ISSN X BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA BIOLOGICAL P SYCHIATRY AND P SYCHOPHARMACOLOGY T. 6 7, 2005 m. gruodis Vol. 6 7, 2005, De

Transkriptas

1 ISSN X BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA BIOLOGICAL P SYCHIATRY AND P SYCHOPHARMACOLOGY Vol. 6 7, 2005, December

2 B IOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR P SIC HOFARMAKOLOGIJA L e i d i n i o G y d y m o m e n a s p r i e d a s BIOLOGIC AL PSYC HIAT RY AND PSYC HOP HARMAC OLOGY VYRIAUSIASIS REDAKTORIUS Habil. dr. Robertas BUNEVIČIUS (biomedicina, medicina), Kauno medicinos universitetas, Endokrinologijos institutas, Lietuva REDAKTORĖ Gyd. Solveiga BLAŽIENĖ (biomedicina, medicina), Neuromeda, Kaunas, Lietuva ATSAKINGOJI REDAKTORĖ Gyd. Alvyda PILKAUSKIENĖ (biomedicina, medicina), Kaunas, Lietuva REDAKCINĖ KOLEGIJA Prof. habil. dr. Lembit ALLIKMETS (biomedicina, medicina), Tartu universitetas, Estija Dr. Gintautas DAUBARAS (biomedicina, medicina), Vilniaus universiteto Bendrosios praktikos gydytojų centras, Lietuva Prof. habil. dr. Algirdas DEMBINSKAS (biomedicina, medicina), Vilniaus universiteto Psichiatrijos klinika, Lietuva Prof. habil. dr. Antanas GOŠTAUTAS (biomedicina, medicina), Vytauto Didžiojo universitetas, Kaunas, Lietuva Dr. Darius LESKAUSKAS (biomedicina, medicina), Kauno medicinos universitetas, Lietuva Prof. habil. dr. Vanda LIESIENĖ (biomedicina, medicina), Kauno medicinos universitetas, Lietuva Prof. habil. dr. Algis MICKIS (biomedicina, medicina), Kauno medicinos universitetas, Lietuva Gyd. Alvydas NAVICKAS (biomedicina, medicina), Vilniaus universiteto Psichiatrijos klinika, Lietuva Dr. Julius NEVERAUSKAS (biomedicina, medicina), Neuromeda, Kaunas, Lietuva Dr. Artūras PETRONIS (biomedicina, medicina), Clarke psichiatrijos institutas, Toronto universitetas, Ontarijas, Kanada As. prof. dr. Sigita PLIOPLYS (biomedicina, medicina), Čikagos Šiaurės Vakarų universitetas, Čikaga, Ilinojus, JAV Prof. dr. Arthur J. PRANGE, Jr. (biomedicina, medicina), Šiaurės Karolinos universitetas Čapel Hile, Čapel Hilas, Šiaurės Karolina, JAV Doc. dr. Dainius PŪRAS (biomedicina, medicina), Vilniaus universiteto Psichiatrijos klinika, Lietuva Prof. dr. Robert STERN (biomedicina, medicina), Brauno universitetas, Providensas, Rod Ailendas, JAV Gyd. Roma ŠERKŠNIENĖ (biomedicina, medicina), Šeimos santykių institutas, Lietuva Prof. habil. dr. Giedrius VARONECKAS (biomedicina, medicina), Kauno medicinos universitetas, Psicho fiziologijos ir reabilitacijos institutas, Lietuva DIREKTORIUS Vytenis LABANAUSKAS LEIDYBOS PROJEKTŲ VADOVĖ Gabija GUDAITYTĖ KALBOS REDAKTORĖ Aurelija Gražina RUKŠAITĖ EDITOR-IN-CHIEF Robertas BUNEVIČIUS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine), Institute of Endocrinology, Kaunas University of Medicine, Lithuania EDITOR Solveiga BLAŽIENĖ, MD (biomedicine, medicine), Neuromeda, Kaunas, Lithuania ASSISTANT EDITOR Alvyda PILKAUSKIENĖ, MD (biomedicine, medicine), Kaunas, Lithuania EDITORIAL BOARD Lembit ALLIKMETS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine), Tartu University, Tartu, Estonia Gintautas DAUBARAS, MD, PhD (biomedicine, medicine) Center of General Practitioners of Vilnius University, Lithuania Algirdas DEMBINSKAS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine), Psychiatric Clinic, Vilnius University, Lithuania Antanas GOŠTAUTAS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine) Vytautas Magnus University, Kaunas, Lithuania Darius LESKAUSKAS, MD, PhD (biomedicine, medicine), Kaunas University of Medicine, Lithuania Vanda LIESIENĖ, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine) Kaunas University of Medicine, Lithuania Algis MICKIS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine), Kaunas University of Medicine, Lithuania Alvydas NAVICKAS, MD (biomedicine, medicine), Psychiatric Clinic, Vilnius University, Lithuania Julius NEVERAUSKAS, MD, PhD (biomedicine, medicine), Neuromeda, Kaunas, Lithuania Artūras PETRONIS, MD, PhD (biomedicine, medicine), The Clarke Institute of Psychiatry, University of Toronto, Ontario, Canada Sigita PLIOPLYS, MD (biomedicine, medicine) Northwestern University at Chicago, Chicago, Illinois, USA Arthur J. PRANGE, Jr., MD (biomedicine, medicine) University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA Dainius PŪRAS, MD, PhD (biomedicine, medicine), Psychiatric Clinic, Vilnius University, Lithuania Robert STERN, PhD (biomedicine, medicine) Brown University At Rhode Island, Providence, Rhode Island, USA Roma ŠERKŠNIENĖ, MD (biomedicine, medicine), Institute of Family Relations, Lithuania Giedrius VARONECKAS, MD, PhD, DSc. (biomedicine, medicine), Institute of Psychophysiology and Rehabilitation, Kaunas University of Medicine, Lithuania DIRECTOR Vytenis LABANAUSKAS PROJECT MANAGER Gabija GUDAITYTĖ STYLIST Aurelija Gražina RUKŠAITĖ LEIDĖJAS: UAB Sveikatos ir medicinos informacijos agentūra, Tvirtovės al. 90 A, LT Kaunas. Tel.: (8 ~ 37) , faksas: (8 ~ 37) VIRšELYJE Bičiulių klubo narės Renatos Jasipovičiūtės paveikslas PUSLAPIS INTERNETE: T U R I N Y S C O N T E N T S REDAKCIJOS SKILTIS Gydymo menas įrodymais pagrįstos medicinos eroje... 2 GYDYMO REKOMENDACIJOS Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. I dalis: bipolinės depresijos gydymas... 3 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. II dalis: bipolinės manijos gydymas Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis: palaikomasis gydymas PSICHOFARMAKOLOGIJOS AKTUALIJOS Bipolinių sutrikimų gydymas Bipolinių sutrikimų gydymas olanzapinu Olanzapino ir ličio veiksmingumo palyginimas skiriant jų bipolinio sutrikimo palaikomajam gydymui INSTRUMENTUOTĖ Didžiojo penketo asmenybės dimensijos (DPAD) DISERTACIJOS V.Grigaliūnienės daktaro disertacija Psichologinių ir šeimos charakteristikų ryšys KRONIKA Įspūdžiai iš 8-ojo Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos kongreso Apie Valstybinės psichikos sveikatos strategijos projektą SKELBIMAI INFORMACIJA AUTORIAMS BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 1

3 Redakcijos skiltis Gydymo menas įrodymais pagrįstos medicinos eroje Norėdamas atbaidyti publiką nuo paskaitos ar seminaro, pavadink renginį gydymo algoritmai ;; norėdamas pritraukti publiką, pavadink renginį gydymo menas. Paskaitos turinys gali būti toks pats, bet pavadinime slypi kažkoks magnetizmas. Šis magnetizmas, matyt, atspindi platesnį požiūrį į gydytojo ir paciento vaidmenį gydymo procese. Gydymo schemos ir algoritmai lemia, kad svarbiausia ir aktyviausia gydymo proceso dalis yra gydymo metodai, o gydytojas ir pacientas nukeliami į antrą planą. Dar daugiau, gydytojas paverčiamas standartizuoto diagnostikos ir gydymo proceso sraigteliu, o pacientas beveidžiu šių standartizuotų paslaugų vartotoju. Jokio individualumo ir kūrybos, tik schemos ir standartai. Kam gali patikti toks beveidis požiūris į gydymą ir gydytoją? Gydymo menas suponuoja kitokį požiūrį į tą patį gydymo procesą. Gydytojas tampa kūrėju, gydančiu unikalų pacientą, ir jo santykis su ligoniu tampa aktyviu kūrybiniu procesu. Sistematizuoti ir įrodymais pagrįsti gydymo metodai lieka tik moderniais darbo įrankiais, padedančiais siekti svarbiausio tikslo paciento sveikatos. Schemos ir algoritmai, susistemindami gausią informaciją apie senus ir naujus gydymo metodus, padeda gydytojui pasirinkti tinkamiausią gydymo būdą. Šioje paradigmoje pirmenybė atiduodama gydytojui-kūrėjui, aktyviai ieškančiam tinkamiausio gydymo būdo konkrečiam pacientui, o gydymo algoritmai ir schemos atlieka tik pagalbinę funkciją. Kam gali nepatikti toks požiūris į gydytoją? Skatinant psichiatrų kūrybiškumą, būtina, kad juos pasiektų objektyvi ir patogiai pateikta informacija apie psichikos ligų gydymą. Šiame žurnalo numeryje pradedame spausdinti ciklą straipsnių, skirtų naujausiai informacijai apie biologinius psichikos sutrikimų gydymo būdus. Šiuos apžvalginius gydymo rekomendacijų straipsnius parengė Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of the Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) ekspertų grupės. Iniciatyva suburiant šias grupes priklauso buvusiam WFSBP prezidentui profesoriui Hansui Jürgenui Mölleriui. Į šias grupes buvo kviečiami ekspertai iš viso pasaulio, neatsižvelgiant į jų narystę WFSBP. Ekspertų grupių parengtos gydymo gairės buvo siunčiamos visoms WFSBP draugijoms narėms ir galutiniame rekomendacijų variante buvo atsižvelgiama į jų pastabas. Pagrindinis šio darbo tikslas yra pateikti objektyvią įrodymais pagrįstą informaciją apie biologinius įvairių psichikos sutrikimų gydymo metodus. Jau yra išspausdintos rekomendacijos, skirtos depresijai, nerimo sutrikimams, bipoliniam sutrikimui, schizofrenijai;; rengiamos rekomendacijos asmenybės, kognityviniams, miego ir kitiems psichikos sutrikimams. Rekomendacijos yra periodiškai peržiūrimos ir atnaujinamos. WFSBP gydymo rekomendacijos pelnė visuotinį psichiatrų pripažinimą ir yra verčiamos į daugelį kalbų. Lietuvišką WFSBP rekomendacijų leidimą pradedame nuo bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų vertimo spausdinimo. Ateinančiais metais planuojame išspausdinti depresijos ir schizofrenijos gydymo rekomendacijas. Tikimės, kad šie straipsniai sudomins Lietuvos psichiatrus ir pasitarnaus jų kūrybiškumui ieškant tinkamiausio gydymo būdo. Robertas Bunevičius Lietuvos biologinės psichiatrijos draugijos prezidentas 2 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

4 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. I dalis REKOMENDACIJOS SPAUSDINAMOS WFSBP LEIDIMU Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos I dalis: bipolinės depresijos gydymas (patvirtinta 2002 m.) Heinz GRUNZE 1, Siegfried KASPER 2, Guy GOODWIN 3, Charles BOWDEN 4, David BALDWIN 5, Rasmus LICHT 6, Eduard VIETA 7, Hans-Jürgen MÖLLER 1, WFSBP bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė 8 1 Liudviko-Maksimiliano universiteto Psichiatrijos departamentas, Miunchenas, Vokietija 2 Vienos universiteto Bendrosios Psichiatrijos departamentas, Viena, Austrija 3 Oksfordo universiteto Psichiatrijos departamentas, Varnefordo ligoninė, Oksfordas, Jungtinė Karalystė 4 Teksaso sveikatos mokslų centro universiteto Psichiatrijos departamentas, San Antonio, JAV 5 Southemptono universiteto Psichikos sveikatos departamentas, Karališkoji pietų Hempšyro ligoninė, Southemptonas, Jungtinė Karalystė 6 Aarhus universiteto Psichiatrijos ligoninė, Risskov, Danija 7 Klinikinės ligoninės Psichiatrijos departamentas, Barselona, Ispanija 8 WFSBP bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė: Siegfried Kasper (pirmininkas;; Austrija), Guy Goodwin (vicepirmininkas;; Jungtinė Karalystė), Charles Bowden (vicepirmininkas;; JAV), Heinz Grunze (sekretorius;; Vokietija), Hans-Jürgen Möller (buvęs WFSBP prezidentas; Vokietija) Hapog Akiskal (JAV), Herve Allain (Prancūzija), Jose Ayuso-Gutierrez (Ispanija), David Baldwin (Jungtinė Karalystė), Peer Bech (Danija), Otto Benkert (Vokietija), Michael Berk (Pietų Afrika), Istvan Bitter (Vengrija), Marc Bourgeois (Prancūzija), Graham Burrows (Australija), Joseph Calabrese (JAV), Giovanni Cassano (Italija), Marcelo Cetkovich-Bakmas (Argentina), John Cookson (Jungtinė Karalystė), Delcir da Costa (Brazilija), Mihai George (Rumunija), Frank Goodwin (JAV), Gerado Heinze (Meksika), Teruhiko Higuchi (Japonija), Robert Hirschfeld (JAV), Cyril Hoeschl (Čekijos Respublika), Edith Holsboer-Trachsler (Šveicarija), Kay Jamison (JAV), Cornelius Katona (Jungtinė Karalystė), Martin Keller (JAV), Parmanand Kulhara (Indija), David Kupfer (JAV), Yves Lecruibier (Prancūzija), Brian Leonhard (Airija), Rasmus Licht (Danija), Odd Lingjaerde (Norvegija), Henrik Lublin (Danija), Mario Maj (Italija), Julien Mendlewicz (Belgija), Philip Mitchell (Australija), Stuart Montgomery (Jungtinė Karalystė), Charles Nemeroff (JAV), Willem Nolen (Olandija), David Nutt (Jungtinė Karalystė), Eugene Paykel (Jungtinė Karalystė), Michael Philipp (Vokietija), Robert Post (JAV), Stanislaw Puzynski (Lenkija), Zoltan Rihmer (Vengrija), Janusz Rybakowski (Lenkija), Peer Vestergaard (Danija), Eduard Vieta (Ispanija), Jörg Walden (Vokietija), Peter Whybrow (JAV), Kazuo Yamada (Japonija) SANTRAUKA Šias praktines biologinio, daugiausia farmakologinio, bipolinės depresijos gydymo rekomendacijas parengė Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė. Jų paskirtis pateikti sistematizuotą visų mokslinių įrodymų, susijusių su bipolinės depresijos gydymu, apžvalgą. Duomenys, naudoti rengiant šias rekomendacijas, paimti iš MEDLINE ir EMBASE duomenų bazių, svarbiausių pastarojo meto konferencijų bei įvairių nacionalinių ir tarptautinių gydymo rekomendacijų. Jų mokslinis pagrįstumas buvo suskirstytas į keturis įrodymų lygius (nuo A iki D). Kadangi šios rekomenda- SUMMARY These practice guidelines for the biological, mainly pharmacological treatment of bipolar depression were developed by an international task force of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Their purpose is to supply a systematic overview of all scienti fic evidence pertaining to the treatment of bipolar depression. The data used for these guidelines have been extracted from a MEDLINE and EMBASE search, and from recent proceedings of key conferences and various national and international treatment guidelines. Their scienti- fic rigor was categorised into four levels of evidence (A-D). As these guidelines are intended for clinical use, the scienti fic evidence was not Adresas korespondencijai: Dr. med. Heinz Grunze, Department of Psychiatry Ludwig-Maximilians-University, Nussbaumstrasse 7, Munich, Germany. Tel: , faksas: , el.paštas: grunze@psy.med.uni-muenchen.de BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 3

5 Gydymo rekomendacijos cijos skirtos klinikiniam darbui, moksliniai įrodymai ne tik sugraduoti, bet ir praktiniais sumetimais pakomentuoti darbo grupės ekspertų. Raktažodžiai: bipolinis sutrikimas, depresija, ūminės fazės gydymas, įrodymais pagrįstos rekomendacijos, farmakoterapija, antidepresantai, nuotaikos stabilizatoriai, elektrokonvulsinė terapija. only graded, but also commented on by the experts of the task force to ensure practicability. Key words: bipolar disorder, depression, acute treatment, evidencebased guidelines, pharmacotherapy, antidepressants, mood stabiliser, electroconvulsive therapy. ĮVADAS Bipolinis sutrikimas yra nepakankamai diagnozuojama (Ghaemi ir kt., 2000b;; Kasper ir kt., 2002a), o nepakankamai gydant, ir stipriai žalojanti liga (Simpson ir Jamison, 1999). Priešingai nei unipolinės depresijos, bipolinės depresijos paplitimas pasaulyje gana nedidelis. Tarptautinių tyrimų metu nustatyta, kad I tipo bipolinio sutrikimo paplitimas pasaulyje yra 1,6 proc. (Weissman ir kt., 1996), o I ir II tipo bipolinių sutrikimų 5,5 proc. (Angst, 1995). Kai kurioms pacientų grupėms, tokioms kaip, pavyzdžiui, jauni pacientai, sergantys depresija su psichozės simptomais, pirmojo epizodo metu klaidinga diagnozė nustatoma ypač dažnai paaiškėjo, kad iki 50 proc. pacientų, stacionarizuotų pirmojo depresijos epizodo metu, laikui bėgant pasirodo sergą bipoliniu sutrikimu (Goldberg ir kt., 2001) (1 pav.). Epidemiologiniai duomenys kartu su gausėjančiais sąsajų su genetiniu polimor fizmu įrodymais (pavyzdžiui, biogeninių aminų receptorius ir pernešėjus koduojančių genų ekspresija (Kelsoe ir kt., 1996;; Waldman ir kt., 1997)) patvirtina prielaidą, kad bipolinis sutrikimas turi gana stiprų paveldimumo komponentą ir kad jo paplitimas santykinai nedaug priklauso nuo žmogaus asmeninių ar socialinių ypatybių. Dėl to manoma, kad optimizuotas biologinis, daugiausia psichofarmakologinis gydymas turėtų duoti panašų rezultatą skirtingų kultūrų pacientams. Nepaisant šio argumento, visame pasaulyje yra sukurta daugybė bipolinio sutrikimo gydymo strategijų ir rekomendacijų, kuriose įvairiems gydymo metodams skiriamas skirtingas vaidmuo. Akivaizdu, kad taip yra ne dėl paveldimų biologinių skirtumų, bet dėl skirtingų gydymo tradicijų ir skirtingų požiūrių į kai kuriuos konkrečius preparatus. Taigi įrodymai, kuriais remiasi šie skirtingi požiūriai, yra gana riboti. Rekomendacijos bipolinio spektro sutrikimams gydyti apskritai gali skirtis dar labiau, kadangi net nozologinės šių sutrikimų klasi fikacijos klausimai toli gražu nėra galutinai išspręsti (Akiskal ir Pinto, 1999;; Baldessarini, 2000). Pacientų, kuriems išlieka unipolinės depresijos diagnozė, proc Metai 1 pav. Tęstinis Čikagos tyrimas. Per 15 metų beveik 50 proc. pacientų, pirmąkart stacionarizuotų dėl unipolinės depresijos, patyrė mažiausiai vieną hipomanijos ar manijos epizodą (Goldberg ir kt., 2001) METODAI Šių rekomendacijų tikslas yra apibendrinti skirtingus autoritetingų mokslininkų bei ekspertų iš viso pasaulio požiūrius į farmakologinį bipolinio sutrikimo gydymą. Tuo tikslu buvo atliekama išplėstinė literatūros, publikuotos iki 2002 m. vasario mėn., paieška MEDLINE ir EMBASE duomenų bazėse, taip pat ir kituose šaltiniuose, tokiuose kaip knygų straipsniai, bei svarbiausių pastarojo meto konferencijų santraukose. Kaip papildomos nuorodos buvo išanalizuotos ir keletas nacionalinių gydymo rekomendacijų, parengtų 1997 m. ir vėliau. Rasti duomenys buvo susisteminti ir sugrupuoti (Shekelle ir kt., 1999). Kiekvienas farmakologinio gydymo pasiūlymas buvo įvertintas atsižvelgiant į jo efektyvumą, saugumą (šalutinių poveikių pro filį ir perėjimo į priešingą afekto polių riziką ir, daugiausia bipolinei depresijai, vaistų keitimo riziką), vartojimo praktiškumą ir prieinamumą skirtingose šalyse. Kadangi vaistų kainų įvairovė pasaulyje yra didžiulė, kasdienio gydymo kaštai vertinami nebuvo. Stokojant moksliškai gerai parengtų bipolinio afektinio sutrikimo tyrimų (Ghaemi ir kt., 2000a), nuspręsta taikyti lankstesnius kriterijus ir labiau imti domėn bet kokią klinikinę vaisto ilgalaikio vartojimo patirtį. Po 2001 m. liepą pasauliniame Biologinės psichiatrijos kongrese Berlyne įvykusios aštrios diskusijos įrodymų gradaciją nuspręsta pagrįsti schizofrenija sergančių Pacientų ligos baigčių tyrimo komandos (Patient Outcome Research Team, PORT) parengtomis gydymo rekomendacijomis (Lehman ir Steinwachs, 1998). Šiose rekomendacijose klinikinė patirtis suderinta su įrodymais pagrįstos medicinos elementais;; jos taip pat buvo naudotos rengiant Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) unipolinio afektinio sutrikimo gydymo rekomendacijas (Bauer ir kt., 2002a,b). A lygis: Gerai tyrimais pagrįsti įrodymai. Tai reiškia, kad efektyvumo įrodymai buvo pagrįsti mažiausiai trimis gerai metodologiškai parengtais tyrimais, tarp jų ne mažiau nei vienu placebu kontroliuojamu ir ne mažiau nei dviem palyginamaisiais standartinio gydymo tyrimais. Tyrimų metu turėjo būti laikomasi tokių kriterijų, kaip pakankama tiriamųjų imtis ir tyrimo trukmė, atsitiktinis paskirstymas į gydomąją ar dvigubai aklą grupes. B lygis: Pakankamai tyrimais pagrįsti įrodymai. Šie įrodymai pagrįsti mažiausiai dviem atsitiktinių imčių dvigubai aklais (AIDA) tyrimais, kurie galėjo ir neatitikti kai kurių A lygio kriterijų (pavyzdžiui, maža tiriamųjų imtis arba neatlikta kontrolė placebu), arba vienu AIDA tyrimu ir mažiausiai vienu didelės apimties perspektyviuoju natūralistiniu tyrimu. C lygis: Vienas AIDA tyrimas su palyginimu, vienas atviras perspektyvusis tyrimas arba du atviri perspektyvieji tyrimai su daugiau nei 10 tiriamųjų. D lygis: Rekomendacijos pagrįstos perspektyviuoju tyrimu, atliktu su ne mažiau kaip 10 pacientų, arba didelės apimties retrospektyviąja duomenų analize ir patvirtintos ekspertų. Laikinosios darbo grupės sekretoriui ir pirmininkui paruošus šių rekomendacijų juodraštinį variantą, jis buvo išsiųstas visiems 4 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

6 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. I dalis 55 WFSBP bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupės nariams kritiškai įvertinti ir pastaboms apie gydymo ypatumus jų šalyse pateikti. Antrasis juodraščio variantas, peržiūrėtas ir pataisytas atsižvelgiant į gautas rekomendacijas, buvo pateiktas galutinai patvirtinti. Siekiant išvengti šališkumo, rekomendacijos buvo rengiamos be farmacijos kompanijų paramos. Darbo grupės ekspertai buvo parinkti atsižvelgiant į jų patirtį ir stengiantis atspindėti kultūrų įvairovę. Nors autoriai supranta, kad bipolinis sutrikimas yra kintama būklė, kuri taip pat persidengia su skirtingais nuotaikos poliais (pavyzdžiui, mišri manija ar mišri depresija), praktiniais sumetimais gydymo rekomendacijos pradžioje yra suskirstytos į klasikines skubaus bipolinės depresijos ir manijos gydymo bei pro filaktikos kategorijas. Šis straipsnis bus skirtas bipolinės depresijos gydymui. SKUBUS BIPOLINĖS DEPRESIJOS GYDYMAS Antidepresantai Atlikta gausybė klinikinių tyrimų, patvirtinančių skirtingų antidepresantų efektyvumą gydant net ir gydymui atsparią unipolinę depresiją (McConville ir kt., 1998;; Nelson, 1998a,b). Tyrimai, ypač naujesnių antidepresantų, yra gerai metodologiškai parengti, ir praktiškai kiekvieno per pastaruosius dvidešimt metų užregistruoto antidepresanto efektyvumas tikrai įrodytas A lygiu. Deja, tai galima pasakyti tik apie unipolinės depresijos gydymo veiksmingumą. Apmaudu, tačiau per pastaruosius du dešimtmečius daugelio antidepresantų tyrimų metu bipoliškumas buvo atmetimo kriterijus. Į senesnius triciklių antidepresantų (TCA) tyrimus kartais būdavo įtraukiami ir bipoline depresija sergantieji pacientai, tačiau atskira jų analizė arba išvis nebūdavo atliekama, arba būdavo nepakankamai patikima dėl mažo bipolinių pacientų skaičiaus. Taigi galima remtis tik keletu nedidelių kontroliuojamų tyrimų, kurių metu daugiausia buvo tirti nauji vaistai, tokie kaip selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), selektyvieji ar neselektyvieji monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai ar bupropionas lygintas su TCA (daugiausia imipraminu) arba placebu. Šių tyrimų duomenimis, bent jau negrįžtami neselektyvieji MAO inhibitoriai (Baumhackl ir kt., 1989;; Himmelhoch ir kt., 1991), SSRI ( fluoksetinas (Cohn ir kt., 1989;; Amsterdam ir kt., 1998), paroksetinas (Vieta ir kt., 2000)) ir bupropionas (Sachs ir kt., 1994) yra veiksmingesni už placebą ir/ar pagal efektyvumą lygūs ar kiek efektyvesni už imipraminą ar desipraminą. Vien tik kontroliuojami įrodymai nėra įspūdingi. Praktikai vadovaujasi dideliu unipolinio ir bipolinio depresijos epizodo panašumu. Kas tinka skubiam unipolinės depresijos gydymui, turėtų tikti ir bipolinei depresijai. Kai kurie įrodymai, lyginant triciklių antidepresantų efektyvumą unipolinei ir bipolinei depresijai gydyti, buvo gauti atlikus didelę retrospektyviąją 2032 pacientų, nuo 1980 iki 1992 m. gydytų Miuncheno universiteto Psichiatrijos klinikoje, analizę (Möller ir kt., 2001). Lyginant ligoninėje rutiniškai užpildytą Bendro klinikinio vertinimo skalę (angl. Clinical Global Impression Scale, CGI), standartizuotus anamnezės duomenis, surinktus pagal Asociacijos metodikoms ir dokumentams psichiatrijoje rekomendacijas (angl. Association for Methodology and Documentation in Psychiatry, AMDP) (Pietzker ir Gebhardt, 1983) ir apskaičiuotą hospitalizavimo trukmę, tarp unipoline ir bipoline depresija sergančių pacientų nebuvo pastebėta jokio skirtumo. Tuo metu retai būdavo skiriama kitokių antidepresantų nei TCA. Analizuojant kartu skiriamų nuotaikos stabilizatorių (beveik išimtinai vien ličio) gydymo rezultatus taip pat nenustatyta jokių skirtumų. Mes traktuojame tai kaip svarbų D lygio įrodymą, paremiantį antidepresantų vartojimą vidutinio sunkumo ar sunkios bipolinės depresijos atveju. Nedideli tyrimai, atlikti vartojant naujus antidepresantus, pavyzdžiui, fluoksetiną (Amsterdam ir kt., 1998) ir venlafaksiną (Amsterdam, 1998), taip pat rodo panašų jų efektyvumą gydant unipolinę ir bipolinę depresiją. Viena išimtis buvo papildomas tyrimas, atliktas su pacientais, kurių serume buvo didelė ličio koncentracija, gydant paroksetinu ir lyginant su gydymu TCA (imipraminu) ir placebu. Pirminės analizės metu nebuvo nustatyta jokių reikšmingų skirtumų (Nemeroff ir kt., 2001). Veikiausiai reikėtų šį tyrimą traktuoti kaip nepavykusį, nors antrinės analizės metu buvo atskleista ir keletas papildomų faktų. Pavyzdžiui, pacientams, kurių ličio koncentracija plazmoje buvo maža, ir paroksetinas, ir imipraminas buvo statistiškai reikšmingai veiksmingesni už placebą, o paroksetinas dar ir geriau toleruojamas nei imipraminas. Apibendrinant, galima pripažinti remiantis B (geriausiu atveju), o taip pat ir C bei D lygio įrodymais, kad antidepresantai (ir klasikiniai TCA, ir naujesnės kartos) yra efektyvūs klasikinės depresijos simptomams gydyti pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu. Pagal saugumo ir šalutinio poveikio pro filį manoma, kad naujesnės kartos antidepresantai yra geriau toleruojami ir mažiau toksiški perdozavimo atveju (Lader, 1996;; Barbey ir Roose, 1998;; Frey ir kt., 2000) (2 pav.). Vis dėlto reikėtų pažymėti, kad Cochrane bibliotekos metaanalizė atskleidė tik tendenciją, o ne reikšmingą skirtumą tarp SSRI ir TCA (Barbui ir kt., 2000) lyginant juos pagal tai, kaip dažnai pacientai pasitraukia iš klinikinių tyrimų. Vaistų vartojimo mados dažniausiai yra daug ginčų keliantis klausimas, ypač bipolinės depresijos gydymo atveju, todėl naujos kartos antidepresantams pirmumas neretai teikiamas vien dėl geresnio vaisto toleravimo. Nėra įrodymų, kad vienų antidepresantų efektyvumas skirtųsi nuo kitų. Taigi gydymas galėtų būti orientuotas į simptomus, pavyzdžiui, esant miego sutrikimams skirti migdomųjų, o Mirčių skaičius / 1 mln. receptų Tranilciprominas Amitriptilinas Imipraminas Trimipraminas Maprotilinas Klomipraminas Fluvoksaminas Mianserinas Fluoksetinas Moklobemidas Venlafaksinas Citalopramas 2 pav. Palyginamasis antidepresantų saugumas Sertralinas Paroksetinas BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 5

7 Gydymo rekomendacijos prislopintiems pacientams skirti aktyvinančių vaistų. Vis dėlto yra preliminarių duomenų, kad venlafaksinas (naujesnis antidepresantas, pasižymintis ir noradrenerginiu, ir serotoninerginiu poveikiu) lengviau nei SSRI sukelia manijos būklę (Vieta ir kt., 2000). Taigi vaistų keitimo rizika vartojant antidepresantų turėtų būti vertinama kritiškai (žr. skyrelį apie vaistų keitimą). Kadangi vis didesnis dėmesys skiriamas vartojimo patogumui, daugelis naujųjų antidepresantų gali būti vartojami vieną du kartus per dieną ir taip lengviau suderinami su nuotaikos stabilizatorių vartojimu. Vertinant prieinamumo galimybes, daugelio naujų antidepresantų galima gauti visame pasaulyje, nors naujesni, patentiniai vaistai išlieka gerokai brangesni nei senesnieji, kurių patentinis laikotarpis yra pasibaigęs. Kai ypač aktualūs yra ekonominiai aspektai, galima skirti ir gerokai pigesnių geriau toleruojamų TCA (pavyzdžiui, nortriptilino), jeigu keitimo rizika tinkamai kontroliuojama nuotaikos stabilizatoriais. Apibendrinant galima pasakyti, jog, nors atlikta mažai kontroliuojamų tyrimų (dažnai nepakankamos imties), tačiau retrospektyviosios duomenų analizės buvo didelės apimties, bendrai antidepresantų, kaip grupės, veiksmingumą bipoline depresija sergantiems pacientams gydyti mes vertiname kaip B lygio įrodymus. Tiesa, kai kurie atskiri medikamentai nusipelno žemesnio įvertinimo. Nuotaikos stabilizatoriai Dėl esamo tyrimų skaičiaus ir įrodymų būklės visą dėmesį mes skirsime tik ličiui, valproatams, karbamazepinui ir lamotriginui. Apskritai ši sfera yra tyrinėta nepakankamai iki lamotrigino tyrimo rezultatų paskelbimo 1999 m. (Calabrese ir kt., 1999a) nebuvo atlikta jokių bipolinės depresijos placebu kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų su lygiagrečiomis monoterapijos grupėmis. Litis Yra mažai įrodymų, kad litis bipolinei depresijai gydyti yra veiksmingesnis nei unipolinei (Goodwin ir kt., 1972;; Baron ir kt., 1975). Aštuoni iš devynių dvigubai aklų tyrimų su placebu patvirtino, kad litis yra pranašesnis už placebą gydant bipolinę depresiją (Zornberg ir Pope, 1993). Vis dėlto daugelio šių tyrimų metodologija kelia abejonių. Tik jų metaanalizė (Souza ir Goodwin, 1991) surinko pakankamą pacientų skaičių, kad būtų galima patvirtinti ličio efektyvumą. Ličio monoterapijos antidepresinio poveikio stiprumas, palyginti su kitais antidepresantais, taip pat išlieka neaiškus. Buvo atlikti ir penki nedideli dvigubai akli tyrimai (pavyzdžiui, Mendels ir kt., 1972;; Arieli ir Lepkifker, 1981;; apžvalgą žr. Adli ir kt., 1998). Mes neaptikome publikuotų kontroliuojamų tyrimų, lyginančių antidepresinį ličio efektyvumą su naujos kartos antidepresantų efektyvumu. Be to, litis nepasižymi slopinamuoju poveikiu, nors šis gali būti pageidautinas pacientams, kuriems pasireiškia sunki depresija ir suicidiniai ketinimai. Numanomas antisuicidinis ličio poveikis pasireiškia ne staiga, bet išsivysto laikui bėgant. Taigi greitas antidepresinis ličio poveikis patvirtinamas B įrodymų lygiu. Nors litis dar vartojamas ir augmentacijai gydant gydymui atsparią depresiją, vien ličio monoterapijos gali nepakakti pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia bipoline depresija. Valproatai Dar mažiau duomenų yra apie greitą antidepresinį valproatų poveikį m. buvo publikuotas sisteminis placebu kontroliuotas dvigubai aklas 19 pacientų, sirgusių II tipo bipoliniu depresijos fazės sutrikimu, tyrimas (Winsberg ir kt., 2001), demonstruojantis antidepresinį valproatų poveikį. Vis dėlto Lambertas nurodo, kad teigiamas poveikis pasireiškė tik 24 proc. iš 103 bipoline depresija sirgusių pacientų (Lambert, 1984). Lambertas atliko atvirą tyrimą, daugiausia su I tipo bipoliniu sutrikimu sirgusiais pacientais. Šis 24 proc. atsakas tikriausiai nesiskiria nuo laukto placebo atsako. Taigi kol kas dar nėra tvirtų įrodymų, kad valproatai vieni patys būtų veiksmingi kaip antidepresantai ūminės fazės metu, bent jau I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams. Bet jų potencialas depresinių epizodų prevencijai yra gerokai didesnis. Didelės apimties placebu kontroliuojamas palaikomasis tyrimas parodė, kad valproatai (bet ne litis) buvo patikimai veiksmingesni už placebą depresinio atkryčio prevencijai (Bowden ir kt., 2000). Vis dėlto šie rezultatai gauti antrinės tyrimo, kurio pirminė analizė to neparodė, duomenų analizės metu. Apibendrinant, valproatų vartojimas ūminiu bipolinės depresijos periodu yra racionalus tik atsižvelgiant į ilgalaikio palaikomojo gydymo poreikį ir perėjimo į maniją prevenciją. Jei negaunama greito atsako, vertėtų papildomai skirti ir antidepresantų ar nuotaikos stabilizatoriaus, pasižyminčio antidepresiniu poveikiu. Valproatai ūminiam antidepresiniam gydymui nusipelno geriausiu atveju C lygio rekomendacijų. Karbamazepinas Panašiai kaip ir valproatai, karbamazepinas gerokai mažiau tyrinėtas ūminės bipolinės depresijos fazės gydymo aspektu nei manijos atveju ar pro filaktikai (Stomgren ir Boller, 1985;; Shelton, 1999;; Schou, 1997). Didžiojoje dalyje tyrimų dalyvavo bipoline ir unipoline depresija sergantys pacientai. Keletas tyrimų, tarp kurių vienas placebu kontroliuojamas (Ballernger, 1988), leidžia daryti prielaidą apie vidutinio lygio efektyvumą (Matkowski ir Rybakowski, 1992;; Ballenger ir Post, 1980;; Neumann ir kt., 1984;; Maj ir kt., 1991), tačiau kiti tyrėjai to nepatvirtina (Small, 1990). Paskutinių tyrimų duomenimis, atsakas į gydymą karbamazepinu yra ne didesnis už numanomą atsaką į placebą. Taigi karbamazepinas, kaip ir valproatai, nerekomenduojami bipolinės depresijos monoterapijai (C lygis), tačiau gali būti naudingi manijos prevencijai. Be to, priešingai nei valproatai, karbamazepinas gali didinti kai kurių antidepresantų metabolizmą, taip pasunkindamas gydymo kontrolę. Jei pacientas jau buvo gydytas karbamazepinu pro filaktiniais tikslais ir gerai jį toleravo, šio gydymo tęstinumo užtikrinimas vis dėlto yra pateisinamas. Tačiau jei pro filaktinį gydymą dar tik planuojama pradėti, vertėtų geriau apsvarstyti kitų galimų medikamentų, pavyzdžiui, ličio, valproatų ar lamotrigino vartojimo galimybes. Lamotriginas Iš visų šiuo metu prieinamų nuotaikos stabilizatorių greitą lamotrigino antidepresinį poveikį patvirtina didžiausias tyrimas. Ir nors, tiesą sakant, jo metu nepavyko nustatyti statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lamotrigino ir placebo pagal pagrindinį baigčių tikrinimo kriterijų Hamiltono depresijos skalę (Calabrese ir kt., 1999a), tačiau pagal kitus kriterijus (Montgomery-Asberg depresijos skalė, CGI) lamotrigino pranašumas buvo statistiškai patikimas. Deja, kol kas vis dar nėra atlikta kontroliuojamų tyrimų, lyginančių lamotriginą su standartiniais antidepresantais. Taigi kartu su dideliu skaičiumi atvirų neaiškaus validumo tyrimų mes vertiname antidepresinio lamotrigino efektyvumo įrodymus B lygiu. Toleravimas Kaip visada, kiekvieno vaisto toleravimas ir šalutinis poveikis kiekvienam pacientui rodo skirtingus jų vartojimo priva- 6 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

8 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. I dalis lumus ir trūkumus. Vertinant efektyvumą bei šalutinį poveikį, pasirodė, kad pacientai labiau patenkinti lamotriginu nei ličiu, karbamazepinu ar valproatais (J.Goldberg, duomenys pristatyti APA, 2000). Vis dėlto nereikėtų neįvertinti lamotrigino ir karbamazepino sukeliamų alerginių reakcijų rizikos. Afekto kaitos rizika Daugelis gydytojų, ypač Šiaurės Amerikoje, atrodo, daugiau rūpinasi perėjimo į maniją rizika, o ne maksimalaus antidepresinio poveikio siekimu. Viena vertus, manijos epizodai destruktyviai veikia pacientą, jo socialinę integraciją ir šeimyninį gyvenimą, tačiau, antra vertus, nepakankamas depresijos gydymas gali labai pabloginti funkcines paciento galimybes ir padidinti savižudybės riziką. Vartojant nuotaikos stabilizatorius monoterapijai, afekto kaitos rizika siekia tarp 0 ir 5 proc., iš jų manijos prevencijai veiksmingiausias veikiausiai yra litis (Calabrese ir kt., 1999b). Natūrali sveikimo po bipolinės depresijos perėjimo į maniją rizika yra 4 8 proc. (Angst, 1985;; Bunney ir kt., 1972). Vis dėlto monoterapija antidepresantais, papildomai neskiriant nuotaikos stabilizatorių, šią riziką padidina labai smarkiai (Lewis ir Winokur, 1982;; Wehr ir Goodwin, 1987). Didžiausias užregistruotas perėjimo į maniją dažnis (iki 70 proc.) siekia laikus, kai vieninteliai medikamentai buvo TCA ir negrįžtamieji MAO inhibitoriai. Vartojant naujesnius antidepresantus, ypač SSRI, ši rizika neturėtų būti didesnė nei natūralaus sveikimo atveju (Peet, 1994) ir gali būti pakankamai kontroliuojama pridedant normotimikų (Boerli ir kt., 1998), nors ir nuotaikos stabilizatorius šios rizikos visiškai nepanaikina (Bottlender ir kt., 1998;; Quitkin ir kt., 1981). Skiriant SSRI kartu su nuotaikos stabilizatoriumi, afekto kaitos rizika yra tokia pati, kaip skiriant vien monoterapiją nuotaikos stabilizatoriumi. Kadangi, vartojant SSRI, vis tiek išlieka perėjimo į maniją tikimybė, jie, ypač turintys ilgesnį skilimo pusperiodį (pavyzdžiui, fluoksetinas), neturėtų būti laikomi idealiais. Panašu, kad maža rizika pasižymi bupropionas (Haykal ir Akiskal, 1990;; Sachs ir kt., 1994), tačiau ne visi tyrimai tai patvirtina (Fogelson ir kt., 1992). Be to, maža šių tyrimų apimtis sumažina jų išvadų patikimumą. Kai antidepresinis gydymas naujos kartos antidepresantais, pavyzdžiui, SSRI, venlafaksinu ar bupropionu, yra veiksmingas, jis turėtų būti tęsiamas kartu su nuotaikos stabilizatoriumi kaip palaikomasis gydymas (Post ir kt.). Vienintelio atsitiktinių imčių dvigubai aklo perspektyviojo ilgalaikio bipolinės depresijos gydymo moderniais antidepresantais tyrimo metu nustatyta, kad depresijos atkryčio tikimybė pacientams, tęsiantiems antidepresantų vartojimą, yra gerokai mažesnė nei jų vartojimą nutraukusiems pasiekus remisiją;; nepastebėta ir statistiškai patikimo skirtumo tarp perėjimo į manijos epizodą (Altshuler ir kt.). Šie pastebėjimai akivaizdžiai prieštarauja ankstesnių gydymo nurodymų rekomendacijoms antidepresantų vartojimą nutraukti kuo greičiau (pavyzdžiui, Amerikos psichiatrų asociacijos rekomendacijos 1994;; Sachs, 1996). Rekomendacijos Įvertinus skirtingus efektyvumo, toleravimo ir saugumo aspektus, pasirodė, kad antidepresantai yra bene efektyviausias gydymo būdas, tuo tarpu nuotaikos stabilizatoriai saugiausias ar konservatyviausias. Greičiausiai nėra skirtumo tarp naujos kartos antidepresantų ir naujos kartos nuotaikos stabilizatorių, tokių kaip lamotriginas, toleravimo. Turint galvoje ir pagrindines bipolinės depresijos gydymo problemas, tokias kaip, pavyzdžiui, perėjimas į maniją ar suicidas, atrodytų, kad gydyti turėtų būti pradedama nuo antidepresantų ir nuotaikos stabilizatorių derinio. Pirmos eilės antidepresantai turėtų būti SSRI ir galbūt bupropionas (priklauso nuo prieinamumo);; pirmos eilės nuotaikos stabilizatoriai yra litis (kuris gali pasižymėti ir antisuicidiniu poveikiu (Thies-Flechtner ir kt., 1996)) ir lamotriginas. Vis dėlto pagrindinė praktikoje iškylanti gydymo lamotriginu problema yra ta, kad greitai dozės didinti negalima dėl galimų sunkių alerginių komplikacijų. III fazės daugiacentrio tyrimo (Calabrese ir kt., 1999a) metu antidepresinis poveikis buvo pastebėtas skiriant 50 mg lamotrigino, tačiau pagal gamintojo rekomendacijas tokia jo dozė gali būti pasiekiama tik trečiąją gydymo savaitę. Laikas, reikalingas antidepresiniam ličio poveikiui pasireikšti, veikiausiai taip pat yra panašus, tai aiškiai riboja jo vartojimą bipolinės depresijos gydymo monoterapijai (Montgomery ir kt., 2000). Skiriant tradicinių antidepresantų maksimalaus jų poveikio irgi sulauksime tik po dviejų ar daugiau savaičių, todėl šiuo laikotarpiu gali tekti skirti ir papildomą simptominį gydymą trankviliantais (pavyzdžiui, lorazepamu), tai gali netgi paspartinti atsaką (Furukawa ir kt., 2002). Jeigu anksčiau buvo gydoma nuotaikos stabilizatoriais ir buvo efektyvu atkryčių prevencijai, reikėtų ir toliau jais gydyti optimizavus dozę ir, jei reikia, pridėti antidepresantų. Gydymo nuotaikos stabilizatoriais optimizavimas reiškia ne nekintamos vaisto koncentracijos plazmoje palaikymą, o aukso vidurį tarp maksimalaus veiksmingumo ir toleravimo. Jei to pradinio gydymo neužtenka, mažai tėra kontroliuojamų įrodymų, kuriais remiantis būtų galima parinkti tolimesnio gydymo taktiką. Kai kurių autorių nuomone, tokiu atveju reikėtų papildomai skirti nuotaikos stabilizatorių, tačiau lygiai taip pat būtų galima pasvarstyti ir apie antidepresantų skyrimą. Taip pat mažai įrodymų, kad antro nuotaikos stabilizatoriaus paskyrimas jau vartojantiems vieno būtų toks pat efektyvus, kaip antidepresanto paskyrimas (Young ir kt., 2000). Be to, papildomas šiuolaikiško antidepresanto paskyrimas gali būti geriau toleruojamas nei dviejų nuotaikos stabilizatorių derinys (Young ir kt. tyrimo metu buvo vartojamas ličio ir valproatų derinys). Kai iškyla dilema, kurį vaistą pasirinkti antrą nuotaikos stabilizatorių ar antidepresantą, apsispręsti gali padėti tik išsamios paciento anamnezės analizė, įvertinant ankstesnius perėjimo į maniją ar greitos nuotaikų kaitos atvejus. Pacientams, sergantiems sunkia depresija, depresija su psichoze ar greitų ciklų depresija, šios rekomendacijos gali kiek skirtis. Nekomplikuotos unipolinės depresijos atveju SSRI ir TCA veiksmingumas yra praktiškai toks pats (Geddes ir kt., 2000). Sergant sunkia depresija ir depresija su psichoze gali prireikti klasikinių TCA ar negrįžtamo veikimo MAOI, kadangi, bent jau unipolinės depresijos atveju, tokioms būklėms gydyti jie yra pranašesni už SSRI (Perry, 1996). Taip pat gali būti naudinga ir gydymo augmentacija atipiniais antipsichotikais. Be to, kad gydo psichozės simptomus ir yra gerai toleruojami, olanzapinas (Vieta ir kt., 2001b;; Rothschild ir kt., 1999;; Tohen ir kt., 2000) ir risperidonas (Vieta ir kt., 2001a) pasižymi antidepresiniu poveikiu. Duomenys apie antidepresantų vaidmenį greitų ciklų depresijos atveju yra prieštaringi. Kai kurie tyrėjai pažymi antidepresantų potencialą ne tik pakreipiant ligos eigą į priešingą afektinio spektro polių, bet ir padidinant ligos epizodų skaičių (Althshuler ir kt., 1995) (nors pastarąja galimybe abejojama (Coryell ir kt., 1992)). Vertinant šiuos negatyvius antidepresantų bruožus, pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo greitų ciklų depresija be suicido rizikos, gali būti skiriama nor- BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 7

9 Gydymo rekomendacijos motimiko ar dviejų normotimikų derinys. Vis dėlto sunkesnės depresijos su greita ciklų kaita atveju antidepresanto paskyrimas būtų visai pagrįstas. Kai kurių autoritetų nuomone, paskyrus antidepresanto, jo vartojimą reikėtų nutraukti kaip įmanoma anksčiau, tačiau praktikoje tai padaryti gali būti sunku. Papildomos gydymo galimybės Jeigu vis dėlto, nepaisant daugybės su normotimikais ir antidepresantais atliktų tyrimų, atsakas į gydymą nėra pakankamas, vertėtų pasirinkti gydomojo efekto augmentaciją didelėmis tiroksino dozėmis (Bauer ir kt., 1998) (C lygis). Be to, tęsiant augmentaciją, gali būti pasiekiama teigiamų greitos ciklų kaitos gydymo rezultatų. Deja, toks gydymas gali sukelti daug šalutinių poveikių, pirmiausia širdies ir kraujagyslių sistemai, todėl tokia gydymo taktika turėtų būti taikoma tik esant kvali fikuotai medicininei priežiūrai. I. II. III. IV. A: SSRI arba bupropionas B: Selektyvūs MAOI arba naujieji AD A B AD keitimas, apsvarstomas TCA ar negrįžtamo veikimo MAOI Įrodymų lygis A Įrodymų lygis B Bipolinė depresija NS: Nuotaikos stabilizatorius AD: Antidepresantas Li: Litis CBZ: Karbamazepinas VPA: Valproatai LTG: Lamotriginas SSRI: Selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai BZD: Benzodiazepinai EKT: Elektrokonvulsinė terapija MD: Miego deprivacija AAP: Atipiniai antipsichotikai EKT Li/LTG/VPA/CBZ Dviejų NS derinys Dviejų NS derinys, apsvarstoma, ar reikia pridėti tiroksino Įrodymų lygis C Įrodymų lygis D 3 pav. Rekomenduojamas medikamentinio gydymo algoritmas Papildomas gydymas: +BZD +MD +AAP Pagal pranešimus apie atskirus klinikinius atvejus ar teigiamus rezultatus iš kontroliuojamų tyrimų su unipoline depresija sergančiais pacientais galima daryti prielaidas apie kai kurių kitų medikamentų vartojimo augmentacijai tikslingumą (pavyzdžiui, pindololio, pramipeksolio), tačiau jų patikimumo lygis yra menkas ir nesiekia nė D lygio įrodymams keliamų reikalavimų. Miego deprivacija, derinant su miego fazės ankstinimo protokolu, gali būti naudojama kaip chronobiologinės intervencijos taktika, kadangi jos veiksmingumas bipolinei depresijai gydyti yra toks pats, kaip ir unipolinei (Riemann ir kt., 2002) (C lygis). Šiuo atveju, jei nederinama su normotimikais, manijos rizika siekia apie 10 proc. (Colombo ir kt., 1999). Taigi, pradėjus gydyti nuotaikos stabilizatoriais, gydymas miego deprivacija gali būti taikomas pacientams, kuriems praeityje buvo pastebėtas atsparumas antidepresiniam gydymui ar kurie prastai toleravo farmakoterapiją. Nors kontroliuojamų duomenų su sergančiaisiais bipoline depresija nėra daug, tačiau veiksmingiausias nemedikamentinis depresijos gydymo metodas (Abrams, 1992) vis dar išlieka elektrokonvulsinė terapija (EKT) (Kalin, 1996) (B lygis). Ypač labai sunkių depresijų, depresijų su psichoze arba su ryškiu psichomotoriniu slopinimu atvejais. Perėjimo į maniją rizika yra sąlyginai didelė (apie 7 proc. (Angst, 1985)), tačiau kartu skiriant ličio padidėja praeinančio post-ekt delyro tikimybė ir trukmė. Skirtingose šalyse EKT naudojimo galimybės gana smarkiai skiriasi, tačiau dažniausiai atspindi ne šio metodo naudingumą, o visuomenės požiūrį į jį. Taigi kai kuriose šalyse EKT naudojama jau ankstyvose gydymo stadijose, tuo tarpu kitose atidedama ir taikoma tik ypatingais, dažniausiai sunkiai pagydomais atvejais. Šiuo metu intensyviai tiriama transkranialinės magnetinės stimuliacijos (TMS) įtaka unipolinei depresijai gydyti, tačiau apie jos efektyvumą bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams žinoma mažai (Yaroslavsky ir kt., 1999). Medikamentinio gydymo derinimas su psichoterapija, ypač kognityvine elgesio terapija (KET (Zaretsky ir kt., 1999)), ar tarpasmenine psichoterapija (TAP (Weissman, 1997)) visuomet yra geras pasirinkimas, ypač lengvesnėmis formomis sergantiems pacientams. Papildomi psichoterapijos poveikiai gali būti geresnis paciento ir gydytojo bendradarbiavimas, geresnis medikamentinio gydymo nurodymų laikymasis, taip pat ir stresogeninio gyvenimo būdo išvengimas (Miklowitz ir kt., 1996). IŠVADOS Bipolinės depresijos gydymas iškelia kai kuriuos prieštaringus klausimus, ypač pasveriant perėjimo į maniją ir suicido riziką (Möller ir Grunze, 2000). Naujausiose gydymo rekomendacijose matomas santykinis skirtingų požiūrių suartėjimas (Sachs ir kt., 2000;; Nolen ir Bloemkolk, 2000;; Kasper ir kt., 2000, 2002b;; van Calker ir Berger, 2000;; Grunze ir kt., 2002;; Amerikos psichiatrų asociacija, 2002). Atrodo, bus pasiektas susitarimas, kad pirmos eilės gydymo būdas, bent jau pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkia bipoline depresija, yra normotimiko derinys su antidepresantu, pageidautina moderniu, ne TCA. Sunkios depresijos ir/ar depresijos su psichoze atveju SSRI efektyvumas yra mažesnis, todėl gali prireikti klasikinių antidepresantų, tokių kaip TCA ar negrįžtamieji MAOI. Siūlomo medikamentinio gydymo algoritmo santrauka pateikiama 3 pav. Vertė gyd. Dainius Pažėra 8 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

10 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. I dalis LITERATŪRA: 1. Abrams R. Electroconvulsive therapy. 2nd ed. Oxford University Press, Oxford, Adli M., Bschor T., Canata B. et al. Lithium in der Behandlung der akuten Depression // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1998, 66, p Akiskal H., Pinto O. The evolving bipolar spectrum. Prototypes I, II, III, and IV. In: Bipolarity: Beyond classic mania. Akiskal, H (Guest ed.) The psychiatric clinics of North America (Bewick, C.A., ed), Vol 5, No 3. W.B. Saunders, Philadelphia, 1999, p Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S. et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited // Am. J. Psychiatry. 1995, 152, p Altshuler L., Suppes T., Black D. et al. (In Press) Impact of antidepressant discontinuation after acute remission from bipolar depression on rates of depressive relapse on one-year follow-up // Am. J. Psychiatry. 6. American Psychiatric Association Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric Association // Am. J. Psychiatry. 1994, 151, p American Psychiatric Association American Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder. 2 ed. Washington, DC, Amsterdam J. Ef ficacy and safety of venlafaxine in the treatment of bipolar II major depressive episode // J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, p Amsterdam J.D., Garcia-Espana F., Fawcett J. et al. Ef ficacy and safety of fluoxetine in treating bipolar II major depressive episode // J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, p Angst J. Switch from depression to mania a record study over decades between 1920 and Psychopathology. 1985, 18, p Angst J. Epidemiologie du spectre bipolaire // Encephale. 1995, 21, p Arieli A., Lepkifker E. The antidepressant effect of lithium // Curr. Dev. Psychopharmacol. 1981, 6, p Baldessarini R.J. A plea for integrity of the bipolar disorder concept // Bipolar. Disord. 2000, 2, p Ballenger J.C. The clinical use of carbamazepine in affective disorder // J. Clin. Psychiat. 1988, 49 (Suppl. 4), p Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic-depressive illness: a new treatment // Am. J. Psychiatry. 1980, 137, p Barbey J.T., Roose S.P. SSRI safety in overdose // J. Clin. Psychiatry. 1998, 59 (Suppl. 15), p Barbui C., Hotopf M., Freemantle N. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic and heterocyclic antidepressants: comparison of drug adherence // Cochrane Database Syst. Rev. CD Baron M., Gershon E.S., Rudy V. et al. Lithium carbonate response in depression. Prediction by unipolar/ bipolar illness, average-evoked response, catechol-omethyl transferase, and family history // Arch. Gen. Psychiatry. 1975, 32, p Bauer M., Hellweg R., Baumgartner A. Hochdosierte Thyroxinbehandlung bei therapie und prophylaxeresistenten Patienten mit affektiven Psychosen // Nervenarzt. 1998, 69, p Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Unipolar Depressive Disorders World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorder, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder // World J. Biol. Psychiatry. 2002a, 3, p Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Unipolar Depressive Disorders World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 2: Maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subthreshold depressions // World. J. Biol. Psychiatry. 2002b, 3, p Baumhackl U., Biziere K., Fischbach R. et al. Ef ficacy and tolerability of moclobemide compared with imipramine in depressive disorder (DSMIII): an Austrian double-blind, multicentre study // Br. J. Psychiatry. Suppl. 1989, 155, p Boerlin H.L., Gitlin M.J., Zoellner L.A. et al. Bipolar depression and antidepressant-induced mania: a naturalistic study // J. Clin. Psychiatry. 1998, 59, p Bottlender R., Rudolf D., Strauß A. et al. Antidepressantassociated maniform states in acute treatment of patients with bipolar I depression // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1998, 248, p Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L. et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group // Arch. Gen. Psychiatry. 2000, 57, p Bunney W.E., Murphy D.L., Goodwin F.K. et al. The switch process in manic-depressive illness. I. A systematic study of sequential behavioral changes // Arch. Gen. Psychiatry. 1972, 27, p Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S. et al. for the Lamictal 602 Study Group A double-blind placebocontrolled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression // J. Clin. Psychiatry. 1999a, 60, p Calabrese J.R., Rapport D.J., Kimmel S.E. et al. Controlled trials in bipolar I depression: focus on switch rates and ef ficacy // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999b, 9 (Suppl. 4), p Cohn J.B., Collins G., Ashbrook E. et al. A comparison of fluoxetine imipramine and placebo in patients with bipolar depressive disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 1989, 4, p Colombo C., Benedetti F., Barbini B. et al. Rate of switch from depression into mania after therapeutic sleep deprivation in bipolar depression // Psychiatry. Res. 1999, 86, p Coryell W., Endicott J., Keller M. Rapidly cycling affective disorder. Demographics, diagnosis, family history, and course // Arch. Gen. Psychiatry. 1992, 49, p Fogelson D.L., Bystritsky A., Pasnau R. Bupropion in the treatment of bipolar disorders: the same old story? // J. Clin. Psychiatry. 1992, 53, p Frey R., Schreinzer D., Stimp fl T. et al. Suicide by antidepressant intoxication at autopsy in Vienna between : the favourable consequences of the increasing use of SSRIs // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000, 10, p Furukawa T.A., Streiner D.L., Young L.T. Antidepressant and benzodiazepine for major depression (Cochrane Review) // Cochrane Database Syst. Rev. CD001026, Geddes J.R., Freemantle N., Mason J. et al. SSRIs versus other antidepressants for depressive disorder // Cochrane Database Syst. Rev. CD001851, Ghaemi N., Sachs G., Goodwin F.K. What is to be done? Controversies in the Diagnosis and Treatment of Manic-depressive Illness // World J. Biol. Psychiatry. 2000a, 2, p Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study // J. Clin. Psychiatry. 2000b, 61, p Goldberg J.F., Harrow M., Whiteside J.E. Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolar depression // Am. J. Psychiatry. 2001, 158, p Goodwin F.K., Murphy D.L., Dunner D.L. et al. Lithium response in unipolar versus bipolar depression // Am. J. Psychiatry. 1972, 129, p Grunze H., Walden J., Dittmann S. et al. Psychopharmakotherapie Bipolarer Affektiver Erkrankungen // Nervenarzt. 2002, 73, p Haykal R.F., Akiskal H.S. Bupropion as a promising approach to rapid cycling bipolar II patients // J. Clin. Psychiatry. 1990, 51, p Himmelhoch J.M., Thase M.E., Mallinger A.G. et al. Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression // Am. J. Psychiatry. 1991, 148, p Kalin N.H. Management of the depressive component of bipolar disorder // Depress. Anxiety. 1996, 4, p Kasper S., Haushofer M., Zapotoczky H.G. et al. Konsensus Statement: Diagnostik und Therapie der bipolaren Störung // Neuropsychiatrie. 2000, 13, p Kasper S., Agren H., Bourgeois M.L. et al. The BEAM panel. Clinical overview- Module 2: Recognizing bipolar disorder. Complete Medical Communications (CMC). Maccles field, UK, 2002a. 46. Kasper S., Agren H., Bourgeois M.L. et al. The BEAM panel. Treating and managing bipolar disorder. A guide for patients. Complete Medical Communications (CMC). Maccles field, UK, 2002b. 47. Kelsoe J.R., Sadovnick A.D., Kristbjarnarson H. et al. Possible locus for bipolar disorder near the dopamine transporter on chromosome 5 // Am. J. Med. Genet. 1996, 67, p Lader M.H. Tolerability and safety: essentials in antidepressant pharmacotherapy // J. Clin. Psychiatry. 1996, 57 (Suppl. 2), p Lambert P.A. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dipropylacetamide) // Emrich H.E., Okuma T., Müller A.A. (eds.). Anticonvulsants in affective disorders. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, Oxford, Princeton, 1984, p Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations // Schizophr. Bull. 1998, 24, p Lewis J.L., Winokur G. The induction of mania. A natural history study with controls // Arch. Gen. Psychiatry. 1982, 39, p Maj M., Pirozzi R., Kemali D. Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1991, 48, p Matkowski K., Rybakowski J. Karbamazepina w leczeniu chorob depresyjnych // Psychiatr. Pol. 1992, 26, p McConville B.J., Chaney R.O., Browne K.L. et al. Newer antidepressants. Beyond selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants // Pediatr. Clin. North. Am. 1998, 45, p Mendels J., Secunda S.K., Dyson W.L. A controlled study of the antidepressant effects of lithium carbonate // Arch. Gen. Psychiatry. 1972, 26, p Miklowitz D.J., Frank E., George E.L. New psychosocial treatments for the outpatient management of bipolar disorder // Psychopharmacol. Bull. 1996, 32, p Montgomery S.A., Schatzberg A.F., Guel fi J.D. et al. Pharmacotherapy of depression and mixed states in bipolar disorder // J. Affect. Disord. 2000, 59 (Suppl.), p Möller H.-J., Grunze H. Have some guidelines for the treatment of acute bipolar depression gone too far in the restriction of antidepressants?// Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 2000, 250, p Möller H.J., Bottlender R., Grunze H. et al. Are antidepressants less effective in the acute treatment of bipolar I compared to unipolar depression? // J. Affect. Disord. 2001, 67, p Nelson J.C. Overcoming treatment resistance in depression // J. Clin. Psychiatry. 1998a, 59 (Suppl. 16), p Nelson J.C. Treatment of antidepressant nonresponders: augmentation or switch? // J. Clin. Psychiatry. 1998b, 59 (Suppl. 15), p Nemeroff C.B., Evans D.L., Gyulai L. et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression // Am. J. Psychiatry. 2001, 158, p Neumann J., Seidel K., Wunderlich H.-P. Comparative studies of the effect of carbamazepine and trimipramine in depression // Emrich H.M., Okuma T., Müller A.A. (eds.). Anticonvulsants in affective disorders // Elsevier Science. Amsterdam, 1984, p Nolen W., Bloemkolk D. Treatment of bipolar depression, a review of the literature and a suggestion for an algorithm // Neuropsychobiology. 2000, 42 (Suppl. 1), p Peet M. Induction of mania with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants // Br. J. Psychiatry. 1994, 164, p Perry P.J. Pharmacotherapy for major depression with melancholic features: relative ef ficacy of tricyclic versus selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants // J. Affect. Disord. 1996, 39, p Pietzcker A., Gebhardt R. Depressive syndromes and scales in the AMDP-system // Acta. Psychiatr. Scand. 1983, Suppl. 310, p Post R., Leverich G., Nolen W. et al. (In Press) A reevaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: Data from the Stanley Bipolar Treatment Network. Bipolar disorders. 69. Quitkin F.M., Kane J., Rifkin A. et al. Prophylactic lithium carbonate with and without imipramine for bipolar 1 patients. A double-blind study // Arch. Gen. Psychiatry. 1981, 38, p Riemann D., Voderholzer U., Berger M. Sleep and sleep-wake manipulations in bipolar depression // Neuropsychobiology. 2002, 45 (Suppl. 1), p Rothschild A.J., Bates K.S., Boehringer K.L. et al. Olanzapine response in psychotic depression // J. Clin. Psychiatry. 1999, 60, p Sachs G.S. Bipolar mood disorder: practical strategies for acute and maintenance phase treatment // J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16, p. 32S 47S. 73. Sachs G.S., Lafer B., Stoll A.L. et al. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression // J. Clin. Psychiatry. 1994, 55, p Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A. et al. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000 // Postgrad Med. Spec. Report. 2000, p Schou M. Forty years of lithium treatment // Arch. Gen. Psychiatry. 1997, 54, p Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M. et al. Developing guidelines // BMJ. 1999, 318, p Shelton R.C. Mood-stabilizing drugs in depression // J. Clin. Psychiatry. 1999, 60 (Suppl. 5), p Simpson S.G., Jamison K.R. The risk of suicide in patients with bipolar disorders // J. Clin. Psychiatry. 1999, 60 (Suppl. 2), p Small J.G. Anticonvulsants in affective disorders // Psychopharmacol. Bull. 1990, 26, p Souza F.G., Goodwin G.M. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-analysis // Br. J. Psychiatry. 1991, 158, p Stromgren L.S., Boller S. Carbamazepine in treatment and prophylaxis of manic-depressive disorder // Psychiatr. Dev. 1985, 3, p Thies-Flechtner K., Müller-Oerlinghausen B., Seibert W. et al. Effect of prophylactic treatment on suicide risk in patients with major affective disorders. Data from a randomized prospective trial // Pharmacopsychiatry. 1996, 29, p Tohen M., Jacobs T.G., Grundy S.L. et al. Ef ficacy of olanzapine in acute bipolar mania: A double-blind, placebo-controlled study // Arch. Gen. Psychiatry. 2000, 57, p van Calker D., Berger M. Affektive Erkrankungen. Richtlinienentwurf der DGPPN. Steinkopff, Darmstadt Vieta E., Martínez-Arán A., Colom F. et al. Treatment of bipolar depression: paroxetine vs. venlafaxine // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000, 3 (Suppl. 1), p Vieta E., Goikolea J.M., Corbella B. et al. Risperidone safety and ef ficacy in the treatment of bipolar and schizoaffective disorders: results from a 6-month, multicenter, open study // J. Clin. Psychiatry. 2001a, 62, p Vieta E., Reinares M., Corbella B. et al. Olanzapine as longterm adjunctive therapy in treatment-resistant bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 2001b, 21, p Waldman I.D., Robinson B.F., Feigon S.A. Linkage disequilibrium between the dopamine transporter gene (DAT1) and bipolar disorder: extending the transmission disequilibrium test (TDT) to examine genetic heterogeneity // Genet. Epidemiol. 1997, 14, p Wehr T.A., Goodwin F.K. Can antidepressants cause mania and worsen the course of affective illness? // Am. J. Psychiatry. 1987, 144, p Weissman M.M. Interpersonal psychotherapy: current status // Keio J. Med. 1997, 46, p Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder // JAMA. 1996, 276, p Winsberg M.E., DeGolia S.G., Strong C.M. et al. Divalproex therapy in medication-naive and moodstabilizer-naive bipolar II depression // J. Affect. Disord. 2001, 67, p Yaroslavsky Y., Grisaru N., Chudakov B. et al. Is TMS therapeutic in mania as well as in depression? // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1999, (Suppl. 51), p Young L.T., Joffe R.T., Robb J.C. et al. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression // Am. J. Psychiatry. 2000, 157, p Zaretsky A.E., Segal Z.V., Gemar M. Cognitive therapy for bipolar depression: a pilot study // Can. J. Psychiatry. 1999, 44, p Zornberg G.L., Pope H.G. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research // J. Clin. Psychopharmacol. 1993, 13, p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 9

11 Gydymo rekomendacijos Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos II dalis: bipolinės manijos gydymas (patvirtinta 2003 m.) Heinz GRUNZE 1, Siegfried KASPER 2, Guy GOODWIN 3, Charles BOWDEN 4, David BALDWIN 5, Rasmus LICHT 6, Eduard VIETA 7, Hans-Jürgen MÖLLER 1, WFSBP bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė 8 1 Liudviko-Maksimiliano universiteto Psichiatrijos departamentas, Miunchenas, Vokietija 2 Vienos universiteto Bendrosios psichiatrijos departamentas, Viena, Austrija 3 Oksfordo universiteto Psichiatrijos departamentas, Varnefordo ligoninė, Oksfordas, Jungtinė Karalystė 4 Teksaso sveikatos mokslų centro universiteto Psichiatrijos departamentas, San Antonio, JAV 5 Southemptono universiteto Psichikos sveikatos departamentas, Karališkoji pietų Hempšyro ligoninė, Southemptonas, Jungtinė Karalystė 6 Aarhus universiteto Psichiatrijos ligoninė, Risskov, Danija 7 Klinikinės ligoninės Psichiatrijos departamentas, Barselona, Ispanija 8 WFSBP bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė: Siegfried Kasper (pirmininkas;; Austrija), Guy Goodwin (vicepirmininkas;; Jungtinė Karalystė), Charles Bowden (vicepirmininkas;; JAV), Heinz Grunze (sekretorius;; Vokietija), Hans-Jürgen Möller (buvęs WFSBP prezidentas; Vokietija) Hapog Akiskal (JAV), Herve Allain (Prancūzija), Jose Ayuso-Gutierrez (Ispanija), David Baldwin (Jungtinė Karalystė), Peer Bech (Danija), Otto Benkert (Vokietija), Michael Berk (Pietų Afrika), Istvan Bitter (Vengrija), Marc Bourgeois (Prancūzija), Graham Burrows (Australija), Joseph Calabrese (JAV), Giovanni Cassano (Italija), Marcelo Cetkovich-Bakmas (Argentina), John Cookson (Jungtinė Karalystė), Delcir da Costa (Brazilija), Mihai George (Rumunija), Frank Goodwin (JAV), Gerado Heinze (Meksika), Teruhiko Higuchi (Japonija), Robert Hirschfeld (JAV), Cyril Hoeschl (Čekijos Respublika), Edith Holsboer-Trachsler (Šveicarija), Kay Jamison (JAV), Cornelius Katona (Jungtinė Karalystė), Martin Keller (JAV), Parmanand Kulhara (Indija), David Kupfer (JAV), Yves Lecruibier (Prancūzija), Brian Leonhard (Airija), Rasmus Licht (Danija), Odd Lingjaerde (Norvegija), Henrik Lublin (Danija), Mario Maj (Italija), Julien Mendlewicz (Belgija), Philip Mitchell (Australija), Stuart Montgomery (Jungtinė Karalystė), Charles Nemeroff (JAV), Willem Nolen (Olandija), David Nutt (Jungtinė Karalystė), Eugene Paykel (Jungtinė Karalystė), Michael Philipp (Vokietija), Robert Post (JAV), Stanislaw Puzynski (Lenkija), Zoltan Rihmer (Vengrija), Janusz Rybakowski (Lenkija), Peer Vestergaard (Danija), Eduard Vieta (Ispanija), Jörg Walden (Vokietija), Peter Whybrow (JAV), Kazuo Yamada (Japonija) SANTRAUKA Šias praktines biologinio, daugiausia farmakologinio, bipolinės manijos gydymo rekomendacijas parengė Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų rengimo darbo grupė. Jų paskirtis pateikti sistematizuotą visų mokslinių įrodymų, susijusių su bipolinės manijos gydymu, apžvalgą. Duomenys, naudoti rengiant šias rekomendacijas, paimti iš MEDLINE ir EMBASE duomenų bazių, svarbiausių pastarojo meto konferencijų bei įvairių nacionalinių ir tarptautinių gydymo rekomendacijų. Jų mokslinis pagrįstumas buvo suskirstytas į keturis įrodymų lygius (nuo A iki D). Kadangi šios rekomendacijos skirtos klinikiniam SUMMARY Identical to the preceding guidelines of this series, these practice guidelines for the biological, mainly pharmacological treatment of acute bipolar mania were developed by an international Task Force of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Their purpose is to supply a systematic overview of all scienti fic evidence pertaining to the treatment of acute mania. The data used for these guidelines have been extracted from a MEDLINE and EMBASE search, from recent proceedings of key conferences, and from various national and international treatment guidelines. Their scienti fic rigor was categorised into four levels of evidence (A-D). As these guidelines are intended for clinical use, the scienti fic evidence was finally not Adresas korespondencijai: Dr. med. Heinz Grunze, Department of Psychiatry Ludwig-Maximilians-University, Nussbaumstrasse 7, Munich, Germany. Tel.: , faksas: , el.paštas: grunze@psy.med.uni-muenchen.de Padėkos Specialią padėką norime pareikšti asmenims, kurių pagalba buvo labai vertinga ruošiant šias rekomendacijas: David Baldwin, Rasmus Licht ir Eduard Vieta už jų platų mokslinį indėlį;; Jacqueline Klesing ir Ilka Lachmair (Miunchenas) už pagalbą redaguojant. 10 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

12 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. II dalis darbui, moksliniai įrodymai nei tik sugraduoti, bet ir praktiniais sumetimais pakomentuoti darbo grupės ekspertų. Raktažodžiai: bipolinis sutrikimas, manija, ūminės fazės gydymas, įrodymais pagrįstos rekomendacijos, farmakoterapija, antipsichotikai, nuotaikos stabilizatoriai, elektrokonvulsinė terapija. only graded, but has also been commented by the experts of the task force to ensure practicability. Key words: bipolar disorder, mania, acute treatment, evidence-based guidelines, pharmacotherapy, antipsychotics, mood stabiliser, electroconvulsive therapy. ĮVADAS IR METODAI Ši bipolinio sutrikimo farmakologinio gydymo WFSBP nuorodų dalis yra skirta manijai. Pagrindas ir priežastys, paskatinę tokių gydymo rekomendacijų publikaciją, yra nurodyti pirmojoje straipsnio dalyje, kuri skirta bipolinio sutrikimo depresijai gydyti (Grunze ir kt., 2002). Trumpai tariant, įrodymų gradacija pagrįsta schizofrenija sergančių Pacientų ligos baigčių tyrimo komandos (angl. Patient Outcome Research Team, PORT) parengtomis gydymo rekomendacijomis (Lehman ir Steinwachs, 1998). Šiose rekomendacijose klinikinė patirtis suderinta su įrodymais pagrįstos medicinos elementais;; ir jos taip pat naudotos rengiant Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) bipolinio (Grunze ir kt., 2002) ir unipolinio afektinio sutrikimo gydymo rekomendacijas (Bauer ir kt., 2002): A lygis: Gerai tyrimais pagrįsti įrodymai. Tai reiškia, kad efektyvumo įrodymai buvo pagrįsti mažiausiai trimis gerai metodologiškai parengtais tyrimais, tarp jų ne mažiau nei vienu placebu kontroliuojamu ir ne mažiau nei dviem palyginamaisiais standartinio gydymo tyrimais. Tyrimų metu turėjo būti laikomasi tokių kriterijų, kaip pakankama tiriamųjų imtis ir tyrimo trukmė, atsitiktinis paskirstymas į gydomąją ar dvigubai aklą grupes. B lygis: Pakankamai tyrimais pagrįsti įrodymai. Šie įrodymai pagrįsti mažiausiai dviem atsitiktinių imčių dvigubai aklais (AIDA) tyrimais, kurie galėjo ir neatitikti kai kurių A lygio kriterijų (pavyzdžiui, maža tiriamųjų imtis arba neatlikta kontrolė placebu), arba vienu AIDA tyrimu ir mažiausiai vienu didelės apimties perspektyviuoju tyrimu. C lygis: Vienas AIDA tyrimas su palyginimu, vienas atviras perspektyvusis tyrimas arba du atviri perspektyvieji tyrimai su daugiau nei 10 tiriamųjų. D lygis: Rekomendacijos pagrįstos perspektyviuoju tyrimu, atliktu ne mažiau kaip su 10 pacientų, arba didelės apimties retrospektyviąja duomenų analize ir patvirtintos ekspertų. Remiantis klinicistų nuomone, ūminė bipolinė manija galėtų būti skirstoma į maniją su euforija (klasikinę), maniją su disforija, mišrias būkles, maniją su psichoze arba katatonijos požymiais bei maniją greitos ciklų kaitos sutrikimo sudėtyje. Jei šių subtipų egzistavimas būtų patikimai pagrįstas, jie galėtų paveikti ne tik klasi fikaciją, bet ir gydymo pasirinkimą (Dilsaver ir kt., 1999). Ilgametė klinikinė patirtis, vartojant įvairius nuotaikos stabilizatorius, rodo, kad vaistas, kuris buvo veiksmingas gydant vieną manijos manifestą, nebūtinai bus veiksmingas gydant viso spektro manijos pasireiškimus. Čia pateikti manijos su euforija (klasikinės), manijos su disforija, mišrių būklių, manijos su psichoze arba katatonijos požymiais, manijos greitos ciklų kaitos sutrikimo sudėtyje bei hipomanijos gydymo algoritmai. Kad ir kaip būtų, reikalingas atsargumas. Manijos būklės tikrai nėra monolitinės, bet joms taip pat nėra būdingi aiškūs klinikiniai savitumai. Paskutinė manijos simptomų analizė parodė, kad yra 5 aiškūs, kliniškai įvertinami veiksniai, formuojantys manijos sindromą, tai: disforinė nuotaika, psichomotorinis sujaudinimas, psichozė, padidėjusi hedoninė funkcija ir dirgli agresija (Cassidy ir kt., 1998). Nėra nustatyta, kad kuris nors iš minėtų veiksnių parodytų manijos sunkumą. Taip pat nėra aiškiai apibrėžto, tradicinio ligos simptomų vertinimo, sergant manija. Naujausias atradimas dviejų mišrių manijos formų pristatymas. Pirmosios atveju dominuoja sunkios depresijos epizodas su įtampos, irzlaus priešiškumo periodais ir paranoja, kai visiškai prarandamas humoro jausmas ir nėra euforijos. Antruoju atveju vyrauja tikrai nesuderinamų afektų mišinys: klasikinės manijos simptomai su euforija, pakilia nuotaika, humoru, grandioziniais planais, psichoze ir psichomotoriniu aktyvumu, nesunkiai pereinantys į paprastai vidutinio sunkumo depresijos epizodą su įtampa, nerimu ir dirglumu. Pagal DSM-III-R kriterijus tokių dviejų manijos formų neišskiriama (Cassidy ir kt., 2001). Tol, kol skirtingi manijos subtipai nebus pripažinti, tol nebus atliekami papildomi tyrimai, kad būtų nustatyti veiksmingi gydymo būdai, parodysiantys, kad skirtingas gydymas duos skirtingą atsaką ir kad tai realu, o ne tik menama. ŪMINĖS BIPOLINĖS MANIJOS GYDYMAS Manija su euforija (klasikinė) Tradiciškai I tipo bipolinis sutrikimas su euforine manija ilgą laiką buvo laikomas klasikiniu, ir tik toks manijos variantas nulemdavo bipolinio sutrikimo diagnozę. Kitokia manifestacija pasireiškiantis bipolinio spektro sutrikimas, pvz., 2 tipo bipolinis sutrikimas arba bipolinis sutrikimas su psichozine manija, dažniausiai būdavo klasi fikuojami kaip rekurentinė depresija arba schizofrenija. Iki šiol daugumos manijai gydyti skiriamų preparatų tyrimų rezultatai rodė ypatingą ličio preparatų veiksmingumą gydant maniją su euforija. Mūsų literatūros duomenimis, atlikti 26 tyrimai (iš jų mažiausiai 13 yra atlikti kontroliuojant placebu), kurie rodo, kad, gydant ūminę euforinę maniją, ličio veiksmingumas didesnis arba ekvivalentiškas, palyginti su placebu (penki bandymai), antipsichotikais, karbamazepinu ar valproatais (Bowden, 1995;; Poolsup ir kt., 2000;; McElroy ir kt., 1996). Vieninteliai metodologiniai spąstai šioje situacijoje jog tėra tik vienas trigubas ličio veiksmingumo tyrimas, atliktas kontroliuojant placebu ir lyginant su veikliąja medžiaga (Bowden ir kt., 1994). Tačiau litis vis dėlto lieka pirmos eilės vaistu gydant bipolinio sutrikimo maniją su euforija (A lygis). Kiti preparatai, kvali fikuojami A lygiu, apima iš dalies valproatus (Emrich ir kt., 1980;; Freeman ir kt., 1992;; Pope ir kt., 1991;; Bowden ir kt., 1994) ir kai kuriuos atipinius antipsichotikus, ypač olanzapiną (Tohen ir kt., 1999;; Tohen ir kt., 2000). Palyginti su ličiu, valproatų veikimo pradžia yra labai greita, o platus jų terapinis spektras neriboja gydymo strategijos pasirinkimo (Keck ir kt., 1993). Ličio ir valproatų veiksmingumas praktiškai ekvivalentiškas. Valproatai galėtų būti pirmos eilės preparatai gydant ūminę euforinę maniją tiems ligoniams, kuriems yra buvę daugkartinių (>8) manijos epizodų (Swann ir kt., 2000a) arba daugiau nei 4 depresijos epizodai (Swann ir kt., 2000b), arba tiems, kuriems pro filaktika ličiu nebuvo veiksminga. BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 11

13 Gydymo rekomendacijos Pastaruoju metu atipiniai antipsichotikai olanzapinas (Tohen ir kt., 1999;; Berk ir kt., 1999;; Tohen ir kt., 2000) ir risperidonas (Sachs ir kt., 2002;; Yatham, 2000;; Segal ir kt., 1998) priskiriami A lygio veiksmingiems medikamentams manijai gydyti. Vienas nepublikuotas kontroliuotas tyrimas su pacientais, sirgusiais bipoliniu sutrikimu, parodė, kad ziprazidonas taip pat pasižymi antimaniakiniu veikimu (Keck ir Ice, 2000, C lygis). Olanzapinas jau yra FDA (JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba) patvirtintas vaistas manijai gydyti. Kol kas yra abejonių dėl visų pastarųjų kontroliuojant placebu atliktų tyrimų klinikinio patikimumo. Jie pasižymi aukštais iškritimo iš tyrimo (angl. drop-out) rodikliais (apie 50 proc. per tris savaites). Taip pat kol kas yra per mažai patirties, kaip naujesni atipiniai antipsichotikai dera su kitais standartiniais gydymo būdais. Taigi olanzapino pranašumui, palyginti su ličiu, vertinti yra atliktas mažas placebu nekontroliuotas tyrimas (Berk ir kt., 1999) bei du nepatikimi (dėl nepakankamų dozių) valproatų tyrimai. Pagrindiniai argumentai už atipinių antipsichotikų vartojimą yra geras vaistų toleravimas, kai vartojamos dozės, rekomenduojamos schizofrenijai gydyti (kurios gali būti per mažos nuo sunkios manijos), ir sąlyginai greita veikimo pradžia. Tačiau jų veikimo potencija gydant ūminę maniją dar turėtų būti tiriama ir ypač lyginama su tipiniais antipsichotikais. Mūsų literatūros duomenimis, mažiausiai 17 dvigubai aklų kontroliuojamų tyrimų buvo atlikta siekiant nustatyti, karbamazepinas ar okskarbazepinas yra veiksmingesnis gydant ūminę maniją. Bet kuriuo atveju karbamazepinas niekada nebuvo tirtas atliekant paralelinių grupių tyrimą kontroliuojant placebu (Licht, 1998). Jis gali būti selektyviai naudingas gydant pacientus, kuriems pasireiškia euforinė manija (B lygis, Keck ir McElroy, 1996;; Post ir kt., 1996;; Emillien ir kt., 1996) ir jo skyrimas turėtų būti tęsiamas tais atvejais, kai karbamazepino anksčiau buvo skiriama pro filaktiškai. Kita vertus, jis neturi jokio ypatingo pranašumo, palyginti su kitomis gydymo alternatyvomis. Iš tikrųjų naujas nedidelis kontrolinis tyrimas parodė, jog valproatai yra veiksmingesni nei karbamazepinas gydant ūminę maniją (Vasudev ir kt., 2000). Karbamazepino vartojimą taip pat komplikuoja jo sąveika su kitais preparatais, pvz., su antipsichotikais, kai, veikdamas per citochromo P450 sistemą (Hesslinger ir kt., 1999), karbamazepinas labai sumažina antipsichotikų koncentraciją kraujo plazmoje, kartu turbūt ir jų veiksmingumą. Yra įrodyta, kad, gydant maniją su euforija, dideliu efektyvumu (A lygis) pasižymi litis, valproatai, olanzapinas, risperidonas, nuosaikiu (B lygis) karbamazepinas ir tikėtinas efektyvumas (C lygis) yra ziprazidono. Tipiniai didelės potencijos antipsichotikai labai universaliai vartojami, yra įrodymų apie jų efektyvumą (atsitiktinės atrankos būdu atliktų tyrimų, kur risperidonas buvo priskirtas nuotaikos stabilizatoriams, o haloperidolis buvo palyginamasis vaistas (Sachs ir kt., duomenys iš spaudos). Remiantis šio tyrimo rezultatais, haloperidolis buvo daug pranašesnis už placebą. Kol kas senųjų antipsichotikų padėtis išlieka neaiški, nes efektyvumo įrodymų kokybė yra stebėtinai silpna: pvz., niekada formaliai neįrodyta, kad haloperidolis pranašesnis už placebą atliekant lyginamuosius tyrimus, kai buvo skiriama monoterapija gydant maniją, tuo tarpu kartu su ličiu jis lieka auksiniu gydymo standartu. Kad ir kaip būtų, tipinių antipsichotikų didelėmis dozėmis turėtų būti skiriama tik esant sunkioms manijos formoms, kai neišvengiama jų skirti parenteriniu būdu. Tokiu atveju vaistų vartojimas turėtų būti apribotas iki keleto savaičių, kad būtų išvengta vėlyvųjų diskinezijų (VD). VD skaičius gali būti padidėjęs bipolinio sutrikimo atveju (Mukherjee ir kt., 1986). VD etiologija išlieka neaiški, tačiau manoma, kad jos išsivysto dėl ilgalaikės dopamino receptorių blokados. Kol kas nėra nustatytas rizikos laipsnis tų atipinių antipsichotikų, kurie pasižymi dideliu D 2 receptorių a finitetu. Svarbiausia, kalbant apie atipinius vaistus, tai, kad įmanoma pasiekti antipsichozinį ir antimaniakinį poveikį, nesukeliant sunkių ekstrapiramidinių simptomų (EPS). Tai leidžia numanyti, kad tipiniai antipsichotikai, skiriami mažomis dozėmis, galėtų būti protinga alternatyva atipiniams antipsichotikams (Geddes ir kt., 2000). Tai galėtų būti taikoma tiek manijai, tiek schizofrenijai. Manija su disforija ir mišrūs epizodai Šios dvi formos aptariamos po viena antrašte. Pagal DSM- IV kriterijus, mišrūs epizodai leidžia suprasti, kad manijos epizodo bei depresijos epizodo diagnostiniai kriterijai (išskyrus trukmės kriterijus) yra nustatomi tuo pat metu. Manija su disforija apibūdina maniją su depresijos ir disforijos bruožais, kurie yra nepakankamai ryškūs arba nepakankamos trukmės, kad atitiktų didžiosios depresijos epizodo kriterijus (Arnold ir kt., 2000). Disforinė manija ir mišrūs epizodai toli gražu nebuvo intensyvių tyrimų ar kontrolinių bandymų subjektas. Todėl iki šiol yra gana ribotas įrodymų skaičius, kad vienas kuris nors preparatas yra pranašesnis už kitus. Vieno įtakingo valproatų efektyvumą nagrinėjusio tyrimo, kaip ir kelių senesnių tyrimų (Swan ir kt., 1997a), antrinė analizė (Secunda ir kt., 1987;; Himmelhoch ir Gar finkel, 1986) parodė, kad litis nebūtinai visada bus veiksmingas, kad valproatai, karbamazepinas, olanzapinas ir risperidonas pacientams, sergantiems šiomis ligos formomis, gali būti efektyvesni nei litis (Freeman ir kt., 1992;; Swann ir kt., 1997b;; Goldberg ir kt., 1998;; Tohen ir kt., 2000;; Benabarre ir kt., 2001, C lygis). Tipinių antipsichotikų skyrimas, ypač didelėmis dozėmis, gali sukelti disforijos ar depresijos paūmėjimą, todėl geriau būtų to vengti (Whitlock ir Evans, 1978). Manija su psichoze Manija su psichoze dar visai neseniai bendru sutarimu pradėta traktuoti kaip bipolinio sutrikimo manijos subtipas. Nėra aišku, ar antrinės didybės kliedėjimo idėjos (dažniausia klinikinė psichozės išraiška) yra kokybinis žymuo, ar labiau ligos sunkumo požymis. Kita vertus, pirmos eilės simptomai taip pat išryškėja ir manijos atvejais, dėl to sunkiau ją atskirti nuo schizofrenijos. Taigi manijos su psichoze diagnozė tarsi sujungia šias kliniškai skirtingas būkles. Kaip gydant mišrias būkles, taip ir maniją su psichoze, nėra aiškaus patvirtinimo, kuris preparatas pranašesnis už kitus. Tipiniai antipsichotikai, šiuo atveju pimozidas, gali būti pranašesnis už litį, kaip parodė Northwick Park funkcinis psichozės tyrimas (Johnstone ir kt., 1988). Kai kurios direktyvos palankesnės antikonvulsantams nei ličiui, esant psichozės simptomams (pvz., Kusumakar ir kt., 1997). Remiantis kitomis rekomendacijomis, nuo pat gydymo pradžios indikuotina valproato arba ličio derinys su antipsichotiku (Keck ir McElroy, 1996). Kiek monoterapijos tyrimai rodo, vieno atsitiktinės atrankos būdu atlikto, tačiau ne aklo tyrimo duomenimis, valproatai savo efektyvumu prilygsta haloperidoliui (McElroy ir kt., 1996a, C lygis). Kad ir kaip norėtųsi manyti, kad visi atipiniai antipsichotikai yra veiksmingi gydant maniją su psichoze, tačiau vienareikšmiškų kontroliuotų 12 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

14 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. II dalis tyrimų šioje srityje kol kas dar nėra. Kad ir kaip būtų, dviejų placebu kontroliuojamų olanzapino tyrimų bei kontroliuotų risperidono tyrimų retrospektyvioji analizė parodė, kad, lyginant maniją su ir be psichozės, terapinis atsakas panašus (C lygis). Manijos sunkumo laipsnis Paskutinės Šiaurės Amerikos gydymo rekomendacijos beveik vienareikšmiškai kaip pirmos eilės vaistą manijai gydyti nurodo litį arba valproatą ( nuotaikos stabilizatorių ). Nepaisant to, manija sergantys pacientai vis dar plačiai gydomi tipiniais antipsichotikais. Pavyzdys galėtų būti Vienos universiteto Psichiatrijos ligoninė, kurioje m. 60 proc. manija sirgusių pacientų buvo gydomi tipiniais antipsichotikais (Letmaier, asmeninis pokalbis). Kitur šie rodikliai gali būti dar didesni (pvz., Skandinavijos gydymo įstaigose tokių ligonių skaičius siekia 89 proc., Licht ir kt., 2004). Kurie vaistai bus pirmos eilės, nulemia ne tik klinikiniai simptomai, bet ir elgesio sutrikimų sunkumas. Dauguma gydymo algoritmų yra paremti kontroliuotais tyrimais, atliktais su lengva ar vidutinio sunkumo manija sergančiais pacientais, kurie dar yra pakankamai kritiški, kad pateiktų informatyvius duomenis. Klinikinėje praktikoje konkretus vaistas pasirenkamas atsižvelgiant į klinikos sunkumą. Ultratrumpam gydymui, kai pacientas yra itin sujaudintas arba agresyvus, prioritetas suteikiamas tipiniams antipsichotikams (Licht, 1998), kurie yra veiksmingesni už litį (Prien ir kt., 1972;; Gar finkel ir kt., 1980). Pacientams, kurie yra sunkios manijos būklės, tačiau vis dar savanoriškai vartoja vaistų, alternatyvus gydymas galėtų būti litis (Keck ir kt., 2001), valproatai (Keck ir kt., 1993;; Grunze ir kt., 1999) arba karbamazepinas (Dose ir Emrich, 1995). Nors kontroliniai tyrimai parodė, jog atipiniai antipsichotikai yra veiksmingi gydant lengvas ir vidutinio sunkumo manijos formas, sunku tvirtinti, kad jie tokie pat veiksmingi ir gydant sunkią maniją (Licht ir kt., 1997). Trūksta klinikinės patirties parenkant dozes, dozės didinimas gali sukelti QT pailgėjimą. Šiuo metu atipiniai antipsichotikai, atrodo, tinkamesni švelnioms manijos formoms ir hipomanijai gydyti. Išimtis gali būti tik klozapinas, kuris pasirodė veiksmingas gydant atsparias manijos formas, tiek su euforija, tiek su disforija. Tokie buvo atvirų perspektyviųjų tyrimų rezultatai (C lygis, Calabrese ir kt., 1996;; Green ir kt., 2000;; Müller ir Heipertz, 1977;; Suppes ir kt., 1992;; Antonacci ir Swartz, 1995). Hipomanija Hipomanija paprastai nereikalauja neatidėliotino gydymo didelėmis dozėmis. Geriausia rekomendacija tokiu atveju yra patikrinti iki tol vartoto nuotaikos stabilizatoriaus kiekį kraujo plazmoje ir, atsižvelgiant į rezultatus, padidinti vaisto dozę. Jei pacientas iki tol tokių medikamentų nevartojo, tikslinga skirti tokio vaisto, kuris būtų tinkamas ir pro filaktikai. Kadangi dauguma pacientų, kuriems pasireiškia hipomanijos simptomų, gali sirgti ciklotimija, turėtų būti apsvarstyta skirti veiksmingų preparatų gydant nuo ciklotimijos ir paskirta ilgalaikė terapija. Atviri tyrimai parodė mažų ličio arba valproatų dozių veiksmingumą (Deltito, 1993;; Jacobsen, 1993;; Akiskal, 2001). Taip pat yra įrodymų, kad ir risperidonas veiksmingai gydo hipomaniją (Vieta ir kt., 2001). Jei tolimesnė pro filaktika nėra planuojama, trumpalaikė terapija valproatu arba atipiniu antipsichotiku gali būti tinkamiausia (D lygis), kadangi abu yra vienodai gerai toleruojami, saugūs, pakankamai greita veikimo pradžia, sumažina hipomanijos progresavimą ir manijos pasireiškimą per keletą dienų. Manija greitos ciklų kaitos bipolinio sutrikimo sudėtyje Pacientų, kuriems yra greita ciklų kaita, gydymas yra tam tikras iššūkis (Knoll ir kt., 1998). Skiriant tipinių antidepresantų yra didelė priešingos fazės pasireiškimo ar greitos ciklų kaitos atsiradimo rizika (Wehr ir Goodwin, 1979;; Altshuler ir kt., 1995). Greitos ciklų kaitos bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų gydymas ličiu dažnai būna nesėkmingas (Calabrese ir Woyshville, 1995). Deja, kol kas nebuvo atlikta dvigubai aklų kontroliuotų tyrimų, vertinančių pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu su greita ciklų kaita, manijos gydymą. Tačiau yra daug duomenų, kurie rodo valproatų efektyvumą gydant tokio tipo maniją. Tokius tyrimų rezultatus paremia ir klinikinė praktika, tai savo straipsniuose plačiai aprašo Calabrese (Calabrese ir kt., 1993) (C lygis). Aprašyta, kad ir karbamazepinas tokiais atvejais veiksmingas (Joyce, 1988) (D lygis). Sunkiai pagydomais atvejais pasirodė efektyvus klozapinas (Suppes ir kt., 1994;; Calabrese ir kt., 1991;; Frye ir kt., 1996;; Lancon ir Llorca, 1996), valproato ir ličio derinys taip pat gali būti naudingas (Sharma ir kt., 1993) (D lygis). Probleminis ne tik manijos manifesto, bet ir palaikomasis gydymas. Rekomenduotinas lamotrigino skyrimas nuslūgus iki hipomanijos, ypač esant II tipo bipoliniam sutrikimui (Calabrese ir kt., 2000). Greita ciklų kaita, atrodo, būdingesnė pacientams, kuriems pasireiškia hipotireozė, todėl tikslinga augmentacija didelėmis tiroksino dozėmis jau ankstyvojoje gydymo stadijoje (Bauer ir Whybrow, 1990;; Bauer ir kt., 1990). TOLERANCIJA IR SAUGUMAS Pacientams ir jų artimiesiems svarbu, kad skiriamas vaistas būtų gerai ištirtas. Tai neišvengiamai daro įtaką terapiniam bendradarbiavimui bei pasitikėjimui. Vartojant dopamino blokatorių, iškyla EPS bei ilgalaikių vėlyvųjų diskinezijų išsivystymo rizika. Manijos gydymas didelėmis antipsichotikų dozėmis, kaip ilgus metus buvo priimta daugelyje šalių, neturėtų būti pirmos eilės metodas didžiajai daliai tų ligonių, kurie sutinka vartoti vaistų. Toks metodas turėtų būti pasirenkamas įvertinus, ar potencialus terapinis poveikis viršys galimą šalutinių poveikių riziką. Mažos dozės iki slenkstinių išsivystyti EPS gali būti skiriamos, jei tik užtikrinama pakankama stebėsena. Mes vis labiau tikimės, kad atipiniai vaistai pasirodys priimtinesni ten, kur tai įmanoma. Pacientams, kurie vaistų vartoja nereguliariai ir kuriems yra didelė rizika perdozuoti, neturėtų būti skiriama ličio dėl jo siauro terapinio lango. Didėja susirūpinimas dėl ilgalaikio gydymo antrinės įtakos bendrai fizinei sveikatai. Be kosmetinių problemų, pacientai, vartojantys svorį didinančių medikamentų, labiausiai pabrėžia nutukimą. Tai aprašoma daugelyje bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijų. Nors problema ypač aktuali tose šalyse, kur nutukimas ir taip labai paplitęs, tai yra potenciali problema visiems, vartojantiems preparatų, didinančių svorį. Ilgą laiką vartojami litis, valproatai ir kai kurie antipsichotikai didina svorį. Svorio augimas dažnai sukelia metabolinius šalutinius poveikius (pvz., angliavandenių toleravimo sutrikimą/2 tipo cukrinį diabetą ir hiperlipidemiją) bei hipertenziją. Rimtiems rūkaliams, o tarp sergančiųjų afektiniais sutrikimais ši priklausomybės rūšis tikrai labai dažna, padidėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Ne tik tricikliai antidepresantai, bet ir daugelis antipsichotikų gali nulemti QT intervalo pailgėjimą. Atitinkamas stebėjimas ir lai- BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 13

15 Gydymo rekomendacijos ku suteiktas patarimas turėtų būti geros psichiatrinės priežiūros dalis. Renkantis pirmos eilės medikamentą, turėtų būti atsižvelgiama ne tik į vaisto veiksmingumą, bet ir į paciento asmeninius poreikius bei jo jautrumą šalutiniams poveikiams. Šalutiniai poveikiai dažniausiai būna speci fiški konkretiems vaistams. Paprastai vaisto vartojimas tokiu atveju nutraukiamas. Visi klasikiniai nuotaikos stabilizatoriai (litis, valproatai, karbamazepinas) veikia teratogeniškai, ypač vartojami pirmąjį nėštumo trimestrą, todėl, jei tik įmanoma, jų vartojimas turėtų būti nedelsiant nutrauktas, vos pastojus. Dabar manoma, kad litis yra saugesnis už antikonvulsantus (Cohen ir kt., 1994). Benzodiazepinai ir tipiniai antipsichotikai yra pakankamai saugūs, todėl gali būti gelbstinti priemonė esant manijos protrūkiui. Didėja susirūpinimas, kad bipolinio sutrikimo pradžia ankstėja (Kessler ir kt., 2001). Yra suaugusiųjų pacientų gydymo ličiu, valproatais, karbamazepinu ir atipiniais antipsichotikais patirties (James ir Javaloyes, 2001;; Kowatch ir kt., 2000;; Chang ir Ketter, 2000). Geriatriniams pacientams ličio reiktų skirti atsargiai, atsižvelgiant į jų susilpnėjusią inkstų funkciją, vandens ir elektrolitų balanso ypatumus, stipresnius kognityvinių funkcijų sutrikimus. Valproatai arba mažos atipinių antipsichotikų dozės tokiems pacientams tiktų labiau (Amaan ir kt., 2000). I. Li/VPA/AAP/CBZ Papildomas gydymas: +BZD; +AP KITI GYDYMO BŪDAI Mažų atvirų tyrimų ir klinikinių atvejų aprašymai nurodo psichofarmakoterapijos alternatyvas (pvz., antikonvulsantus, tokius kaip fenitoinas, okskarbazepinas, gabapentinas, klonazepamas, zonisamidas, topiramatas;; PK (proteinkinazės) inhibitoriai (pvz., tamoksifenas), omega-3 riebalų rūgštys, kalcio antagonistai, klonidinas, metisergidas ir t.t.). Tačiau duomenų kol kas dar per mažai. Manijai gydyti efektyviausias metodas pasirodė elektrokonvulsinė terapija (EKT), kurios veiksmingumas buvo nustatytas atsitiktinai. Šis alternatyvus gydymo metodas dažniausiai pasirenkamas, kai kiti gydymo metodai neveiksmingi (Small ir kt., 1988;; Black ir kt., 1987;; Mukherjee ir kt., 1994, C lygis). Šis metodas turėtų būti pasirenkamas sutikus pacientui ir tik tuo atveju, kai prieš tai gydyta neveiksmingai. Yra aprašyti klinikiniai atvejai, kada, gydant maniją, veiksminga pasirodė transkranialinė magnetinė stimuliacija (Yaroslavsky ir kt., 1999;; Pridmore ir Belmaker, 1999), tačiau šis metodas gali būti sunkiai pritaikomas praktikoje ligoniams, sergantiems sunkia manija. Tą patį galima būtų pasakyti ir apie tinkamesnę psichoterapiją, kurią bandoma skirti šalia bazinės elgesio terapijos (koreguojant miego ir būdravimo ciklą, siekiant išvengti hiperstimuliacijos ir t.t.). IŠVADOS Svarbiausi šiuolaikinio manijos gydymo žingsniai: manijos subtipo nustatymas;; ligos trukmės nustatymas;; nors pradžioje gydymas dažnai būna priverstinis, tačiau vėliau jis turėtų būti derinamas su pačiu pacientu, atsižvelgiant į individualią toleranciją. Jei pacientui taikyta pro filaktinė dozė buvo pakankama ir gerai toleruojama, prieš ją padidinant, tai reikėtų gerai apsvarstyti. Jei pacientas nevartojo pro filaktinės vaisto dozės, derėtų iš anksto gerai įvertinti ligos eigą ir planuojamą gydymą. Žinoma, kad II. III. Ligi šiol gydymas buvo sėkmingas, tačiau atsakas lėtas. Derinys su antru NS arba AAP Inicijuotas arba tęstinis gydymas nesėkmingas. Keisti NS Derinys su antru NS arba AAP I. II. Li/VPA/CBZ Dviejų NS derinys, pageidautina antikonvulsantas + Li Papildomas gydymas: +BZD; +AP Pereina į sunkią maniją III. EKT Įrodymų lygis A Įrodymų lygis B NS: Nuotaikos stabilizatorius Li: Litis CBZ: Karbamazepinas VPA: Valproatai AAP: Atipinis antipsichotikas Įrodymų lygis C Įrodymų lygis D Papildomai, jei reikia simptomų kontrolei: BZD: Benzodiazepinai AP: Antipsichotikas (pageidautina nestiprus tipinis arba atipinis) 1 pav. Lengva ir vidutinė manija Įrodymų lygis A Įrodymų lygis B NS: Nuotaikos stabilizatorius Li: Litis CBZ: Karbamazepinas VPA: Valproatai EKT: Elektrokonvulsinė terapija 2 pav. Sunki manija Įrodymų lygis C Įrodymų lygis D Papildomai, jei reikia simptomų kontrolei: BZD: Benzodiazepinai AP: Antipsichotikas (pageidautina atipinis arba stiprus tipinis, taip pat ir injekuojamas, jei indikuotina) 14 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

16 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, David BALDWIN, Rasmus LICHT ir kt. Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. II dalis skiriasi klasikinio I tipo bipolinio sutrikimo ir greitos ciklų kaitos bipolinio sutrikimo, kurio metu dažnai būna atipinių požymių (pvz., manija su psichoze), gydymas. Litis galėtų būti pasirenkamas gydant ūminį manijos epizodą, tuo tarpu gydant ne klasikiniais simptomais pasireiškiančią maniją, geresnis atsakas gaunamas skiriant antikonvulsantų ir galbūt atipinių antipsichotikų. Siūlomo laipsniško išmintingo medikamentinio gydymo algoritmo santrauka pateikiama 1 ir 2 pav. Vertė gyd. Rasa Adomaitytė LITERATŪRA: 1. Akiskal H. Dysthymia and cyclothymia in psychiatric practice a century after Kraepelin // J. Affect. Disord. 2001, 62, p Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S. et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited // Am. J. Psychiatry. 1995, 152, p Amann B., Schlösser S., Sterr A. et al. Anticonvulsants in the treatment of aggression in the demented elderly // Psychiatric. Networks. 2000, 3, p Antonacci D.J., Swartz C.M. Clozapine treatment of euphoric mania // Ann. Clin. Psychiatry. 1995, 7, p Arnold L.M., McElroy S.L., Keck P.E. The role of gender in mixed mania // Compr. Psychiatry. 2000, 41, p Bauer M.S., Whybrow P.C. Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: a preliminary study // Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47, p Bauer M.S., Whybrow P.C., Winokur A. Rapid cycling bipolar affective disorder. I. Association with grade I hypothyroidism // Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47, p Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive disorder, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorde // World J. Biol. Psychiatry. 2002, 3, p Benabarre A., Vieta E., Colom F. et al. Treatment of mixed mania with risperidone and mood stabilizers // Can. J. Psychiatry. 2001, 46, p Berk M., Ichim L., Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: A double-blind randomized controlled trial // Int. Clin. Psychopharmacol. 1999, 14, p Black D.W., Winokur G., Nasrallah A. Treatment of mania: a naturalistic study of electroconvulsive therapy versus lithium in 438 patients // J. Clin. Psychiatry. 1987, 48, p Bowden C.L. Key treatment studies of lithium in manicdepressive illness: ef ficacy and side effects // J. Clin. Psychiatry. 1998, 59 (Suppl. 6),p Bowden C.L., Brugger A.M., Swann A.C. et al. Ef ficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group // JAMA. 1994, 271, p Calabrese J.R., Woyshville M.J. A medication algorithm for treatment of bipolar rapid cycling? // J. Clin. Psychiatry. 1995, 56 (Suppl. 3), p Calabrese J.R., Meltzer H.Y., Markovitz P.J. Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1991, 11, p Calabrese J.R., Woyshville M.J., Kimmel S.E. et al. Predictors of valproate response in bipolar rapid cycling // J. Clin. Psychiatry. 1993, 13, p Calabrese J.R., Kimmel S.E., Woyshville M.J. et al. Clozapine for treatmentrefractory mania // Am. J. Psychiatry. 1996, 153, p Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychiat. 2000, 61, p Cassidy F., Murry E., Forest K. et al. Signs and symptoms of mania in pure and mixed episodes // J. Affect. Disord. 1998, 50, p Cassidy F., Pieper C.F., Carroll B.J. Subtypes of mania determined by grade of membership analysis // Neuropsychopharmacology. 2001, 25, p Chang K.D., Ketter T.A. Mood stabilizer augmentation with olanzapine in acutely manic children // J. Child. Adolesc. Psychopharmacol. 2000, 10, p Cohen L.S., Friedman J.M., Jefferson J.W. et al. A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium // JAMA. 1994, 271, p Deltito J.A. The effect of valproate on bipolar spectrum temperamental disorders // J. Clin. Psychiatry. 1993, 54, p Dilsaver S.C., Chen Y.R., Shoaib A.M. et al. Phenomenology of mania: evidence for distinct depressed, dysphoric, and euphoric presentations // Am. J. Psychiatry. 1999, 156, p Dose M., Emrich H.E. Acute mania: Practical therapeutic guidelines // CNS Drugs. 1995, 3, p Dubovsky S.L., Buzan R.D. Novel alternatives and supplements to lithium and anticonvulsants for bipolar affective disorder // J. Clin. Psychiatry. 1997, 58, p Emilien G., Maloteaux J.M., Seghers A. Lithium compared to valproic acid and carbamazepine in the treatment of mania: a statistical meta-analysis // Eur. Neuropsychopharmacol. 1996, 6, p Emrich H.M., von Zerssen D., Kissling W. et al. Effect of sodium valproate on mania. The GABAhypothesis of affective disorders // Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1980, 229, p Freeman T.W., Clothier J.L., Pazzaglia P. et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania // Am. J. Psychiatry. 1992, 149, p Frye M.A., Altshuler L.L., Bitran J.A. Clozapine in rapid cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16, p Gar finkel P.E., Stancer H.C., Persad E. A comparison of haloperidol, lithium carbonate and their combination in the treatment of mania // J. Affect. Disord. 1980, 2, p Geddes J., Freemantle N., Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // BMJ. 2000, 321,p Goldberg J.F., Garno J.L., Leon A.C. et al. Rapid titration of mood stabilizers predicts remission from mixed or pure mania in bipolar patients // J. Clin. Psychiatry. 1998, 59, p Green A.I., Tohen M., Patel J.K. et al. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania // Am. J. Psychiatry. 2000, 157, p Grunze H., Erfurth A., Amann B. et al. Intravenous valproate loading in acutely manic and depressed bipolar I patients // J. Clin. Psychopharmacol. 1999, 19, p Grunze H., Kasper S., Goodwin G. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part I: Treatment of Bipolar Depression // World J. Biol. Psychiatry. 2002, 3, p Hesslinger B., Normann C., Langosch J.M. et al. Effects of carbamazepine and valproate on haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in schizophrenic patients // J. Clin. Psychopharmacol. 1999, 19, p Himmelhoch J.M., Gar finkel M.E. Sources of lithium resistance in mixed mania // Psychopharmacol. Bull. 1986, 22, p Jacobsen F.M. Low-dose valproate: a new treatment for cyclothymia, mild rapid cycling disorders, and premenstrual syndrome // J. Clin. Psychiatry. 1993, 54, p James A.C., Javaloyes A.M. The treatment of bipolar disorder in children and adolescents // J. Child. Psychol. Psychiatry. 2001, 42, p Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D. et al. The Northwick Park functional psychosis study: diagnosis and treatment response // Lancet. 1988, 2, p Joyce P.R. Carbamazepine in rapid cycling bipolar affective disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 1988, 3, p Keck P.E., Ice K. Ziprasidone in acute mania. APA Abstract Nr Keck P.E., McElroy S.L. Outcome in the pharmacologic treatment of bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16, p. 15S 23S. 45. Keck P.E., McElroy S.L., Tugrul K.C. et al. Valproate oral loading in the treatment of acute mania // J. Clin. Psychiatry. 1993, 54, p Keck P.E., Strakowski S.M., Hawkins J.M. et al. A pilot study of rapid lithium administration in the treatment of acute mania // Bipolar. Disord. 2001, 3, p Kessler R.C., Avenevoli S., Ries M.K. Mood disorders in children and adolescents: an epidemiologic perspective // Biol. Psychiatry. 2001, 49, p Knoll J., Stegman K., Suppes T. Clinical experience using gabapentin adjunctively in patients with a history of mania or hypomania // J. Affect. Disord. 1998, 49, p Kowatch R.A., Suppes T., Carmody T.J. et al. Effect size of lithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 2000, 39, p Kusumakar V., Yatham L.N., Haslam D.R. et al. Treatment of mania, mixed state, and rapid cycling // Can. J. Psychiatry. 1997, 42 (Suppl. 2), p. 79S 86S. 51. Lancon C., Llorca P.M. Clozapine et traitement des troubles bipolaires a cycles rapides // Encephale. 1996, 22, p Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations // Schizophr. Bull. 1998, 24, p Licht R.W. Drug treatment of mania: a critical review // Acta. Psychiatr. Scand. 1998, 97, p Licht R.W., Gouliaev G., Vestergaard P. et al. Treatment of manic episodes in Scandinavia: the use of neuroleptic drugs in a clinical routine setting // J. Affect. Disord. 1994, 32, p Licht R.W., Gouliaev G., Vestergaard P. et al. Generalisability of results from randomised drug trials. A trial on antimanic treatment // Br. J. Psychiatry. 1997, 170, p McElroy S.L., Keck P.E., Stanton S.P. et al. A randomized comparison of divalproex oral loading versus haloperidol in the initial treatment of acute psychotic mania // J. Clin. Psychiatry. 1996a, 57, p McElroy S.L., Pope H.G., Keck P.E. et al. Are impulse-control disorders related to bipolar disorder? // Compr. Psychiatry. 1996b, 37, p Mukherjee S., Rosen A.M., Caracci G. et al. Persistent tardive dyskinesia in bipolar patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1986, 43, p Mukherjee S., Sackeim H.A., Schnur D.B. Electroconvulsive therapy of acute manic episodes: a review of 50 years experience // Am. J. Psychiatry. 1994, 151, p Müller P., Heipertz R. Zur Behandlung manischer Psychosen mit Clozapin // Fortschr. Neurol. Psychiatr. Grenzgeb. 1977, 45, p Poolsup N., Li-Wan P.A., De Oliveira I.R. Systematic overview of lithium treatment in acute mania // J. Clin. Pharm. Ther. 2000, 25, p Pope H.G., McElroy S.L., Keck P.E. et al. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study // Arch. Gen. Psychiatry. 1991, 48, p Post R.M., Ketter T.A., Denicoff K. et al. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness // Psychopharmacology. 1996, 128, p Pridmore S., Belmaker R. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of psychiatric disorders // Psychiatry. Clin. Neurosci. 1999, 53, p Prien R.F., Caffey E.M., Klett C.J. Comparison of lithium karbonate and chlorpromazine in the treatment of mania. Report of the Veterans Administration and National Institute of Mental Health Collaborative Study Group // Arch. Gen. Psychiatry. 1972, 26, p Sachs G., Grossman F., Okamoto A. et al. Risperidone plus mood stabilizer versus placebo plus mood stabilizer for acute mania of bipolar disorder: a double-blind comparison of ef ficacy and safety // Am. J. Psychiatry. 2002, 159, p Secunda S.K., Swann A., Katz M.M. et al. Diagnosis and treatment of mixed mania // Am. J. Psychiatry. 1987, 144, p Segal J., Berk M., Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in mania: a double-blind randomized controlled trial // Clin. Neuropharmacol. 1998, 21, p Sharma V., Persad E., Mazmanian D. et al. Treatment of rapid cycling bipolar disorder with combination therapy of valproate and lithium // Can. J. Psychiatry. 1993, 38, p Small J.G., Klapper M.H., Kellams J.J. et al. Electroconvulsive treatment compared with lithium in the management of manic states // Arch. Gen. Psychiatry. 1988, 45, p Suppes T., McElroy S.L., Gilbert J. et al. Clozapine in the treatment of dysphoric mania // Biol. Psychiatry. 1992, 32, p Suppes T., Phillips K.A., Judd C.R. Clozapine treatment of nonpsychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of three cases // Biol. Psychiatry. 1994, 36, p Swann A.C., Bowden C.L., Morris D. et al. Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex // Arch. Gen. Psychiatry. 1997a, 54, p Swann A.C., Bowden C.L., Morris D. et al. Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex // Arch. Gen. Psychiatry. 1997b, 54, p Swann A.C., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. Differential effect of number of previous episodes of affective disorder on response to lithium or divalproex in acute mania // Am. J. Psychiatry. 2000a, 156, p Swann A.C., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. Mania: differential effects of previous depressive and manic episodes on response to treatment // Acta. Psychiatr. Scand. 2000b, 101, p Tohen M., Zarate C.A. Antipsychotic agents and bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 1998, 59 (Suppl. 1), p Tohen M., Sanger T.M., McElroy S.L. et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group // Am. J. Psychiatry. 1999, 156, p Tohen M., Jacobs T.G., Grundy S.L. et al. Ef ficacy of olanzapine in acute bipolar mania: A doubleblind, placebo-controlled study // Arch. Gen. Psychiatry. 2000, 57/9: Vasudev K., Goswami U., Kohli K. Carbamazepine and valproate monotherapy: feasibility, relative safety and ef ficacy, and therapeutic drug monitoring in manic disorder // Psychopharmacology. Berl. 2000, 150, p Vieta E., Gasto C., Colom F. et al. Role of risperidone in bipolar II: an open 6-month study // J. Affect. Disord. 2001, 67, p Wehr T.A., Goodwin F.K. Rapid cycling in manic-depressives induced by tricyclic antidepressants // Arch. Gen. Psychiatry. 1979, 36, p Whitlock F.A., Evans L.E. Drugs and depression // Drugs. 1978, 15, p Yaroslavsky Y., Grisaru N., Chudakov B. et al. Is TMS therapeutic in mania as well as in depression? // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1999, Suppl. 51, p Yatham L.N. Ef ficacy and tolerability of risperidone as combination therapy in bipolar mania: Results from a randomised, double-blind study (RIS-INT-46) // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000, 10 (Suppl. 3), p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 15

17 Gydymo rekomendacijos Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos III dalis: palaikomasis gydymas (patvirtinta 2004 m.) Heinz GRUNZE 1, Siegfried KASPER 2, Guy GOODWIN 3, Charles BOWDEN 4, Hans-Jürgen MÖLLER 1, WFSBP bipolinių afektinių sutrikimų gydymo gairių sudarymo darbo grupė 5 1 Liudvigo-Maksimilijano universiteto Psichiatrijos departamentas, Miunchenas, Vokietija 2 Vienos medicinos universiteto Bendrosios psichiatrijos departamentas, Viena, Austrija 3 Oksfordo universiteto Varnefordo ligoninės Psichiatrijos departamentas, Oksfordas, Jungtinė Karalystė 4 Teksaso universiteto Sveikatos mokslų centro Psichiatrijos departamentas, San Antonijas, JAV 5 WFSBP bipolinių afektinių sutrikimų gydymo gairių sudarymo darbo grupė: Siegfried Kasper (pirmininkas, Austrija), Guy Goodwin (pirmininko pavaduotojas, Jungtinė Karalystė), Charles Bowden (pirmininko pavaduotojas, JAV), Heinz Grunze (sekretorius, Vokietija), Hans-Jürgen Möller (buvęs WFSBP prezidentas, Vokietija), Hagop Akiskal (JAV), Hervé Allain (Prancūzija), José Ayuso-Gutiérrez (Ispanija), David Baldwin (Jungtinė Karalystė), Per Bech (Danija), Otto Benkert (Vokietija), Michael Berk (Pietų Afrika), Istvan Bitter (Vengrija), Marc Bourgeois (Prancūzija), Graham Burrows (Australija), Joseph Calabrese (JAV), Giovanni Cassano (Italija), Marcelo Cetkovich-Bakmas (Argentina), John C. Cookson (Jungtinė Karalystė), Delcir da Costa (Brazilija), Mihai George (Rumunija), Frank Goodwin (JAV), Gerado Heinze (Meksika), Teruhiko Higuchi (Japonija), Robert M. Hirschfeld (JAV), Cyril Höschl (Čekijos Respublika), Edith Holsboer-Trachsler (Šveicarija), Kay Jamison (JAV), Cornelius Katona (Jungtinė Karalystė), Martin B. Keller (JAV), Parmanand Kulhara (Indija), David J. Kupfer (JAV), Yves Lecrubier (Prancūzija), Brian Leonard (Airija), Rasmus W. Licht (Danija), Odd Lingjaerde (Norvegija), Henrik Lublin (Danija), Mario Maj (Italija), Julien Mendlewicz (Belgija), Philip Mitchell (Australija), Stuart Montgomery (Jungtinė Karalystė), Charles Nemeroff (JAV), Willem Nolen (Niderlandai), Eugene S. Paykel (Jungtinė Karalystė), Michael Philipp (Vokietija), Robert Post (JAV), Stanislaw Puzynski (Lenkija), Zoltan Rihmer (Vengrija), Janusz K. Rybakowski (Lenkija), Per Vestergaard (Danija), Eduard Vieta (Ispanija), Jörg Walden (Vokietija), Peter C. Whybrow (JAV), Kazuo Yamada (Japonija) SANTRAUKA Kaip ir dvi ankstesnės šios straipsnių serijos dalys, žemiau pateikiamos gairės buvo parengtos Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) iniciatyva suburtos tarptautinės darbo grupės. Grupės tikslas buvo pateikti sisteminę visų mokslinių įrodymų, susijusių su palaikomuoju bipolinių afektinių sutrikimų gydymu, apžvalgą. Rengiant šias rekomendacijas buvo naudoti MEDLINE ir EMBASE duomenų bazėse rasti duomenys, informacija skelbta neseniai vykusiose svarbiausiose mokslinėse konferencijose, taip pat gydymo rekomendacijos, jau naudojamos įvairiose šalyse. Mokslinis atskirų gydymo metodų pagrįstumas buvo įvertintas keturiais patikimumo lygiais (A D). šios rekomendacijos skirtos klinikiniam darbui, dėl to moksliniai įrodymai buvo peržiūrėti darbo grupės ekspertų, siekiant užtikrinti jų praktinę vertę. Raktiniai žodžiai: bipolinis afektinis sutrikimas, palaikomasis gydymas, pro filaktika, įrodymais paremtos rekomendacijos, farmakoterapija, antipsichotikai, nuotaikos stabilizatorius, elektrokonvulsinė terapija. SUMMARY As with the two preceding guidelines of this series, these practice guidelines for the pharmacological maintenance treatment of bipolar disorder were developed by an international task force of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Their purpose is to supply a systematic overview of all scientific evidence relating to maintenance treatment. The data used for these guidelines were extracted from a MEDLINE and EMBASE search, from recent proceedings from key conferences and various national and international treatment guidelines. The scientific justification of support for particular treatments was categorised into four levels of evidence (A-D). As these guidelines are intended for clinical use, the scientific evidence was not only graded, but also reviewed by the experts of the task force to ensure practicality. Key words: bipolar disorder, maintenance, prophylaxis, evidencebased guidelines, pharmacotherapy, antipsychotics, mood stabiliser, electroconvulsive therapy. Kontaktai: Dr. med. Heinz Grunze, Department of Psychiatry Ludwig-Maximilians-University, Nussbaumstrasse 7, Munich, Germany. Tel: , faksas: , el.paštas: grunze@med.uni-muenchen.de Padėkos Už vertingą pagalbą įvairiose srityse, rengiant šias rekomendacijas autoriai ypač nori padėkoti Jacqueline Klesing ir Dorothea Bode iš Miuncheno. 16 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

18 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis 1. ĮVADAS Pirmose dviejose šių gydymo rekomendacijų dalyse (Grunze ir kt., 2002a;; Grunze ir kt., 2003) buvo išnagrinėtas ūminių manijos ir depresijos (bipolinio afektinio sutrikimo struktūroje) fazių gydymas. Labai svarbu yra greitai ir efektyviai paveikti šiuos ūminius ligos pasireiškimus, tačiau vienintelis tikrai veiksmingas bipolinio afektinio sutrikimo gydymo būdas tinkamas palaikomasis gydymas. Nuo E.Krepelino laikų (1921 m.) atliekamų ilgalaikių tyrimų duomenys rodo, kad besimptomių laikotarpių trukmė mažėja, augant ūminių sutrikimo epizodų skaičiui (Zis ir kt., 1980;; Angst, 1981;; Roy-Byrne ir kt., 1985;; Kessing, 1998). Pagrindiniai ilgalaikio gydymo tikslai yra naujų kliniškai reikšmingų epizodų prevencija ir visiškos, be subklinikinių simptomų, remisijos palaikymas. Subklinikiniai simptomai ir lėtinis sutrikimo pobūdis daro reikšmingą įtaką ilgalaikės negalios išsivystymui atskiriems pacientams (Coryell ir kt., 1993;; Angst and Preisg, 1995a,b) ir taip turi didelę socialinę bei ekonominę reikšmę (Begley ir kt., 2001). Nors teigti, kad kuris nors vienas nuotaiką stabilizuojantis preparatas gali pakankamai efektyviai įveikti visus bipolinio afektinio sutrikimo simptomus, būtų per daug optimistiška, įrodymais paremti ir profesionaliai taikomi dviejų ir daugiau medikamentų deriniai vis dažniau naudojami kaip pirmos eilės gydymo strategija (Post ir kt., 1996;; Frye ir kt., 2000). Deja, patikimais tyrimais paremtų duomenų apie skirtingus vaistų derinius iki šiol yra labai mažai. Gydymas vaistų deriniais remiasi atskirų medikamentų savybėmis, o pastarosios dažniausiai yra ištirtos tik monoterapijos atvejais. Atsižvelgdami į tai, toliau daugiausia nagrinėsime publikuotus ir metodologiškai svariais tyrimais paremtus duomenis apie atskirus medikamentus. Politerapijos strategijos nagrinėjamos tik tuo atveju, jeigu yra atitinkamų tyrimų duomenų. 2. METODAI Išsamus metodologijos aprašymas yra pateiktas anksčiau išspausdintose bipolinės depresijos gydymo gairėse (Grunze ir kt., 2002a). Trumpai priminsime, kad Pasaulinė biologinės psichiatrijos draugijų federacija (WFSBP) sudarė darbo grupę bipolinio afektinio sutrikimo biologinių gydymo metodų klausimams nagrinėti. Darbo grupėje yra 55 nariai;; grupės valdybą sudaro pirmininkas, du jo pavaduotojai ir sekretorius. Pirmąjį šių rekomendacijų variantą parengė valdyba ir pateikė jį visiems 55 nariams. Buvo surinkti visų narių komentarai, papildymai bei pataisos. Remdamasi jais, valdyba parengė antrąjį rekomendacijų variantą. Siekiant, kad rekomendacijos kuo daugiau atitiktų naujausius tyrimų duomenis, buvo atlikta antra atitinkamos informacijos paieška MEDLINE duomenų bazėje bei svarbiausių mokslinių konferencijų santraukų žurnaluose. Paieška apėmė laikotarpį iki 2004 m. sausio mėnesio. Be to, ieškant papildomų šaltinių buvo išnagrinėtos naujausios šios srities ekspertų publikacijos bei kai kurių šalių parengtos gydymo rekomendacijos, pvz., Austrijos (Kasper ir kt., 2003), Vokietijos (Grunze ir kt., 2002b), JAV (Zarin ir kt., 2002), Didžiosios Britanijos (Goodwin, 2003), Danijos (Licht ir kt. 2003) ir Australijos bei Naujosios Zelandijos (Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidlines Team for Bipolar Disorder, 2004). Rengiant galutinę šių WFSBP rekomendacijų versiją, stengtasi į jas integruoti visų darbo grupės narių indėlį, tačiau, nepaisant visų pastangų, kai kuriais klausimais vieningos nuomonės pasiekti nepavyko. Klasi fikuojant įrodymų patikimumą visiems gydymo metodams, kaip ir nagrinėjant ūminių fazių gydymą, buvo taikomi modi fikuoti schizofrenija sergančio paciento išeičių tyrimo grupės (angl. Schizophrenia Patient Outcomes Research Team, PORT) kriterijai (Lehman ir Steinwachs, 1998). Apibrėžti keturi įrodymų patikimumo lygiai: A lygis: Gerai tyrimais pagrįsti įrodymai. Tai reiškia, kad efektyvumo įrodymai buvo pagrįsti mažiausiai trimis gerai metodologiškai parengtais tyrimais, tarp jų ne mažiau nei vienu placebu kontroliuojamu ir ne mažiau nei dviem palyginamaisiais standartinio gydymo tyrimais. Tyrimų metu turėjo būti laikomasi tokių kriterijų, kaip pakankama tiriamųjų imtis ir tyrimo trukmė, atsitiktinis paskirstymas į gydomąją ar dvigubai aklą grupes. B lygis: Pakankamai tyrimais pagrįsti įrodymai. Šie įrodymai pagrįsti mažiausiai dviem atsitiktinių imčių dvigubai aklais (AIDA) tyrimais, kurie galėjo ir neatitikti kai kurių A lygio kriterijų (pavyzdžiui, maža tiriamųjų imtis arba neatlikta kontrolė placebu), arba vienu AIDA tyrimu ir mažiausiai vienu didelės apimties perspektyviuoju natūralistiniu tyrimu. C lygis: Vienas AIDA tyrimas su palyginimu, vienas atviras perspektyvusis tyrimas arba du atviri perspektyvieji tyrimai su daugiau nei 10 tiriamųjų. D lygis: Rekomendacijos pagrįstos perspektyviuoju tyrimu, atliktu su ne mažiau kaip 10 pacientų, arba didelės apimties retrospektyviąja duomenų analize ir patvirtintos ekspertų. Klasikinis I tipo bipolinis afektinis sutrikimas pasižymi sunkiais simptomais, epizodine eiga, dažnai pasireiškia psichozės simptomų. Didžioji dauguma duomenų apie gydymą yra gauta tiriant pacientus, kuriems diagnozuotas I tipo bipolinis afektinis sutrikimas. Paskutiniu laiku, vis geriau identi fikuojant kitokius klinikinius atvejus, bipolinio afektinio sutrikimo samprata buvo papildyta plačiu spektru švelnesnių, tačiau kliniškai reikšmingų būsenų. Praplėstos bipolinio afektinio sutrikimo ribos tapo iššūkiu ir ieškant efektyviausių palaikomojo gydymo strategijų. Pateikiamose gairėse aptariamos šios sutrikimo formos (klasi fikuota pagal eigos pobūdį): I tipo bipolinis afektinis sutrikimas be greitos ciklų kaitos I tipo bipolinis afektinis sutrikimas su greita ciklų kaita II tipo bipolinis afektinis sutrikimas be greitos ciklų kaitos II tipo bipolinis afektinis sutrikimas su greita ciklų kaita bipolinio tipo schizoafektinis sutrikimas Dėl šių kategorijų tikslumo vieningos nuomonės nėra. Nors, priklausydami tam pačiam sutrikimų spektrui, I ir II tipų bipolinis afektinis sutrikimas taip skiriasi vienas nuo kito savo eiga, kad jų išskyrimas į du atskirus diagnostinius vienetus yra visiškai tikslingas (Judd ir kt., 2003). Taip pat pažymėtina, kad greitos ciklų kaitos kategorija iki šiol plačiai vartojama organizuojant ir vykdant palaikomojo gydymo klinikinius tyrimus, nors paskutiniai duomenys (Kupka ir kt., 2003, 2004) rodo, kad jos išskyrimas yra kiek dirbtinis. Sprendimą į šias rekomendacijas įtraukti ir schizoafektinį sutrikimą lėmė tai, kad pastarasis yra panašesnis į bipolinį afektinį sutrikimą nei į schizofreniją, bent jau parenkant tinkamą palaikomąjį gydymą (Marneros, 2001). Ši perdėm supaprastinta klasi fikacija neatspindi viso bipolinio afektinio sutrikimo manifestacijų sudėtingumo ir sunkumų parenkant gydymą. Priimant sprendimą, kokio nuotaiką stabilizuojančio medikamento arba kito vaisto skirti konkrečiu atveju, reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius: Kokio pobūdžio afektiniai epizodai (manijos/hipomanijos ar depresijos) vyrauja Epizodų sunkumas Susiję psichoziniai simptomai ir epizodų, kada jie pasireiškė, skaičius BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 17

19 Gydymo rekomendacijos Ar ankstesni sutrikimo epizodai buvo/nebuvo susiję su antidepresantų ar psichostimuliuojamųjų preparatų vartojimu Ilgalaikė preparato toleravimo prognozė Paciento nuomonė Trumpa pastaba dėl termino nuotaikos stabilizatorius. Nėra preparato, kuris vienodai efektyviai veiktų visas bipolinio afektinio sutrikimo formas ir fazes. Remdamiesi kai kurių specialistų (Ketter ir Calabrese, 2002) pasiūlymais, šiose rekomendacijose nuotaikos stabilizatoriais mes vadiname tokius preparatus, kurie efektyviai veikia (ir užtikrina atkryčio prevenciją) vieną sutrikimo polių (pvz., maniją arba depresiją, neprovokuodami kito poliaus sutrikimo). Reikia atkreipti dėmesį į mokslinių tyrimų trukmės problemą. Tyrimai, atliekami vadovaujantis griežtais moksliniais kriterijais, retai trunka ilgiau nei mėn. Atsižvelgiant į tai, kai kurie vaistai (pvz., olanzapinas ir lamotriginas) gali būti vertinami tik kaip tinkami poūmei sutrikimo fazei gydyti;; tvirtinti juos esant tinkamus bipolinio afektinio sutrikimo pro filaktikai yra tam tikra prasme problemiška. Kitas šių tarptautinių rekomendacijų trūkumas yra tas, kad ne visi medikamentai yra aprobuoti ir parduodami visose valstybėse, todėl skaitytojas, taikydamas čia pateiktas tarptautines gydymo rekomendacijas, privalo atsižvelgti į savo klinikinės praktikos ypatumus. 3. I TIPO BIPOLINIS AFEKTINIS SUTRI- KIMAS BE GREITOS CIKLŲ KAITOS Rekomendacijos šio sutrikimo tipo palaikomajam gydymui yra gausiai paremtos įrodymais, kadangi ilgą laiką palaikomojo gydymo tyrimai buvo atliekami tik su asmenimis, kuriems nustatytas būtent šis bipolinio afektinio sutrikimo tipas. Litis Pro filaktinis ličio efektyvumas buvo nustatytas jau praėjusio amžiaus 6-ajame dešimtmetyje ir 7-ojo dešimtmečio pradžioje (Baastrup ir Schou, 1967;; Prien ir kt., 1973a);; paskutiniai duomenys žr. Goodwin (2002) ir Müller-Oerlinghausen ir kt. (2002). Deja, ličio pro filaktinė reikšmė greičiausiai buvo pervertinta, ypač atliekant tyrimus, kur pacientai buvo pakartotinai atrinkti, po to dalis pacientų, kurie vartojo litį ir kuriems ilgalaikis terapinis poveikis nepasireiškė, ėmė gauti placebo. Metaanalizė, atlikta naudojant Cochrane metodus bei atsižvelgiant į pacientus, iškritusius iš tyrimų, identi fikavo 9 tyrimus, nagrinėjusius depresija ir bipoliniu afektiniu sutrikimu sergančius pacientus (Burgess ir kt., 2001). Išanalizavus visus duomenis, paaiškėjo, kad litis turi prevencinį poveikį. Kai kurie šių ankstyvųjų tyrimų metodologiniai aspektai yra abejotini, tačiau jų rezultatus parėmė du neseniai atlikti nepriklausomi didelės apimties placebu kontroliuojami dvigubai akli atsitiktinės atrankos tyrimai, kurių metu litis buvo lyginamas su lamotriginu (Bowden ir kt., 2003;; Calabrese ir kt., 2003a). Kito didelės apimties neseniai atlikto tyrimo (Bowden ir kt., 2000a) metu ličio veiksmingumas buvo lyginamas su valproatais ir placebu. Kaip pirminis efektyvumo vertinimo kriterijus buvo pasirinktas laiko tarpas iki bet kokio afektinio epizodo išsivystymo. Vertinant pagal šį kriterijų, litis prevencinių savybių neturėjo, tačiau antrinė duomenų analizė identi fikavo keletą metodologinių tyrimo trūkumų ir nustatė, kad litis yra veiksmingas manijos epizodų prevencijai. Kitos metaanalizės metu (buvo nagrinėti tik tyrimai su bipoliniu afektiniu sutrikimu) išanalizuoti 5 tyrimai, kuriuose dalyvavo 770 pacientų. Šios metaanalizės rezultatai rodo, kad litis yra veiksmingas preparatas siekiant naujų bipolinio afektinio sutrikimo epizodų prevencijos;; taip pat nustatyta, kad litis geriau užkerta kelią naujų manijos epizodų išsivystymui (Geddes ir kt., 2004). Tiriant prevenciniu atžvilgiu optimalias ličio koncentracijas kraujyje, vieno tyrimo metu (Gelenberg ir kt., 1989) nustatyta, kad atkryčiai buvo didesni tiriamųjų grupėje, kurių kraujyje ličio koncentracija buvo 0,4 0,6 mmol/l, palyginti su grupe, kurioje koncentracija buvo 0,8 1,0 mmol/l. Nepaisant tvirtai nustatyto prevencinio ličio aktyvumo, jo ilgalaikį vartojimą riboja medikamento tolerancijos problemos. Yra atlikta ir kitų metodologiškai patikimų tyrimų, lyginančių ličio aktyvumą su kitais preparatais, pvz., su karbamazepinu (Greil ir kt., 1997b, 1998;; Hartong ir kt., 2003) arba imipraminu (Prien ir kt., 1973b). Apibendrindami visus autoriams žinomus duomenis, galime padaryti išvadą, kad ličio pro filaktinį veiksmingumą gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą remiantys moksliniai įrodymai yra A lygio. Šis preparatas tikriausiai geriau tinka manijos epizodų negu depresijos prevencijai, todėl gali geriau tikti palaikomajam gydymui tada, kada sutrikimo klinikoje vyrauja manijos epizodai (ličio efektyvumas dar didesnis, kai manija pasireiškia klasikine, kitais simptomais nekomplikuota euforija). Klinikinėje praktikoje labai dažnai nustatomas mažesnis ličio pro filaktinis veiksmingumas, negu rodo kontroliuojamų tyrimų duomenys (Dickson ir Kendell, 1986;; Harrow ir kt., 1990;; Goldberg ir kt., 1996;; Keck ir McElroy, 1996;; Maj ir kt., 1991, 1998). Šis skirtumas tarp vaisto efektyvumo tyrimų metu ir klinikinėje praktikoje gali būti nustatomas ne tik vartojant litį, bet ir kitus palaikomajam gydymui skiriamus medikamentus. Tiriamųjų imtis ne visada tiksliai atspindi realią bipoliniu afektiniu sutrikimu sergančių žmonių populiaciją (Licht ir kt., 1997), kadangi praktikoje gydymą dažnai komplikuoja tokie veiksniai, kaip kartu pasireiškiantys kitų ligų simptomai (Suppes ir kt., 2001) ir gydytojo nurodymų nesilaikymas (Johnson ir McFarland, 1996;; Scott, 2002). Be to, įmanoma, kad klinikinių tyrimų metų pagerėja bendra pacientų priežiūra, o kartu ir gydymo rezultatai. Turint tai omenyje, prieš pradedant gydyti ličiu, reikėtų atsižvelgti ir į kitus veiksnius, kurie, kaip spėjama, yra gero atsako į gydymą ličiu prediktoriai: bipolinio afektinio sutrikimo paplitimas tarp paciento giminių, besimptomis laikotarpis, priklausomybės nuo alkoholio ar narkotinių medžiagų nebuvimas ir, kas ypač svarbu, tikslus gydytojo nurodymų vykdymas (Abou- Saleh ir Coppen, 1986;; Maj, 1992). Esant daliniam atsakui į gydymą ličiu, kai kas rekomenduoja papildomai skirti mažas (400 µg) folio rūgšties dozes poveikiui pagerinti (Coppen ir kt., 1986). Tačiau šiuo klausimu darbo grupės nariai nesutarė, kadangi patikimų šios intervencijos efektyvumo mokslinių įrodymų nėra pakankamai. Yra duomenų, kad, staiga nutraukus palaikomąjį gydymą ličiu, padidėja sutrikimo atkryčio rizika (Mander, Loudon, 1988);; be to, kai kurie tyrimai rodo, kad tokiais atvejais vėl ėmus skirti ličio, ne visada sulaukiama gerų rezultatų (Post ir kt., 1992;; Goodwin, 1994). Jeigu tai neišvengiama, gydymą ličiu primygtinai rekomenduojama nutraukti pamažu (per kelias savaites ar net mėnesius), po truputį mažinant dozę (Suppes ir kt., 1993). Paciento sutikimas su gydymo planu yra būtinas, kai kurie tyrimai rodo, kad formali psichoedukacija gali pagerinti gydymo rezultatus (Colom ir kt., 2003). Nusprendus pacientui skirti ilgalaikį pro filaktinį gydymą, jo informavimas, pabrėžiant gydytojo nurodymų vykdymo svarbą, turėtų būti privalomas. Vaistai nuo epilepsijos Kaip jau minėta, mokslinių tyrimų metu taip pat tyrinėtas kelių vaistų nuo epilepsijos efektyvumas klasikinio I tipo bipolinio afektinio sutrikimo palaikomajam gydymui. Lamotriginas Naujausiose gairėse lamotriginas rekomenduojamas ūminei 18 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

20 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis bipolinio afektinio sutrikimo depresijos fazei gydyti (Zarin ir kt., 2002;; Calabrese ir kt., 2004), nepaisant to, kad neabejotinų įrodymų atlikus kontroliuojamus tyrimus negauta (Calabrese ir kt., 1999b). Du neseniai atlikti tyrimai (Bowden ir kt., 2003;; Calabrese ir kt., 2003a) pateikia duomenų apie pro filaktinį lamotrigino efektyvumą. Vieno tyrimo metu buvo tirti pacientai, sveikstantys po manijos fazės, kito po depresijos. Abiejų tyrimų metu laikytasi dvigubo aklumo standarto, naudotas trijų šakų modelis, lamotrigino veiksmingumą lyginant su placebu ir ličiu. Į modelį buvo įtraukti pacientai, kuriems buvo spėtinas/tikėtinas atsakas į lamotriginą ir gera tolerancija. Pirmosios atviros tyrimo dalies metu pacientų būsena buvo stabilizuota lamotriginu, skiriant jo kartu su kitais indikuotinais psichotropiniais medikamentais. Stabilios būsenos palaikomajam gydymui buvo skirtas vienas lamotriginas, nutraukus kitų ūminės fazės periodu skirtų medikamentų vartojimą. Taigi gali būti, kad tiriamieji, kuriems, skyrus lamotrigino, pasireiškė šalutinių poveikių, arba tie, kurių ūminės fazės gydymas lamotriginu buvo neveiksmingas, nebuvo įtraukti į antrąją, atsitiktinės atrankos, tyrimo dalį. Pagrindinis abiejų tyrimų rezultatas: lamotriginas (kaip ir litis) yra statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už placebą, vertinant pagal pirminį rezultatų kriterijų laikas iki kito nuotaikos sutrikimo atkryčio, kai pradedamas skirti gydymas. Antrinė analizė rodo, kad šis poveikis pasiekiamas beveik išimtinai dėl lamotrigino prevencinių antidepresinių ypatybių ir nepriklauso nuo to, kokiu epizodu (manijos ar depresijos) manifestavo bipolinis afektinis sutrikimas. Lamotrigino prevencinis poveikis manijos epizodams buvo mažesnis, tačiau kitos atliktos analizės rodo, kad jis vis tiek yra statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už placebą (Goodwin ir kt., 2004). Ličio poveikis buvo priešingas šis preparatas veiksmingiau užkerta kelią manijos, o ne bipolinės depresijos epizodams. Šios viena kitą papildančios savybės pateisina ličio ir lamotrigino derinio vartojimą klinikinėje praktikoje, nors kontroliuojamų tyrimų šiuo klausimu kol kas nėra. Be šių kontroliuojamų tyrimų, taip pat yra duomenų iš keleto atvirų, ilgalaikių tyrimų, demonstruojančių lamotrigino veiksmingumą (Walden ir kt., 1996, 2000;; Calabrese ir kt., 1998;; Suppes ir kt., 1999a;; Bowden ir kt., 1999). Apibendrinant galima teigti, kad pro filaktinį lamotrigino efektyvumą remiantys įrodymai yra A lygio ir kad šio preparato pagrindinė savybė naujų depresijos epizodų prevencija (Goodwin ir kt., 2004). Valproatai Kai kurių atvirų, bet dalinai atsitiktinės atrankos tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad valproatai pakankamai neblogai tinka palaikomajam bipolinio afektinio sutrikimo gydymui (Lambert, 1984;; Denicoff ir kt., 1997a;; Hirschfeld ir kt., 1999;; Emrich ir Wolf, 1992;; Hayes, 1989;; Venckovsky ir kt., 1984;; Solomon ir kt., 1998). Tačiau atliktas tik vienas atsitiktinės atrankos dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu statistiškai reikšmingo valproatų pro filaktinio efektyvumo nenustatyta. Šio tyrimo (Bowden ir kt., 2000a) metu nebuvo nustatytas nei valproatų, nei ličio pro filaktinis efektyvumas, pirminiu rezultatų kriterijumi imant laiką iki bet kokio nuotaikos sutrikimo epizodo pasireiškimo. Antrinės analizės metu (matuojant laiką atskirai iki naujo manijos ir naujo depresijos epizodo) pastebėtas valproatų veiksmingumas, ypač užkertant kelią naujam depresijos epizodui. Šie rezultatai taip pat aptarti neseniai publikuotoje Cochrane analizėje (Macrithie ir kt., 2001). Kito tyrimo metu buvo stebimi pacientai, neseniai pasveikę po ūminės manijos epizodo (Tohen ir kt., 2003). Tyrimas truko 47 savaites, jo metu buvo laikomasi dvigubo aklumo;; lygintos dvi nedidelės tiriamųjų grupės, iš kurių vienai buvo taikytas palaikomasis gydymas valproatais, o kitai olanzapinu. Tyrimo pabaigoje statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo nei lyginant manijos epizodų skaičių, nei laiko, praėjusio iki atkryčio, vidurkį. Reikia pažymėti, kad antriniai rezultatai, tokie kaip nuotaikos stabilumas, ir kognityvinių funkcijų tyrimų rezultatai buvo geresni olanzapino grupėje. Taigi, atsižvelgdami į atvirų ilgalaikių tyrimų rezultatus, valproato pro filaktinį veiksmingumą remiančių įrodymų patikimumą galime įvertinti B lygiu. Tikėtina, kad šis preparatas ypač gera naujų depresijos epizodų prevencija, tačiau šioje srityje reikalingi tolesni tyrimai. Karbamazepinas Karbamazepinas plačiai vartojamas palaikomajam gydymui kaip pirmos eilės ličio alternatyva (nesant gero terapinio poveikio arba dėl blogos vaisto tolerancijos), ypač Europoje ir Japonijoje. Yra kontroliuojamų tyrimų duomenų, įrodančių karbamazepino pranašumą, palyginti su placebu (Okuma ir kt., 1981);; kiti tyrimų rezultatai rodo, kad karbamazepino efektyvumas yra panašus į ličio (Placidi ir kt., 1986;; Lusznat ir kt., 1988;; Denicoff ir kt., 1997b). Tačiau šių tyrimų metodologija neatitinka dabar priimtų standartų, tirtų pacientų skaičius buvo labai mažas, dėl to jų rezultatus sunku tinkamai įvertinti (Dardennes ir kt., 1995). Neseniai atlikti du geriau organizuoti moksliniai tyrimai, lyginantys karbamazepino ir ličio efektyvumą. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems klasikine, euforine manija, litis yra veiksmingesnis už karbamazepiną (Greil ir kt., 1997b). šiuos duomenis patvirtina dar vieno neseniai atlikto tyrimo su pacientais, kuriems pirmą kartą skirtas palaikomasis gydymas, rezultatai (Hartong ir kt., 2003). Tyrimo metu, laikantis dvigubo aklumo principo, dvejus metus buvo lyginamas litis su karbamazepinu. Tyrimo pabaigoje atkryčių ličio grupėje buvo mažiau. Buvo pastebėta ir kitų dėsningumų. Karbamazepino efektyvumas laikui bėgant nuosekliai mažėjo, o litį vartojantys pacientai arba atkrisdavo anksti (pirmus 6 mėn. karbamazepinas buvo efektyvesnis už litį), arba išlikdavo stabilios būsenos visą tyrimo laiką. Preparatų efektyvumo skirtumo antraisiais tyrimo metais negalima paaiškinti karbamazepino poveikiu savo paties metabolizmui (metabolizmo autoindukcija), kadangi tyrimo metu tiek ličio, tiek karbamazepino dozės buvo koreguojamos pagal vaistų koncentraciją kraujo plazmoje. Tarp pacientų, kuriems gydymas ličiu neveiksmingas, nemažai yra tokių, kuriems pasireiškia atipinių simptomų, pvz., dažniausiai disforija vietoje euforijos, II tipo bipolinis afektinis sutrikimas, nuotaikos neatitinkantys kliedesiai, neklasi fikuojamos kitaip diagnozės, kelių ligų pasireiškimas vienu metu. Antrinė tyrimo metu gautų duomenų analizė rodo, kad šiai atipinei pacientų grupei karbamazepinas buvo veiksmingesnis už litį (Greil ir kt., 1998). Taigi formaliai karbamazepino pro filaktinį efektyvumą gydant bipolinį afektinį sutrikimą remiančių tyrimų įrodymų patikimumas yra B lygio. Karbamazepinas tikriausiai būtų veiksmingesnis gydant atipines sutrikimo formas, tačiau jo ilgalaikis veiksmingumas mažesnis nei ličio. Rimtas karbamazepino trūkumas yra tai, kad šis preparatas indukuoja antidepresantų, antipsichotikų ir kitų vaistų nuo epilepsijos, vartojamų kaip nuotaikos stabilizatoriai, metabolizmą, taip mažindamas jų veiksmingumą (Spina ir kt., 1996;; Hesslinger ir kt., 1999). Taigi karbamazepino vartoti su kai kuriais kitais vaistais netikslinga. Atipiniai antipsichotikai Šiuo metu kontroliuojamais tyrimais yra įrodytas tik olanzapino ilgalaikis pro filaktinis efektyvumas (Kasper ir kt., 2002). Vieno tyrimo, trukusio 12 mėn., metu olanzapinas buvo įvertintas kaip pro- BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 19

21 Gydymo rekomendacijos filaktiškai veiksmingas esant remisijai po manijos (ūminė manijos fazė gydyta taip pat olanzapinu). Olanzapinas geriau nei placebas apsaugo tiek nuo naujų manijos, tiek depresijos epizodų, tačiau jo pro filaktinis poveikis manijos epizodams buvo stipresnis (Tohen ir kt., 2004). Didelio vienerius metus trukusio dvigubai aklo palyginamojo tyrimo metu olanzapinas buvo mažiausiai toks pat veiksmingas, kaip ir litis, o naujiems manijos epizodams olanzapinas užkerta kelią galbūt net kiek geriau (Tohen ir kt., 2002c). Kaip ir aukščiau minėto valproatų prevencinių savybių tyrimo (Bowden ir kt., 2000a) atveju placebo kontrolės trūkumas riboja šio tyrimo mokslinę vertę. Olanzapino ir ličio ar valproatų derinys taip pat turi daug geresnį pro filaktinį poveikį nei placebas. Tokia išvada padaryta apibendrinus dvigubai aklo 18 mėn. trukusio ūminės manijos tyrimo rezultatus (Tohen ir kt., 2002b). Taigi olanzapino pro filaktinį efektyvumą remiantys įrodymai yra A lygio;; tikėtina, kad olanzapinas efektyviau veikia bipolinio afektinio sutrikimo manijos polių. Kaip matome, olanzapino pro filis panašus į ličio. Tačiau reikia pabrėžti, kad daugelio aukščiau išvardytų tyrimų metu palaikomasis gydymas olanzapinu buvo skiriamas tiems pacientams, kuriems buvo už fiksuotas geras atsakas į gydymą olanzapinu ūminės manijos fazės periodu. Ši iškreiptis atliekant minėtus tyrimus gali būti dar didesnė negu jau aptartų lamotrigino tyrimų metu. Taigi olanzapino pro filaktinis efektyvumas atsitiktinai parinktai populiacijai lieka neaiškus. Klozapinas jau apie 30 m. vartojamas rezistentiškoms bipolinio afektinio sutrikimo formoms gydyti, nors tokia šio antipsichotiko indikacija niekur nėra aprobuota. Tiriant klozapino veiksmingumą tiek ūminės fazės metu, tiek jo pro filaktines ypatybes, pavienių tyrinėtojų iniciatyva yra atlikti keli nedidelės apimties tyrimai (Suppes ir kt., 1999b);; be to, literatūroje pateikiami keli atvejų aprašymai ir nurodomas ilgalaikis klozapino veiksmingumas (Puri ir kt., 1995;; Hummel ir kt., 2002;; Kurz ir kt., 1998;; Zarate ir kt., 1995b;; Banov ir kt., 1994). Nepaisant plataus klozapino vartojimo klinikinėje praktikoje, tyrimais paremti įrodymai, remiantys jo efektyvumą pro filaktiniam I ( klasikinio ) tipo bipolinio afektinio sutrikimo gydymui, yra gana menki (C lygis). Risperidonas, vartojant jo bent kaip papildomo preparato, gali būti naudingas bipoliniam afektiniam sutrikimui gydyti ilgą laiką, nepaisant to, kad atsitiktine atranka paremtų kontroliuojamų tyrimų šia tema nėra (įrodymų lygis D). Kai kurių atvirų tyrimų metu risperidonas buvo vartojamas kaip nuotaikos stabilizatorius papildantis preparatas, esant atitinkamiems simptomams (Vieta ir kt., 2001). Šis vaistų derinys ne tik teigiamai veikdavo manijos ir depresijos simptomus, bet ir atitolindavo atkrytį 6 mėnesiams. Antidepresantai Tiems pacientams, kurių bipolinio afektinio sutrikimo klinikoje vyrauja nuolat pasikartojantys depresijos epizodai, gali būti veiksmingas antidepresanto ir nuotaikos stabilizatoriaus derinys. Kita vertus, monoterapijos (ypač triciklių antidepresantų) derėtų atsisakyti. Vieno tyrimo metu (Prien ir kt., 1973b, 1984) buvo lyginamas ličio ir imipramino prevencinis veiksmingumas. Nustatyta, kad imipraminas veiksmingai užkerta kelią naujiems depresijos epizodams, tačiau jo vartojimas yra susijęs su padidėjusia manijos išsivystymo rizika. Naujesnių antidepresantų, pvz., selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės, ar preparatų, pasižyminčių tiek serotonino, tiek noradrenalino reabsorbcija, tokių kaip venlafaksinas ir milnacipranas, ir bupropiono poveikis gali būti kitoks. Duomenys, kuriuos pateikia Stenlio bipolinio sutrikimo tyrimo fondas (angl. Stanley Foundation Bipolar Network, SFBN), remia ilgalaikį gydymą vienu iš aukščiau minėtų naujesnės kartos antidepresantų, jeigu kuriuo nors iš jų pasisekė sėkmingai stabilizuoti ūminę būseną. SFBN atlikto tyrimo metu dalis pacientų buvo atrinkti iš anksčiau atlikto dvigubai aklo atsitiktinės atrankos būdu atlikto tyrimo, nagrinėjusio sertralino, venlafaksino ir bupropiono efektyvumą bipolinio afektinio sutrikimo struktūroje gydant depresiją, o kita dalis iš pacientų, kuriems geras minėtų antidepresantų poveikis pasireiškė įprastinėje klinikinėje praktikoje. Pasiekus remisiją, pacientams buvo paskirtas gydymas antidepresantais, nesilaikant tyrimo aklumo principo. Visi pacientai tuo pat metu buvo gydomi ir nuotaikos stabilizatoriumi. Reikia atkreipti dėmesį į aplinkybę, kad tik 15 proc. antidepresantais gydytų pacientų remisija buvo bent du mėnesius. Taigi stebėta pacientų populiacija buvo gana tendencingai atrinkta tiek gero atsako į gydymą antidepresantais, tiek mažos manijos išsivystymo rizikos požiūriu. Tiriamieji stebėti vienerius metus. Nustatyta, kad depresijos atkryčių dažnumas buvo mažesnis tarp pacientų, kuriems buvo tęsiamas gydymas antidepresantais;; be to, antidepresantais gydomiems pacientams pasireiškė mažiau manijos epizodų (Altshuler ir kt., 2003). Šie duomenys panašūs į anksčiau atlikto mažesnės apimties tyrimo rezultatus (Altshuler ir kt., 2001). Viena retrospektyvi atvejų analizė aukščiau minėtas išvadas remia tik iš dalies (Ghaemi ir kt., 2000): vartojant antidepresantų rečiau pasireikšdavo depresijos atkryčiai, tačiau padidėdavo manijos išsivystymo rizika. Taigi šiuo metu ilgalaikis palaikomasis gydymas ne tricikliais antidepresantais galėtų būti skiriamas tiems pacientams, kuriems buvo geras atsakas į ūminės fazės gydymą antidepresantu ir kurių bipolinio afektinio sutrikimo klinikoje daugiausia vyrauja sunkios depresijos epizodai (įrodymų lygis D). Tolimesnio gydymo galimybės Kitos gydymo alternatyvos, pvz., kalcio antagonistai, paprastai svarstomos tik gydant bipolinį afektinį sutrikimą, kai yra greita ciklų kaita (Post ir kt., 1990). Nepaisant didelės vėlyvosios diskinezijos išsivystymo rizikos (Mukherjee ir kt., 1996), pacientams, sergantiems I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu ir nevykdantiems gydytojų nurodymų, kartais taikomas ilgalaikis gydymas tipiniais antipsichotikais, ypač jų depo formomis, tačiau ši alternatyva paprastai yra pasirenkama esant sunkiems psichozės simptomais arba schizoafektinio sutrikimo atveju. Vieno tyrimo metu (Littlejohn ir kt., 1994) stebėti 18 pacientų, sergančių bipoliniu afektiniu sutrikimu (vidutinė gydymo trukmė 8,2 m.). Lyginta afektinių epizodų trukmė pacientams, vartojantiems pailginto veikimo formų antipsichotikus, ir jų nevartojantiesiems. Paaiškėjo, kad, vartojant pailginto veikimo depo antipsichotikų, pacientams rečiau pasireikšdavo sutrikimo atkryčiai, jie daug mažiau laiko praleisdavo psichiatrijos ligoninėse (p=0,001) dėl depresijos, manijos arba mišraus afektinio epizodo gydymo. Tiesa, neseniai atlikti dvigubai aklo atsitiktinės atrankos tyrimo rezultatai rodo, kad, taikant palaikomąjį gydymą tipiniais antipsichotikais po manijos epizodo remisijos, pacientams daug dažniau pasireikšdavo depresija (Zarate ir Tohen, 2004). Palaikomasis EKT (elektrokonvulsinės terapijos) poveikis už- fiksuotas pavienių atvejų aprašymuose ir kelių nedidelės apimties ligos istorijų apžvalgose (Kramer, 1999;; Gupta ir kt., 1998;; Rabheru ir Persad, 1997;; Vanelle ir kt., 1994;; Shapiro ir kt., 1989), tačiau EKT taip pat padidina afektinių fazių kaitos riziką, jeigu kartu neskiriama ir nuotaiką stabilizuojančio preparato (Angst, 1985). Psichoedukacija (individuali, grupinė, šeimos) gali turėti didelę įtaką sėkmingai ilgalaikio gydymo vaistais baigčiai. Psichoedukacijos metu siekiama išaiškinti tikslaus gydymo rekomendacijų vykdymo svarbą, pagerinti paciento savistabos įgūdžius (savalaikis atkryčio prodromo pastebėjimas) ir išmokyti efektyvių veiksmų 20 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

22 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis planavimo įgūdžių. Išsami psichologinių intervencijų apžvalga išeina iš šio straipsnio tematikos rėmų, tačiau svarbiausia yra išmokti atskirų specializuotų intervencijų metu įgytą praktiką apibendrinti ir taikyti jos principus bendram klinikinio darbo tobulinimui. 4. KLASIKINIS I TIPO BIPOLINIS AFEKTINIS SUTRIKIMAS SU GREITA CIKLŲ KAITA Litis 1974 m. mokslininkai Dunner ir Fieve nustatė, kad pacientams, kuriems per metus pasireikšdavo 4 ir daugiau afektinių epizodų, buvo blogesnis atsakas į gydymą ličiu negu kitiems bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantiems pacientams, ir sugalvojo greitos ciklų kaitos terminą šiam pogrupiui. Bendroje populiacijoje tokie asmenys sudaro proc. visų bipoliniu afektiniu sutrikimu sergančių pacientų, o specializuotose gydymo įstaigose jų dalis gali siekti daugiau kaip 50 proc. (Suppes ir kt., 2001). Taigi greitos ciklų kaitos problema yra svarbesnis klausimas specialistams psichiatrams negu bendrosios praktikos gydytojams. Po Dunner ir Fieve tyrimo tarp gydytojų įsivyravo nuomonė, kad litis yra netinkamas preparatas bipoliniam afektiniam sutrikimui su greita ciklų kaita gydyti, tačiau šis įsitikinimas yra kiek skubotas, nes gali būti, jog pacientams, kuriems pasireiškia greita ciklų kaita, mažiau padeda visi vaistai. Tiesą sakant, Dunner ir Fieve tyrimo metu litis pasižymėjo šiokiu tokiu prevenciniu poveikiu naujiems manijos epizodams, tačiau visai nedarė įtakos naujų depresijos epizodų išsivystymui. Kito mažos apimties pacientų, kuriems pasireiškė greita ciklų kaita, tyrimo metu (pvz., Walden ir kt., 2000) taip pat pastebėtas ličio pro filaktinis aktyvumas, nors ir mažesnis nei kito vartoto palyginimui preparato (lamotrigino). Taigi pro filaktinį ličio efektyvumą, užkertant kelią naujiems manijos epizodams pacientams, sergantiems bipoliniu afektiniu sutrikimu su greita ciklų kaita, remiančius mokslinių tyrimų duomenis galima vertinti kaip C lygio;; litis gali būti neveiksmingas užkertant kelią naujiems depresijos epizodams. Valproatai Valproatų terapinį veiksmingumą gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą, kai yra greita ciklų kaita, remia tik atvirų tyrimų duomenys. Didžiausias iš tokių tyrimų (Calabrese ir kt., 1993) parodė valproatų pro filaktinį veiksmingumą neleidžiant atsirasti naujiems tipiškos manijos, mišriems ir (kiek mažiau efektyviai) depresijos epizodams. Šiuos rezultatus pastiprina kai kurių mažesnių atvirų tyrimų duomenys (Jacobsen, 1993;; Sharma ir kt., 1993;; Walden ir Grunze, 2002). Vienintelis dvigubai aklas atsitiktinės atrankos būdu atliktas tyrimas, lyginantis ličio ir valproatų pro filaktinį veiksmingumą gydant I ir II tipo bipolinį afektinį sutrikimą, kai yra greita ciklų kaita, nebuvo užbaigtas dėl metodologinių problemų: tik vienas iš keturių pacientų tyrimo pradžioje buvo pakankamai stabilizuotos būsenos ir atitiko atrankos į tyrimą fazės kriterijus (Calabrese ir kt., 2003b). Iš tų duomenų, kuriuos pavyko gauti, valproatai buvo veiksmingesni už litį. Išvada: pro filaktinį valproatų efektyvumą, gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita, remiantys mokslinių tyrimų įrodymai geriausiu atveju yra C lygio. Lamotriginas Šiuo metu daugiausia patikimų kontroliuojamų tyrimų metu gautų duomenų apie bipolinio afektinio sutrikimo su greita ciklų kaita gydymą turime būtent apie lamotriginą. Didelės apimties dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo metu lamotriginas buvo daug veiksmingesnis už placebą (pagal tai, kuri dalis pacientų iškrito iš tyrimo). Tačiau vertinant rezultatus pagal pirminį rezultatų kriterijų (laikas iki atkryčio, kai teko keisti gydymą) šio efektyvumo nebeliko. Antrinė rezultatų analizė rodo, kad lamotriginas veiksmingas gydant II tipo, o ne I tipo bipolinį afektinį sutrikimą (žr. atitinkamą skirsnį). Vieno dar nepublikuoto kontroliuojamo tyrimo rezultatai taip pat nerodo didelio lamotrigino pranašumo, palyginti su placebu. Atvirų tyrimų duomenys, atrodo, demonstruoja lamotrigino prevencinį efektyvumą gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita (Kusumakar ir Yatham, 1997;; Fatemi ir kt., 1997;; Bowden ir kt., 1999;; Walden ir kt., 2000). Galime daryti išvadą, kad lamotrigino monoterapijos efektyvumas gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita yra remiamas D lygio mokslinių tyrimų įrodymų. Karbamazepinas Duomenys apie pro filaktinį karbamazepino efektyvumą, gydant bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita prieštaringi. Vienintelis iki šiol atliktas kontroliuojamas tyrimas (karbamazepinas lygintas su ličiu) nerodo karbamazepino pranašumo (Okuma, 1993). Kai kurių atvirų tyrimų rezultatai leidžia daryti atsargias prielaidas apie karbamazepino efektyvumą (Di Costanzo ir Schifano, 1991;; Strömgren ir Boller, 1985), tuo tarpu kiti atviri tyrimai pateikia priešingus arba tik iš dalies karbamazepino efektyvumą remiančius rezultatus (Joyce, 1988;; Post ir kt., 1990). Nė vieno iš šių tyrimų metu nebuvo vykdoma kontrolė, taigi karbamazepino veiksmingumą gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita remia tik atskiri klinikiniai atvejai ir ekspertų nuomonė (įrodymų lygis D). Kalcio antagonistai Yra žinomi du dvigubai akli tyrimai (Pazzaglia ir kt., 1993, 1998), atlikti pagal modelį su vaistu be vaisto su vaistu, kurių rezultatai rodo, kad kalcio antagonistas nimodipinas yra pro filaktiškai efektyvus gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita, netgi rezistentiškus ankstesniam gydymui atvejus (įrodymų lygis B). Praktinis klinikinis šio vaisto pritaikymas kiek probleminis dėl trumpo skilimo pusperiodžio veiksminga dozė paprastai siekia daugiau nei 240 mg/p., o tai atitinka 8 tabletes, suvartojamas per 3 kartus. Nepaisant to, ši gydymo galimybė turėtų būti svarstoma tais atvejais, kada kiti medikamentai buvo neveiksmingi. Atipiniai antipsichotikai Kaip jau minėta, yra kai kurių įrodymų apie klozapino pro filaktinį veiksmingumą, gydant bipolinį afektinį sutrikimą su greita ciklų kaita (Hummel ir kt., 2002;; Frye ir kt., 1996;; Suppes ir kt., 1994;; Calabrese ir kt., 1991). Vėlgi tenka pažymėti, kad šie tyrimai buvo gana mažos apimties ir abejotini metodologiniu požiūriu. Tačiau, kadangi tokių pacientų gydymas yra sunkus, gydymas klozapinu, kaip rezistentiškų bipolinio afektinio sutrikimo su greita ciklų kaita formų gydymo galimybė, yra visada svarstytinas, nepaisant to, kad šiuo metu įrodymų, remiančių klozapino efektyvumą šiai indikacijai, lygis tėra D. Dėl patikimų mokslinių tyrimų stokos kitų atipinių antipsichotikų pro filaktinio efektyvumo, kai yra greita ciklų kaita, tinkamai įvertinti neįmanoma. Gydymas keliais vaistais Gydant bipolinį afektinį sutrikimą, ypač su greita ciklų kaita, kelių nuotaikos stabilizatorių skyrimas yra greičiau taisyklė, o ne išimtis. Pagrindinė to priežastis dažniausiai prastas monoterapijos poveikis. Daugiausia duomenų apie pro filaktinį kelių vaistų derinio poveikį yra gauta iš atvirų mokslinių tyrimų, tačiau yra atlikti ir keli akli perspektyvieji tyrimai (Denicoff ir kt., 1997b;; Solomon ir kt., 1997). Svarbaus, nors ir mažos apimties, tyrimo metu Denicoff su bendradarbiais lygino ličio, karbamazepino bei šių preparatų derinio BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 21

23 Gydymo rekomendacijos pro filaktinį efektyvumą. Į tyrimą buvo atrinkti 52 pacientai, atitinkantys DSM-III-R klasi fikacijoje nurodytus bipolinio afektinio sutrikimo diagnostinius kriterijus. Laikantis dvigubo aklumo kriterijų jiems buvo atsitiktinai paskirta ličio arba karbamazepino;; vėliau kiekvieno paciento gydymas buvo pakeistas kitu medikamentu, o dar vėliau abiejų vaistų deriniu. Kiekviena tyrimo fazė truko vienerius metus. Pacientų būsena vertinta pagal Bendro klinikinio vertinimo skalę (angl. Clinical Global Impression scale, CGI). Vidutiniškai arba smarkiai būsena pagerėjo 33,3 proc. pacientų, vartojusių ličio, 31,4 proc. vartojusių karbamazepino ir 55,2 proc. pacientų, vartojusių abiejų vaistų (skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas). Esant greitai ciklų kaitai anamnezėje, mažai padėjo monoterapija (būsena pagerėjo 28,0 proc. vartojusiųjų ličio ir 19,0 proc. vartojusiųjų karbamazepino). Politerapija tokiems pacientams buvo daug efektyvesnė: būsena pagerėjo 56,3 proc. pacientų (p<0,05). Kito tyrimo metu (Solomon ir kt., 1997) tirti 12 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas I tipo bipolinis afektinis sutrikimas be greitos ciklų kaitos. Buvo lyginamas ličio monoterapijos bei ličio ir valproatų derinio efektyvumas palaikomajam gydymui;; tyrimas truko vienerius metus. Pacientams, vartojusiems ličio ir valproatų derinį, rečiau pasireikšdavo sutrikimo atkryčiai (statistiškai reikšmingas skirtumas, p=0,014), tačiau jiems dažniau išsivystydavo bent viena vidutinio arba didelio sunkumo nepageidaujama reakcija į vaistą (p=0,041). Taigi klinikinėje praktikoje prieš gydant vaistų deriniu reikia atsižvelgti į visus galimą naudą ir potencialią žalą lemiančius veiksnius. Turimų tyrimų duomenys, remiantys medikamentų derinio efektyvumą, gali būti vertinami kaip C lygio įrodymai. Vaistų derinio pasirinkimas klinikinėje praktikoje dažnai priklauso nuo gydytojo nuomonės, įvertinus galimą naudos ir žalos santykį. 5. II TIPO BIPOLINIS AFEKTINIS SUTRI- KIMAS BE GREITOS CIKLŲ KAITOS II tipo bipolinis afektinis sutrikimas tik pastaraisiais metais dažniau tampa mokslinių tyrimų objektu;; padidėjusį tyrinėtojų dėmesį šiam nozologiniam vienetui iš dalies lemia ir naujų vaistų, tokių kaip lamotriginas, atsiradimas. Kita padidėjusio dėmesio priežastis nuolat augantis supratimas, kad II tipo bipolinis afektinis sutrikimas (kartu su kitais šio spektro sutrikimais) yra labiau paplitęs negu manyta (Akiskal ir kt., 2000;; Angst ir Gamma, 2002). Deja, šis išaugęs susidomėjimas kol kas dar nevirto nė vienu didelės apimties atsitiktinės atrankos ir placebu kontroliuojamu tyrimu (Suppes ir kt., 2002). Šiuo metu naudojamos gydymo rekomendacijos, tarp jų ir Amerikos psichiatrų asociacijos parengtos metodikos (angl. American Psychiatric Association, 2002) bei Teksaso vaistų skyrimo algoritmų įdiegimo (angl. Texas Implementation of Medication Algorithms), anksčiau žinomo kaip Teksaso vaistų skyrimo algoritmų projekto (angl. Texas Medication Algorithm Project)) rekomendacijos (Rush ir kt., 1999), nepateikia speci finių II tipo bipolinio afektinio sutrikimo gydymo būdų. Dėl įrodymų stokos manyta, kad litis gali būti veiksmingesnis gydant I, o ne II tipo bipolinį afektinį sutrikimą. Tačiau panašu, kad didelės apimties tyrimai šio spėjimo nepatvirtina (Tondo ir kt., 1998;; Peselow ir kt., 1982;; Dunner ir kt., 1976;; Fieve ir kt., 1976). Vieno placebu kontroliuojamo tyrimo metu litis pasirodė pasižymintis geresniu pro filaktiniu poveikiu už imipraminą (Kane ir kt., 1982). Kito atsitiktinės atrankos būdu atlikto tyrimo metu buvo lygintas ličio ir karbamazepino pro filaktinis veiksmingumas;; abu preparatai pasirodė vienodai veiksmingi (Greil ir Kleindienst, 1999). Ilgalaikiai kitų vaistų nuo epilepsijos ir atipinių antipsichotikų veiksmingumo duomenys yra žinomi tik iš tyrimų su II tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu su greita ciklų kaita sergančiais pacientais (žr. atitinkamą skyrių). Kol nebus gauta aiškių duomenų, kad, gydant II tipo bipolinį afektinį sutrikimą be greitos ciklų kaitos, vienas nuotaikos stabilizatorius yra efektyvesnis už kitą, kaip rekomendaciją galima nurodyti tokią bendrą taisyklę: palaikomajam gydymui skirti to vaisto, kuris buvo veiksmingas gydant ūminę fazę. Pacientams, kuriems nuotaikos stabilizatoriaus skiriama pirmą kartą, pasirinkimą turėtų palengvinti bendri sutrikimo požymiai. II tipo bipolinis afektinis sutrikimas pasižymi ne tik sunkesne liekamąja simptomatika tarp epizodų (Benazzi, 2001) bei sunkesne pačių epizodų klinika. Šio sutrikimo klinikoje daugiausia vyrauja sunkios depresijos epizodai (Vieta ir kt., 1997b;; Tondo ir kt., 1998);; tarp šiuo sutrikimu sergančių pacientų yra didelis savižudybių paplitimas (Vieta ir kt., 1997a;; Rihmer ir Pestality, 1999). Taigi pirmos eilės vaistai galėtų būti tie, kurie, gydant I tipo bipolinį afektinį sutrikimą, geriau prevenciškai veikia depresijos epizodus, pvz., lamotriginas, arba tie, kurie labiausiai sumažina savižudybių dažnį, pvz., litis (Tondo ir Baldessarini, 2000). Tricikliai antidepresantai palaikomajam gydymui nerekomenduotini dėl jų galimos savybės išprovokuoti greitą ciklų kaitą (Altshuler ir kt., 1995). Tiesa, negalima atmesti gydymo naujesniais antidepresantais galimybės, nors jų efektyvumo įrodymų turime tik iš preliminarių tyrimų (Altshuler ir kt., 2003). Kol kas tyrinėtojai nesutaria, ar gydymas naujesniais antidepresantais išprovokuoja fazių pokytį iš depresijos į maniją, tačiau manoma, kad jei tokie pokyčiai ir išprovokuojami, tai manija tokiu atveju būna vidutinio sunkumo (Benazzi, 1997). Šiuo metu tik ličio pro filaktinį efektyvumą remiantys įrodymai yra C lygio. Karbamazepino prevencinį poveikį remiantys duomenys yra ne patikimesni, kaip D lygio. 6. II TIPO BIPOLINIS AFEKTINIS SUTRI- KIMAS SU GREITA CIKLŲ KAITA Vieno placebu kontroliuojamo dvigubai aklo atsitiktinės atrankos būdu atlikto tyrimo antrinė analizė (buvo tirtas lamotrigino efektyvumas gydant pacientus, kuriems pasireiškė greita ciklų kaita) rodo, kad šis preparatas gali būti ypač tinkamas pacientams, sergantiems II tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu (Calabrese ir kt., 2002). Iš tyrime dalyvavusių pacientų 52 buvo diagnozuotas II tipo bipolinis afektinis sutrikimas. Kaip efektyvumo kriterijus buvo pasirinktas vidutinis laikas iki atkryčio, kai teko keisti gydymą. Šis laikas buvo daug ilgesnis tarp pacientų, gavusių lamotrigino, negu tarp pacientų, gavusių placebo (17 savaičių prieš 7 savaites). Tačiau šis lamotrigino veiksmingumo įrodymas yra susijęs tik su poveikiu depresinei sutrikimo fazei. Kartu su kitų atvirų tyrimų duomenimis (Calabrese ir kt., 1999;; Suppes ir kt., 1999a;; Fatemi ir kt., 1997) lamotrigino efektyvumą remiantys įrodymai šioje srityje yra C lygio. Šioje apžvalgoje jau buvo cituoti vieno tyrimo duomenys, remiantys valproatų efektyvumą (Calabrese ir Delucchi, 1990). Trisdešimt iš 55 tyrime dalyvavusių žmonių sirgo II tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu su greita ciklų kaita. Įdomu pastebėti, kad valproatai gali būti truputį efektyvesni gydant II tipo bipolinį afektinį sutrikimą negu I tipo (įrodymų patikimumo lygis D). 7. SCHIZOAFEKTINIS SUTRIKIMAS Bipolinio tipo schizoafektinio sutrikimo padėtis tarp schizofrenijos ir afektinių sutrikimų visada buvo mokslinių diskusijų objektas. 22 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

24 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis Prieš pasirodant naujam diagnostikos vadovėlio leidimui yra galimybė, kad šios diagnostinės kategorijos vieta pasikeis. Be to, pats diagnozės nustatymas yra nepatikimas, net ir gerų, tinkamai parengtų tyrimų metu. Pavyzdžiui, vieno tyrimo metu (Maj, 2000) nustatyta, kad, diagnozuojant schizoafektinį sutrikimą, patikimumo vertė tarp tyrėjų (angl. inter-rater reliability) yra kapa = 0,22. Kitas tyrinėtojų rūpestį keliantis faktas yra tai, kad duomenys apie schizoafektinį sutrikimą paprastai gaunami iš schizofrenijos tyrimų, analizuojant atitinkamą pacientų subgrupę. Tačiau, nenorėdami praleisti šios pacientų subpopuliacijos, trumpai apžvelgsime turimus įrodymus. Duomenys apie atipinių antipsichotikų pro filaktinį aktyvumą yra gauti daugiausia iš schizofrenijos atkryčio tyrimo. Iš jų yra žinoma, kad schizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams maždaug vienodai veiksmingi yra risperidonas, olanzapinas, ziprazidonas ir aripiprazolis. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad tyrimų metu daugiau tirta psichozinių, o ne afektinių simptomų dinamika, šiuos rezultatus adekvačiai interpretuoti sunku. Kadangi atipiniai antipsichotikai efektyviai veikia ūminę manijos fazę, galima manyti, kad jie veiksmingi ir nuotaikos sutrikimams, pasireiškiantiems schizoafektinio sutrikimo struktūroje. Atvirų tyrimų metu buvo ištirtas ir įrodytas tiek ličio (Tress ir Haag, 1979), tiek karbamazepino (Vovin ir kt., 1984) pro filaktinis efektyvumas. Atviro atsitiktinės atrankos būdu atlikto multicentrinio tyrimo metu (MAP tyrimas) taip pat buvo lyginamas ličio ir karbamazepino pro filaktinis efektyvumas (Greil ir kt., 1997a). Tyrime dalyvavo 90 pacientų, kurie atitiko TLK-9 nurodytus schizoafektinio sutrikimo kriterijus. Visiems jiems buvo skirtas palaikomasis gydymas. Stebėjimas truko 2,5 m. Diagnozė buvo nustatyta pagal Tyrimų diagnostikos kriterijus (TDK) (angl. Research Diagnostic Criteria) bei pagal DSM-III-R, ir pacientai buvo suskirstyti į grupes. Tyrimo vertinimo kriterijais buvo laikomi hospitalizacija, atkrytis, papildomo medikamento skyrimas bei gydymo nutraukimas dėl šalutinių poveikių. Ličio grupėje buvo mažiau gydymo nebaigusių pacientų (p=0,02). Analizė parodė, kad, lyginant gydymo baigtis, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp ličio ir karbamazepino nebuvo. Pacientų nuomonė buvo palankesnė karbamazepinui, vertinant tiek šalutinius poveikius (p=0,003), tiek pasitenkinimą gydymu (p=0,02). Diagnozuojant pagal TDK kriterijus buvo nustatyta, kad karbamazepinas veiksmingesnis pacientams, sergantiems depresiniu schizoafektinio sutrikimo tipu bei neklasi fikuojamomis šio sutrikimo formomis (p=0,055, kai veiksmingumo kriterijus laikas iki ligos atkryčio);; schizoafektinio sutrikimo manijos tipą karbamazepinas ir litis veikė vienodai veiksmingai. Diagnozuojant pagal DSM-III-R kriterijus, rezultatai buvo kiek kitokie. Karbamazepinas buvo efektyvesnis gydant pacientus, kuriems diagnozuotas į schizofreniją panašus sutrikimas arba depresinė schizoafektinio sutrikimo forma (p=0,040, kai veiksmingumo kriterijus laikas iki ligos atkryčio), tačiau ne tuos pacientus, kurie atitiko DSM-III-R nustatytus schizoafektinio sutrikimo, bipolinio tipo diagnozę. Šio tyrimo rezultatai šiuo metu yra patikimiausi duomenys apie nuotaikos stabilizatorių pro filaktinį efektyvumą gydant schizoafektinį sutrikimą. Panašu, kad litis ir karbamazepinas vienodai veiksmingi būsenų, plačiai apibrėžiamų kaip schizoafektiniai sutrikimai, palaikomajam gydymui. Tačiau kai kuriose speci finėse populiacijose (vyraujant schizofrenijos arba depresijos simptomatikai) efektyvesnis gali būti karbamazepinas;; šis preparatas taip pat gali būti geriau toleruojamas ilgalaikio gydymo metu. šie duomenys sutampa su ankstesnių tyrimų duomenimis, kurie rodo, kad litis efektyviau veikia schizoafektinį sutrikimą, kurio klinikoje vyrauja afektiniai svyravimai (Müller-Oerlinghausen ir kt., 1989), negu sutrikimo tipą su dominuojančiais schizofrenijos simptomais (Lenz ir kt., 1989). Tiems pacientams, kuriems pro filaktika ličiu nėra iki galo efektyvi, gali padėti gydymo augmentacija karbamazepinu (Bocchetta ir kt., 1997). Įrodymų, remiančių ličio ir karbamazepino efektyvumą nagrinėjamoms indikacijoms, patikimumo lygis yra C. Valproatų pro filaktinis efektyvumas gydant schizoafektinį sutrikimą pagrįstas tik atvejų apžvalgomis ir atvirų tyrimų metu (Puzynski ir Klosiewicz, 1984; McElroy ir Keck, 1993; Keck ir kt., 1996) (patikimumo lygis D). Nepaisant nuotaikos stabilizatorių efektyvumo gydant schizoafektinį sutrikimą įrodymų, gydymo papildymas antipsichotiku neretai yra išmintingas žingsnis. Daugiausia duomenų šiuo klausimu gauname iš atvirų tyrimų, kurie rodo, kad atipiniai antipsichotikai šiuo atveju, atrodo, yra efektyvesni už tipinius (Ghaemi ir Goodwin, 1999). Klozapinas tradiciškai dažniau vartotas schizoafektinio sutrikimo pro filaktikai (Suppes ir kt., 1999b;; Ciapparelli ir kt., 2000;; Hummel ir kt., 2002) (ankstesnės literatūros apžvalgą pateikia Zarate ir kt., 1995a). Didelio kontroliuojamo III fazės tyrimo pacientų pogrupio analizė parodė, kad olanzapinas geriau nei haloperidolis neleidžia kilti schizoafektinio sutrikimo atkryčiams (Tran ir kt., 1999). Kito didelės apimties dvigubai aklo perspektyviojo tyrimo, nagrinėjančio schizofrenijos ir schizoafektinio sutrikimo palaikomąjį gydymą, metu buvo nustatytas risperidono pro- filaktinis pranašumas, palyginti su haloperidoliu;; risperidonas taip pat buvo ir geriau toleruojamas (Csenansky ir kt., 2002). Tiesa, abu minėti tyrimai truko tik vienerius metus. Norint padaryti užtikrintas išvadas, reikia daugiau ilgalaikės klinikinės patirties. Pavyzdžiui, neseniai atlikti gydymo kvetiapinu tyrimai iškėlė klausimą apie vaisto efektyvumo sumažėjimą ir psichozės atsinaujinimą po trejų metų gydymo laikotarpio (Margolese ir kt., 2002). Gydant nuotaikos stabilizatoriaus ir antipsichotiko deriniu, pirmos eilės nuotaikos stabilizatoriai galėtų būti litis arba valproatai. Karbamazepinas indukuoja nuo citochromo P450 priklausomą metabolizmą, tai dažnai sumažina antipsichotiko koncentraciją serume iki nepakankamo lygio (Spina ir kt., 1996;; Hesslinger ir kt., 1999;; Yatham, 2000). Yra duomenų, kad palaikomasis gydymas EKT taip pat gali būti veiksmingas (Swoboda ir kt., 2001). 8. PAPILDOMOS PSICHOFARMAKOLO- GINIO GYDYMO GALIMYBĖS Be aukščiau aptartų medikamentų, šiuo metu yra atliekama daug įvairių eksperimentų su vaistais ir maisto papildais, ieškant jų nuotaiką stabilizuojančių savybių. Kaip pavyzdį galima paminėti gydymo papildymo skydliaukės hormonais pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu su greita ciklų kaita (Bauer ir Whybrow, 1990), naujų antikonvulsantų, tokių kaip okskarbamazepinas (Grunze ir Walden, 2002), arba maisto papildų, tokių kaip omega-3 riebalų rūgštys (Severus ir kt., 1999), tyrimus. Šios naujovės čia nebus nagrinėjamos dėl vietos ir patikimų įrodymų stokos. Vis dėlto norėtųsi pažymėti, kad ateityje šios alternatyvos gali tapti svarbios. 9. KADA YRA INDIKUOTINAS PALAIKOMASIS GYDYMAS? Šiuo metu nėra nė vieno perspektyviojo kontroliuojamo tyrimo, nagrinėjančio palaikomojo gydymo pradžios indikacijas. Kelios retrospektyviosios analizės rodo, kad po kiekvieno sutrikimo epizo- BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 23

25 Gydymo rekomendacijos Lentelė. Medikamentų pasirinkimas palaikomajam ir pro filaktiniam bipolinio afektinio sutrikimo gydymui Esant sunkiems simptomams ir/arba rezistentiškoms sutrikimo formoms rekomenduojama anksti pradėti gydyti vaistų deriniais. Įrodymų patikimumo lygis yra nurodytas skliausteliuose prie kiekvieno preparato;; tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad klinikinėje praktikoje būtina atsižvelgti ir į kitus veiksnius, pvz., toleravimą ir vaistų tarpusavio sąveiką I tipo bipolinis I tipo bipolinis II tipo bipolinis II tipo bipolinis Bipolinio tipo afektinis sutrikimas afektinis sutrikimas afektinis sutrikimas afektinis sutrikimas schizoafektinis be greitos ciklų kaitos su greita ciklų kaita be greitos ciklų kaitos su greita ciklų kaita sutrikimas Litis (A) Litis ir karbamazepinas Litis (C) Lamotriginas (C) Litis (C) (C) arba valproatai (C) Dominuojant schizofrenijos simptomams: atipiniai antipsichotikai (A) Dominuoja manija: Dominuoja manija: Karbamazepinas (D) Valproatai (D) Karbamazepinas (C) atipiniai antipsichotikai litis (C), (ypač olanzapinas (A)) olanzapinas (D) Dominuoja depresija: Dominuoja depresija: lamotriginas (A) lamotriginas (D) Valproatai (B) Karbamazepinas (D) Lamotriginas (-) Karbamazepinas (-) Valproatai (D) Klozapinas (D) Valproatai (-) Litis (-) Atipiniai Esant sunkiai depresijai: antipsichotikai (-) naujesnieji antidepresantai (-) Karbamazepinas (B) Nimodipinas (B) Atipiniai Nimodipinas (-) Tipiniai Esant sunkiai manijos antipsichotikai (-) Atipiniai antipsichotikai (-) fazės simptomatikai: Palaikomoji EKT (-) antipsichotikai (-) Palaikomoji EKT (-) tipiniai antipsichotikai, klozapinas, risperidonas (D) Esant sunkioms depresijoms: naujesnieji antidepresantai kartu su nuotaikos stabilizatoriumi (D) Palaikomoji EKT (D) (-) žymi preparatą, kurio efektyvumas paremtas tik atskirų atvejų analize arba ekspertų nuomone, stokojant D lygio patikimumo duomenų do besimptomis laikotarpis trumpėja (Kessing, 1998;; Roy-Byrne ir kt., 1985;; Angst, 1981;; Zis ir kt., 1980). Neseniai atliktų tyrimų duomenys rodo, kad ličio pro filaktinis efektyvumas tuo mažesnis, kuo ilgesnis laiko tarpas tarp sutrikimo manifestacijos ir gydymo pradžios (Franchini ir kt., 1999;; Garcia-Lopez ir kt., 2001). Yra ir prieštaraujančių šioms išvadoms duomenų (Baldessarini ir kt., 1999b), ir nėra aišku, ar šis dėsningumas būdingas tik ličiui, ar ir kitiems gydymo būdams. Pateikti tyrimų rezultatai rodo, kad palaikomąjį gydymą reikia pradėti kuo greičiau po diagnozės nustatymo. Tačiau ne visiems pacientams išsivysto dar vienas afektinis epizodas (Goodwin, 2002);; be to, tik maža dalis ką tik susirgusių pacientų sutinka ilgą laiką vartoti medikamentų. Šie faktai lemia tai, kad gydymas ličiu dažnai nutraukiamas savavališkai. Staigus gydymo nutraukimas, ypač ličio, gali padaryti daugiau žalos pacientui negu tuo atveju, kai neskiriama jokio pro filaktinio gydymo (Baldessarini ir kt., 1999c;; Goodwin, 1994). Staigus vaistų vartojimo nutraukimas didina ir savižudybės riziką (Baldessarini ir kt., 1999a). Dauguma Europoje naudojamų gydymo rekomendacijų nerekomenduoja skirti palaikomojo gydymo iki mažiausiai antro afektinio epizodo išsivystymo ir skirti jį tik tuo atveju, jeigu abu epizodai pasireiškė per trumpą laiką (pvz., trejus metus). JAV naudojamose rekomendacijose palaikomasis gydymas rekomenduojamas nuo pat pirmo afektinio epizodo (Sachs ir kt., 2000;; Bowden ir kt., 2000b). Tarpinę padėtį užima Nyderlanduose naudojamos gydymo rekomendacijos, pagal kurias prieš skiriant palaikomąjį gydymą reikia atsižvelgti į tokius veiksnius, kaip buvusių afektinių epizodų skaičius, jų sunkumas ir paveldimumas (Nolen ir kt., 2001). Pavyzdžiui, jeigu pirmas epizodas yra manijos tipo, labai trikdantis paciento kasdienį funkcionavimą dėl savo sunkumo, ir jei yra duomenų, kad gali būti bipolinio afektinio sutrikimo paveldimumas, olandų ekspertai primygtinai rekomenduoja apsvarstyti palaikomojo gydymo skyrimo galimybę. Kita vertus, jei yra pasireiškę du afektiniai epizodai (vienas iš jų manijos tipo), palaikomasis gydymas indikuotinas tik tada, jei bent vienas iš tų epizodų rimtai sutrikdė paciento kasdienį funkcionavimą, arba jeigu yra duomenų, kad sutrikimas gali būti paveldėtas. Po trečio afektinio epizodo pro filaktinio gydymo galimybė svarstoma visada. Be gydytojo rekomendacijų, daug įtakos galutinio sprendimo priėmimui turi paciento ir jo artimųjų nuomonė. Ekspertų nuomone, palaikomasis gydymas turėtų trukti visą gyvenimą, nors tyrimų, nagrinėjančių pro filaktinio gydymo nutraukimo pasekmes, nėra. 10. IŠVADOS Tokios aplinkybės, kaip bipolinio afektinio sutrikimo spektro ribų išplėtimas, vis augantis gydymo ličiu (Maj ir kt., 1998) (o ir kitų šiuo metu taikomų gydymo būdų (Frye ir kt., 2000)) trūkumų suvokimas, ypač gydant bipolinio afektinio sutrikimo struktūroje pasireiškiančią depresiją (Aksikal ir kt., 2000), lėmė naujų gydy- 24 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

26 Heinz GRUNZE, Siegfried KASPER, Guy GOODWIN, Charles BOWDEN, Hans-Jürgen MÖLLER, WFSBP darbo grupė Biologinis bipolinio sutrikimo gydymas: Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) rekomendacijos. III dalis mo strategijų atsiradimą. Kai kurie vaistai nuo epilepsijos ir antipsichotikai gali būti vartojami kaip naudinga alternatyva, tiek kaip monoterapija, tiek derinant su kitais preparatais. Gydant atipines sutrikimo formas jie gali būti ir pirmiausia pasirenkami vaistai. Tačiau šiuo metu dar trūksta ilgalaikių kontroliuojamų tyrimų (ypač ilgesnių nei dveji metai, kaip ličio ir karbamazepino atveju) ir ilgalaikės klinikinės praktikos. Taip pat dar nėra išnagrinėti keli svarbūs klausimai, pvz., naujų medikamentų antisuicidinės savybės (Goodwin ir kt., 2003). Lentelėje yra apibendrintos naujausios, tačiau tik iš dalies įrodymais paremtos įvairių bipolinio afektinio sutrikimo formų gydymo rekomendacijos. Joje nurodoma ir siūloma vaistų keitimo seka. Sunkių ir rezistentiškų formų atvejais kartais tikslinga iš karto pradėti gydyti keliais medikamentais (pvz., schizoafektinės formos ir formos su greita ciklų kaita atveju). Galime tvirtinti, kad mes identi fikavome racionalias ilgalaikio bipolinio afektinio sutrikimo gydymo kryptis, kurios yra paremtos nevienodo patikimumo įrodymais. Tolesnė pažanga gydymo vaistų deriniais srityje bus įmanoma tik tada, kad duomenys bus gaunami iš didelės apimties tyrimų, parenkant tinkamas pacientų imtis. Vertė gyd. Augustinas Gudaitis Vilniaus m. PSC LITERATŪRA: 1. Abou-Saleh M.T., Coppen A. Who responds to prophylactic lithium? // J. Affect Disord. 1986, 10, p Akiskal H., Bourgeois M.L., Angst J. et al. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders // J. Affect. Disord. 2000, 59 (Suppl. 1), p Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S. et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited // Am. J. Psychiatry. 1995, 152, p Altshuler L., Kiriakos L., Calcagno J. et al. The impact of antidepressant discontinuation versus antidepressant continuation on 1-year risk for relapse of bipolar depression: a retrospective chart review // J. Clin. Psychiatry. 2001, 62, p Altshuler L., Suppes T., Black D. et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up // Am. J. Psychiatry. 2003, 160, p American Psychiatric Association American Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder. 2nd ed. 2002, Washington, DC. 7. Angst J. Course of affective disorders // van Praag H.M., Lader H.M., Rafaelson O.J. et al. (eds.). Handbook of Biological Psychiatry. Marcel Dekker, New York, 1981, p Angst J. Switch from depression to mania a record study over decades between 1920 and 1982 // Psychopathology. 1985, 18, p Angst J., Gamma A. A new bipolar spectrum concept: a brief review. 2002, Bipolar disorders 4 (Suppl. 1), p Angst J., Preisig M. Course of a clinical cohort of unipolar, bipolar and schizoaffective patients. Results of a prospective study from 1959 to 1985 // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1995a, 146, p Angst J., Preisig M. Outcome of a clinical cohort of unipolar, bipolar and schizoaffective patients. Results of a prospective study from 1959 to 1985 // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1995b, 146, p Baastrup P.C., Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Its effect against recurrent depressions and manic-depressive psychosis // Arch. Gen. Psychiatry. 1967, 16, p Baldessarini R.J., Tondo L., Hennen J. Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders // J. Clin. Psychiatry. 1999a, 60, p Baldessarini R.J., Tondo L., Hennen J. et al. Latency and episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders // Bipolar Disord. 1999b, 1, p Baldessarini R.J., Tondo L., Viguera A.C. Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications // Bipolar. Disord. 1999c, 1, p Banov M.D., Zarate C.A.Jr., Tohen M. et al. Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in longterm follow-up // J. Clin. Psychiatry. 1994, 55, p Bauer M.S., Whybrow P.C. Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: a preliminary study // Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47, p Begley C.E., Annegers J.F., Swann A.C. et al. The lifetime cost of bipolar disorder in the US: an estimate for new cases in 1998 // Pharmacoeconomics. 2001, 19, p Benazzi F. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice // J. Affect. Disord. 1997, 46, p Benazzi F. Prevalence and clinical correlates of residual depressive symptoms in bipolar II disorder // Psychother. Psychosom. 2001, 70, p Bocchetta A., Chillotti C., Severino G. et al. Carbamazepine augmentation in lithium-refractory bipolar patients: a prospective study on long-term prophlyactic effectiveness // J. Clin. Psychopharmacol. 1997, 17, p Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L. et al. The ef ficacy of lamotrigine in rapid cycling and nonrapid cycling patients with bipolar disorder // Biol. Psychiatry. 1999, 45, p Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L. et al. (2000a) A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group // Arch. Gen. Psychiatry. 57, p Bowden C.L., Lecrubier Y., Bauer M. et al. (2000b) Maintenance therapies for classic and other forms of bipolar disorder // J. Affect. Disord. 59 (Suppl. 1), p Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G. et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 2003, 60, p Burgess S., Geddes J., Hawton K. et al. Lithium for maintenance treatment of mood disorders // Cochrane Database Syst RevCD003013, Calabrese J.R., Delucchi G.A. Spectrum of ef ficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. 1990, 147, p Calabrese J.R., Meltzer H.Y., Markovitz P.J. Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1991, 11, p Calabrese J.R., Rapport D.J., Kimmel S.E. et al. Rapid cycling bipolar disorder and its treatment with valproate // Can. J. Psychiatry. 1993, 38, p Calabrese J.R., Rapport D.J., Shelton M.D. et al. Clinical studies on the use of lamotrigine in bipolar disorder // Neuropsychobiology. 1998, 38, p Calabrese J.R., Bowden C.L., McElroy S.L. et al. Spectrum of activity of lamotrigine in treatment-refractory bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. 1999a, 156, p Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S. et al. for the Lamictal 602 Study Group A double-blind placebocontrolled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression // J. Clin. Psychiatry. 1999b, 60, p Calabrese J.R., Shelton M.D., Rapport D.J. et al. Bipolar disorders and the effectiveness of novel anticonvulsants // J. Clin. Psychiatry. 2002, 63 (Suppl. 3), p Calabrese J., Bowden C.L., Sachs G. et al. for the Lamictal 605 Study group A placebo-controlled 18- month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder // J. Clin. Psychiatry. 2003a, 64, p Calabrese J.R., Shelton M.D., Rapport D.J. et al. A 20-month, double-blind, maintenance study of lithium versus divalproex monotherapy in bipolar I and II disorder accompanied by rapid cycling // Eur. Neuropsychopharmacol. 2003b, 23 (Suppl. 4), p Calabrese J.R., Kasper S., Johnson G. et al. International Consensus Group on Bipolar I Depression Treatment Guidelines // J. Clin. Psychiatry. 2004, 65, p Ciapparelli A., Dell Osso L., Pini S. et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bipolar disorder: a 24-month naturalistic study // J. Clin. Psychiatry. 2000, 61, p Colom F., Vieta E., Martinez-Aran A. et al. A randomized trial on the ef ficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recurrences in bipolar patients whose disease is in remission // Arch. Gen. Psychiatry. 2003, 60, p Coppen A., Chaundry S., Swade C. Folic acid enhances lithium prophylaxis // J. Affect Disord. 1986, 10, p Coryell W., Scheftner W., Keller M. et al. The enduring psychosocial consequences of mania and depression // Am. J. Psychiatry. 1993, 150, p Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2002, 346, p Dardennes R., Even C., Bange F. et al. Comparison of carbamazepine and lithium in the prophylaxis of bipolar disorders. A meta-analysis // Br. J. Psychiatry. 1995, 166, p Denicoff K.D., Smith-Jackson E.E., Bryan A.L. et al. Valproate prophylaxis in a prospective clinical trial of refractory bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. 1997a, 154, p Denicoff K.D., Smith-Jackson E.E., Disney E.R. et al. Comparative prophylactic ef ficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 1997b, 58, p Di Costanzo E., Schifano F. Lithium alone or in combination with carbamazepine for the treatment of rapid-cycling bipolar affective disorder // Acta. Psychiatr. Scand. 1991, 83, p Dickson W.E., Kendell R.E. Does maintenance lithium therapy prevent recurrences of mania under ordinary clinical conditions? // Psychol. Med. 1986, 16, p Dunner D.L., Fieve R.R. Clinical factors in lithium karbonate prophylaxis failure // Arch. Gen. Psychiatry. 1974, 30, p Dunner D.L., Stallone F., Fieve R.R. Lithium carbonate and affective disorders. V: A double-blind study of prophylaxis of depression in bipolar illness // Arch. Gen. Psychiatry. 1976, 33, p Emrich H.M., Wolf R. Valproate treatment of mania // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1992, 16, p Fatemi S.H., Rapport D.J., Calabrese J.R. et al. Lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 1997, 58, p Fieve R.R., Kumbaraci T., Dunner D.L. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II, and unipolar patients // Am. J. Psychiatry. 1976, 133, p Franchini L., Zanardi R., Smeraldi E. et al. Early onset of lithium prophylaxis as a predictor of good longterm outcome // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1999, 249, p Frye M.A., Altshuler L.L., Bitran J.A. Clozapine in rapid cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16, p Frye M.A., Ketter T.A., Leverich G.S. et al. The increasing use of polypharmacotherapy for refractory mood disorders: 22 years of study // J. Clin. Psychiatry. 2000, 61, p Garcia-Lopez A., Ezquiaga E., Nieves P. et al. Factores predictores de respuesta al litio en pacientes bipolares en seguimiento a largo plazo // Actas. Esp. Psiquiatr. 2001, 29, p Geddes J.R., Burgess S., Hawton K. et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Am.J. Psychiatry. 2004, 161, p Gelenberg A.J., Kane J.M., Keller M.B. et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder // N. Engl. J. Med. 1989, 321, p Ghaemi S.N., Goodwin F.K. Use of atypical antipsychotic agents in bipolar and schizoaffective disorders: review of the empirical literature // J. Clin. Psychopharmacol. 1999, 19, p Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study // J. Clin. Psychiatry. 2000, 61, p Ghaemi S.N., Lenox M.S., Baldessarini R.J. Effectiveness and safety of long-term antidepressant treatment in bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 2001, 62, p Goldberg J.F., Harrow M., Leon A.C. Lithium treatment of bipolar affective disorders under naturalistic followup conditions // Psychopharmacol. Bull. 1996, 32, p Goodwin F.K. Rationale for long-term treatment of bipolar disorder and evidence for long-term lithium treatment // J. Clin. Psychiatry. 2002, 63 (Suppl. 10), p Goodwin F.K., Fireman B., Simon G.E. et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex 1 // JAMA. 2003, 290, p Goodwin G.M. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder // Br. J. Psychiatry. 1994, 164, p Goodwin G.M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology // J. Psychopharmacol. 2003, 17, p Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. A meta-analysis of two placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in Bipolar I disorder // J. Clin. Psychiatry. 2004, 65, p Greil W., Kleindienst N. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar II disorder and bipolar disorder not otherwise speci fied // Int. Clin. Psychopharmacol. 1999, 14, p Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N. et al. Lithium vs carbamazepine in the maintenance treatment of schizoaffective disorder: a randomised study // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1997a, 247, p Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N. et al. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders a randomised study // J. Affect. Disord. 1997b, 43, p Greil W., Kleindienst N., Erazo N. et al. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, p Grunze H., Walden J. Relevance of new and newly rediscovered anticonvulsants for atypical forms of bipolar disorder // J. Affect. Disord. 2002, 72 (Suppl. 1), p Grunze H., Kasper S., Goodwin G. et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders. Part I: Treatment of Bipolar Depression // World J. Biol. Psychiatry. 2002a, 3, p Grunze H., Kasper S., Goodwin G. et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders. Part II: Treatment of Mania // World J. Biol. Psychiatry. 2003, 4, p Grunze H., Walden J., Dittmann S. et al. Psychopharmakotherapie Bipolarer Affektiver Erkrankungen // Nervenarzt. 2002b, 73, p Gupta S., Austin R., Devanand D.P. Lithium and maintenance electroconvulsive therapy // J. ECT. 1998, 14, p Harrow M., Goldberg J.F., Grossman L.S. et al. Outcome in manic disorders. A naturalistic follow-up study // Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47, p Hartong E.G., Moleman P., Hoogduin C.A. et al. Prophylactic ef ficacy of lithium versus carbamazepine BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 25

27 Gydymo rekomendacijos in treatment-naive bipolar patients // J. Clin. Psychiatry. 2003, 64, p Hayes S.G. Long-term use of valproate in primary psychiatric disorders // J. Clin. Psychiatry. 1989, 50 (Suppl.), p Hesslinger B., Normann C., Langosch J.M. et al. Effects of carbamazepine and valproate on haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in schizophrenic patients // J. Clin. Psychopharmacol. 1999, 19, p Hirschfeld R., Weisler R.H., Keck P.E. Cost-effectiveness evaluation of divalproex versus lithium in the treatment of bipolar disorder. 152nd APA Annual meeting abstracts NR 686, Hummel B., Dittmann S., Forsthoff A. et al. Clozapine as add-on medication in the maintenance treatment of bipolar and schizoaffective disorders: a case series // Neuropsychobiology. 2002, 45 (Suppl. 1), p Jacobsen F.M. Low-dose valproate: a new treatment for cyclothymia, mild rapid cycling disorders, and premenstrual syndrome // J. Clin. Psychiatry. 1993, 54, p Johnson R.E., McFarland B.H. Lithium use and discontinuation in a health maintenance organization // Am. J. Psychiatry. 1996, 153, p Joyce P.R. Carbamazepine in rapid cycling bipolar affective disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 1988, 3, p Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J. et al. The comparative clinical phenotype and long term longitudinal episode course of bipolar I and II: a clinical spectrum or distinct disorders? // J. Affect. Disord. 2003, 73, p Kane J.M., Quitkin F.M., Rifkin A. et al. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison // Arch. Gen. Psychiatry. 1982, 39, p Kasper S., Stamenkovic M., Letmaier M. et al. Atypical antipsychotics in mood disorders // Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17 (Suppl. 3), p Kasper S., Tauscher J., Aschauer H. et al. Bipolare Störungen. Medikamentöse Therapie. Konsensus- Statement State of the Art CliniCum psy Sonderausgabe, Keck P.E., McElroy S.L. Outcome in the pharmacologic treatment of bipolar disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16, p. 15S 23S. 90. Keck P.E., McElroy S.L., Strakowski S.M. New developments in the pharmacologic treatment of schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. 1996, 57 (Suppl. 9), p Kessing. Recurrence in affective disorders // British. J. Psychiatry. 1998, 172, p Ketter T.A., Calabrese J.R. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature // J. Clin. Psychiatry. 2002, 63, p Kraepelin E. Manisch-depressives Irresein und Paranoia Kramer B.A. A naturalistic review of maintenance ECT at a university setting // J. ECT. 1999, 15, p Kupka R.W., Luckenbaugh D.A., Post R.M. et al. Rapid and non-rapid cycling bipolar disorder: a metaanalysis of clinical studies // J. Clin. Psychiatry. 2003, 64, p Kupka R., Luckenbaugh D., Post R. et al. A comparative study of rapid and non-rapid cycling bipolar disorder using daily prospective mood ratings in 539 outpatients // Am. J. Psychiatry. In press, Kurz M., Hummer M., Kemmler G. et al. Long-term pharmacokinetics of clozapine // Br. J. Psychiatry. 1998, 173, p Kusumakar V., Yatham L.N. Lamotrigine treatment of rapid cycling bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. 1997, 154, p Lambert P.A. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dipropylacetamide). // Emrich H.M., Okuma T., Müller A.A. (eds.). Anticonvulsants in affective disorders. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, Oxford, Princeton, 1984, p Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations // Schizophr. Bull. 1998, 24, p Lenz G., Wolf R., Simhandl C. et al. Langzeitprognose und Rückfallprophylaxe der schizoaffektiven Psychosen. // Marneros A. (ed.). Schizoaffektive Psychosen: Diagnose, Therapie und Prophylaxe. Springer, Berlin, 1989, p Licht R.W., Gouliaev G., Vestergaard P. et al. Generalisability of results from randomised drug trials. A trial on antimanic treatment // Br. J. Psychiatry. 1997, 170, p Licht R.W., Vestergaard P., Kessing L.V. et al. Psychopharmacological treatment with lithium and antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish Psychiatric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in Denmark // Acta Psychiatr. Scand. 2003, Suppl Littlejohn R., Leslie F., Cookson J. Depot antipsychotics in the prophylaxis of bipolar affective disorder // Br. J. Psychiatry. 1994, 165, p Lusznat R.M., Murphy D.P., Nunn C.M. Carbamazepine vs lithium in the treatment and prophylaxis of mania // Br. J. Psychiatry. 1988, 153, p Macritchie K.A., Geddes J.R., Scott J. et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder // Cochrane Database Syst. RevCD Maj M. Clinical prediction of response to lithium prophylaxis in bipolar patients: a critical update // Lithium. 1992, 3, p Maj M., Pirozzi R., Kemali D. Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1991, 48, p Maj M., Pirozzi R., Magliano L. et al. Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder: a 5-year prospective study of 402 patients at a lithium clinic // Am. J. Psychiatry. 1998, 155, p Maj M., Pirozzi R., Formicola A.M. et al. Reliability and validity of the DSM-IV diagnostic category of schizoaffective disorder: preliminary data // J. Affect. Disord. 2000, 57, p Mander A.J., Loudon J.B. Rapid recurrence of mania following abrupt discontinuation of lithium // Lancet. 1988, 2, p Margolese H.C., Chouinard G., Beauclair L. et al. Therapeutic tolerance and rebound psychosis during quetiapine maintenance monotherapy in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 2002, 22, p Marneros A. Expanding the group of bipolar disorders // J. Affect. Disord. 2001, 62, p McElroy S.L., Keck P.E. Treatment guidelines for valproate in bipolar and schizoaffective disorders // Can. J. Psychiatry. 1993, 38, p Mukherjee S., Rosen A.M., Caracci G. et al. Persistent tardive dyskinesia in bipolar patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1986, 43, p Müller-Oerlinghausen B., Thies K., Volk J Lithium in der Prophylaxe schizoaffektiver Psychosen. Erste Ergebnissse der Berliner Lithium- Katamnese // Marneros A. (ed.). Schizoaffektive Psychosen: Diagnose, Therapie und Prophylaxe. Springer, Berlin, p Müller-Oerlinghausen B., Berghofer A., Bauer M. Bipolar disorder // Lancet. 2002, 359, p Nolen W.A., Knoppert-van der Klein E.A.M., Bouvy P.F. et al. Richtlijn bipolaire stoornissen. Boom, Amsterdam, Okuma T. Effects of carbamazepine and lithium on affective disorders // Neuropsychobiology. 1993, 27, p Okuma T., Inanaga K., Otsuki S. et al. A preliminary double-blind study on the ef ficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic-depressive illness // Psychopharmacology Ber. 1981, 73, p Pazzaglia P.J., Post R.M., Ketter T.A. et al. Preliminary controlled trial of nimodipine in ultra-rapid cycling affective dysregulation // Psychiatry. Res. 1993, 49, p Pazzaglia P., Post R.M., Ketter T.A. et al. Nimodipine monotherapy and carbamazepine augmentation in patients with refractory recurrent affective illness // J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, p Peselow E.D., Dunner D.L., Fieve R.R. et al. Lithium prophylaxis of depression in unipolar, bipolar II, and cyclothymic patients // Am. J. Psychiatry. 1982, 139, p Placidi G.F., Lenzi A., Lazzerini F. et al. The comparative ef ficacy and safety of carbamazepine versus lithium: a randomized, double-blind 3-year trial in 83 patients // J. Clin. Psychiatry. 1986, 47, p Post R.M., Kramlinger K.G., Altshuler L.L. et al. Treatment of rapid cycling bipolar illness // Psychopharmacol. Bull. 1990, 26, p Post R.M., Leverich G.S., Altshuler L. et al. Lithiumdiscontinuation-induced refractoriness: preliminary observations // Am. J. Psychiatry. 1992, 149, p Post R.M., Ketter T.A., Pazzaglia P.J. et al. Rational polypharmacy in the bipolar affective disorders // Epilepsy. Res. 1996, 11 Suppl., p Prien R.F., Caffey E.M., Klett C.J. Prophylactic ef ficacy of lithium carbonate in manic-depressive illness. Report of the Veterans Administration and National Institute of Mental Health collaborative study group // Arch. Gen. Psychiatry. 1973a, 28, p Prien R.F., Klett C.J., Caffey E.M. Lithium carbonate and imipramine in prevention of affective episodes. A comparison in recurrent affective illness // Arch. Gen. Psychiatry. 1973b, 29, p Prien R.F., Kupfer D.J., Mansky P.A. et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination // Arch. Gen. Psychiatry. 1984, 41, p Puri B.K., Taylor D.G., Alcock M.E. Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder // Br. J. Clin. Pract. 1995, 49, p Puzynski S., Klosiewicz L. Valproic acid amide in the treatment of affective and schizoaffective disorders // J. Affect. Disord. 1984, 6, p Rabheru K., Persad E. A review of continuation and maintenance electroconvulsive therapy // Can J. Psychiatry. 1997, 42, p Rihmer Z., Pestality P. Bipolar II disorder and suicidal behavior // Psychiatr. Clin. North. Am. 1999, 22, p Roy-Byrne P.P., Post R.M., Uhde T.W. et al. The longitudinal course of recurrent affective illness: life chart data from research patients at the NIMH // Acta. Psychiatr. Scand. Suppl. 1985, 317, p Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for Bipolar Disorder Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of bipolar disorder // Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2004, 38, p Rush A.J., Rago W.V., Crismon M.L. et al. Medication treatment for the severely and persistently mentally ill: the Texas Medication Algorithm Project // J. Clin. Psychiatry. 1999, 60, p Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A. et al. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000 // Postgrad. Med. Spec. Report. 2000, p Scott J. Using health belief models to understand the ef ficacy-effectiveness gap for mood stabilizer treatments. Neuropsychobiology, In press Severus W.E., Ahrens B., Stoll A.L. (1999) Omega-3 fatty acids the missing link? // Arch. Gen. Psychiatry. 2002, 56, p Shapiro D.R., Quitkin F.M., Fleiss J.L. Response to maintenance therapy in bipolar illness. Effect of index episode // Arch. Gen. Psychiatry. 1989, 46, p Sharma V., Persad E., Mazmanian D. et al. Treatment of rapid cycling bipolar disorder with combination therapy of valproate and lithium // Can. J. Psychiatry. 1993, 38, p Solomon D.A., Ryan C.E., Keitner G.I. et al. A pilot study of lithium carbonate plus divalproex sodium for the continuation and maintenance treatment of patients with bipolar I disorder // J. Clin. Psychiatry. 1997, 58, p Solomon D.A., Keitner G.I., Ryan C.E. et al. Lithium plus valproate as maintenance polypharmacy for patients with bipolar I disorder: a review // J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, p Spina E., Pisani F., Perucca E. Clinically signi ficant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine. An update // Clin. Pharmacokinet. 1996, 31, p Strömgren L.S., Boller S. Carbamazepine in treatment and prophylaxis of manic-depressive disorder // Psychiatr. Dev. 1985, 3, p Suppes T., Baldessarini R.J., Faedda G.L. et al. Discontinuation of maintenance treatment in bipolar disorder: risks and implications // Harv. Rev. Psychiatry. 1993, 1, p Suppes T., Phillips K.A., Judd C.R. Clozapine treatment of nonpsychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of three cases // Biol. Psychiatry. 1994, 36, p Suppes T., Brown E.S., McElroy S.L. et al. Lamotrigine for the treatment of bipolar disorder: a clinical case series // J. Affect. Disord. 1999a, 53, p Suppes T., Leverich G.S., Keck P.E. et al. The Stanley Foundation Bipolar Treatment Outcome Network. II. Demographics and illness characteristics of the first 261 patients // J. Affect. Disord. 2001, 67, p Suppes T., Dennehy E.B., Swann A.C. et al. Report of the Texas Consensus Conference Panel on medication treatment of bipolar disorder 2000 // J. Clin. Psychiatry. 2002, 63, p Suppes T., Webb A., Paul B. et al. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania // Am. J. Psychiatry. 1999b, 156, p Swoboda E., Conca A., Konig P. et al. Maintenance electroconvulsive therapy in affective and schizoaffective disorder // Neuropsychobiology. 2001, 43, p Tohen M., Baker R.W., Altshuler L.L. et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania // Am. J. Psychiatry. 2002a, 159, p Tohen M., Chengappa K., Suppes T b0 Ef ficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium for relapse prevention of bipolar disorder: an 18-month study. Presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting. Philadelphia PA.,18 23 May, Tohen M., Marneros A., Bowden C. et al. Olanzapine versus lithium in relapse prevention in bipolar disorder: a randomized double-blind controlled 12-month clinical trial // Bipolar. Disord. 2002c, 4 Suppl., p. 1: Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A. et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study // Am. J. Psychiatry. 2003, 160, p Tohen M., Bowden C., Calabrese J. et al. Olanzapine`s ef ficacy for relapse prevention in bipolar disorder: A randomized double-blind controlled 12-month clinical trial // World J. Biol. Psychiatry. 2004, 5, p Tondo L., Baldessarini R.J. Reduced suicide risk during lithium maintenance treatment // J. Clin. Psychiatry. 2000, 61 (Suppl. 9), p Tondo L., Baldessarini R.J., Hennen J. et al. Lithium maintenance treatment of depression and mania in bipolar I and bipolar II disorders // Am. J. Psychiatry. 1998, 155, p Tran P.V., Tollefson G.D., Sanger T.M. et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizoaffective disorder // Br. J. Psychiatry. 1999, 174, p Tress W., Haag H. Vergleichende Erfahrungen mit der rezidivprophylaktischen Lithium-Langzeitmedikation bei schizoaffektiven Psychosen // Nervenarzt. 1979, 50, p Vanelle J.M., Loo H., Galinowski A. et al. Maintenance ECT in intractable manic-depressive disorders // Convuls. Ther. 1994, 10, p Vencovsky E., Soucek K., Kabes J. Prophylactic effect of dipropylacetamide in patients with bipolar affective disorder // Emrich H.M., Okuma T., Müller A.A. (eds.). Anticonvulsants in affective disorders. Excerpta Medica, Amsterdam, 1984, p Vieta E., Benabarre A., Colom F. et al. Suicidal behavior in bipolar I and bipolar II disorder // J. Nerv. Ment. Dis. 1997a, 185, p Vieta E., Gasto C., Otero A. et al. Differential features between bipolar I and bipolar II disorder // Compr. Psychiatry. 1997b, 38, p Vieta E., Goikolea J.M., Corbella B. et al. Risperidone safety and ef ficacy in the treatment of bipolar and schizoaffective disorders: results from a 6-month, multicenter, open study // J. Clin. Psychiatry. 2001, 62, p Vovin R.I., Digilov A.G., Skorik A.I. [Preventive treatment of affective psychoses with finlepsin] // Zh. Nevropatol. Psikhiatr. Im. Korsakova S.S. 1984, 84, p Walden J., Grunze H. Prospective, randomised study on valproate, lithium, valproate + lithium and lamotrigine in Bipolar I rapid cycling patients. Proceedings SMRI research Center conference. Bethesda, MD, November, 2002, Walden J., Hesslinger B., van Calker D. et al. Addition of lamotrigine to valproate may enhance ef ficacy in the treatment of bipolar affective disorder // Pharmacopsychiatry. 1996, 29, p Walden J., Schaerer L.O., Schlösser S. et al. An open longitidinal study of patients with bipolar rapid cycling treated with lithium or lamotrigine for mood stabilzation // Bipolar. Disorders. 2000, 2, p Yatham L.N. Ef ficacy and tolerability of risperidone as combination therapy in bipolar mania: Results from a randomised, double-blind study (RIS-INT-46) // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000, 10 (Suppl. 3), p Zarate C.A., Tohen M. Double-blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment versus its discontinuation in remitted manic patients // Am. J. Psychiatry. 2004, 161, p Zarate C.A., Tohen M., Baldessarini R.J. Clozapine in severe mood disorders // J. Clin. Psychiatry. 1995a, 56, p Zarate C.A., Tohen M., Banov M.D. et al. Is clozapine a mood stabilizer? // J. Clin. Psychiatry. 1995b, 56, p Zarin D., Pincus H.A., McIntyre J.S. APA Practice Guideline For The Treatment Of Patients With Bipolar Disorder. Electronics Citation Zis A.P., Grof P., Webster M. The cyclicity of affective disorders and its modi fication by drugs // Psychopharmacol. 1980, 16, p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

28 Psichofarmakologijos aktualijos Bipolinių sutrikimų gydymas Bipoliniai sutrikimai (BS) vieni dažniausiai pasitaikančių psichikos sutrikimų, jų paplitimas tarp suaugusių žmonių yra 1,5 proc. (Weissman ir kt., 1996). Įvertinus visą bipolinių sutrikimų skalę (įskaitant subklinikines formas), kai kurių autorių nuomone, sergančiųjų yra net iki 6 proc. (Judd ir Akiskal, 2003). Taigi svarbus gydytojų psichiatrų praktikų uždavinys bipolinių sutrikimų atpažinimas, diagnozavimas ir veiksmingo gydymo parinkimas. Turint tikslą gydytojus praktikus išsamiau supažindinti su bipolinio sutrikimo gydymo ypatumais, problemomis ir tinkamiausio gydymo pasirinkimo galimybėmis, šiame leidinyje pateikiamos Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) parengtos bipolinio sutrikimo gydymo rekomendacijos (2002, 2003, 2004). šios rekomendacijos rengtos siekiant apibendrinti skirtingus autoritetingų mokslininkų bei ekspertų iš viso pasaulio požiūrius į farmakologinį bipolinio sutrikimo gydymą. Tuo tikslu buvo atliekama išplėstinė mokslinės literatūros, publikuotos iki 2004 m., paieška įvairiuose šaltiniuose. Taip pat remtasi keletu nacionalinių gydymo rekomendacijų, parengtų 1997 m. ir vėliau. Rasti duomenys buvo susisteminti ir sugrupuoti (Shekelle ir kt., 1999). Efektyvus ir gerai toleruojamas šių sutrikimų gydymas yra ypač svarbus, kadangi bipoliniai sutrikimai yra grįžtamo pobūdžio. Bipoliniam sutrikimui gydyti skiriami medikamentai turėtų: efektyviai gydyti ūminius manijos simptomus ir sindromus;; efektyviai gydyti bipolinę depresiją;; būti efektyvūs palaikomojo bipolinio sutrikimo gydymo metu. Kadangi iš šiuo metu esamų nuotaikos stabilizatorių nė vienas neatitinka aukščiau išvardytų kriterijų, atliekami nauji tyrimai, ir klinicistai jau dabar palankiai vertina antros kartos antipsichozinių preparatų tyrimų rezultatus, teigiančius, jog jie gali būti naudingi gydant įvairių formų bipolinius sutrikimus (Mensiunk ir Sloof, 2004). Žinoma, kad olanzapinas, risperidonas ir kvetiapinas yra patvirtinti ūminei manijai gydyti, olanzapinas patvirtintas palaikomajam bipolinio sutrikimo gydymui, o JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba (angl. Food and Drug Administration, FDA) yra patvirtinusi dar ir olanzapino bei fluoksetino derinį (vienoje tabletėje) bipolinei depresijai gydyti (Ketter ir kt., 2004). Deja, šis vaistas kol kas nėra registruotas Europos Sąjungos šalyse. Europoje olanzapinas patvirtintas ūminei manijai gydyti ir BS pasikartojimo prevencijai pacientams, kurių manijos epizodo gydymas buvo veiksmingas. Šiame leidinyje pateikiame daug naujų duomenų apie olanzapino veiksmingumą gydant BS, nes tai vienas labiausiai pastaruoju metu ištirtų vaistų. Taip keliame sau tikslą supažindinti gydytojus psichiatrus su naujausiais mokslo pasiekimais. Tikimės, kad, WFSBP rekomendacijas atnaujinant, bus įtraukti naujausi moksliniai ir praktiniai duomenys apie atipinių antipsichotikų veiksmingumą gydant bipolinius sutrikimus. Gyd. Ramunė Mazaliauskienė Žiegždrių psichiatrijos ligoninė Bipolinių sutrikimų gydymas olanzapinu Bipolinių sutrikimų (BS) gydymas iki šiol išlieka probleminis. Prieinami vaistai nėra pakankamai veiksmingi, ypač turint omeny tai, kad šis sutrikimas yra cikliškas, grįžtamo pobūdžio. BS gydymo aktualumą lemia ne tik būtinumas kontroliuoti ūminę simptomatiką, bet ir ilgalaikis palaikomasis gydymas saugiais, veiksmingais, gerai toleruojamais vaistais. Atliekami tyrimai su antros kartos atipiniais antipsichoziniais vaistais (APV) gydant BS. Olanzapinas šiuo metu yra geriausiai iš jų ištirtas ir palankiausiai vertinamas. Straipsnyje apžvelgiami naujausi tyrimų duomenys apie olanzapino veiksmingumą gydant BS. ŪMINĖS MANIJOS GYDYMAS Olanzapino monoterapija Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų m. olanzapinas buvo pirmasis naujos kartos APV, patvirtintas ūminei manijai gydyti. Tohen ir kt. atliktų tyrimų metu olanzapinas labiau pagerino psichikos būklę gydant ūminę maniją, palyginti su placebu. Pirmajame tyrime po 3 sav. tarp olanzapinu gydytų pacientų atsakas pasireiškė 49 proc. pacientų, tarp gavusių placebo tokių buvo 29 proc. (n=139). Olanzapino vidutinė paros dozė 15 mg (Tohen ir kt., 1999). Kito 4 sav. trukusio placebu kontroliuoto tyrimo metu taip pat nustatyta, kad olanzapinas efektyvesnis nei placebas (n=115). Olanzapino vidutinė paros dozė 16 mg. Reikšmingas būklės pagerėjimas, palyginti su placebu, buvo pastebėtas jau pirmąją savaitę (Tohen ir kt., 2000). Atlikdami tolesnius tyrimus, Tohen su bendradarbiais lygino olanzapiną su haloperidoliu (2003) ir valproatais (2002), Zajecka su kolegomis olanzapiną lygino su valproatais (2002), taip pat atskleidė olanzapino pranašumą, palyginti su tradiciniais APV ar vaistais BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 27

29 Psichofarmakologijos aktualijos nuo epilepsijos (VNE) slopinant manijos simptomus. Manijos gydymo palyginamųjų olanzapino su valproatais tyrimų metu (Tohen ir kt., 2002;; Zajecka ir kt., 2002) atsakas pasireiškė 54 proc. olanzapinu gydytų pacientų (>50 proc. sumažėjimas pagal Young manijos vertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS)), palyginti su 42 proc. gydytų valproatais. Tai buvo atsitiktinės atrankos dvigubai akli tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, hospitalizuoti dėl ūminės manijos ar mišraus epizodo. Abiejose grupėse buvo panašūs vaistų vartojimo nutraukimo rodikliai. Vidutinės maksimalios olanzapino dozės buvo mg/p., valproatų mg/p. Saugumas buvo vertinamas sekant nepageidaujamus poveikius, laboratorinių testų rezultatus, EKG duomenis, gyvybinių funkcijų rodiklius, svorio pakitimus bei ekstrapiramidinių simptomų (EPS) pasireiškimą. Pastariesiems simptomams vertinti buvo naudojamos šios skalės: Simpson-Angus skalė (SAS), Barnes akatizijos vertinimo skalė (angl. Barnes Akathisia Rating Scale, BARS) bei Sutrikusių nevalingų judesių skalė (angl. Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS). Įdomu buvo tai, kad tarp pacientų, kuriems nebuvo psichozės simptomų, reikšmingiau būklė pagerėjo olanzapino vartojusiųjų grupėje (vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu lygiu 14,1 balo), palyginti su vartojusiais valproatų (8,7 balo). Tuo tarpu esant psichozės simptomams nebuvo reikšmingesnio skirtumo vertinant būklės pagerėjimą tarp olanzapino vartojusiųjų (12,6 balo vidutinis pakitimas, palyginti su pradiniu lygiu) ir valproatų vartojančių (vidutinis pakitimas, palyginti su pradiniu lygiu 12,8) asmenų grupių. Detalizuojant vaistų poveikį atskiroms YMRS sritims buvo pastebėtas didesnis olanzapino efektyvumas šiose srityse: miegas, padidėjęs motorinis aktyvumas ir kalbamąstymas. Atliekant tyrimą, kurio metu buvo lyginamos 5 20 mg/p. olanzapino dozės su 3 15 mg/p. haloperidolio (Tohen ir kt., 2003), po 6 sav. remisijos rodikliai nelabai skyrėsi (olanzapino grupėje 52 proc.;; haloperidolio 46 proc.). Taip pat nustatyta, kad olanzapinas veiksmingesnis, kai pacientams nebūna psichozės simptomų. Kombinuotas gydymas Esant bipolinei manijai, pirmos eilės vaistai yra litis bei valproatai. Deja, maždaug 40 proc. pacientų nepakankamai padeda gydymas šiais preparatais. Gydant tokius sutrikimus yra bandyti įvairūs vaistų deriniai. Muller-Oerlinghausen ir kt. palygino monoterapiją valproatais su gydymu valproatų ir tipinių vaistų psichozei gydyti deriniu ir nustatė, kad pastarasis metodas yra veiksmingesnis. Buvo atliktas 6 sav. trukmės dvigubai aklas atsitiktinės atrankos tyrimas ir palygintas monoterapijos ličiu arba valproatais veiksmingumas su gydymu vaistų deriniu prie vieno iš šių medikamentų pridėjus olanzapino. Tyrime dalyvavo asmenys, kuriems tuo momentu buvo nustatytas manijos ar mišrus epizodas. Įtraukti pacientai, kurie buvo neveiksmingai gydomi adekvačiomis ličio ar valproatų dozėmis, esant terapinei jų koncentracijai kraujo plazmoje (ličio 0,6 1,2 mmol/l, valproatų μg/ml). Gydymo trukmė turėjo būti bent jau 2 sav. iki pirmo vizito, o YMRS rodikliai 16 ar didesni. Asmenys, kurie jau vartojo ličio ar valproatų, ir toliau tęsė gydymą jais, o tie, kurie jų nebuvo vartoję, pradėjo vartoti terapinėmis dozėmis, kad būtų pasiekta terapinė koncentracija kraujo plazmoje. Vėliau prie jau esamo gydymo buvo pridedama olanzapino arba placebo. Klinikinis atsakas buvo vertinamas kaip YMRS balo kritimas bent jau 50 proc., palyginti su pradiniu lygiu, o klinikinė remisija buvo vertinama kaip YMRS balo kritimas iki 12 ar mažiau. Olanzapino grupėje YMRS balo kritimas buvo 13,1 punkto, tai atspindėjo būklės pagerėjimą 58,8 proc., o monoterapijos grupėje YMRS bendro balo kritimas buvo vidutiniškai 9,1, ir tai atitiko 40,1 proc. būklės pagerėjimą. Gydant vaistų deriniu, reikšmingai labiau būklė pagerėjo vertinant šiuos YMRS punktus: dirglumas, kalba, kalbos-mąstymo sutrikimas, agresyvus elgesys. Klinikinis atsakas buvo 67,7 proc. olanzapino grupėje ir 44,7 proc. monoterapijos grupėje. Gydant vaistų deriniu greičiau pasireiškė ir atsakas į gydymą: kombinuoto gydymo grupėje vidutiniškai per 18 d., o monoterapijos per 28 d. Klinikinę remisiją pasiekė 78,6 proc. kombinuoto gydymo grupėje buvusių pacientų ir 65,8 proc. monoterapijos grupėje. Analizuojant duomenis buvo pastebėta, kad asmenims, kuriems nebuvo psichozės simptomų, gydymas pridėjus olanzapino buvo daug efektyvesnis nei monoterapija. Tą patį galima pasakyti ir apie mišrių epizodų gydymą. Tačiau tarp pacientų, patyrusių grynos manijos epizodą, gydymo skirtumai nepasiekė statistinio reikšmingumo. Asmenims, gydytiems vaistų deriniu, labiau pagerėjo YMRS negu tiems, kuriems skirta valproatų monoterapija. Tuo tarpu, palyginti su ličio grupe, šie skirtumai nepasiekė statistinio reikšmingumo. Nepageidaujami poveikiai sunkesni buvo kombinuoto gydymo grupėje, tai nenuostabu. Tuo tarpu svorio priaugimas šioje grupėje buvo panašus, kaip ir esant olanzapino monoterapijai. Tai rodo, kad nėra sinergizmo tarp olanzapino ir ličio ar valproatų didinant svorį. Įdomus faktas, kad kombinuoto gydymo grupėje daug labiau pagerėjo Hamiltono depresijos skalės (angl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D-21) rezultatai. Ypač geras poveikis buvo tokiems simptomams, kaip bloga nuotaika, kaltės jausmas, suicidiškumas, ankstyvoji nemiga, psichinis nerimas ir paranoidiniai simptomai. Asmenims, kuriems buvo mišrus epizodas, esant vidutinio sunkumo ar sunkiai depresijai (HAM-D-21 bent jau 20), depresijos balas sumažėjo labiau, kai buvo skirtas kombinuotas gydymas (10,31), negu monoterapijos grupėje (1,57). 43,1 proc. pacientų, gydytų vaistų deriniu, grupėje simptomai susilpnėjo daugiau nei 50 proc., kitoje grupėje tik 9,5 proc. Taip pat pagerėjo ir Bendro klinikinio vertinimo bipolinio sutrikimo sunkumo skalės (angl. Clinical Global Impressions, Severity of Bipolar Disorder Scale, CGI-BP) rezultatai. Šie duomenys yra ypač svarbūs, nes asmenys, kuriems pasireiškia tokie simptomai, yra ypač sunkiai pagydomi. Toks atradimas leidžia manyti, kad, pridėjus olanzapino prie vaistų, kuriais jau gydoma, galima labiau pagerinti tokių pacientų būklę. 28 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

30 Psichofarmakologijos aktualijos Gydant mišrias būsenas klinikinėje praktikoje pacientams paprastai skiriama daugiau nei vieno medikamento, dažniausiai valproatų ir atipinio APV (Baker ir kt., 2003). Brown ir kt. (2004) atliko pakartotinę dvigubai aklo 3 sav. trukmės tyrimo, kur olanzapinas (n=165) buvo lyginamas su risperidonu (n=164), analizę, tarp antros kartos APV ieškodami galimų veiksnių diferencijuotam manijos ar mišrių epizodų gydymo poveikiui. Buvo pastebėtas reikšmingas ryšys tarp amžiaus ir gydymo: vyresniems olanzapinu gydytiems pacientams Bendro klinikinio vertinimo skalės rezultatai (angl. Clinical Global Impression Scale, CGI) pagerėjo reikšmingiau, palyginti su gydytais risperidonu;; jokių skirtumų nepastebėta tarp jaunesnių abiejų grupių pacientų. Tyrimo duomenys nepatvirtino pranešimų apie olanzapino sukeltus manijos pobūdžio simptomus. Manoma, kad manijai būdingos elgsenos pokyčius sukelia natūralios ligos pasireiškimo variacijos, o ne APV poveikis (Gargoloff, 2003). BIPOLINĖS DEPRESIJOS GYDYMAS Olanzapinas yra vienintelis vaistas iš antros kartos APV, intensyviai testuotas 7 dvigubai aklų atsitiktine atranka paremtų tyrimų metu, esant bipoliniams, unipoliniams, psichoziniams sutrikimams ir atspariai depresijai gydyti. Šių tyrimų metu olanzapinas (dozė 5 20 mg/p.) buvo lyginamas su placebu, olanzapino ir fluoksetino deriniu (OFK), antidepresantais (AD), fluoksetinu ir amitriptilinu. Bipolinė depresija 2 didžiausių dvigubai aklų 8 sav. trukusių tyrimų metu buvo tiriami 833 pacientai, sergantys bipoline depresija (Tohen ir kt., 2003). Nors planuotas klinikinis olanzapino (n=370) ir placebo (n=377) antidepresinio veikimo palyginimas, buvo pridėtas trečias variantas gydymas OFK (n=86;; olanzapino ir fluoksetino paros dozės atitinkamai 6+25,6 mg, 6+50 mg ir mg). Buvo įrodyta, kad OFK pasižymi geresniu veikimu nei olanzapinas ar placebas atskirai, vertinant pagal atsaką į gydymą (atitinkamai 65 proc., 48 proc., 36 proc.) ar pagal remisijas pasiekusių pacientų skaičių (atitinkamai 56 proc., 41 proc., 29 proc.). OFK turėjo teigiamą poveikį tiek depresijai, tiek depresijai su psichozės simptomais ir BS be greitos ciklų kaitos. Gydant dviem vaistais poveikis pasireiškė greičiau nei olanzapino monoterapijos atveju (7 14 d. nuo gydymo pradžios;; Dube ir kt., 2003). Terapija OFK buvo daug veiksmingesnė nei placebas pagal visus Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės komponentus (angl. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) ir pranašesnė nei olanzapinas 6-se iš 10-ies MADRS komponentų. Be to, OFK daug geriau slopino nerimą pagal Hamiltono nerimo skalę (angl. Hamilton Anxiety Scale, HAMA) nei olanzapinas ir placebas, ir olanzapinas buvo efektyvesnis nei placebas (Corya ir kt., 2004). Perėjimo į maniją lygis buvo panašus visose trijose grupėse (6,4 proc., 5,7 proc., 6,7 proc.). Dažniausi šalutiniai poveikiai, gydant olanzapinu, buvo mieguistumas, burnos džiūvimas ir svorio augimas (vidutiniškai 2,59 kg);; OFK sukėlė tik svorio prieaugį (2,59 kg vidutiniškai) ir burnos džiūvimą, abu gerokai dažniau nei placebas. Depresija su psichozės simptomais Dviejų dvigubai aklų atsitiktine atranka paremtų tyrimų metu buvo tiriami 249 pacientai, sergantys didžiąja depresija su psichozės simptomais (Williamson ir kt., 2001;; Dube ir kt., 2002a;; Rothschild ir kt., 2004). Abiejų tyrimų metu pacientai 8 sav. buvo gydomi arba olanzapinu (5 20 mg/p.), arba placebu, arba OFK (5 20 mg olanzapino mg/p. fluoksetino). Pagal Hamiltono depresijos skalę (angl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) gydytiems OFK būklė pagerėjo 56 proc., olanzapinu 36 proc., placebu 30 proc. Didžiausias visišką remisiją pasiekusių pacientų skaičius ir greičiausias poveikis buvo OFK grupėje. Pagal Trumpos psichiatrinio vertinimo skalės (angl. Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) pokyčius, tiek OFK, tiek olanzapino grupėse rezultatai nesiskyrė, tačiau abu buvo veiksmingesni nei placebas. Daug daugiau pacientų, gydytų OFK, patyrė mieguistumą (25 proc.), periferinę edemą (10 proc.) ir hiperprolaktinemiją, palyginti su placebu;; nebuvo didelių skirtumų tarp šalutinių poveikių, lyginant OFK ir olanzapino monoterapiją (Corya ir kt., 2002). Gydymui atspari depresija Septyni dvigubai akli tyrimai buvo atlikti su 1010 pacientų, sergančių didžiąja depresija, kuriems neveiksmingas gydymas fluoksetinu, kitais selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) ar dviem skirtingais AD (nortriptilinu, venlafaksinu). Pacientai 8 12 sav. buvo gydomi olanzapinu (5 20 mg/p.), fluoksetinu (20 80 mg/p.) ar OFK (5 20 olanzapino mg/p. fluoksetino) (Shelton ir kt., 2001;; Dube ir kt., 2002c). Visų septynių tyrimų metaanalizė neparodė skirtumų tarp abiejų vaistų pagal pagerėjusios būklės pacientų skaičių (25 proc. ir 24 proc.;; 13 proc. ir 15 proc.). Abiejų vaistų terapinis poveikis buvo silpnas (Dube ir kt., 2002d). OFK pasižymėjo geresniu terapiniu poveikiu pagal abu kriterijus būklės pagerėjimą ir remisiją (41 proc. būklė pagerėjo, 25 proc. pasiekta remisija), palyginti su abiem vaistais, vartojant jų atskirai. OFK veikimas pasireiškė greičiausiai maždaug po savaitės gydymo (Dube ir kt., 2002b). OFK buvo efektyvesnis gydant gydymui SSRI atsparius pacientus. Nebuvo didesnių skirtumų pagal šalutinius poveikius tarp OFK ir olanzapino monoterapijos. Unipolinė ir kitos depresijos formos Dvigubai aklas atsitiktine atranka paremtas tyrimas buvo atliktas su 40 hospitalizuotų ligonių, sirgusių unipoline (82 proc. pacientų) ar bipoline (18 proc.) vidutinės ar sunkios eigos (HAM-D 21 proc.) depresija (vertinant pagal TLK-10) (Svestka ir kt., 2000). Vaistų buvo skiriama 4 sav.: olanzapino paros dozė mg (vidutiniškai 18,25 mg);; amitriptilino mg (vidutiniškai 160 mg). Abu medikamentai labai sumažino depresijos simptomus, vertinant pagal pradinius HAM-D ir MADRS rezultatus, nebuvo reikšmingų skirtumų tarp abiejų pacientų grupių. Olanzapinas geriau nei amitriptilinas slopino nerimo ir paranoidinius simptomus, amitriptilinas geriau veikė nemigą. Atsakas į gydymą gautas (HAM-D proc.) 90 proc. pacientų po olanzapino terapijos ir 70 proc. po amitriptilino terapijos;; BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 29

31 Psichofarmakologijos aktualijos remisijų skaičius atitinkamai 80 proc. ir 60 proc. Apskritai šalutinių poveikių skaičius buvo didesnis amitriptilino grupėje (90 proc. ir 60 proc.). Septyni tyrimai su 2132 pacientais, sirgusiais bipoline ar unipoline depresija, nustatė geresnį olanzapino antidepresinį veikimą nei placebo, ir šis poveikis buvo toks pat reikšmingas, kaip ir fluoksetino ar amitriptilino. Olanzapinas labiau sumažino nerimo ir paranoidinius simptomus. Olanzapino ir fluoksetino derinys akivaizdžiai buvo efektyvesnis už monoterapiją, gydant gydymui atsparią depresiją, depresiją su psichozės simptomais bei bipolinę depresiją. Olanzapino ir fluoksetino derinys duodavo greitesnį terapinį veikimą, o jo toleravimas buvo tiek pat geras, kaip ir olanzapino monoterapijos atvejais. Gydant OFK neatsirado daugiau manijos atvejų nei gydant placebu ar olanzapinu. Nelauktai stiprus OFK antidepresinis veikimas gali būti aiškinamas didesne dopamino ir noradrenalino koncentracija prefrontalinėje žievėje nei skiriant preparatų po vieną (Zhang ir kt., 2000). OFK padidino noradrenalino, dopamino ir serotonino (pastarojo iki tokio paties lygio, kaip ir fluoksetino monoterapijos atveju) koncentraciją CNS srityse, atsakingose už depresinių sutrikimų vystymąsi. Pažymėtina, kad jau yra sukurtas ir praktikoje vartojamas kombinuotas olanzapino ir fluoksetino HCl preparatas vienoje kapsulėje (Symbyax). Jis yra patvirtintas JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnybos sergančiųjų BS depresijos epizodams gydyti. Šis preparatas aktyvina tris monoaminoaminergines sistemas, reguliuojančias nuotaiką (serotonino, dopamino, noradrenalino), tai svarbu gydant bipolinę depresiją. PALAIKOMASIS BS GYDYMAS Atsitiktinės atrankos būdu atliktas vienas kontroliuojamas 12 mėn. trukmės monoterapijos olanzapinu ir placebu tyrimas su 361 pacientu, pasiekusiu remisiją po manijos ar mišraus epizodo gydymo. 225 pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti gydyti olanzapinu (5 20 mg/p.) ir 136 placebu. Afektinio epizodo atkrytis įvyko 46,7 proc. gydytų olanzapinu ir 80,1 proc. placebu. Du trečdaliai atkryčių pacientams, gydytiems olanzapinu, buvo depresinės prigimties. Palyginti su placebu, šalutiniai poveikiai olanzapino grupėje buvo svorio augimas, nuovargis ir akatizija (Tohen ir kt., 2003a). Tolesnė analizė atskleidė, jog geresnis olanzapino pro filaktinis poveikis buvo pacientams, patyrusiems pirmąjį manijos epizodą (atkrytis 39,6 proc. pacientų) nei pirmąjį mišrų epizodą (atkrytis 59,2 proc. pacientų) (Tohen ir kt., 2003b). Taip pat atlikti du dvigubai akli kontroliuojami tyrimai, lyginę olanzapiną su nuotaikos stabilizatoriais: vienas su ličiu, kitas su valproatais. Pirmojo dvigubai aklo tyrimo trukmė buvo 52 sav. Jo metu 431 pacientas, pasiekęs simptominę remisiją po manijos ar mišraus epizodo gydymo, atsitiktiniu būdu buvo paskirstyti gydyti olanzapinu (n=217) ar ličiu (n=214). Afektinio epizodo atkrytis ištiko 30 proc. olanzapinu ir 38,8 proc. ličiu gydytų pacientų. Tačiau manijos epizodo atkryčių olanzapino grupėje pasitaikė gerokai mažiau (14,3 proc. ir 28 proc.). Svorio augimas olanzapino grupėje buvo didesnis (Tohen ir kt., 2003c). 47 sav. trukmės tyrimo metu olanzapinas lygintas su valproatais. Tyrime dalyvavo 251 pacientas, sergantis ūminiu manijos ar mišriu epizodu. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo atrinkti gydyti olanzapinu (n=125) ar valproatais (n=214). Per 47 sav. nepastebėta reikšmingesnio skirtumo tarp afektinio epizodo atkryčių (42,3 proc. olanzapino grupėje ir 56,5 proc. valproatų grupėje). Šalutinių poveikių dažniau pasitaikė olanzapino grupėje: mieguistumas, svorio augimas, akatizija ir didelis alaninaminotransferazės lygis (Tohen ir kt., 2003c) m. paskelbti du atviri ilgalaikio palaikomojo BS gydymo olanzapinu tyrimai. Atliekant pirmą tyrimą, 139 pacientams skirta monoterapija olanzapinu (57 pacientai) arba jo buvo skirta kaip papildomo vaisto gydant ličiu ar fluoksetinu (82 pacientai). Po vidutinio 6,6 mėn. gydymo olanzapinu (vidutinė dozė 13,9 mg/p.) pastebėta, kad labiau susilpnėjo manijos ar depresijos simptomai, atkryčiai buvo 25,5 proc. pacientų. Dažniausi šalutiniai olanzapino poveikiai buvo mieguistumas, depresija ir svorio augimas (Sanger ir kt., 2001). Kito tyrimo metu Vieta ir kt. (2001) 23 pacientams, sergantiems gydymui atspariu BS, gydymą nuotaikos stabilizatoriais papildė olanzapinu ir stebėjo juos 43 sav. Pastebėtas reikšmingas manijos, depresinių ir bendras simptomų susilpnėjimas. Dažniausi šalutiniai olanzapino poveikiai buvo mieguistumas ir svorio augimas. Atlikus pirmą su atsitiktiniu būdu atrinktais pacientais placebu kontroliuojamą ličio ar valproatų derinių su bet kokiu atipiniu APV, skirtų BS atkryčio prevencijai, tyrimą, neseniai buvo patikrintas ilgalaikis olanzapino, kaip papildomo vaisto prie nuotaikos stabilizatorių, poveikis. Pacientai, pasiekę remisiją po gydymo olanzapinu ir ličiu ar valproatais, buvo atsitiktiniu būdu paskirstyti į olanzapino ir nuotaikos stabilizatoriaus (n=46) arba placebo ir nuotaikos stabilizatoriaus grupes (n=47) bei stebėti 18 mėn. Vidutinis laikotarpis iki sindrominio atkryčio (manijos ar depresijos) buvo ilgesnis, taikant kombinuotą gydymą (94 prieš 41 d.) (tačiau skirtumas buvo statistiškai nepatikimas) ir dar ilgesnis iki simptominio atkryčio (163 ir 42 d.). Kombinuoto gydymo metu svorio augimas buvo pastebimesnis, kai ekstrapiramidiniai, širdies ir kraujagyslių sutrikimai ir metaboliniai šalutiniai poveikiai tarp grupių nesiskyrė (Tohen ir kt., 2004). GREITOS KAITOS BS GYDYMAS Maždaug proc. asmenų, kurie serga I tipo bipoliniu sutrikimu, pasireiškia greita ciklų kaita (Calabrese ir kt., 2000). Tai būklė, kurią apibūdina 4 ir daugiau nuotaikos sutrikimo epizodų per 12 mėn. Tokie pacientai pasižymi didesne savižudybės bei gretutinių psichikos sutrikimų atsiradimo rizika. Dauguma jų yra rezistentiški gydymui ličiu. Siekdamas sistemiškai įvertinti olanzapino veiksmingumą gydant greitos eigos BS, Sanger ir kt. (2003) atliko antrinę analizę pacientų, sirgusių greitos kaitos BS ir dalyvavusių dvigubai aklame placebu kontroliuotame ūminės manijos tyrime. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo atrinkti į 2 grupes ir 3 sav. gydyti olanzapinu (5 20 mg/p.) ar 30 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

32 Psichofarmakologijos aktualijos placebu. Statistiškai olanzapinas daug labiau nei placebas mažino YMRS balų skaičių (-13,9 ir -4,1, p=0,017). Daug didesniam olanzapinu gydytų pacientų skaičiui YMRS rezultatas pagerėjo 30 proc. ir daugiau, palyginti su placebu (atitinkamai 84,2 ir 36,0 proc.;; p=0,002). Tyrimą pabaigė 73,7 proc. olanzapinu ir 34,6 proc. placebu gydytų pacientų. Nenustatyta jokių reikšmingų skirtumų vertinant ekstrapiramidinius simptomus (taikant Simpson Angus, Barnes akatizijos skales). Rezultatai leidžia teigti, jog olanzapinas yra veiksmingas ir saugus, palyginti su placebu gydant manijos simptomus greitos kaitos BS sergantiems pacientams. Tyrimas, kurį atliko Gonzales-Pinto ir kt. (2002), turėjo nustatyti olanzapino veiksmingumą ir saugumą, skiriant jo kaip papildomo vaisto pacientams, sergantiems greitos kaitos BS, esant disforinei manijai. 13 pacientų, mažiausiai metus gydytų nuotaikos stabilizatoriais, kuriems diagnozuotas mišrus epizodas, buvo įtraukta į tyrimą. Jie visi per praėjusius metus buvo patyrę mažiausiai 4 ligos epizodus. Pacientai, sergantys organinėmis ligomis, taip pat ir sustiprėjus skydliaukės funkcijai, iš tyrimo buvo pašalinti. Visi tiriamieji buvo vertinami pradžioje ir 28 dieną. Teigiamu atsakas buvo laikomas, kai YMRS ir HAM-D sumažėjo iki 50 proc. kartu CGI pagerėjus 1 ar 2. Visi pacientai baigė tyrimą. Vidutinė olanzapino dozė buvo 16,15+5,82 mg/p. Visiems sumažėjo manijos ir depresijos simptomų. Pagal atsako kriterijus buvo laikoma, kad 10 iš 13 pacientų gydymas buvo veiksmingas. šalutiniai poveikiai buvo mieguistumas ir svorio augimas. Rezultatai leidžia teigti, jog olanzapinas kartu su nuotaikos stabilizatoriais saugiai ir veiksmingai gydo manijos ir depresijos simptomus pacientams, sergantiems greitos kaitos disforine manija. Buvo nustatytas reikšmingas manijos ir depresijos simptomų sumažėjimas po atviro gydymo olanzapinu, skiriant jo papildomai su nuotaikos stabilizatoriais. Visiems pacientams susilpnėjo manijos ir depresijos simptomai. IŠVADOS Olanzapinas vienodai veiksmingai veikia manijos ir mišrių epizodų simptomus. Psichozės simptomai neturi įtakos atsakui į gydymą olanzapinu. Jis yra saugus ir toks pat veiksmingas ūminei manijai gydyti, kaip ir tipiniai APV ir nuotaikos stabilizatoriai. Kai kuriuos ūminės manijos simptomus olanzapinas gydo veiksmingiau nei tradiciniai nuotaikos stabilizatoriai. Olanzapinas vienintelis gerai ištirtas vaistas ir šiuo metu laikomas tinkamiausiu tarp antros kartos APV ūminei manijai gydyti. Olanzapino deriniai su kitais nuotaikos stabilizatoriais (ličiu, valproatais) veiksmingai gydo rezistentiškas būsenas esant BS. Pastebėta, kad olanzapino vartojimas kartu su kitais nuotaikos stabilizatoriais (ličiu, valproatais) daug efektyviau veikia depresijos simptomus, esant gydymui rezistentiškoms BS formoms nei taikant pastaruosius vaistus monoterapijai. Olanzapino antidepresinis poveikis gydant bipolinę, unipolinę depresiją, depresiją su psichozės simptomais ir gydymui atsparią depresiją yra patvirtintas dvigubai aklais tyrimais, į kuriuos buvo įtrauktas didelis skaičius pacientų. Olanzapiną derinant su AD (ypač SSRI) gaunamas geresnis atsakas nei skiriant jo monoterapiją. Monoterapijoje ar derinant su AD olanzapinas veiksmingai mažino depresijos, psichozės, nerimo simptomus (net gydant gydymui rezistentišką depresiją). Nepasireiškė perėjimo į maniją simptomų trumpų ir vidutinės trukmės tyrimų metu. Taigi antros kartos APV olanzapinas gali būti pripažįstamas kaip veiksmingas vaistas bipolinei, unipolinei depresijai, depresijai su psichozės simptomais ir gydymui atspariai depresijai gydyti, taip pat esant gretutiniams nerimo simptomams. Įrodymais pagrįstos medicinos kriterijus šioje srityje (tarp naujųjų antros kartos APV) kol kas atitinka tik olanzapinas, ypač derinant su fluoksetinu. Olanzapinas vienintelis kruopščiai ištirtas antros kartos APV, su kuriuo buvo atlikta eilė ilgalaikių dvigubai aklų kontroliuojamų tyrimų, skiriant jo palaikomajam gydymui. Jis buvo lygintas su placebu, standartiniais nuotaikos stabilizatoriais (ličiu, valproatais). Tyrimų rezultatai aiškiai rodo, kad olanzapinas yra veiksminga profilaktinė priemonė gydant BS, tinkamas vartoti palaikomajam gydymui vienas ir augmentacijai kartu su tradiciniais nuotaikos stabilizatoriais. Gydant atipiniais APV greitos ciklų kaitos BS nebuvo pastebėta veiksmingumo skirtumo, kai buvo ir kai nebuvo psichozės simptomų. Sunkūs miego sutrikimai yra būdingi pacientams, sergantiems greitos ciklų kaitos BS. Kai kurių atipinių APV (tarp jų olanzapino) buvo geresnis sedacinis poveikis (tačiau tyrimų dar nėra pakankamai), palyginti su placebu. Naujieji APV vis plačiau vartojami greitos ciklų kaitos BS gydyti. Tarp jų tik su vienu olanzapinu buvo atlikti atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojami tyrimai, įrodantys jo klinikinį veiksmingumą gydant šį sutrikimą. Šiame straipsnyje pristatyti tyrimai rodo, kad olanzapinas yra ne tik antipsichotikas, bet ir veiksmingas nuotaikos stabilizatorius. Parengė gyd. Alvyda Pilkauskienė, gyd. Ramunė Mazaliauskienė Žiegždrių psichiatrijos ligoninė LITERATŪRA: 1. Hotujac L. Treatment of raide cycling bipolar disorders // Jarema M. Treatment of bipolar dosorders with second generation antipsichotic medications // Neuroendocrinology Letters. 2005, 26 (1), p Oral E.T. Tretament of acute mania // Jarema M. Treatment of bipolar dosorders with second generation antipsichotic medications // Neuroendocrinology Letters. 2005, 26 (1), p Rybakovski J. Maintanence treatment of bipolar disorders // Jarema M. Treatment of bipolar dosorders with second generation antipsichotic medications // Neuroendocrinology Letters. 2005, 26 (1), p Tohen M., Baker R.W., Altshuler L.L. et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania // Am. J. Psychiatry 2002, 159, p Tohen M., Chengappa K.N., Suppes T. et al. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine plus mood stabilizer v. mood stabiliser alone // British. J. Psych. 2004, 184, p švestka J. Treatment of bipolar depression // Jarema M. Treatment of bipolar dosorders with second generation antipsichotic medications // Neuroendocrinology Letters. 2005, 26 (1), p Zhang W., Kenneth W., Wong D. et al. Synergistic Effects of Olanzapine and Other Antipsychotic Agents in Combination with Fluoxetine on Norepinephrine and Dopamine Release in Rat Prefrontal Cortex // Neuropsychopharmacol. 2000, 23, p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 31

33 Psichofarmakologijos aktualijos Olanzapino ir ličio veiksmingumo palyginimas skiriant jų bipolinio sutrikimo palaikomajam gydymui Nepaisant palaikomojo gydymo, sergantiems BS (bipoliniu sutrikimu) pacientams kartojasi dauginiai atkryčiai. Praktinių klinikinių tyrimų duomenimis, nuotaikos sutrikimų epizodai metų laikotarpiu pasikartoja 44 proc. pacientų, o 4 5 m. laikotarpiu 73 88,7 proc. Litis yra vienas iš dažniausiai ir seniausiai skiriamų medikamentų BS palaikomajam gydymui. Naujausios metaanalizės duomenimis, litis yra veiksmingesnis atkryčių prevencijai, palyginti su placebu. Olanzapino veiksmingumą (palyginti su placebu) gydant BS sergančius pacientus, kuriems pasireiškė ūminės manijos epizodas, patvirtino ankstesnių tyrimų duomenys. Šiame straipsnyje palygintas olanzapino ir ličio veiksmingumas siekiant išvengti nuotaikos sutrikimų epizodų pasikartojimo. Pateikti 12 mėn. trukmės atsitiktinės atrankos dvigubai aklo kontroliuojamo klinikinio tyrimo duomenys. TYRIMO APRAŠYMAS Tyrimo tikslas palyginti palaikomojo gydymo olanzapinu ir ličiu veiksmingumą siekiant išvengti nuotaikos sutrikimų epizodų pasikartojimo. Tyrime dalyvavo ne jaunesni kaip 18 m. amžiaus pacientai, kuriems pagal DSM-IV kriterijus nustatytas BS, įtraukimo laikotarpiu pasireiškė manijos/mišrus epizodas (Young manijos vertinimo skalės (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) bendri balai 20), o ankstesnių 6 m. laikotarpiu mažiausiai du manijos/mišrūs epizodai. Atmetimo kriterijai: sunkios, nestabilios ligos, priklausomybė nuo psichoaktyvių medžiagų (išskyrus priklausomybę nuo nikotino/kofeino), rimta savižudybės grėsmė, gydymas pailginto veikimo antipsichoziniais vaistais (APV) ankstesnių 6 sav. laikotarpiu, nepakankamai toleruojamas ar nepakankamai veiksmingas ankstesnis gydymas olanzapinu/ličiu. Atsitiktinės atrankos dvigubai aklą kontroliuojamą klinikinį tyrimą sudarė 4 periodai: atrankos, atviro žymėjimo (6 12 sav., gydyta olanzapino ir ličio deriniu), dvigubai aklas medikamentų mažinimo (4 sav.), dvigubai aklas palaikomosios monoterapijos (48 sav.). Tyrimo pradžioje olanzapino skirta 15 mg/p., ličio 600 mg/p. Vėliau olanzapino dozė svyravo nuo 5 iki 20 mg/p., ličio dozė buvo parenkama pagal jo koncentraciją serume (siekta, kad 4 tyrimo sav. koncentracija būtų 0,6 1,2 mekv/l). Nustačius simptomų remisijos kriterijus (YMRS bendri balai 12;; Hamiltono depresijos vertinimo skalės (angl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D-21) balai 8), pacientai atsitiktiniu būdu paskirstyti į dvi grupes gydyti ličiu arba olanzapinu. Prieš tyrimą skirtų psichotropinių medikamentų (antidepresantų, vaistų nuo epilepsijos, tipinių ar atipinių APV) vartojimas pamažu nutrauktas pirmų 3 sav. laikotarpiu. Ilgą laiko tarpą leista papildomai skirti benzodiazepinų (dozė apskaičiuota pagal lorazepamo ekvivalentą), o atviro žymėjimo periodu pasireiškus ypač stipriam sujaudinimui haloperidolio ir zuklopentiksolio (geriamąją arba injekuojamąją formas). Išsivysčius ekstrapiramidiniams simptomams (EPS), papildomai skirta biperideno ar benztropino mesilato 6 mg/ p.;; triheksifenidilio 12 mg/p. Atkryčiai vertinti pagal YMRS ir HAM-D-21 (YMRS ir/ ar HAM-D-21 balai 15). EPS pagal Simpson-Angus vertinimo skalę, Barnes medikamentų sukeltos akatizijos vertinimo skalę, Sutrikusių nevalingų judesių skalę (angl. Simpson- Angus Rating Scale;; Barnes Rating Scale for Drug-Induced Akathisia;; Abnormal Involuntary Movement Scale). TYRIMO REZULTATAI Ličio ir olanzapino deriniu gydyti 543 pacientai. 431 (79,4 proc.) pasiekta simptomų remisija, iš jų 395 (91,6 proc.) sindromo remisija. Skirtas palaikomasis gydymas olanzapinu (n=217) arba ličiu (n=214). Atviro žymėjimo periodu tyrimą nutraukė: dėl šalutinių poveikių (n=34, 6,3 proc.), dėl savo sprendimo (n=37, 6,8 proc.). Dvigubai aklu palaikomojo gydymo periodu tyrimą nutraukė: dėl šalutinių poveikių (olanzapino grupėje n=41, 18,9 proc. pacientų, ličio grupėje n=55, 25,7 proc. pacientų), dėl veiksmingumo stokos (atitinkamai n=31, 14,3 proc. pacientų ir n=34, 15,9 proc. pacientų), dėl savo sprendimo (atitinkamai n=28, 12,9 proc. pacientų ir n=34, 15,9 proc. pacientų). Reikšmingai greičiau nutraukdavo tyrimą pacientai, gydyti ličiu. Tyrimo nutraukimo laiko vidurkis olanzapino grupėje 303 d., ličio 207 d. Tyrimą užbaigė 171 pacientas, tarp kurių reikšmingai daugiau buvo gydytų olanzapinu, palyginti su ličiu (atitinkamai 46,5 proc. (n=101) ir 32,7 proc. (n=70)). Tyrimą užbaigė 73,3 proc. visų gydytų olanzapinu pacientų ir 67,3 proc. visų gydytųjų ličiu. Olanzapino grupėje reikšmingai dažniau išliko remisija, palyginti su ličio grupe (atitinkamai 43,3 proc. pacientų (n=94 iš 217) ir 28,5 proc. pacientų (n=61 iš 214)). Atviro žymėjimo periodu vidutinės dozės buvo: olanzapino 13,5 mg/p., ličio 1003,3 mg/p.;; vidutinė ličio koncentracija serume 0,697 mekv/l. Palaikomojo gydymo periodu vidutiniškai skirta olanzapino 11,9 mg/p., ličio 1102,7 mg/p.;; vidutinė ličio koncentracija serume buvo 0,76 mekv/l. Reikšmingai dažniau papildomai skirta benzodiazepinų pacientams, gydytiems ličiu, palyginti su gydytais olanzapinu (atitinkamai 52,3 proc. ir 35,5 proc.). Anticholinerginių medikamentų dažniau skirta pacientams, gydytiems ličiu, palyginti su gydytais olanzapinu (atitinkamai 8,4 proc. ir 7,4 proc.). NUOTAIKOS SUTRIKIMŲ EPIZODŲ PASIKARTOJIMAS Nuotaikos sutrikimų epizodai dažniau pasikartojo gydytiems ličiu, palyginti su gydytais olanzapinu (atitinkamai 38,8 proc. pacientų (n=83iš214)ir30,0proc.pacientų ir 30,0 pacientų (n=65 iš 217)). Olanzapino grupėje reikšmingai rečiau karto- 32 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

34 Psichofarmakologijos aktualijos josi nuotaikos sutrikimų epizodai bei praeidavo reikšmingai daugiau laiko iki jų išsivystymo, palyginti su ličio grupe. Depresinė simptomatika pasikartojo 15,7 proc. olanzapinu gydytų pacientų ir 10,7 proc. ličiu gydytų pacientų;; manijos atitinkamai 13,8 proc. ir 23,4 proc.;; mišri atitinkamai 0,5 proc. ir 4,7 proc. Depresijos sindromas pasikartojo 13,9 proc. olanzapinu gydytų pacientų ir 8,3 proc. ličiu gydytų pacientų;; manijos atitinkamai 11,9 proc. ir 25,4 proc.;; mišrus atitinkamai 0,5 proc. ir 2,1 proc. Reikšmingai mažiau olanzapino grupės pacientų stacionarizuoti dėl nuotaikos sutrikimų epizodo pasikartojimo, palyginti su ličio grupe (atitinkamai 14,3 proc. (n=31 iš 217) ir 22,9 proc. (n=49 iš 214)). Pagrindinė abiejų grupių pacientų stacionarinio gydymo priežastis manijos pasikartojimas. LIČIO KONCENTRACIJOS SERUME SVYRAVIMAI Terapinė ličio koncentracija serume nustatyta 211 iš 214 pacientų ir išlaikyta ar normalizuota 30 d. laikotarpiu 171 pacientui (81 proc.). 32 pacientams ličio koncentracija buvo per maža, 8 per didelė. Atkryčius patyrė 7 (21,9 proc.), kuriems nustatyta per maža ličio koncentracija, 76 (42,5 proc.), kuriems nustatyta terapinė ar per didelė ličio koncentracija. Apskaičiuotas vienodas manijos pasikartojimo dažnis tiek esant didesnei ličio koncentracijai ( 0,8 mekv/l), tiek esant mažesnei (atitinkamai <0,8 mekv/l) (39,0 proc. pacientų (n=32 iš 82) ir 39,5 proc. pacientų (n=51 iš 129)). Visų (n=83) atkrytį patyrusių pacientų ličio koncentracijos serume vidurkis buvo tik truputį didesnis, palyginti su nepatyrusiais atkryčio (n=128) (atitinkamai 0,78 mekv/l ir 0,75 mekv/l). Šis skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Ličio koncentracijos serume vidurkis prieš atkrytį buvo 0,73 mekv/l;; tačiau 15 pacientų (iš 83 (18,1 proc.)) nustatyta mažiau nei 0,6 mekv/l. Išbraukus šių 15 pacientų duomenis, pakoreguotas bendras manijos pasikartojimo dydis 34,2 proc. (68 iš 199) ličio grupėje, 30,0 proc. olanzapino grupėje. Ličio koncentracija pacientams, apsisprendusiems pirma laiko nutraukti tyrimą (n=25), buvo 0,72 mekv/l, nutraukusiems dėl šalutinių poveikių (n=11) 0,85 mekv/l, dėl veiksmingumo stokos (n=9) 75 mekv/l. Išsivysčius ankstyviems atkryčiams (n=49;; mažiau kaip per 150 d.), ličio koncentracijos vidurkis buvo 0,78 mekv/l. Išsivysčius vėlyviems atkryčiams, ličio koncentracijos vidurkis iki 150 d. buvo 0,78 mekv/l, o vėliau 0,76 mekv/l (n=32). ŠALUTINIAI POVEIKIAI Du pacientai nusižudė (vienas atviro žymėjimo, kitas palaikomojo gydymo ličiu periodu), vienas pacientas mirė dėl kitos priežasties. Dėl šalutinių poveikių atviro žymėjimo periodu tyrimą nutraukė 34 pacientai (6,3 proc.). Dėl šalutinių poveikių palaikomojo gydymo periodu tyrimą nutraukė 41 pacientas (18,9 proc.), gydytas olanzapinu, ir 55 pacientai (25,7 proc.), gydyti ličiu. Dažniausiai pasitaikė šie šalutiniai poveikiai: depresija (olanzapino grupėje 20,7 proc., ličio 11,7 proc.), nemiga (atitinkamai 7,8 proc. ir 22,4 proc.), manijos simptomų pablogėjimas (atitinkamai 7,8 proc. ir 20,6 proc.), svorio padidėjimas (atitinkamai 6,5 proc. ir 4,7 proc.), nerimas (atitinkamai 5,5 proc. ir 4,7 proc.). EPS pastebėta retai abiejose gydymo grupėse. Statistiniu požiūriu duomenys nesiskyrė. Parkinsonizmas nustatytas 3,4 proc. (6 iš 177) gydytųjų olanzapinu, 2,8 proc. (5 iš 176) gydytųjų ličiu;; diskinezija: tyrimo metu atitinkamai 1,5 proc. (3 iš 206) ir 1,0 proc. (2 iš 209), tyrimo pabaigoje atitinkamai 0,0 proc. (0 iš 206) ir 0,5 proc. (1 iš 209);; akatizija atitinkamai 0,0 proc. (0 iš 189) ir 2,0 proc. (4 iš 197). Atviro žymėjimo periodu pacientų kūno svoris vidutiniškai padidėjo 2,74 kg (148 pacientams (27,8 proc.) iš 532). Palaikomojo gydymo periodu reikšmingai daugiau padidėjo svoris pacientams, gydytiems olanzapinu, palyginti su gydytais ličiu (atitinkamai 1,8 kg ir 1,4 kg). Reikšmingai didesniam pacientų skaičiui svoris padidėjo 7 proc. gydant olanzapinu, palyginti su gydytais ličiu (atitinkamai 29,8 proc. (n=64) ir 9,8 proc. (n=21)). Laboratorinių tyrimų pokyčių (gliukozės (nevalgius), cholesterolio) skirtumai buvo statistiškai nereikšmingi. APIBENDRINIMAS Apibendrinant tyrimo duomenis galima daryti išvadą, kad olanzapino ir ličio veiksmingumas siekiant išvengti nuotaikos sutrikimų epizodų pasikartojimo sergantiems BS (pagal simptominio vertinimo skalės kriterijus) statistiškai skyrėsi. Nustatyta, kad olanzapinas buvo reikšmingai veiksmingesnis už litį, siekiant išvengti manijos ar mišrių epizodų pasikartojimo. Abiejų medikamentų poveikis depresijos pasikartojimo prevencijai buvo panašus. Ličio grupės pacientai reikšmingai greičiau nutraukdavo tyrimą pirma laiko, palyginti su olanzapino grupe (vidutiniškai 100 d. greičiau) dėl šalutinių poveikių ir dėl veiksmingumo stokos. Šio tyrimo trūkumai: nesudaryta placebo grupė;; dalyvavo keli pacientai, kuriems nustatytas mišrus epizodas ar greita ciklų kaita;; manoma, kad daliai pacientų nepavyko palaikyti optimalios ličio terapinės koncentracijos;; ribota tyrimo trukmė;; nepakankamas atkryčio apibūdinimas, neatsižvelgta į atkryčio trukmę;; nepakankamai įvertintas medikamentų poveikis gliukozės apykaitai;; tyrimo neužbaigė daugiau nei pusė tiriamųjų;; palaikomoji monoterapija paskirta po santykinai trumpos remisijos. Tyrimas patvirtina ankstesnius duomenis apie ličio veiksmingumą BS atkryčių prevencijai ir tai, kad olanzapinas taip pat sėkmingai gali būti vartojamas šio sutrikimo manijos ir mišrių epizodų atkryčių prevencijai kaip veiksmingesnis ir geriau toleruojamas preparatas. Parengė gyd. Vilija Šurkutė LITERATŪRA: Pagal: Tohen M., Greil. W., Calabrese J.R. et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomised, double-blind, controlled clinical trial // Am. J. Psychiatry. 2005, 162, p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 33

35 Instrumentuotė Didžiojo penketo asmenybės dimensijos (DPAD) Šiuolaikinėje psichologijoje penkių faktorių modelis, arba Didžiojo penketo asmenybės dimensijos, yra pats populiariausias metodas tyrinėjant asmenybės bruožus (McCrane ir kt., 2005). Didžiojo penketo (angl. Big Five) terminą 1981 m. pasiūlė amerikiečių psichologas Goldbergas, apibendrindamas prieš tai atliktus tyrinėjimus šioje srityje ir remdamasis hipoteze, kad patys ryškiausi ir socialiai svarbiausi asmenybių skirtumai yra užšifruoti šnekamojoje kalboje vartojamuose žodžiuose apibūdinant save ir kitus (John ir kt., 1999). Didžiojo penketo asmenybės dimensijos yra: ekstraversija (būdinga draugiškiems, aktyviems, atkakliems asmenims), sąmoningumas (būdingas organizuotiems, patikimiems, atsakingiems asmenims), nuoširdumas (būdingas paslaugiems, atlaidiems, patikliems asmenims), neuroziškumas (būdingas dirgliems, irzliems, impulsyviems asmenims), atvirumas naujovėms (būdingas intelektualiems, lakios vaizduotės ir laisvo mąstymo asmenims). Reikia pabrėžti, kad asmenybės dimensijos nėra tipai, todėl jos apima daugybę skirtingų ir speci fiškesnių būdo bruožų. Visi asmenys varijuoja tarp šių penkių dimensijų vyraujant vienai iš jų, tačiau kiekvieno asmens tam tikru metu vyraujanti asmenybės dimensija nėra pastovi ir gali kisti. Asmenybės dimensijos apsprendžia mūsų elgesio tipą, reakcijų į aplinką pobūdį ir turi įtakos mūsų sveikatai. Šiuo metu pasaulyje plačiai atliekami tyrimai ieškant ryšio tarp asmenybės dimensijų ir psichikos bei somatinių ligų (Durret ir kt., 2005;; Cuijpers ir kt., 2005;; Weiss ir kt., 2005). Pateikiama Didžiojo penketo asmenybės dimensijos (DPAD) skalė (Goldberg ir kt., 1999) yra vienas iš daugelio didžiojo penketo asmenybės bruožų tyrimo instrumentų. Palyginti su kitais instrumentais, DPAD skalė yra trumpesnė (kiekvienai iš penkių dimensijų įvertinti yra po penkias būdvardžių poras), greitai užpildoma (per 3 5 minutes) ir ja galima naudotis nemokamai (už dalį panašaus pobūdžio instrumentų reikia mokėti administracinį mokestį norint gauti licenciją juos naudoti moksliniams, mokymo ir klinikiniams tikslams), todėl yra tinkama naudoti moksliniuose tyrimuose ir praktikoje m. ši skalė buvo išversta į lietuvių kalbą naudojant dvigubo vertimo standartą, ji yra validizuojama ir yra naudojama mokslo tiriamajame darbe. DPAD skalę sudaro 25 būdvardžių poros. Tiriamasis kiekvienai būdvardžių porai turi apibraukti po vieną labiausiai jam tinkamą skaitmenį skalėje, nuo 1 iki 7. VERTINIMAS Vertinama kiekviena asmenybės dimensija atskirai, sudedant skirtingų būdvardžių porų derinių atsakymų balus. Vertinimai pateikiami lentelėje. Kiekvienai asmenybės dimensijai atskirai sudedama bendra atitinkamų būdvardžių porų atsakymų balų Adomas BUNEVIČIUS Kauno medicinos universitetas Vardas, pavardė: data: Kiekvienai būdvardžių porai apibraukite skaitmenį skalėje, kuris tiksliausiai atspindi jūsų asmenybę. Pavyzdžiui: Sąžiningas Nesąžiningas Jeigu laikote save labai sąžiningu, apibraukite 1 arba 2, jeigu laikote save labai nesąžiningu, apibraukite 6 arba 7. Jeigu Jūsų sąžiningumas priklauso nuo aplinkybių, apibraukite 3, 4 arba 5, priklauso nuo to, kas jums labiau tinka. (A) Mėgstantis bendrauti Mėgstantis vienumą (B) Ramus Susirūpinęs (C) Originalus Įprastas (D) Sąžiningas Aplaidus (E) Dirglus Gero būdo (F) Rimtas Mėgstantis juokus (G) Nervingas Pakantus (H) Tikroviškas Lakios vaizduotės (I) Nerūpestingas Atsargus (J) Minkštaširdis Kietaširdis (K) Meilus Santūrus (L) Atsipalaidavęs Įsitempęs (M) Kūrybingas Nekūrybingas (N) Patikimas Nepatikimas (O) Šiurkštus Paslaugus (P) Abejingas Draugiškas (Q) Saugus Nesaugus (R) Siaurų interesų Plačių interesų (S) Neorganizuotas Organizuotas (T) Atlaidus Kerštingas (U) Spontaniškas Suvaržytas (V) Savigaila Patenkintas savimi (W) Sudėtingas Paprastas (X) Valingas Silpnavalis (Y) Bejausmis Nuoširdus aritmetinė suma, išskyrus pažymėtus Atvirkščiai, kurie vertinami atvirkščiai: 7 atitinka 1 ;; 6 2 ;; 5 3 ;; 1 7 ;; 2 6 ;; 3 5 ;; įvertinimas 4 nekeičiamas. Lentelė. Didžiojo penketo asmenybės dimensijų vertinimas Ekstraversija A, F, K, P, U Atvirkščiai: A, K, U Sąmoningumas D, I, N, S, X Atvirkščiai: D, N, X Nuoširdumas E, J, O, T, Y Atvirkščiai: J, T Neuroziškumas B, G, L, Q, V Atvirkščiai: G, V Atvirumas naujovėms C, H, M, R, W Atvirkščiai: C, M, W Nustatoma vyraujanti asmenybės dimensija, t.y. ta, kurios surinktų balų aritmetinė suma yra didžiausia. LITERATŪRA: 1. Cuijpers P., van Straten A., Donker M. Personality traits of patients with mood and anxiety disorders // Psychiatry. Res. 2005, 133 (2 3), p Durrett C., Trull T.J. An evaluation of evaluative personality terms: a comparison of the big seven and five-factor model in predicting psychopathology // Psychol. Assess. 2005, 17 (3), p Goldberg L.R. A broad-bandwidth, public domain, personality inventory measuring the lower-level facets of several five-factor models // Personality Psychology in Europe. 1999, 7, p John O.P., Srivastava S. The Big Five trait taxonomy: History, measurement, and theoretical perspectives // Handbook of personality: Theory and research. 1999, p McCrae R.R., Terracciano A. Universal features of personality traits from the observer s perspective: data from 50 cultures // J. Pers. Soc. Psychol. 2005, 88 (3), p Weiss A., Costa P.T. Domain and facet personality predictors of all-cause mortality among Medicare patients aged 65 to 100 // Psychosom. Med. 2005, 67 (5), p BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA

36 Disertacijos V.Grigaliūnienės daktaro disertacija Psichologinių ir šeimos charakteristikų ryšys su paauglių psichosomatiniais skausmais Dr. Viktorija GRIGALIŪNIENĖ, gimusi , KMU Psichiatrijos klinikoje eina lektoriaus (nuo 2005 m.) ir psichologo-psichoterapeuto pareigas (nuo 1996 m.) m. baigė Vilniaus universitetą (medicinos psichologo specialybę) m. dirbo Kauno m. psichiatrijos ligoninėje ėjo medicinos psichologo pareigas m. dirbo Psichiatrijos klinikoje asistente. Mokslinės veiklos sritis vaikų ir paauglių psichikos sveikata. Per paskutinius 5 metus yra paskelbusi 11 mokslinių tezių, 5 mokslinius straipsnius pripažintuose moksliniuose leidiniuose. Išleido 2 metodines rekomendacijas m. dalyvavo mokslinėje praktinėje veikloje sveikatos apsaugos grandyje. Programos Psichosomatinių vaikų ir paauglių ligų prevencija vadovė. Šiuo metu kartu su Lietuvos medicinos studentų asociacija dalyvauja projekte Žaislų ligoninė. Dr. V.Grigaliūnienė Lietuvos psichologų draugijos narė, koordinacinės tarybos prie SAM narė vaikų ir paauglių savižudybės klausimais. Darbo tikslas: ištirti paauglių, besiskundžiančių įvairaus pobūdžio skausmais, psichosomatinių simptomų ryšį su tiriamųjų psichologiniais ir psichosocialiniais ypatumais bei jų šeimų charakteristikomis. Uždaviniai: Ištirti psichosomatinių skausmų struktūrą tarp KMU vaikų klinikoje stacionarizuotų abiejų lyčių paauglių. Ištirti psichosomatinių skausmų dažnį bei struktūrą, atsižvelgiant į paauglių psichologinius ir psichosocialinius veiksnius, šeimos charakteristikas. Nustatyti ryšius tarp psichosomatinių skausmų ir nerimo bei depresijos lygio. Nustatyti aleksitimijos ryšį su psichosomatiniais skausmais. Išsiaiškinti, kokių problemų kyla paaugliams atskirose santykių sistemose, analizuojant visas skausmų grupes. Tiriamąjį kontingentą sudarė 2 grupės: atvejo ir kontrolės. Į atvejo grupę buvo atrinkta m. amžiaus paauglių (36 berniukai ir 84 mergaitės). Paaugliai gydėsi KMU vaikų klinikos terapijos skyriuose. Jie skundėsi įvairaus pobūdžio skausmais (širdies plote juntami skausmai, krūtinės spaudimas, nugaros plote juntami skausmai, pilvo skausmai, galvos skausmai). Paaugliams buvo atmesta organinė simptomatika ir po psichiatro konsultacijos pagal TLK-10 nustatytos diagnozės: atkaklaus somatoforminio skausmo sutrikimas;; psichologiniai ir elgesio faktoriai, susiję su sutrikimais ar ligomis, klasi fikuojamais kitur. Kontrolės grupę sudarė 240 sveikų paauglių, m. amžiaus. Visiems tiriamiesiems ir kontrolinės grupės paaugliams buvo pateikta speciali autorių sudaryta anketa, kuri padėjo išsiaiškinti šeimos charakteristikas ir psichosocialinius veiksnius. Norėdami įvertinti ryšius tarp psichosomatinių skausmų ir nerimo ar depresijos lygio, naudojome A.S.Zigmond ir R.R.Snaith nerimo ir depresijos skalę (angl. Hospital Anxiety and Depression scale, HAD). Aleksitimijos požymiams įvertinti buvo pateikta užpildyti Toronto aleksitimijos (TAS-20) modi fikuota skalė. Norėdami išsiaiškinti, kokiose santykių sistemose paaugliams kyla didžiausių problemų, pateikėme Nebaigtų sakinių metodiką. Rezultatai Tyrime dalyvavo 120 paauglių, besiskundžiančių psichosomatinio pobūdžio skausmais, nuo 14 iki 17 m. amžiaus. Galvos skausmais skundėsi 65 paaugliai, krūtinės skausmais 17, nugaros skausmais 13 paauglių ir pilvo skausmais skundėsi 25 paaugliai. Dažniausiai mergaičių išsakomi negalavimai buvo galvos skausmai (73,8 proc.). Didesnė dalis berniukų skundėsi pilvo (44,4 proc.) ir krūtinės skausmais (30,6 proc.). Atlikus statistinę analizę, gautas reikšmingas skirtumas ( 2 =32,931;; df=6;; p<0,001), rodantis, kad psichosomatiniai negalavimai priklauso nuo lyties. Tėvų išsilavinimas bei užimamos pareigos, darbo vieta svarbus socialinio šeimų statuso žymuo. Gauti rezultatai parodė, kad statistiškai patikimo skirtumo tarp sergančių ir sveikų paauglių tėvų išsilavinimo nėra (36,7 proc. ir 27,8 proc.). Taip pat negauta reikšmingo skirtumo tarp turimos darbo vietos. Atlikę atvejo ir kontrolės tyrimų analizę, nustatėme, kad rizika susirgti psichosomatine liga 2,03 karto didėja paaugliams, kurių vienas iš tėvų užima vadovaujančias pareigas (šansų santykis (ŠS) =2,03;; 95 proc. PI 1,29 3,38). Atliekant atvejo ir kontrolės analizę, buvo vertinami 5 veiksniai: šeimai būdingi kon fliktų sprendimo būdai, praleidžiamo laiko su tėvu ir motina trukmė, nerimo ar depresijos sunkumas bei aleksitiminių bruožų vyravimas. Didžiausią įtaką paauglio psichosomatinei sveikatai turi aleksitiminiai asmenybės bruožai (ŠS=7,54;; 95 proc. PI 4,48 10,05). Psichosomatinė simptomatika net 6,69 karto padidina riziką sutrikdyti paauglio emocinę būseną ir sukelti nerimo simptomus (ŠS=6,69;; 95 proc. PI 2,69 9,45). Menkas kontaktas tarp paauglio ir tėvo, neatsižvelgimas į vaiko poreikius, dėmesį skiriant tik auklėjimo problemų sprendimui, 4,55 karto padidina riziką susirgti psichosomatine liga (ŠS=4,55;; 95 proc. PI 2,96 9,02). Išvados Paauglių, besigydančių KMUK terapijos skyriuose, psichosomatinių negalavimų struktūroje vyrauja galvos (54,1 proc.) ir pilvo (20,8 proc.) skausmai. Skausmo lokalizacija skiriasi pagal lytį. Paauglių šeimose iškilę kon fliktai sprendžiami destruktyviais būdais. Nekonstruktyviai sprendžiamos iškilusios problemos šeimoje padidina psichosomatinių simptomų išsivystymo riziką 5,8 karto (ŠS=5,8;; 95 proc. PI 4,88 6,12). Palyginti su kontroline grupe, psichosomatiniais skausmais besiskundžiantys paaugliai šeimoje dažniau jaučia menką tėvų dėmesį jų emociniams ir psichologiniams poreikiams, jų tėvai buvimą kartu supranta tik kaip pagalbą mokymosi procese, auklėjimą. Paauglių psichosomatinių skausmų rizika nesisieja su tėvų išsilavinimu. Paaugliai, kurie skundžiasi psichosomatinio pobūdžio skausmais, pasižymi stipriu nerimu. Psichosomatiniai skausmai padidina paauglio emocinės būsenos sutrikimų ir nerimo simptomų atsiradimo riziką (ŠS=6,69;; 95 proc. PI 2,69 9,45). Sergančių paauglių psichosomatinei sveikatai būdingi aleksitiminiai asmenybės bruožai. Paaugliams aleksitiminiai asmenybės bruožai didina psichosomatinių skausmų atsiradimo riziką (ŠS=7,54;; 95 proc. PI 4,48 10,05). Sutrikę santykiai su tėvu, motina, šeima bei pačiu savimi veikia paauglio psichikos sveikatą. BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA 35

37 Kronika Įspūdžiai iš 8-ojo Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos kongreso 2005 m. birželio 28 liepos 3 d. Austrijos sostinėje Vienoje vyko 8-asis Pasaulinis biologinės psichiatrijos kongresas, kurį organizavo Pasaulinė biologinės psichiatrijos draugijų federacija (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP). Pagrindinis kongreso tikslas buvo pasidalyti naujausių tyrimų rezultatais bei atradimais, įtvirtinti jau esamas biologinės psichiatrijos žinias bei numatyti vystymosi gaires. Šiam tikslui pasiekti buvo skaitytos 6 plenarinės paskaitos, žiniomis dalintasi 110 mokslinių simpoziumų, jaunųjų mokslininkų sesijų, debatų, praktinių seminarų, ekspertų diskusijų, stendinių pranešimų sesijų bei satelitinių simpoziumų metu. Buvo išrinkti naujas organizacijos vykdomasis komitetas bei prezidentas. LIETUVOS BIOLOGINĖS PSICHIATRIJOS DRAUGIJOS (LBPD) SĖKMĖ Vienoje vykusio kongreso metu daug dėmesio buvo skirta neuroplastiškumo koncepcijai, genų ir aplinkos sąveikai, prionų infekcijai neuropsichiatrijoje, taip pat bipolinio sutrikimo tyrinėjimo naujovėms. Plenarines paskaitas skaitė: F.K.Goodwin (JAV) Dabartiniai bipolinio sutrikimo tyrinėjimai ir naujos tendencijos, H.Budka (Austrija) Prionų infekcija neuropsichiatrijoje, P.Bartlett (Australija) Smegenų plastiškumas: neuronų pokyčiai sveikose smegenyse, P.McGuf fin (Anglija) Genų ir aplinkos sąveika bei kt. Kongreso metu buvo kalbama apie schizofrenijos, depresijos, nerimo sutrikimų, priklausomybės ligų, demencijų ir kt. sutrikimų pato fiziologiją, diagnostiką bei gydymą. Buvo dalijamasi patirtimi apie naujausius smegenų vizualizacijos ir stimuliacijos metodus. Šiame kongrese, aktyviai remiami Lietuvos biologinės psichiatrijos draugijos (LBPD) prezidento habil. dr. R.Bunevičiaus, sėkmingai dalyvavo Lietuvos gydytojai. Jie pristatė kelis premijas kelionės išlaidoms laimėjusius stendinius pranešimus: M.Jasulaičio, S.Blažienės, Z.Alseikienės ir J.Neverausko Kognityvinių funkcijų pagerėjimas po gydymo transkranialine magnetine stimuliacija, L.Lašaitės Psichologinių funkcijų pagerėjimas po gydymo augimo hormonu tarp suaugusių pacientų, turinčių augimo hormono trūkumą, L.Lapkienės, N.Mickuvienės, V.Pop, I.Mockutės ir R.Bunevičiaus Depresijos simptomai ir nerimas nėštumo metu, N.Mickuvienės ir R.Bunevičiaus Depresija ir skydliaukės sutrikimai pirminėje sveikatos priežiūros grandyje, D.Deltuvienės, A.Bunevičienės ir V.Deltuvos Sunkumai ir klaidos diagnozuojant neurochirurginius pažeidimus bei A.Alonderio, I.Duonelienės, G.Valytės ir G.Varonecko Depresija, nerimas ir miego sutrikimai tarp pacientų, sergančių koronarinių arterijų ligomis. R.Bunevičius pirmininkavo simpoziumui Skydliaukės imunitetas ir smegenys bei skaitė pranešimą Graves liga ir sergamumas psichikos sutrikimais. Gyd. M.Jasulaičiui buvo įteiktas Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos ir farmacijos kompanijos Lundbeck tarptautinio neuromokslų instituto apdovanojimas galimybė dalyvauti psichiatrijos seminare Danijoje. Kongreso metu vyko naujo WFSBP prezidento rinkimai. Buvusį prezidentą Carlos Roberto Hojaij (Brazilija) pakeitė Siegfried Kasper (Austrija). Tikras LBPD ir jos prezidento Stendinius pranešimus pristatę Lietuvos atstovai drauge su LBPD prezidentu. Iš kairės į dešinę dr. N.Mickuvienė, gyd. A.Alonderis, gyd. M.Jasulaitis, dr. L.Lašaitė, habil. dr. R.Bunevičius, gyd. A.Bunevičienė, gyd. L.Lapkienė, dr. J.Neverauskas tarptautinis pripažinimas buvo tai, kad R.Bunevičius buvo pasiūlytas ir išrinktas WFSBP iždininku. NAUJI MOKSLINIAI KONGRESAI PASAULYJE IR LIETUVOJE Norėtųsi visus informuoti ir pakviesti aktyviai dalyvauti naujuose WFSBP organizuojamuose kongresuose: 2-ajame Tarptautiniame WFSBP kongrese, vyksiančiame 2007 m. balandžio d. Čilės sostinėje Santjage, bei 9-ajame kongrese, vyksiančiame 2009 m. birželio d. Paryžiuje. Daugiau informacijos rasite tinklalapyje: Taip pat norėtųsi priminti, kad 2006 m. birželio d. Lietuvoje, Vilniuje, vyks išskirtinis savo svarba ir žymių mokslininkų gausa tarptautinis kongresas Stresas ir psichoendokrininiai pokyčiai gyvenimo ciklų metu, rengiamas LBPD kartu su Tarptautine psichoneuroendokrinologijos draugija (angl. International Society of Psychoneuroendocrinology, ISPNE) bei KMU. Kongresui mokslinę ir mokomąją programą rengia įvairių pasaulinių psichiatrijos mokslo draugijų prezidentai, žurnalų redaktoriai bei klinikų vadovai (Ned Kalin (JAV) ISPNE prezidentas, žurnalo Psychoneuroendocrinology redaktorius, Brian Leonard (Airija) CINP (angl. Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum) prezidentas, Constantin Soldatos (Graikija) INA (angl. International Neuropsychiatric Association) išrinktasis prezidentas, Siegfried Kasper (Austrija) WFSBP prezidentas, žurnalo International Journal of Psychiatry in Clinical Practice redaktorius, Vienos medicinos universiteto psichiatrijos klinikos vadovas, Ulrik Malt (Norvegija) Oslo universiteto Psichiatrijos klinikos vadovas, Peter C.Whybrow (JAV) Kalifornijos Los Andželo universiteto Psichiatrijos klinikos vadovas, vyriausiasis Los Andželo psichiatras, bei daugelis kitų. Daugiau apie tai galite sužinoti tinklalapyje biological-psychiatry.lt/ispne arba el. paštu: lbpd@medicine.lt Parengė gyd. Mindaugas Jasulaitis Medicinos centras Neuromeda 36 BIOLOGINĖ PSICHIATRIJA IR PSICHOFARMAKOLOGIJA