CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLT Skirmantė Bušeckaitė

Transkriptas

1 CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLT Skirmantė Bušeckaitė

2 Intro Seniai žinoma, kad žmogaus imuninė sistema turi vidinį antinavikinį veikimo mechanizmą, o pagrindinis navikų progresijos mechanizmas yra galimybė išvengti imuninės sistemos natūralaus atsako. Sustiprėjęs signalizavimas PD-1/CTL4 imuninėje sinapsėje atrastas neseniai kaip vienas pagrindinių mechanizmų, kurio dėka navikai gali išvengti imuninės sistemos natūralaus antinavikinio atsako. Atradus šį mechanizmą pradėti kurti nauji vaistai, galintys išjungti PD-1/CTL4 imuninės sinapsės kelius.

3 T limfocitai ir imuninis atsakas Normali T limfocitų proliferacija yra labai kompleksiška: Aktyvacija ir proliferacija dėl Ag stimuliacijos; Migracija į pažeidimo sritis; Efektorinių funkcijų vykdymas (per citokinus ar membranos ligandus), ląstelinis citotoksiškumas ar imuninio atsako slopinimas. Normaliam imuniniam atsakui yra labai svarbu, kad šie procesai būtų valdomi subalansuotai veikiant kostimuliaciniams ir inhibiciniams signalams per membranos receptorius, kurie tiesiogiai jungiasi su ląstelės paviršiumi ar tirpiais ligandais (citokinais).

4 Imuninės sinapsės baltymų ekspresija gali būti iškreipta navikų tai yra svarbus imuninio rezistentiškumo mechanizmas. Navikuose ko-stimuliaciniai ir inhibitoriniai receptoriai bei ligandai reguliuojantys T ląstelių aktyvinimą, nebūtinai yra per daug ekspresuojami, skirtingai negu inhibiciniai receptoriai bei ligandai, kurie reguliuoja T ląstelių efektorinę funkciją. Antikūnų, blokuojančių imunines sinapses navikinės ląstelės nėra tiesioginiai taikiniai, jų taikiniai yra T limfocitų receptoriai ar jų ligandai, tam, kad būtų galima suaktyvinti endogeninį antinavikinį aktyvumą.

5 Imuninės sinapsės reguliacinės molekulės

6 CTLA4

7 PD1

8 Imuninės sinapsės inhibitoriai

9 CTLA4 inhibitoriai po alokklt Tikslai: įvertinti maksimalią toleruojamą ipilimumabo dozę, toksiškumą, efektyvumą ir farmakodinaminius ypatumus.

10 Metodika Multicentrė studija į kurią įtraukti pacientai, kuriems įvyko hematologinės ligos recidyvas 3 mėn. ar > po alokklt, kuriems mažiausiai 4 sav. nebuvo taikomas imunosupresinis gydymas ir kuriems nebuvo nustatyta III ar IV laipsnio ūmi TPŠL. Kiti įtraukimo kriterijai: donorinis chimerizmas CD3+ T limfocitų >= 20 proc, anamnezėje nebuvę autoimuninių ligų, aktyvių infekcijų nebuvimas.

11 Studijos dizainas 5 pacientams skirta 3 mg/kg dozė. Nepasireiškus daugiau nei vienam dozę limituojančiam toksiniam efektui, 5 pacientams skirta 10 mg/kg dozė. Jei pacientai dėl ankstyvos ligos progresijos nepabaigia stebėjimo dėl toksiškumo periodo, jie pakeičiami naujais pacientais. 15 pacientų skirta maksimali toleruojama dozė (10 mg/kg). Ipilimumabo 4 dozės skirtos kas 3 sav., vėliau skiriant kas 12 sav., tęsiant iki 60 sav. (jei stebėtas klinikinis atsakas ir nesant didelio laipsnio toksiškumui). Dozę limituojantis toksiškumas: III ar IV laipsnio TPŠL, IV laipsnio hematologinis toksiškumas (nesusijęs su pagrindine liga), III laipsnio nehematologinis toksiškumas, kuris nesumažėja iki I laipsnio, dozę atidėjus 3 sav.

12 Rezultatai

13 Toksiškumas

14

15 Klinikinis ir histopatologinis atsakas

16

17 Imunologinis efektyvumas

18

19 PD-1 inhibitoriai (pembrolizumabas) po AloKKLT. Nauda?

20 14 pacientų, amžiaus mediana 33 m. Skirtas Nivolumabas 3 mg/kg kas 2 sav. 13 pacientų pasiektas klinikinis atsakas ORR 92,8 PROC. 3 pacientams pasireiškė ūmi TPŠL.

21 Targeting the PD-1 pathway in patients with relapsed classic Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant is safe and effective. Villasboas JC1, Ansell SM1, Witzig TE1.

22