Microsoft Word - H-664-PI-lt

Transkriptas

1 PRIEDAS I PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1

2 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Diacomit 250 mg kietos kapsulės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje kapsulėje yra 250 mg stiripentolio Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje kapsulėje yra 3.946mg natrio krakmolo gliukolato (A tipo) Ph. Eur. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. VAISTO FORMA Kietos kapsulės 2 dydžio rausvos kapsulės 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Diacomit skiriamas pacientams, sergantiems sunkia kūdikių mioklonine epilepsija (SKME, Draveto sindromu), kartu su klobazamu ir valproatu kaip papildomi vaistai atspariems gydymui generalizuotiems toniniams-kloniniams traukuliams gydyti, kai traukulių nepavyksta kontroliuoti skiriant vien tik klobazamą ir valproatą. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Diacomit turi būti skiriamas tik prižiūrint pediatrui/vaikų neurologui, turinčiam patirties diagnozuojant ir gydant kūdikių ir vaikų epilepsiją. Įprastinės Diacomit dozės yra apskaičiuojamos mg/kg kūno svorio. Paros dozė gali būti skiriama per 2 ar 3 kartus. Kūdikiams, gydomiems klobazamu ir valproatu, rekomenduojama Diacomit dozė yra 50 mg/kg/parą, ji turi būti palaipsniui pasiekta per 3 dienas. Rekomenduojama dozė nustatyta remiantis turimų klinikinių tyrimų duomenimis, nes tik tokia dozė buvo taikyta pagrindiniuose Diacomit klinikiniuose tyrimuose (žiūrėkite 5.1 skyrių). Nėra klinikinių tyrimų duomenų, patvirtinančių didesnių negu 50 mg/kg/parą dozių saugumą. Taip pat nėra atlikta klinikinių tyrimų, įrodančių Diacomit monoterapijos efektyvumą gydant Draveto sindromą. Kitų vaistų nuo epilepsijos dozavimas, vartojant juos kartu su Diacomit Nepaisant to, kad nėra išsamių farmakologinių duomenų apie galimą vaistų sąveiką, toliau pateikiamos rekomendacijos, paremtos klinikine patirtimi, kaip koreguoti kitų vaistų nuo epilepsijos, skiriamų kartu su Diacomit, dozes bei dozavimo schemas. - Klobazamas 2

3 Pagrindinių klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus skirti Diacomit, klobazamo dozė 0,5 mg/kg/parą paprastai būdavo skiriama per du kartus. Jei atsirasdavo klinikinių klobazamo perdozavimo požymių (pvz., mieguistumas, hipotonija, mažesniems vaikams - irzlumas), ši paros dozė buvo mažinama po 25% per savaitę. Nustatyta, jog klozapamo koncentracija plazmoje padidėja apie du- tris kartus, o norklozapamo- penkis kartus, pradėjus papildomą gydymą Diacomit vaikams, sergantiems Draveto sindromu. - Valproatas Metabolinės sąveikos tarp Diacomit ir valproato galimybė laikoma nedidele, todėl nereikia koreguoti valproato dozės pradedant papildomą gydymą Diacomit, išskyrus saugumo sumetimais. Klinikiniame tyrime, pasireiškus nepageidaujamoms virškinamojo trakto reakcijoms, tokioms kaip sumažėjęs apetitas ar svorio kritimas, valproato dozės buvo mažinamos apie 30% per savaitę. Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai Atsiradus kraujo tyrimo duomenų pokyčiams ar kepenų funkcijos rodiklių nuokrypiams, klinikinis sprendimas dėl gydymo tęsimo ar Diacomit bei kartu vartojamų klobazamo ir valproato dozių mažinimo turi būti padarytas individualiai, atsižvelgiant į galimą naudą bei riziką (žiūrėkite skyrių 4.4). Vartojimas su maistu Diacomit visada skiriamas valgio metu, nes šis vaistas labai greitai tirpsta rūgščioje terpėje (vartojant prieš valgį gali padidinti skrandžio sulčių išsiskyrimą). Kapsulę reikia užgerti stikline vandens. Diacomit neturi būti vartojamas kartu su pienu ar pieno produktais (jogurtu, varškės sūreliu ir kt.), gazuotais gėrimais, vaisių sultimis ir gėrimais, kurių sudėtyje yra kofeino ar teofilino. Skirtingų vaisto formų įsisavinimas Neištirtas veikliosios medžiagos įsisavinimo skirtumas vartojat Diacomit kapsulėmis ir geriant suspensiją. Pakeičiant stiripentolio geriamąją formą, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas. Vaikai jaunesni kaip 3 metų amžiaus: Pagrindiniai Diacomit klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 3 metų vaikais, sergančiais SKME. Diacomit skiriamas jaunesniems kaip 3 metų vaikams, sergantiems SKME, tik atidžiai ištyrus individualų atvejį ir įvertinus galimą naudą bei riziką. Jaunesnio amžiaus pacientams gydymą Diacomit galima pradėti tik kliniškai patvirtinus SKME diagnozę (žiūrėkite 5.1 skyrių). Diacomit vartojimo patirtis kūdikiams iki 12 mėnesių ribota. Pacientai sergantys inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimu Diacomit nerekomenduotina vartoti pacientams, sergantiems kepenų ir/ar inkstų funkcijos sutrikimu (žiūrėkite 4.4 skyrių). 4.3 Kontraindikacijos Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Anamnezėje buvusi psichozė su kliedesių epizodais. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Karbamazepinas, fenytoinas ir fenobarbitalis gydant Draveto sindromą neturi būti vartojami kartu su Diacomit. Kartu su Diacomit vartojamų klobazamo ir/ar valproato paros dozė turi būti sumažinta priklausomai nuo šalutinių reiškinių pasireiškimo (žiūrėkite 4.2 skyrių). Kadangi kartu su Diacomit gydymui vartojant valproatus pastebima nepageidaujamų virškinamojo trakto reakcijų (anoreksija, apetito praradimas, pykinimas, vėmimas), vartojant šiuos vaistus kartu turi būti atidžiai sekamas vaikų augimas. 3

4 Neutropenija gali būti susijusi su Diacomit, klobazamo ir valproato vartojimu. Prieš pradedant gydymą Diacomit, rekomenduojama įvertinti bendrą kraujo tyrimą. Jei nėra kitų klinikinių indikacijų, bendras kraujo tyrimas turi būti kartojamas kas 6 mėnesiai. Prieš pradedant gydymą Diacomit, rekomenduojama įvertinti kepenų funkcijos rodiklius. Jei nėra kitų klinikinių indikacijų, kepenų funkcija turi būti tiriama kas 6 mėnesiai. Diacomit nerekomenduojama vartoti pacientams, turintiems kepenų ir/ar inkstų funkcijos sutrikimų, nes nėra klinikinių duomenų, įrodančių Diacomit saugumą esant šioms patologijoms. Stiripentolis inhibuoja fermentus CYP2C19 ir CYP3A4 ir gali gerokai padidinti vaistų, kuriuos metabolizuoja šie fermentai, koncentraciją plazmoje ir su jais susijusių šalutinių reiškinių riziką (žiūrėkite 4.5. skyrių). Visada rekomenduojama apdairiai skirti stiripentolį kartu su kitais vaistais, galinčiais inhibuoti stiripentolio pirmąją metabolizmo grandį, kuri, manoma, yra katalizuojama CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ir galimai kitų fermentų. Klinikiniuose tyrimuose nebuvo tiriami vaikai iki 3 metų. Jei Diacomit skiriamas nuo 6 mėnesių iki 3 metų amžiaus vaikams, rekomenduojama atidžiai sekti jų būklę. 250 mg kapsulės sudėtyje yra mmol (0.16 mg) natrio. Tai svarbu pacientams, vartojantiems natrį ribojančią dietą. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Galima stiripentolio sąveika su kitais medikamentais Kitų antiepileptinių medicininių preparatų įtaka stiripentolio farmakokinetikai nėra gerai ištirta. Makrolidų ir azolo priešgrybelinių preparatų, kurie, kaip žinoma, inhibuoja CYP 3A4 ir yra to paties fermento substratai, įtaka stiripentolio metabolizmui nėra ištirta. Taip pat nežinomas stiripentolio poveikis jų metabolizmui. Stiripentolio poveikis P450 citochromams. Daugelis šių sąveikų buvo dalinai patvirtintos in vitro studijomis ir klinikiniais tyrimais. Pastovių koncentracijų padidėjimas vartojant Diacomit, valproatą ir klobazamą yra panašus suaugusiesiems ir vaikams, tačiau atskiriems individams gali ženkliai skirtis. Vartojant terapinėmis dozėmis, stiripentolis ženkliai inhibuoja du CYP 450 izofermentus: CYP 2C19 ir CYP 3A4. Dėl to galima farmakokinetinė sąveika su kitais vaistais. Ši sąveika gali pasireikšti padidėjusia kitų medikamentų koncentracija, kas gali lemti stipresnį jų poveikį ir didesnę nepageidaujamų reiškinių tikimybę. Atsargiai skirti stiripentolį kartu su stipriai veikiančiais fermentų inhibitoriais. Reikalingas papildomas atsargumas dėl didesnės nepageidaujamų reakcijų rizikos, jeigu klinikinės aplinkybės verčia stiripentolį skirti kartu su vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP2C19 (citalopramas, omeprazolis) ar CYP3A4 (ŽIV proteazių inhibitoriai, antihistamininiai vaistai: astemizolis, chlorfeniraminas, kalcio kanalų blokatoriai, statinai, geriamieji kontraceptikai, kodeinas) (skaitykite toliau šiame skyriuje apie vaistus nuo epilepsijos). Rekomenduojama sekti medikamentų koncentraciją plazmoje ir nepageidaujamą vaistų poveikį. Gali tekti sumažinti vaistų dozę. Reikia vengti kartu skirti siauro terapinio indekso CYP3A4 substratus, dėl gerokai didesnės nepageidaujamų reakcijų rizikos. Turima labai mažai duomenų apie CYP 1A2 izofermento inhibiciją, todėl negalima atmesti sąveikos su teofilinu ir kofeinu galimybės. Šių medžiagų nerekomenduojama vartoti kartu su stiripentoliu. Šis apribojimas taikomas ne tik medicininiams produktams, bet ir daugybei vaikų mėgiamų maisto produktų: kolos gėrimams, turintiems daug kofeino, ar nemažai teofilino turinčiam šokoladui. 4

5 Kadangi stiripentolis, esant klinikinei jo koncentracijai plazmoje, inhibuoja CYP 2D6 in vitro, šio izofermento metabolizuojami vaistai - beta-blokatoriai (propranololis, karvedilolis, timololis), antidepresantai (fluoksetinas, paroksetinas, sertralinas, imipraminas, klomipraminas), antipsichotikai (haloperidolis), analgetikai (kodeinas, dekstrometorfanas, tramadolis) - gali sąveikauti su stiripentoliu. CYP2D6 metabolizuojamiems vaistams gali būti reikalinga dozių korekcija ar individualus jų titravimas. Galima stiripentolio sąveika su kitais medicininiais preparatais Trūkstant klinikinių duomenų, reikėtų imtis atsargumo priemonių stiripentolį vartojant su: Nepageidaujama kombinacija (vengti, nebent griežtai reikia vartoti abu medikamentus) - Skalsių alkaloidai (ergotaminas, dihidroergotaminas) Ergotizmas su galima galūnių nekroze (skalsių eliminavimo per kepenis inhibicija). - Cisapridas, halofantrinas, pimozidas, kvinidinas, bepridilis Padidėjusi širdies aritmijų rizika, ypatingai torsades de pointes/skilusių bangų aritmijos. - Imunosupresantai (takrolimas, ciklosporinas, sirolimas) Padidėjusi imunosupresantų koncentracija kraujyje (sulėtėjęs kepenų metabolizmas). - Statinai (atorvastatinas, simvastatinas ir kt.) Padidėjusi nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų rizika, tokių kaip rabdomiolizė (susilpnėjęs cholesterolį mažinančios medžiagos metabolizmas kepenyse). Kombinacijos, reikalaujančios atsargumo priemonių - Midazolamas, triazolamas, alprazolamas Dėl susilpnėjusio kepenų metabolizmo gali padidėti benzodezapinų koncentracija plazmoje, kas gali įtakoti stiprų slopinimą. - Teofilinas, kofeinas Dėl metabolizmo kepenyse inhibicijos gali padidėti teofilino ir kofeino koncentracija plazmoje ir šių medžiagų toksinis poveikis. Reikia vengti kombinacijos su šiomis medžiagomis. - Chlorpromazinas Stiripentolis sustiprina centrinį chlorpromazino slopinimą. - Poveikis kitiems AEP CYP 450 izofermentų CYP2C19 ir CYP 3A4 inhibicija gali išprovokuoti farmakokinetinę sąveiką su fenobarbitaliu, primidonu, fenytoinu, karbamazepinu, klobazamu (jų metabolizmo kepenyse inhibicija) (žiūrėkite 4.2 skyrių), valproatu (žiūrėkite 4.2 skyrių), diazepamu (sustiprėjusi miorelaksacija), etosuksimidu ir tiagabinu. Sąveika pasireiškia padidėjusia prieštraukulinių vaistų koncentracija plazmoje su galima perdozavimo rizika. Rekomenduojama kliniškai sekti kitų su stiripentoliu kombinuojamų prieštraukulinių vaistų koncentraciją plazmoje ir, prireikus, jų dozes koreguoti. - Topiramatas Prancūzų Diacomit labdaros programoje topiramatas buvo skiriamas kartu su Diacomit, klobazamu ir valproatu 41% iš 230 atvejų. Remiantis šiuose tyrimuose gautais duomenimis, kartu su stiripentoliu skiriant topiramatą nereikia koreguoti jo dozės. Galima topiramato ir stiripentolio konkurencija dėl CYP 2C19 inhibicijos neturi pasireikšti, nes tam reikia 5-15 kartų didesnių plazmos koncentracijų, negu pasiekiamos skiriant standartines topiramato dozes. - Levetiracetamas 5

6 Didžioji dalis levetiracetamo metabolizuojama ne kepenyse, todėl metabolinė sąveika tarp stiripentolio ir levitiracetamo mažai tikėtina. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistais nuo epilepsijos: Nustatyta, kad sergančių epilepsija moterų palikuonims apsigimimų tikimybė yra 3 kartus didesnė nei bendroje populiacijoje (kur ši tikimybė siekia 3%). Turimi duomenys rodo, kad didesnis neigiamas poveikis yra sietinas su gydymu. Vaistus nuo epilepsijos vartojusių moterų populiacijoje pastebėta, kad padidėjęs apsigimimų skaičius nustatomas esant politerapiniam gydymui. Efektyvaus antiepileptinio gydymo nereikia nutraukti nėštumo metu, nes ligos paūmėjimas gali būti žalingas tiek motinos, tiek vaisiaus sveikatai. Su Diacomit susijusi rizika Klinikinių duomenų apie stiripentolio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žiūrėkite 5.3 skyrių). Peržvelgus indikacijas, Diacomit nepatartina naudoti nėštumo metu ir norinčioms pastoti moterims. Klinikinis sprendimas skirti Diacomit nėštumo metu turi būti padarytas atsižvelgus į individualų atvejį ir įvertinus galimą klinikinę naudą ir riziką. Nėščioms moterims Diacomit skiriamas atsargiai. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Nėštumo metu Efektyvus prieštraukulinis gydymas Diacomit neturi būti nutrauktas nėštumo metu, nes ligos paūmėjimas yra žalingas motinos ir vaisiaus sveikatai. Nėra atliktų tyrimų dėl stiripentolio patekimo į motinos pieną, tačiau atsižvelgiant į tai, kad stiripentolis praeina iš plazmos į ožkos pieną, gydymo metu nerekomenduojama žindyti kūdikį. Jei žindymo metu gydymas Diacomit yra tęsiamas, natūraliai maitinamas kūdikis turi būti atidžiai sekamas dėl galimo neigiamo vaisto poveikio. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Pacientai, sergantys SKME, negali vairuoti ar naudotis sudėtingais įrenginiais dėl savo sunkios būklės ir ilgalaikio prieštraukulinių vaistų vartojimo poveikio. Diacomit gali sukelti mieguistumą, ataksiją ir sutrikdyti orientacija, todėl šiuo vaistu gydomi pacientai negali vairuoti ir naudotis sudėtingais įrenginiais. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Nepageidaujami reiškiniai skiriami kaip labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki 1/100), reti (nuo 1/ iki 1/1 000), labai reti ( 1/10 000, tarp jų pavieniai atvejai), dažnis nežinomas (iš turimų duomenų negali būti įvertinti). Kiekvienoje grupėje nepageidaujami poveikiai pateikti pagal jų sunkumo pobūdį. Sistemos/organai Sistemos ir organai (MedDRA terminologija) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni Dažni Nedažni Neutropenija Persistuojanti sunki neutropenija paprastai išsivysto spontaniškai, kai 6

7 Sistemos ir organai (MedDRA terminologija) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Psichikos sutrikimai Nervų sistemos sutrikimai Akių sutrikimai Virškinimo trakto sutrikimai Odos ir poodinio audinio sutrikimai Bendrieji sutrikimai Tyrimai Labai dažni Dažni Nedažni Anoreksija, apetito sumažėjimas, svorio praradimas (ypač jei vartojamas kartu su natrio valproatu) Nemiga Mieguistumas, ataksija, hipotonija, distonija Diacomit vartojimas nutraukiamas Agresyvumas, nervingumas, elgesio sutrikimai, priešiškumas, padidėjęs jaudrumas, miego sutrikimai Hiperkinezija Pykinimas, vėmimas γgt kiekio padidėjimas (žymus, kai kartu skiriamas karbamazepinas ir valproatai) Diplopija (kai kartu vartojamas karbamazepinas) Jautrumas šviesai, bėrimai, alerginės odos reakcijos, urtikarija Nuovargis Daugelis šių nurodytų nepageidaujamų reiškinių susiję su kitų prieštraukulinių vaistų koncentracijos plazmoje padidėjimu (žiūrėkite 4.4 ir 4.5 skyrius). Šie nepageidaujami reiškiniai gali sumažėti sumažinus kitų vaistų nuo epilepsijos dozes. 4.9 Perdozavimas Perdozavimo atvejai netirti. Reikalingas palaikomasis gydymas. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė: Kiti antiepileptikai, ATC kodas: N03AX17 Tyrimuose su gyvūnais pastebėta, kad stiripentolis nutraukia elektros šoko, pentertrazolio ir bikukulino sukeltus traukulius. Taip pat tyrimuose su gyvūnais stiripentolis padidino gama amino svieto rūgšties (GABA) (tai pagrindinis neurotransmisijos inhibitorius žinduolių smegenyse) kiekį smegenyse. Tai gali pasireikšti mažinant sinaptosominį GABA patekimą ir/ar GABA transmisijos inhibiciją. Stiripentolis taip pat padidina GABA receptorių transmisiją nesubrendusių žiurkių hipotaliame ir padidina GABA chloridinių kanalų atsidarymo trukmę (bet ne dažnį) barbitūratiniu mechanizmu. Dėl farmakokinetinės stiripentolio sąveikos su prieštraukuliniais vaistais: karbamazepinu, natrio valproatu, fenytoinu, fenobarbitaliu ir daugeliu benzodezepinų, padidėja šių 7

8 vaistų efektyvumas. Taip pat stiripentolis veikia keleto izofermentų metaboline inhibiciją, svarbiausia CYP 450 3A4 ir 2C19. Prancūzų labdaros programa tyrė vyresnius kaip 6 mėnesių vaikus, nes šiame amžiuje gali būti nustatoma Draveto sindromo diagnozė. Klinikinis sprendimas dėl Diacomit naudojimo vaikams, jaunesniems nei 3 metai, sergantiems SMEI, turi būti padarytas individualiai, atsižvelgiant į galimą naudą ir riziką. Mažesniems vaikams papildomas gydymas Diacomit turi būti pradėtas tik kliniškai patvirtinus SKME diagnozę. Randomizuotame, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime buvo tiriamas 41 vaikas. Po pirmo gydymo mėnesio placebo (n=20) ar stiripentolis (n=21) buvo pridėtas prie valproato ir klobazamo dvigubai aklam 2 mėnesių periodui. Po to pacientams buvo atvirai skiriamas stiripentolis. Rezultatai parodė, jog, palyginti su pirmuoju, antrą mėnesį 50% tiriamųjų sumažėjo kloninių (ar toniniųkloninių) traukulių dažnis. 15 (71%) pacientų pastebėtas atsakas į stiripentolį (iš jų 9 visiškai nebuvo kloninių ar kloninių-toninių traukulių), kai tuo tarpu placebo grupėje pagerėjimas stebėtas tik 1 tiriamajam (5%) (visiems tiriamiesiems pasireiškė traukuliai; stiripentolis 95% CI vs placebo ). 95% CI pasiskirstymas buvo procentiniai pirmo mėnesio pokyčiai buvo didesni stiripentolio grupėje (-69%) negu placebo (+7%), p< pacientas, vartojęs stiripentolį, jautė vidutinio sunkumo nepageidaujamus reiškinius (mieguistumą, apetito praradimą), palyginti su 8 iš placebo grupės, tačiau šalutiniai efektai išnyko gretutinio vaisto dozę sumažinus 12 iš 21 tiriamojo (Chiron et al, Lancet, 2000). Šis vaistinis preparatas registruotas išimtinėmis sąlygomis. Tai reiškia, kad ateityje turėtų būti daugiau duomenų apie šį vaistinį preparatą. Europos vaistų agentūra (EMEA) kasmet peržiūrės visą naujai gautą informaciją ir jei reikės atnaujins šią PCS. 5.2 Farmakokinetinės savybės Šios farmakokinetinės stiripentolio savybės buvo vertinamos klinikiuose tyrimuose sveikiems suaugusiems savanoriams ir suaugusiems pacientams. Absorbcija/bioįsisavinimas: Stiripentolis yra greitai absorbuojamas ir jo koncentracija plazmoje pasiekia piką per 1,5 valandos. Absoliutus stiripentolio patekimas į organizmą nežinomas, nes nėra galimybės tyrinėti jo IV fazės kitimus. Nustatyta, kad jis gerai absorbuojamas patekęs per burną, nes didžioji dalis peroralinės dozės išsiskiria su šlapimu. Biotransportavimas: Stiripentolis susijungia su cirkuliuojančiais plazmos baltymais (apie 99%). Eliminacija: Sisteminis stiripentolio poveikis didėja priklausomai nuo dozės. Plazmos klirensas, esant didesnėms dozėms, yra žymiai mažesnis; jis sumažėja iki 40 l/kg/parą, kai vaisto dozė 600 mg/parą, ir iki 8 l/kg/parą, kai paros dozė siekia 2400 mg. Klirensas mažėja po pakartotinio stiripentolio skyrimo, tai tikriausiai susiję su P450 izofermentų įtaka šiam metabolizmui. Nustatytas eliminacijos pusperiodis yra nuo 4.5 iki 13 valandų, jis didėja priklausomai nuo dozės. Metabolizmas: Stiripentolis yra visiškai metabolizuojamas, 13 skirtingų jo metabolitų randama šlapime. Pagrindiniai metabolizmo procesai yra demetilinimas ir gliukuronidinimas, tačiau tiksliai nėra žinomi visi į metabolizmą įtraukti fermentai. Pasišalinimas: Didžiausia dalis stiripentolio pašalinama per inkstus. 8

9 STP šlapimo metabolitai sudaro didžiąją dalį (73%) peroralinės dozės metabolitų, 13-24% nepakitusio stiripentolio randama išmatose. Bioįsisavinimas: Nenustatytas vienodas vaisto įsisavinimas vartojant jį kapsulėmis ir geriant suspenciją. Pakeitus stiripentolio vartojimo formą, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Gyvūnų toksiškumo tyrimai (atlikti su žiurkėmis, beždžionėmis ir pelėmis) neparodė jokio toksinio poveikio, išskyrus kepenų padidėjimą, kuris susijęs su hepatoceliuline hipertrofija, pasireiškiančia dideles dozes stiripentolio skyrus graužikams ir kitiems gyvūnams. Tai atsakas į kepenyse vykstantį pagrindinį vaisto metabolizmą. Stiripentolio teratogeniškumas nenustatytas tyrimuose, atliktuose su žiurkėmis ir triušiais. Viename tyrime, atliktame su pelėmis, nustatyta maža procentinė dalis skeltų trombocitų, vartojant vaistą toksinėmis dozėmis (800 mg/kg/parą), tačiau tai nepastebėta jokiose kitose panašiose tyrimuose. Tyriant peles ir triušius buvo laikomasi geros laboratorinės praktikos reikalavimų. Žiurkių vaisingumo, reprodukcijos pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimai parodė nežymiai sumažėjusį žindomų jauniklių išgyvenamumą, kaip toksinį atsaką į 800 mg/kg/parą stiripentolio dozę (žiūrėkite 4.6 skyrių). Genotoksiniai tyrimai neparodė jokio mutageninio ar klastogeninio aktyvumo. Karcinogeniniai tyrimai, atlikti su žiurkėmis, buvo neigiami. Pelėms, 78 savaites gavusioms 200 ar 600 mg/kg/parą dozę, buvo pastebėtas tik nežymus kepenų adenomų ir karcinomų rizikos padidėjimas, kuris nestebėtas pelėms, gavusioms 60 mg/kg/parą vaisto dozę. Šis atradimas neparodo tumorogeniškumo rizikos žmonėms, nes trūksta stiripentolio genotoksiškumo duomenų ir žinoma, jog pelių kepenų naviko formavimasis yra žymiai greitesnis, esant kepenų fermentų indukcijai. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas povidonas K29/32 natrio krakmolo glikolatas (A tipas) magnio stearatas Kapsulės apvalkalas želatina titano dioksidas (E171) eritrozinas (E127) indigotinas (E132) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini. 6.3 Tinkamumo laikas 3 metai. 6.4 Specialios laikymo sąlygos Laikykite gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Polipropileno buteliukas su žymekliu ir sukamas polietileno dangtelis. 9

10 Į kartonines dėžutes supakuotuose buteliukuose yra 30, 60 ir 90 kapsulių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Specialių reikalavimų nėra. 7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS Biocodex, 7 Avenue Gallieni Gentilly, Prancūzija. 8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS 9. PIRMOJO REGISTRAVIMO/PERREGISTRAVIMO DATA 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA { MMMM/mm } 10

11 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Diacomit 500 mg kietos kapsulės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje kapsulėje yra 500 mg stiripentolio Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje kapsulėje yra 7.894mg natrio krakmolo gliukolato (A tipo) Ph. Eur. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. VAISTO FORMA Kietos kapsulės 0 dydžio baltos kapsulės 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Diacomit skiriamas pacientams, sergantiems sunkia kūdikių mioklonine epilepsija (SKME, Draveto sindromu), kartu su klobazamu ir valproatu kaip papildomi vaistai atspariems gydymui generalizuotiems toniniams-kloniniams traukuliams gydyti, kai traukulių nepavyksta kontroliuoti skiriant vien tik klobazamą ir valproatą. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Diacomit turi būti skiriamas tik prižiūrint pediatrui/vaikų neurologui, turinčiam patirties diagnozuojant ir gydant kūdikių ir vaikų epilepsiją. Įprastinės Diacomit dozės yra apskaičiuojamos mg/kg kūno svorio. Paros dozė gali būti skiriama per 2 ar 3 kartus. Kūdikiams, gydomiems klobazamu ir valproatu, rekomenduojama Diacomit dozė yra 50 mg/kg/parą, ji turi būti palaipsniui pasiekta per 3 dienas. Rekomenduojama dozė nustatyta remiantis turimų klinikinių tyrimų duomenimis, nes tik tokia dozė buvo taikyta pagrindiniuose Diacomit klinikiniuose tyrimuose (žiūrėkite 5.1 skyrių). Nėra klinikinių tyrimų duomenų, patvirtinančių didesnių negu 50 mg/kg/parą dozių saugumą. Taip pat nėra atlikta klinikinių tyrimų, įrodančių Diacomit monoterapijos efektyvumą gydant Draveto sindromą. Kitų vaistų nuo epilepsijos dozavimas, vartojant juos kartu su Diacomit Nepaisant to, kad nėra išsamių farmakologinių duomenų apie galimą vaistų sąveiką, toliau pateikiamos rekomendacijos, paremtos klinikine patirtimi, kaip koreguoti kitų vaistų nuo epilepsijos, skiriamų kartu su Diacomit, dozes bei dozavimo schemas. - Klobazamas 11

12 Pagrindinių klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus skirti Diacomit, klobazamo dozė 0,5 mg/kg/parą paprastai būdavo skiriama per du kartus. Jei atsirasdavo klinikinių klobazamo perdozavimo požymių (pvz., mieguistumas, hipotonija, mažesniems vaikams - irzlumas), ši paros dozė buvo mažinama po 25% per savaitę. Nustatyta, jog klozapamo koncentracija plazmoje padidėja apie du- tris kartus, o norklozapamo- penkis kartus, pradėjus papildomą gydymą Diacomit vaikams, sergantiems Draveto sindromu. - Valproatas Metabolinės sąveikos tarp Diacomit ir valproato galimybė laikoma nedidele, todėl nereikia koreguoti valproato dozės pradedant papildomą gydymą Diacomit, išskyrus saugumo sumetimais. Klinikiniame tyrime, pasireiškus nepageidaujamoms virškinamojo trakto reakcijoms, tokioms kaip sumažėjęs apetitas ar svorio kritimas, valproato dozės buvo mažinamos apie 30% per savaitę. Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai Atsiradus kraujo tyrimo duomenų pokyčiams ar kepenų funkcijos rodiklių nuokrypiams, klinikinis sprendimas dėl gydymo tęsimo ar Diacomit bei kartu vartojamų klobazamo ir valproato dozių mažinimo turi būti padarytas individualiai, atsižvelgiant į galimą naudą bei riziką (žiūrėkite skyrių 4.4). Vartojimas su maistu Diacomit visada skiriamas valgio metu, nes šis vaistas labai greitai tirpsta rūgščioje terpėje (vartojant prieš valgį gali padidinti skrandžio sulčių išsiskyrimą). Kapsulę reikia užgerti stikline vandens. Diacomit neturi būti vartojamas kartu su pienu ar pieno produktais (jogurtu, varškės sūreliu ir kt.), gazuotais gėrimais, vaisių sultimis ir gėrimais, kurių sudėtyje yra kofeino ar teofilino. Skirtingų vaisto formų įsisavinimas Neištirtas veikliosios medžiagos įsisavinimo skirtumas vartojat Diacomit kapsulėmis ir geriant suspensiją. Pakeičiant stiripentolio geriamąją formą, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas. Vaikai jaunesni kaip 3 metų amžiaus: Pagrindiniai Diacomit klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 3 metų vaikais, sergančiais SKME. Diacomit skiriamas jaunesniems kaip 3 metų vaikams, sergantiems SKME, tik atidžiai ištyrus individualų atvejį ir įvertinus galimą naudą bei riziką. Jaunesnio amžiaus pacientams gydymą Diacomit galima pradėti tik kliniškai patvirtinus SKME diagnozę (žiūrėkite 5.1 skyrių). Diacomit vartojimo patirtis kūdikiams iki 12 mėnesių ribota. Pacientai sergantys inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimu Diacomit nerekomenduotina vartoti pacientams, sergantiems kepenų ir/ar inkstų funkcijos sutrikimu (žiūrėkite 4.4 skyrių). 4.3 Kontraindikacijos Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Anamnezėje buvusi psichozė su kliedesių epizodais. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Karbamazepinas, fenytoinas ir fenobarbitalis gydant Draveto sindromą neturi būti vartojami kartu su Diacomit. Kartu su Diacomit vartojamų klobazamo ir/ar valproato paros dozė turi būti sumažinta priklausomai nuo šalutinių reiškinių pasireiškimo (žiūrėkite 4.2 skyrių). Kadangi kartu su Diacomit gydymui vartojant valproatus pastebima nepageidaujamų virškinamojo trakto reakcijų (anoreksija, apetito praradimas, pykinimas, vėmimas), vartojant šiuos vaistus kartu turi būti atidžiai sekamas vaikų augimas. 12

13 Neutropenija gali būti susijusi su Diacomit, klobazamo ir valproato vartojimu. Prieš pradedant gydymą Diacomit, rekomenduojama įvertinti bendrą kraujo tyrimą. Jei nėra kitų klinikinių indikacijų, bendras kraujo tyrimas turi būti kartojamas kas 6 mėnesiai. Prieš pradedant gydymą Diacomit, rekomenduojama įvertinti kepenų funkcijos rodiklius. Jei nėra kitų klinikinių indikacijų, kepenų funkcija turi būti tiriama kas 6 mėnesiai. Diacomit nerekomenduojama vartoti pacientams, turintiems kepenų ir/ar inkstų funkcijos sutrikimų, nes nėra klinikinių duomenų, įrodančių Diacomit saugumą esant šioms patologijoms. Stiripentolis inhibuoja fermentus CYP2C19 ir CYP3A4 ir gali gerokai padidinti vaistų, kuriuos metabolizuoja šie fermentai, koncentraciją plazmoje ir su jais susijusių šalutinių reiškinių riziką (žiūrėkite 4.5. skyrių). Visada rekomenduojama apdairiai skirti stiripentolį kartu su kitais vaistais, galinčiais inhibuoti stiripentolio pirmąją metabolizmo grandį, kuri, manoma, yra katalizuojama CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ir galimai kitų fermentų. Klinikiniuose tyrimuose nebuvo tiriami vaikai iki 3 metų. Jei Diacomit skiriamas nuo 6 mėnesių iki 3 metų amžiaus vaikams, rekomenduojama atidžiai sekti jų būklę. 500 mg kapsulės sudėtyje yra mmol (0.32 mg) natrio. Tai svarbu pacientams, vartojantiems natrį ribojančią dietą. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Galima stiripentolio sąveika su kitais medikamentais Kitų antiepileptinių medicininių preparatų įtaka stiripentolio farmakokinetikai nėra gerai ištirta. Makrolidų ir azolo priešgrybelinių preparatų, kurie, kaip žinoma, inhibuoja CYP 3A4 ir yra to paties fermento substratai, įtaka stiripentolio metabolizmui nėra ištirta. Taip pat nežinomas stiripentolio poveikis jų metabolizmui. Stiripentolio poveikis P450 citochromams. Daugelis šių sąveikų buvo dalinai patvirtintos in vitro studijomis ir klinikiniais tyrimais. Pastovių koncentracijų padidėjimas vartojant Diacomit, valproatą ir klobazamą yra panašus suaugusiesiems ir vaikams, tačiau atskiriems individams gali ženkliai skirtis. Vartojant terapinėmis dozėmis, stiripentolis ženkliai inhibuoja du CYP 450 izofermentus: CYP 2C19 ir CYP 3A4. Dėl to galima farmakokinetinė sąveika su kitais vaistais. Ši sąveika gali pasireikšti padidėjusia kitų medikamentų koncentracija, kas gali lemti stipresnį jų poveikį ir didesnę nepageidaujamų reiškinių tikimybę. Atsargiai skirti stiripentolį kartu su stipriai veikiančiais fermentų inhibitoriais. Reikalingas papildomas atsargumas dėl didesnės nepageidaujamų reakcijų rizikos, jeigu klinikinės aplinkybės verčia stiripentolį skirti kartu su vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP2C19 (citalopramas, omeprazolis) ar CYP3A4 (ŽIV proteazių inhibitoriai, antihistamininiai vaistai: astemizolis, chlorfeniraminas, kalcio kanalų blokatoriai, statinai, geriamieji kontraceptikai, kodeinas) (skaitykite toliau šiame skyriuje apie vaistus nuo epilepsijos). Rekomenduojama sekti medikamentų koncentraciją plazmoje ir nepageidaujamą vaistų poveikį. Gali tekti sumažinti vaistų dozę. Reikia vengti kartu skirti siauro terapinio indekso CYP3A4 substratus, dėl gerokai didesnės nepageidaujamų reakcijų rizikos. Turima labai mažai duomenų apie CYP 1A2 izofermento inhibiciją, todėl negalima atmesti sąveikos su teofilinu ir kofeinu galimybės. Šių medžiagų nerekomenduojama vartoti kartu su stiripentoliu. Šis apribojimas taikomas ne tik medicininiams produktams, bet ir daugybei vaikų mėgiamų maisto produktų: kolos gėrimams, turintiems daug kofeino, ar nemažai teofilino turinčiam šokoladui. 13

14 Kadangi stiripentolis, esant klinikinei jo koncentracijai plazmoje, inhibuoja CYP 2D6 in vitro, šio izofermento metabolizuojami vaistai - beta-blokatoriai (propranololis, karvedilolis, timololis), antidepresantai (fluoksetinas, paroksetinas, sertralinas, imipraminas, klomipraminas), antipsichotikai (haloperidolis), analgetikai (kodeinas, dekstrometorfanas, tramadolis) - gali sąveikauti su stiripentoliu. CYP2D6 metabolizuojamiems vaistams gali būti reikalinga dozių korekcija ar individualus jų titravimas. Galima stiripentolio sąveika su kitais medicininiais preparatais Trūkstant klinikinių duomenų, reikėtų imtis atsargumo priemonių stiripentolį vartojant su: Nepageidaujama kombinacija (vengti, nebent griežtai reikia vartoti abu medikamentus) - Skalsių alkaloidai (ergotaminas, dihidroergotaminas) Ergotizmas su galima galūnių nekroze (skalsių eliminavimo per kepenis inhibicija). - Cisapridas, halofantrinas, pimozidas, kvinidinas, bepridilis Padidėjusi širdies aritmijų rizika, ypatingai torsades de pointes/skilusių bangų aritmijos. - Imunosupresantai (takrolimas, ciklosporinas, sirolimas) Padidėjusi imunosupresantų koncentracija kraujyje (sulėtėjęs kepenų metabolizmas). - Statinai (atorvastatinas, simvastatinas ir kt.) Padidėjusi nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų rizika, tokių kaip rabdomiolizė (susilpnėjęs cholesterolį mažinančios medžiagos metabolizmas kepenyse). Kombinacijos, reikalaujančios atsargumo priemonių - Midazolamas, triazolamas, alprazolamas Dėl susilpnėjusio kepenų metabolizmo gali padidėti benzodezapinų koncentracija plazmoje, kas gali įtakoti stiprų slopinimą. - Teofilinas, kofeinas Dėl metabolizmo kepenyse inhibicijos gali padidėti teofilino ir kofeino koncentracija plazmoje ir šių medžiagų toksinis poveikis. Reikia vengti kombinacijos su šiomis medžiagomis. - Chlorpromazinas Stiripentolis sustiprina centrinį chlorpromazino slopinimą. - Poveikis kitiems AEP CYP 450 izofermentų CYP2C19 ir CYP 3A4 inhibicija gali išprovokuoti farmakokinetinę sąveiką su fenobarbitaliu, primidonu, fenytoinu, karbamazepinu, klobazamu (jų metabolizmo kepenyse inhibicija) (žiūrėkite 4.2 skyrių), valproatu (žiūrėkite 4.2 skyrių), diazepamu (sustiprėjusi miorelaksacija), etosuksimidu ir tiagabinu. Sąveika pasireiškia padidėjusia prieštraukulinių vaistų koncentracija plazmoje su galima perdozavimo rizika. Rekomenduojama kliniškai sekti kitų su stiripentoliu kombinuojamų prieštraukulinių vaistų koncentraciją plazmoje ir, prireikus, jų dozes koreguoti. - Topiramatas Prancūzų Diacomit labdaros programoje topiramatas buvo skiriamas kartu su Diacomit, klobazamu ir valproatu 41% iš 230 atvejų. Remiantis šiuose tyrimuose gautais duomenimis, kartu su stiripentoliu skiriant topiramatą nereikia koreguoti jo dozės. Galima topiramato ir stiripentolio konkurencija dėl CYP 2C19 inhibicijos neturi pasireikšti, nes tam reikia 5-15 kartų didesnių plazmos koncentracijų, negu pasiekiamos skiriant standartines topiramato dozes. - Levetiracetamas 14

15 Didžioji dalis levetiracetamo metabolizuojama ne kepenyse, todėl metabolinė sąveika tarp stiripentolio ir levitiracetamo mažai tikėtina. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistais nuo epilepsijos: Nustatyta, kad sergančių epilepsija moterų palikuonims apsigimimų tikimybė yra 3 kartus didesnė nei bendroje populiacijoje (kur ši tikimybė siekia 3%). Turimi duomenys rodo, kad didesnis neigiamas poveikis yra sietinas su gydymu. Vaistus nuo epilepsijos vartojusių moterų populiacijoje pastebėta, kad padidėjęs apsigimimų skaičius nustatomas esant politerapiniam gydymui. Efektyvaus antiepileptinio gydymo nereikia nutraukti nėštumo metu, nes ligos paūmėjimas gali būti žalingas tiek motinos, tiek vaisiaus sveikatai. Su Diacomit susijusi rizika Klinikinių duomenų apie stiripentolio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žiūrėkite 5.3 skyrių). Peržvelgus indikacijas, Diacomit nepatartina naudoti nėštumo metu ir norinčioms pastoti moterims. Klinikinis sprendimas skirti Diacomit nėštumo metu turi būti padarytas atsižvelgus į individualų atvejį ir įvertinus galimą klinikinę naudą ir riziką. Nėščioms moterims Diacomit skiriamas atsargiai. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Nėštumo metu Efektyvus prieštraukulinis gydymas Diacomit neturi būti nutrauktas nėštumo metu, nes ligos paūmėjimas yra žalingas motinos ir vaisiaus sveikatai. Nėra atliktų tyrimų dėl stiripentolio patekimo į motinos pieną, tačiau atsižvelgiant į tai, kad stiripentolis praeina iš plazmos į ožkos pieną, gydymo metu nerekomenduojama žindyti kūdikį. Jei žindymo metu gydymas Diacomit yra tęsiamas, natūraliai maitinamas kūdikis turi būti atidžiai sekamas dėl galimo neigiamo vaisto poveikio. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Pacientai, sergantys SKME, negali vairuoti ar naudotis sudėtingais įrenginiais dėl savo sunkios būklės ir ilgalaikio prieštraukulinių vaistų vartojimo poveikio. Diacomit gali sukelti mieguistumą, ataksiją ir sutrikdyti orientacija, todėl šiuo vaistu gydomi pacientai negali vairuoti ir naudotis sudėtingais įrenginiais. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Nepageidaujami reiškiniai skiriami kaip labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki 1/100), reti (nuo 1/ iki 1/1 000), labai reti ( 1/10 000, tarp jų pavieniai atvejai), dažnis nežinomas (iš turimų duomenų negali būti įvertinti). Kiekvienoje grupėje nepageidaujami poveikiai pateikti pagal jų sunkumo pobūdį. Sistemos/organai Sistemos ir organai (MedDRA terminologija) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni Dažni Nedažni Neutropenija Persistuojanti sunki neutropenija paprastai išsivysto spontaniškai, kai 15

16 Sistemos ir organai (MedDRA terminologija) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Psichikos sutrikimai Nervų sistemos sutrikimai Akių sutrikimai Virškinimo trakto sutrikimai Odos ir poodinio audinio sutrikimai Bendrieji sutrikimai Tyrimai Labai dažni Dažni Nedažni Anoreksija, apetito sumažėjimas, svorio praradimas (ypač jei vartojamas kartu su natrio valproatu) Nemiga Mieguistumas, ataksija, hipotonija, distonija Diacomit vartojimas nutraukiamas Agresyvumas, nervingumas, elgesio sutrikimai, priešiškumas, padidėjęs jaudrumas, miego sutrikimai Hiperkinezija Pykinimas, vėmimas γgt kiekio padidėjimas (žymus, kai kartu skiriamas karbamazepinas ir valproatai) Diplopija (kai kartu vartojamas karbamazepinas) Jautrumas šviesai, bėrimai, alerginės odos reakcijos, urtikarija Nuovargis Daugelis šių nurodytų nepageidaujamų reiškinių susiję su kitų prieštraukulinių vaistų koncentracijos plazmoje padidėjimu (žiūrėkite 4.4 ir 4.5 skyrius). Šie nepageidaujami reiškiniai gali sumažėti sumažinus kitų vaistų nuo epilepsijos dozes. 4.9 Perdozavimas Perdozavimo atvejai netirti. Reikalingas palaikomasis gydymas. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė: Kiti antiepileptikai, ATC kodas: N03AX17 Tyrimuose su gyvūnais pastebėta, kad stiripentolis nutraukia elektros šoko, pentertrazolio ir bikukulino sukeltus traukulius. Taip pat tyrimuose su gyvūnais stiripentolis padidino gama amino svieto rūgšties (GABA) (tai pagrindinis neurotransmisijos inhibitorius žinduolių smegenyse) kiekį smegenyse. Tai gali pasireikšti mažinant sinaptosominį GABA patekimą ir/ar GABA transmisijos inhibiciją. Stiripentolis taip pat padidina GABA receptorių transmisiją nesubrendusių žiurkių hipotaliame ir padidina GABA chloridinių kanalų atsidarymo trukmę (bet ne dažnį) barbitūratiniu mechanizmu. Dėl farmakokinetinės stiripentolio sąveikos su prieštraukuliniais vaistais: karbamazepinu, natrio valproatu, fenytoinu, fenobarbitaliu ir daugeliu benzodezepinų, padidėja šių 16

17 vaistų efektyvumas. Taip pat stiripentolis veikia keleto izofermentų metaboline inhibiciją, svarbiausia CYP 450 3A4 ir 2C19. Prancūzų labdaros programa tyrė vyresnius kaip 6 mėnesių vaikus, nes šiame amžiuje gali būti nustatoma Draveto sindromo diagnozė. Klinikinis sprendimas dėl Diacomit naudojimo vaikams, jaunesniems nei 3 metai, sergantiems SMEI, turi būti padarytas individualiai, atsižvelgiant į galimą naudą ir riziką. Mažesniems vaikams papildomas gydymas Diacomit turi būti pradėtas tik kliniškai patvirtinus SKME diagnozę. Randomizuotame, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime buvo tiriamas 41 vaikas. Po pirmo gydymo mėnesio placebo (n=20) ar stiripentolis (n=21) buvo pridėtas prie valproato ir klobazamo dvigubai aklam 2 mėnesių periodui. Po to pacientams buvo atvirai skiriamas stiripentolis. Rezultatai parodė, jog, palyginti su pirmuoju, antrą mėnesį 50% tiriamųjų sumažėjo kloninių (ar toniniųkloninių) traukulių dažnis. 15 (71%) pacientų pastebėtas atsakas į stiripentolį (iš jų 9 visiškai nebuvo kloninių ar kloninių-toninių traukulių), kai tuo tarpu placebo grupėje pagerėjimas stebėtas tik 1 tiriamajam (5%) (visiems tiriamiesiems pasireiškė traukuliai; stiripentolis 95% CI vs placebo ). 95% CI pasiskirstymas buvo procentiniai pirmo mėnesio pokyčiai buvo didesni stiripentolio grupėje (-69%) negu placebo (+7%), p< pacientas, vartojęs stiripentolį, jautė vidutinio sunkumo nepageidaujamus reiškinius (mieguistumą, apetito praradimą), palyginti su 8 iš placebo grupės, tačiau šalutiniai efektai išnyko gretutinio vaisto dozę sumažinus 12 iš 21 tiriamojo (Chiron et al, Lancet, 2000). Šis vaistinis preparatas registruotas išimtinėmis sąlygomis. Tai reiškia, kad ateityje turėtų būti daugiau duomenų apie šį vaistinį preparatą. Europos vaistų agentūra (EMEA) kasmet peržiūrės visą naujai gautą informaciją ir jei reikės atnaujins šią PCS. 5.2 Farmakokinetinės savybės Šios farmakokinetinės stiripentolio savybės buvo vertinamos klinikiuose tyrimuose sveikiems suaugusiems savanoriams ir suaugusiems pacientams. Absorbcija/bioįsisavinimas: Stiripentolis yra greitai absorbuojamas ir jo koncentracija plazmoje pasiekia piką per 1,5 valandos. Absoliutus stiripentolio patekimas į organizmą nežinomas, nes nėra galimybės tyrinėti jo IV fazės kitimus. Nustatyta, kad jis gerai absorbuojamas patekęs per burną, nes didžioji dalis peroralinės dozės išsiskiria su šlapimu. Biotransportavimas: Stiripentolis susijungia su cirkuliuojančiais plazmos baltymais (apie 99%). Eliminacija: Sisteminis stiripentolio poveikis didėja priklausomai nuo dozės. Plazmos klirensas, esant didesnėms dozėms, yra žymiai mažesnis; jis sumažėja iki 40 l/kg/parą, kai vaisto dozė 600 mg/parą, ir iki 8 l/kg/parą, kai paros dozė siekia 2400 mg. Klirensas mažėja po pakartotinio stiripentolio skyrimo, tai tikriausiai susiję su P450 izofermentų įtaka šiam metabolizmui. Nustatytas eliminacijos pusperiodis yra nuo 4.5 iki 13 valandų, jis didėja priklausomai nuo dozės. Metabolizmas: Stiripentolis yra visiškai metabolizuojamas, 13 skirtingų jo metabolitų randama šlapime. Pagrindiniai metabolizmo procesai yra demetilinimas ir gliukuronidinimas, tačiau tiksliai nėra žinomi visi į metabolizmą įtraukti fermentai. Pasišalinimas: Didžiausia dalis stiripentolio pašalinama per inkstus. 17

18 STP šlapimo metabolitai sudaro didžiąją dalį (73%) peroralinės dozės metabolitų, 13-24% nepakitusio stiripentolio randama išmatose. Bioįsisavinimas: Nenustatytas vienodas vaisto įsisavinimas vartojant jį kapsulėmis ir geriant suspenciją. Pakeitus stiripentolio vartojimo formą, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Gyvūnų toksiškumo tyrimai (atlikti su žiurkėmis, beždžionėmis ir pelėmis) neparodė jokio toksinio poveikio, išskyrus kepenų padidėjimą, kuris susijęs su hepatoceliuline hipertrofija, pasireiškiančia dideles dozes stiripentolio skyrus graužikams ir kitiems gyvūnams. Tai atsakas į kepenyse vykstantį pagrindinį vaisto metabolizmą. Stiripentolio teratogeniškumas nenustatytas tyrimuose, atliktuose su žiurkėmis ir triušiais. Viename tyrime, atliktame su pelėmis, nustatyta maža procentinė dalis skeltų trombocitų, vartojant vaistą toksinėmis dozėmis (800 mg/kg/parą), tačiau tai nepastebėta jokiose kitose panašiose tyrimuose. Tyriant peles ir triušius buvo laikomasi geros laboratorinės praktikos reikalavimų. Žiurkių vaisingumo, reprodukcijos pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimai parodė nežymiai sumažėjusį žindomų jauniklių išgyvenamumą, kaip toksinį atsaką į 800 mg/kg/parą stiripentolio dozę (žiūrėkite 4.6 skyrių). Genotoksiniai tyrimai neparodė jokio mutageninio ar klastogeninio aktyvumo. Karcinogeniniai tyrimai, atlikti su žiurkėmis, buvo neigiami. Pelėms, 78 savaites gavusioms 200 ar 600 mg/kg/parą dozę, buvo pastebėtas tik nežymus kepenų adenomų ir karcinomų rizikos padidėjimas, kuris nestebėtas pelėms, gavusioms 60 mg/kg/parą vaisto dozę. Šis atradimas neparodo tumorogeniškumo rizikos žmonėms, nes trūksta stiripentolio genotoksiškumo duomenų ir žinoma, jog pelių kepenų naviko formavimasis yra žymiai greitesnis, esant kepenų fermentų indukcijai. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas povidonas K29/32 natrio krakmolo glikolatas (A tipas) magnio stearatas Kapsulės apvalkalas želatina titano dioksidas (E171) eritrozinas (E127) indigotinas (E132) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini. 6.3 Tinkamumo laikas 3 metai. 6.4 Specialios laikymo sąlygos Laikykite gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Polipropileno buteliukas su žymekliu ir sukamas polietileno dangtelis. 18

19 Į kartonines dėžutes supakuotuose buteliukuose yra 30, 60 ir 90 kapsulių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Specialių reikalavimų nėra. 7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS Biocodex, 7 Avenue Gallieni Gentilly, Prancūzija. 8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS 9. PIRMOJO REGISTRAVIMO/PERREGISTRAVIMO DATA 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA { MMMM/mm } 19

20 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Diacomit 250 mg milteliai geriamajai suspensijai ruošti 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekviename paketėlyje yra 250 mg stiripentolio Pagalbinės medžiagos Kiekviename paketėlyje yra 2.5mg of aspartamo Ph. Eur, 500mg skystos gliukozės (tirpios) ir 2.4 mg sorbitolio. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. VAISTO FORMA Milteliai geriamajai suspensijai ruošti Rausvi kristaliniai milteliai 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Diacomit skiriamas pacientams, sergantiems sunkia kūdikių mioklonine epilepsija (SKME, Draveto sindromu), kartu su klobazamu ir valproatu kaip papildomi vaistai atspariems gydymui generalizuotiems toniniams-kloniniams traukuliams gydyti, kai traukulių nepavyksta kontroliuoti skiriant vien tik klobazamą ir valproatą. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Diacomit turi būti skiriamas tik prižiūrint pediatrui/vaikų neurologui, turinčiam patirties diagnozuojant ir gydant kūdikių ir vaikų epilepsiją. Įprastinės Diacomit dozės yra apskaičiuojamos mg/kg kūno svorio. Paros dozė gali būti skiriama per 2 ar 3 kartus. Kūdikiams, gydomiems klobazamu ir valproatu, rekomenduojama Diacomit dozė yra 50 mg/kg/parą, ji turi būti palaipsniui pasiekta per 3 dienas. Rekomenduojama dozė nustatyta remiantis turimų klinikinių tyrimų duomenimis, nes tik tokia dozė buvo taikyta pagrindiniuose Diacomit klinikiniuose tyrimuose (žiūrėkite 5.1 skyrių). Nėra klinikinių tyrimų duomenų, patvirtinančių didesnių negu 50 mg/kg/parą dozių saugumą. Taip pat nėra atlikta klinikinių tyrimų, įrodančių Diacomit monoterapijos efektyvumą gydant Draveto sindromą. Kitų vaistų nuo epilepsijos dozavimas, vartojant juos kartu su Diacomit Nepaisant to, kad nėra išsamių farmakologinių duomenų apie galimą vaistų sąveiką, toliau pateikiamos rekomendacijos, paremtos klinikine patirtimi, kaip koreguoti kitų vaistų nuo epilepsijos, skiriamų kartu su Diacomit, dozes bei dozavimo schemas. - Klobazamas 20

21 Pagrindinių klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus skirti Diacomit, klobazamo dozė 0,5 mg/kg/parą paprastai būdavo skiriama per du kartus. Jei atsirasdavo klinikinių klobazamo perdozavimo požymių (pvz., mieguistumas, hipotonija, mažesniems vaikams - irzlumas), ši paros dozė buvo mažinama po 25% per savaitę. Nustatyta, jog klozapamo koncentracija plazmoje padidėja apie du- tris kartus, o norklozapamo- penkis kartus, pradėjus papildomą gydymą Diacomit vaikams, sergantiems Draveto sindromu. - Valproatas Metabolinės sąveikos tarp Diacomit ir valproato galimybė laikoma nedidele, todėl nereikia koreguoti valproato dozės pradedant papildomą gydymą Diacomit, išskyrus saugumo sumetimais. Klinikiniame tyrime, pasireiškus nepageidaujamoms virškinamojo trakto reakcijoms, tokioms kaip sumažėjęs apetitas ar svorio kritimas, valproato dozės buvo mažinamos apie 30% per savaitę. Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai Atsiradus kraujo tyrimo duomenų pokyčiams ar kepenų funkcijos rodiklių nuokrypiams, klinikinis sprendimas dėl gydymo tęsimo ar Diacomit bei kartu vartojamų klobazamo ir valproato dozių mažinimo turi būti padarytas individualiai, atsižvelgiant į galimą naudą bei riziką (žiūrėkite skyrių 4.4). Vartojimas su maistu Diacomit visada skiriamas valgio metu, nes šis vaistas labai greitai tirpsta rūgščioje terpėje (vartojant prieš valgį gali padidinti skrandžio sulčių išsiskyrimą). Kapsulę reikia užgerti stikline vandens. Diacomit neturi būti vartojamas kartu su pienu ar pieno produktais (jogurtu, varškės sūreliu ir kt.), gazuotais gėrimais, vaisių sultimis ir gėrimais, kurių sudėtyje yra kofeino ar teofilino. Skirtingų vaisto formų įsisavinimas Neištirtas veikliosios medžiagos įsisavinimo skirtumas vartojat Diacomit kapsulėmis ir geriant suspensiją. Pakeičiant stiripentolio geriamąją formą, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas. Vaikai jaunesni kaip 3 metų amžiaus: Pagrindiniai Diacomit klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 3 metų vaikais, sergančiais SKME. Diacomit skiriamas jaunesniems kaip 3 metų vaikams, sergantiems SKME, tik atidžiai ištyrus individualų atvejį ir įvertinus galimą naudą bei riziką. Jaunesnio amžiaus pacientams gydymą Diacomit galima pradėti tik kliniškai patvirtinus SKME diagnozę (žiūrėkite 5.1 skyrių). Diacomit vartojimo patirtis kūdikiams iki 12 mėnesių ribota. Pacientai sergantys inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimu Diacomit nerekomenduotina vartoti pacientams, sergantiems kepenų ir/ar inkstų funkcijos sutrikimu (žiūrėkite 4.4 skyrių). 4.3 Kontraindikacijos Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Anamnezėje buvusi psichozė su kliedesių epizodais. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Karbamazepinas, fenytoinas ir fenobarbitalis gydant Draveto sindromą neturi būti vartojami kartu su Diacomit. Kartu su Diacomit vartojamų klobazamo ir/ar valproato paros dozė turi būti sumažinta priklausomai nuo šalutinių reiškinių pasireiškimo (žiūrėkite 4.2 skyrių). Kadangi kartu su Diacomit gydymui vartojant valproatus pastebima nepageidaujamų virškinamojo trakto reakcijų (anoreksija, apetito praradimas, pykinimas, vėmimas), vartojant šiuos vaistus kartu turi būti atidžiai sekamas vaikų augimas. 21