaistus atskirai (nors tai galëjo bûti atspari gydymui lëtinio skausmo bûklë). Siekiant parengti gaires, nustatanèias konkreèius vaistø derinius ir pacientus, kurie gauna didþiausià naudà ið racionalios polifarmacijos, reikalingi papildomi klinikiniai tyrimai. IÐVADOS 1. Ðiuo metu yra prieinamas ávairus medikamentinis neuropatijø gydymas, bet jo efektyvumo ir saugumo interpretacija sudëtinga ir dviprasmiðka. Reikalingas daugiafaktorinis duomenø ávertinimas, kuris atsiþvelgtø á klinikinæ árodymø svarbà ir kiekvieno skausmo gydymo bûdo privalumus ir rizikà. 2. Norint uþtikrinti geresná árodymø pagrindà reikalingi papildomi RKT, kuriuose esami vaistai bus palyginti tarpusavyje ir pateikti ávairiose kombinacijose. Taip pat papildomos pastangos turi bûti dedamos kuriant naujus vaistus, kurie skausmà malðins didesniam pacientø skaièiui, turës geresná toleravimà ir saugumà, geresná poveiká fizinei ir emocinei bûklei, pasiþymës nedidele vaistø sàveika, patogesne vaisto forma ir t.t. Ateityje gydant neuropatiná skausmà gali bûti taikomi kiti gydymo metodai (pvz., fizioterapija, nugaros smegenø stimuliacija, psichosocialinës priemonës) prieð, po ar kartu su medikamentiniu gydymu. Tradiciniai klinikiniai tyrimai galimai neatsakys á visus ðiuos klausimus èia reikalingi alternatyvûs metodai (pvz., sisteminiai sveikatos apsaugos registro duomenø palyginamieji efektyvumo tyrimai). 3. Taip pat tiriamos ir profilaktinës priemonës, siekianèios uþkirsti kelià neuropatijø atsiradimui. Didelë paþanga ðiuo klausimu vyresniø nei 60 metø asmenø vakcinacija prieð herpes zoster infekcijà. Tokiu bûdu uþkertamas kelias ir postherpesinei neuralgijai. Deja, tokia prevencija kitø rûðiø neuropatijø atþvilgiu yra ribota. Nors ir lieka rimtø problemø, moksliniø tyrimø grupës Vokietijoje, JAV ir kitur ðiuo metu sistemingai nustato neuropatijø simptomø ir poþymiø modelius, kurie, atrodo, atitinka pagrindinius patofiziologinius mechanizmus. Atsiþvelgiant á skirtingus vaistø, aptartø ðiame straipsnyje, veikimo mechanizmus, ðios moksliniø tyrimø programos teikia nemaþà optimistiná pagrindà, kad ateityje neuropatinio gydymo gairës galës nurodyti, kokie vaistai yra efektyviausi konkretiems pacientams. Literatûra 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical research purposes. Neurology 2008; 70(18):1630-1635. 2. Oster G, Harding G, Dukes E, Edelsberg J, Cleary PD. Pain, medication use, and health-related quality of life in older persons with postherpetic neuralgia: results from a population-based survey. J Pain. 2005; 6(6):356-363. 3. Berger A, Dukes EM, Oster G. Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders. J Pain. 2004; 5(3):143-149. 4. O Connor AB. Neuropathic pain: a review of the quality of life impact, costs, and cost-effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2009; 27(2):95-112. 5. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005; 118(3):289-305. 6. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37(4):589-596. 7. Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007; 132(3):237-251. 8. Raskin J, Smith TR, Wong K, et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med. 2006; 9(1):29-40. 9. Wernicke J, Lledó A, Raskin J, et al. An evaluation of the cardiovascular safety profile of duloxetine: findings from 42 placebocontrolled studies. Drug Saf. 2007; 30(5):437-455. 10. McIntyre RS, Panjwani ZD, Nguyen HT, et al. The hepatic safety profile of duloxetine: a review. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4(3):281-285. 11. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain. 2004; 110(3):697-706. 12. Fava M, Mulroy R, Alpert J, Nierenberg AA, Rosenbaum JF. Emergence of adverse events following discontinuation of treatment with extended-release venlafaxine. Am J Psychiatry. 1997; 154(12):1760-1762. 13. Stacey BR, Barrett JA, Whalen E, Phillips KF, Rowbotham MC. Pregabalin for postherpetic neuralgia: placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief. J Pain. 2008; 9(11):1006-1017. 14. Wasner G, Kleiner A, Binder A, Schattschneider J, Baron R. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective in nociceptordeprived skin. J Neurol. 2005; 252(6):677-686. 15. Herrmann DN, Pannoni V, Barbano RL, Pennella-Vaughan J, Dworkin RH. Skin biopsy and quantitative sensory testing do not predict response to the lidocaine patch in painful neuropathies. Muscle Nerve 2006; 33(1):42-48. 16. Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002; 59(7):1015-1021. 17. British Pain Society. Recommendations for the appropriate use of opioids for persistent non-cancer pain. London, England: British Pain Society, 2005. http://www.britishpainsociety.org/opioids_doc_2004. pdf. Accessed January 12, 2010. 18. Katz J, Finnerup NB, Dworkin RH. Clinical trial outcome in neuropathic pain: relationship to study characteristics. Neurology 2008; 70(4):263-272. 19. Norrbrink C, Lundeborg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin J Pain. 2009; 25(3):177-184. 39. O Connor AB, Schwid SR, Markman J, Hermann D, Dworkin RH. Pain associated with multiple sclerosis: systematic
25 review and proposed classification. Pain 2008;137(1):96-111. 20. Rice ASC. Should cannabinoids be used as analgesics for neuropathic pain? Nat Clin Pract Neurol. 2008; 4(12):654-655. 21. Tugnoli V, Capone JG, Eleopra R, et al. Botulinum toxin type A reduces capsaicin-evoked pain and neurogenic vasodilatation in human skin. Pain. 2007; 130(1-2):76-83. 22. Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Botulinum toxin type. A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008; 64(3):274-284. 23. Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind crossover trial. Neurology 2009; 72(17):1473-1478. 24. European Medicines Agency. CHMP assessment report for Qutenza. http://www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/qutenza/h-909-en6.pdf. Accessed January 12, 2010. 25. Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurol. 2008; 7(12):1106-1112. 26. Qutenza (NGX-4010): Full prescribing information. http:// www.neurogesx.com/ngx_4010. Accessed January 12, 2010. 27. Simpson DM, Brown S, Tobias J. Controlled trial of high concentration capsaicin patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology. 2008; 70(24):2305-2313. 28. Magerl W, Fuchs PN, Meyer RA, Treede RD. Roles of capsaicin-insensitive nociceptors in cutaneous pain and secondary hyperalgesia. Brain. 2001; 124(pt 9):1754-1764. 29. Rauck RL, Shaibani A, Biton V, Simpson J, Koch B. Lacosamide in painful diabetic peripheral neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study. Clin J Pain. 2007; 23(2):150-158. 30. Shaibani A, Fares S, Selam JL, et al. Lacosamide in painful diabetic neuropathy: an 18-week double-blind placebo-controlled trial. J Pain. 2009; 10(8):818-828. 31. Wymer JP, Simpson J, Sen D, Bongardt S. Efficacy and safety of lacosamide in diabetic neuropathic pain: an 18-week double-blind placebo-controlled trial of fixed-dose regimens. Clin J Pain. 2009; 25(5):376-385. 32. UCB, Inc. Clinical study summary (CSS) template, Study No. SP874. http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_8251_0.pdf. Accessed January 12, 2010. 33. Hidvégi T, Bretschneider B, Thierfelder S, Sommerville K, Bongardt S. Long-term efficacy of lacosamide in subjects with diabetic neuropathic pain: results of a double-blind, randomized withdrawal trial. Presented at: 27th annual meeting of the American Pain Society; Tampa, FL; May 8-10, 2008. 34. UCB, Inc. Clinical study summary (CSS) template, Study No. SP743. http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_8250_0.pdf. Accessed January 12, 2010. 35. Robert H. Dworkin, PhD; Alec B. O Connor, MD; Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update. Mayo Clin Proc. 2010; 85(3)(suppl):S3-S14 36. Sindrup SH, Gram LF, Brøsen K, Eshøj O, Mogensen EF. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain. 1990;42(2):135-144. 37. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Brøsen K, Aaes-Jørgensen, Gram LF. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther. 1992; 52(5):547-552. 38. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med. 1992; 326(19):1250-1256. 39. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005; 352(13):1324-1334. 40. Zin CS, Nissen LM, O Callaghan JP, Duffull SB, Smith MT, Moore BJ. A randomized controlled trial of oxycodone vs placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy treated with pregabalin [published online ahead of print December 2, 2009]. J Pain. doi:10.1016/j. jpain.2009.09.003. 41. Gatti A, Sabato AF, Occhioni R, Baldeschi GC, Reale C. Controlled release oxycodone and pregabalin in the treatment of neuropathic pain: results of a multicenter Italian study. Eur Neurol. 2009; 61(3):129-137. 42. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 2009; 374(9697):1252-1261. 43. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocaine medicated plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy. Curr Med Res Opin. 2009; 25(7):1677-1687. 44. Agrawal RP, Goswami J, Jain S, Kochar DK. Management of diabetic neuropathy by sodium valproate and glyceryl trinitrate spray: a prospective double-blind randomized placebo-controlled study. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 83(3):371-378. PRINCIPLES OF NEUROPATHIC PAIN TREATMENT Igor Fomèenko, Raminta Masaitienë, Vytautas Kasiulevièius Key words: neuropathic pain, treatment. Summary Neuropathic pain results from damage to or dysfunction of the peripheral or central nervous system, rather than stimulation of pain receptors. Diagnosis is suggested by pain out of proportion to tissue injury, dysesthesia (eg, burning, tingling), and signs of nerve injury detected during neurologic examination. Although neuropathic pain responds to opioids, treatment is often with adjuvant drugs (eg, antidepressants, anticonvulsants, baclofen, topical drugs). This article will discuss the recommended treatment of neuropathic pain medication, review of medications used to treat the order of the batches of specific therapies advantages and disadvantages. Correspondence to: vytautas.kasiulevicius@gmail.com Gauta 2011-04-29