krūtų radiologija SU BRCA 1 IR 2 MUTACIJOMIS SUSIJUSIO KRŪTIES VĖŽIO RADIOLOGINIAI IR MORFOLOGINIAI POŽYMIAI: TRUMPA LITERATŪROS APŽVALGA IR PATIRTIS

SU BRCA 1 IR 2 MUTACIJOMIS SUSIJUSIO KRŪTIES VĖŽIO RADIOLOGINIAI IR MORFOLOGINIAI POŽYMIAI: TRUMPA LITERATŪROS APŽVALGA IR PATIRTIS NVI BRCA 1 AND 2 MUTATIONS ASSOCIATED BREAST CANCER RADIOLOGICAL AND MORPHOLOGICAL SIGNS: SHORT LITERATURE REVIEW AND EXPERIENCE AT NCI Rūta Briedienė 1,2, R. Grigienė 1,2, Asta Gudabskaitė 1,2 1 Nacionalinio vėžio instituto Diagnostinės radiologijos skyrius 2 Radiologijos, branduolinės medicinos ir medicinos fizikos katedra 1 Diagnostic Radiology Department, National Cancer Institute 2 Radiology, Nuclear Medicine and Medical Physics Department, Vilnius University SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: BRCA 1 ir 2 mutacijos, krūties vėžys, mamografija, krūtų magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Tikslas. Apžvelgti su BRCA 1 ir 2 mutacijomis susijusio krūties vėžio radiologinius bei kitus požymius, atkreipiant dėmesį į jo skirtumus nuo krūties vėžio, nesusijusio su mutacijomis. Apžvelgti rekomendacijas, skirtas BRCA genų mutacijų nešiotojų stebėsenai ir krūties vėžio diagnostikai bei gydymui. Medžiaga ir metodai. Atlikta literatūros apžvalga remiantis reikšminiais žodžiais. Retrospektyviai išnagrinėti 69 moterų, kurioms buvo nustatytos BRCA1/2 genų mutacijos, ir dalis jų dėl krūties vėžio buvo tirtos ir kurios gydytos Nacionaliniame vėžio institute (NVI) 2010 2015 metais, klinikinių ir radiologinių tyrimų duomenys. Rasta 30 pacienčių su BRCA mutacijomis, kurioms nustatytas krūties vėžys. Nagrinėti pacientėms atliktų radiologinių ir morfologinio tyrimų duomenys. Rezultatai ir išvados. Su BRCA 1 ir 2 mutacijomis susijęs krūties vėžys dažniausiai nustatomas blogos diferenciacijos, dažniausiai trejopai neigiamo fenotipo, sunkiai ar pavėluotai diagnozuojamas radiologiniais metodais dėl tipiškų krūties vėžio radiologinių požymių stokos. Būtinas šeiminės bei didelės rizikos moterų nustatymas bei profilaktinių priemonių ir aktyvios stebėsenos taikymas siekiant pagerinti su BRCA susijusio vėžio diagnostiką ir prailginti šių moterų išgyvenimo trukmę. ABSTRACT Key words: BRCA1 and BRCA2 mutations, breast cancer, mammography, breast magnetic resonanse imaging (MRI). Purpose. To overview radiological and other features of the BRCA 1 and 2 mutations associated breast cancer, focusing on its differences from other breast cancer, not related to mutations. To review the recommendations for the BRCA gene mutation carriers for monitoring and treatment. Material and methods. Literature review performed based on key words. Retrospectively data of 69 women with BRCA1/2 gene mutations have been analysed. 30 patients with BRCA mutations and breast cancer have been found, examined and treated at the National Cancer Institute (NCI) in 2010 2015. Their clinical, radiological and morphological data have been analysed. Results and conclusions. BRCA 1/2 associated breast cancer is often detected as poor differentiation cancer, has triple negative phenotype, usually has difficult and late diagnosis by radiological methods because of the lack of typical radiological signs of breast cancer. There is a necessity for identifying high-risk women and implementation of active and preventive measures to improve the BRCA assoociated breast cancer diagnosis and outcomes. Rūta Briedienė Nacionalinio vėžio instituto Diagnostinės radiologijos skyrius Santariškių g. 1, Vilnius ruta.briediene@nvi.lt 528 teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1), 528 534 p. doi:10.15591/mtp.2015.083

ĮVADAS Krūties vėžys yra dažniausia onkologinė moterų liga daugelyje išsivysčiusių šalių, kaip ir Lietuvoje. Nurodoma [1], kad bet kuri moteris turi apie 10 proc. tikimybę (t. y. 1 iš 10) susirgti krūties vėžiu (vadinamoji bendrapopuliacinė rizika). Kasmet Lietuvoje diagnozuojama apie 1 500 naujų krūties vėžio atvejų. Nurodoma, kad dauguma krūties vėžio atvejų yra sporadiniai (t. y. pasireiškiantys atsitiktinai), tačiau dauguma moterų nėra tiriamos dėl paveldimų genų mutacijų. Iki 10 proc. vėžio atvejų liga yra sąlygota žinomų patogeninių genetinių defektų (genų mutacijų), kurios gali būti perduodamos iš kartos į kartą (paveldėjimo tikimybė 50 proc.). Skiriamos keturios krūties vėžio rizikos grupės: 1. Bendrapopuliacinės rizikos grupė. 2. Nežymiai padidintos rizikos grupė absoliuti krūties vėžio rizika gyvenime 15 20 proc. 3. Vidutiniškai padidintos rizikos grupė absoliuti krūties vėžio rizika gyvenime 21 30 proc. 4. Didelės rizikos grupė: paveldimas BRCA1 ar BRCA2 genų mutacijas turinčios pacientės; esant 50 proc. BRCA1 ar BRCA2 genų mutacijų radimo tikimybei, bet netirtos genetiškai; absoliuti krūties vėžio rizika gyvenime >30 proc.; krūtinės ląstos jonizuojanti terapinė spinduliuotė, gauta iki 30 metų [1, 2]. Pagrindiniai krūties vėžio rizikos veiksniai yra lytis ir amžius. Po jų seka šeiminė anamnezė [2]. Krūties ar/ir kiaušidžių vėžio ligos atvejai šeimoje bei BRCA1/2 genų mutacijos yra laikomos pagrindiniu ir svarbiausiu krūties (bei kiaušidžių) vėžio rizikos veiksniu. Apie 5 10 proc. visų krūties vėžio atvejų pasireiškia dėl autosomiškai dominantiškai paveldimų genų mutacijų. Moterys, turinčios BRCA1 ar BRCA2 genų mutacijas, turi padidėjusią riziką susirgti krūties vėžiu, palyginti su bendra populiacija, priskiriamos didelės rizikos grupei. Mutacijų dažnis bendroje populiacijoje BRCA1 geno yra 1/300, BRCA2 geno 1/800. BRCA1 genas buvo aptiktas 1990 metais 17 chromosomoje. Nustatyta, kad jis turi 24 egzonus, kurie koduoja baltymą, susidedantį iš 1 863 aminorūgščių. Paveldimos šio geno mutacijos lemia krūties, kiaušidžių bei kiaušintakių vėžio vystymąsi, taip pat gali būti susijęs su kasos, sėklidžių, priešinės liaukos, vyrų krūties navikais [3 7]. BRCA2 genas tai kitas padidėjusį polinkį susirgti krūties vėžiu lemiantis genas, kuris lokalizuojasi 13 chromosomoje. S io geno mutacijos susijusios su dažnu krūtų navikų vystymusi šeimose, taip pat kiaušidžių, priešinės liaukos, kasos, žarnyno bei vyrų krūties vėžiu [8 15]. BRCA2 yra dar didesnis nei BRCA1 genas, turi 27 egzonus, kurie koduoja iš 3 418 aminorūgčių susidedantį baltymą [9]. Abu BRCA genai veikia kaip naviką slopinantys genai. Tai yra didelio penetrantiškumo genai, jų mutacijos lemia didelę riziką susirgti krūties ar kiaušidžių vėžiu ir paaiškina apie 20 proc. šeimose besigrupuojančių krūties vėžio atvejų [10]. Esant BRCA genų mutacijoms, tikslią krūties vėžio riziką įvertinti yra gana sudėtinga, kadangi ji priklauso nuo konkrečios populiacijos, moters amžiaus, šeiminės anamnezės, gyvenimo būdo veiksnių, pačios mutacijos lokalizacijos bei kitų genų modifikatorių įtakos. Pagal tai, kokiai rizikos grupei priskiriamos moterys, pateikiamos patikros rekomendacijos. Rizikos grupei nustatyti pateikiami įvairūs modeliai: Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer Cuzick ir kiti. R. Janavičiaus tyrime 33 proc. moterų, kurioms krūties vėžys diagnozuotas iki 36 metų, turi genetinį ligą lemiantį veiksnį, ir beveik 100 proc. moterų, kurioms buvo diagnozuotas ir krūties, ir kiaušidžių vėžys, turėjo šį rizikos veiksnį. Beveik pusei moterų, kurioms buvo diagnozuotas epitelinis kiaušidžių vėžys, liga pasireiškė dėl BRCA1 geno mutacijų. Pagrindinis krūties ir kiaušidžių genetinės rizikos veiksnys mūsų šalyje yra BRCA1 geno mutacijos (pokyčiai), kurios padidina moterų riziką sirgti minėtomis ligomis. Laiku nustačius sveikus asmenis, kurie turi šį rizikos veiksnį, tikslinga jau nuo 25 30 metų pradėti specialią patikrą ir suplanuoti stebėseną, siekiant užbėgti už akių klastingai ligai arba jos išvengti. Tai ypač aktualu sunkiai nustatomo kiaušidžių vėžio ankstyvai diagnostikai ir prevencijai. Kita vertus, jei šeimoje nustatyto paveldimo rizikos veiksnio giminaičiams nerandama, jų rizika yra lygi bendrapopuliacinei ir speciali patikra nereikalinga [16, 17, 1]. Paveldimo vėžio asociacijos skaičiavimais, dėl BRCA genų mutacijų per metus Lietuvoje gali būti diagnozuojama apie 100 moterų krūties vėžio ir 60 kiaušidžių vėžio atvejų. BRCA1 geno mutacijos padidina krūties vėžio riziką apie 10 kartų ir kiaušidžių vėžio riziką apie 40 kartų, palyginti su bendros populiacijos rizika [1]. Patys stipriausi krūties vėžio prognoziniai veiksniai yra naviko dydis, sritinių limfmazgių būklė ir naviko diferenciacijos laipsnis. I. Soerjomataram su kolegomis atliko tyrimų apžvalgą ir apibendrino šios onkologinės ligos prognozinius veiksnius [18]. Buvo nustatyta, kad naviko dydžio, limfmazgių būklės bei naviko diferenciacijos prognozinė vertė ilgėjant moters, sergančios krūties vėžiu, išgyvenamumo laikotarpiui pamažu mažėja. Palyginti su sporadinio krūties vėžio atvejais, BRCA1 mutacijų nešiotojos suserga jaunesniame amžiuje [19]. Apskaičiuota, kad apie 80 proc. visų su BRCA1 mutacijomis susijusių krūties vėžio atvejų nustatoma moterims iki menopauzės [20]. Tiriant Aškenazio žydų moteris, BRCA1/2 mutacijos rastos net 30 proc. pacienčių, kurioms krūties vėžys išsivystė iki 40 metų, palyginti su 8,9 proc. šių mutacijų dažniu moterims, susirgusioms šia liga per 50 metų [21]. teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1) 529

1 pav. A ir B pacientės dešinės krūties mamogramos: apatiniame išoriniame kvadrante 6 mm apvalus darinys (apvestas baltu apskritimu) BIRADS 4. C ir D rentgenu kontroliuojama stereovaizdinė biopsija (darinys apvestas baltu apskritimu). E pacientės krūtų magentinio rezonanso tomografijos tyrimas. Vienas navikas (darinys) dešinėje krūtyje. Atlikta kvadrantektomija ir nustatyta T1N0, G3 E+P+ 6 mm invazyvi karcinoma MEDŽIAGA IR METODAI Duomenims surinkti ir radiologiniams vaizdams peržiūrėti naudojome NVI elektroninę duomenų bazę. Retrospektyviai išnagrinėjome 69 moterų, kurioms buvo nustatytos BRCA1/2 genų mutacijos, ir dalis jų dėl krūties vėžio buvo tirtos ir gydytos Nacionaliniame vėžio institute (NVI) 2010 2015 metais, klinikinių ir radiologinių tyrimų duomenis. Pacientėms buvo atliktas mamografinis ir ultragarsinis (UG) tyrimai, daliai krūtų magnetinio rezonanso tomografija, krūties vėžio diagnozė patvirtinta histologiškai. REZULTATAI Dauguma pacienčių kreipėsi į gydytoją atsiradus simptomams, dažniausiai apčiuopusios darinį, ir tik maža dalis atvyko profilaktiškai ar buvo atsiųstos dėl šeiminės anamnezės. Su BRCA mutacijomis krūties vėžys nustatytas 30 pacienčių. 28 pacientėms, sergančioms krūties vėžiu, nustatyta BRCA1 geno mutacija, tik dviem pacientėms nustatyta BRCA2 geno mutacija. Vidutinis amžius moterų, kurioms nustatytas krūties vėžys, 42 metai (nuo 28 iki 66 metų). Mūsų tyrime nustatytas vidutinis naviko dydis 23 mm (nuo 6 mm iki 80 mm). Kaip ir nurodo kiti autoriai, nagrinėjantys paveldimo krūties vėžio, susijusio su BRCA mutacijomis, ypatumus, dažniausiai į gydytojus moterys kreipėsi pačios pastebėjusios pokyčius, o ne profilaktiškai [27]. Tik vienai pacientei nustytas mažas 6 mm dydžio navikas krūtyje tiriant profilaktiškai (1 pav.). Pacientė buvo stebima kaip BRCA1 geno mutacijos nešiotoja. Pacientės sesuo gydyta dėl paveldimo krūties vėžio, jai buvo nustatyta geno mutacija, rekomenduotas patikrinimas šeimos nariams ir patikrinimo metu patvirtinta geno mutacija. Net 25 mūsų tirtoms pacientėms iš 30 nustatytos blogai diferencijuotos G3 karcinomos, 5 G2. Mūsų tirtoje pacienčių grupėje moterys, kurios buvo BRCA1 mutacijų nešiotojos, tik 32 proc. atvejų turėjo estrogenų receptorius, vienos pacientės atveju nustatytas vėžys, turintis padidėjusią žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 raišką (HER 2) ir kartu turintis teigiamus estrogenų ir progesterono receptorius, ir vienai pacientei nustatytas krūties vėžys, neturintis hormonų receptorių, tačiau turintis padidėjusią žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 raišką (HER 2). Trejopai neigiamą fenotipą turėjo net 67,8 proc. su BRCA1 asocijuotų krūties navikų (19 pacienčių). Literatūros duomenimis, trejopai neigiamas krūties vėžys būna apie 70 proc. BRCA1 mutacijų nešiotojų [22]. Išanalizavę duomenis nustatėme, kad visoms pacientėms su BRCA mutacijomis susijusio vėžio histologinis tipas buvo duktalinė karcinoma. Radiologinius radinius mamografiniuose vaizduose suskirstėme į šias požymių grupes: vienas darinys, keli dariniai, darinys su mikrokalcinatais, deformacija ir asimetrija, infiltracija. Dažniausiai krūties vėžys mamografiškai pasireiškė vienu dariniu; tik keturioms pacientėms pastebėti mikrokalcinatai, trims iš jų nustatytas vėžys, turintis estrogenų ir progesterono receptorius. Trims pacientėms, kurioms patvirtintas hormonų receptorius turintis vėžys, navikinis darinys turėjo vėžiui būdingas spikules, aplinkinio audinio infiltraciją. Dauguma (80 proc.) vėžio, susijusio su 530 teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1)

BRCA genų mutacijomis, atvejų mamogramose pasireiškė vienu gerai ar iš dalies ribotu, nedidelio intensyvumo dariniu, echoskopiškai matomu su įvairiai išreikšta kraujotaka. Radiologinius radinius krūtų UG vaizduose suskirstėme į šias požymių grupes: vienas darinys, keli dariniai ir pakitusio audinio plotas, kuris buvo susijęs su neryškiai ribotu dariniu. Dažniausiai krūties vėžys pasireiškė vienu dariniu (76,6 proc.), o penktadaliui pacienčių buvo nustatyti keli neaiškūs dariniai ar pakitusio audinio plotas (23,3 proc.). Mamogramose krūties audinio tankis ir patologiniai radiniai buvo vertinami pagal BI-RADS sistemą. Mamografinis krūties tankis skirstomas į 4 kategorijas. Pagal nurodytą kategoriją galima spręsti apie konkretaus mamografinio vaizdo informatyvumą. Kuo tankesnis liaukinis audinys, tuo sudėtingiau pastebėti ir teisingai interpretuoti pakitimus mamogramose. Labai tankus krūties audinys (ACR 4 kategorija), kai mamografijos jautrumas yra mažas, nustatytas tik 2 moterims, ACR 3 tankio kategorijos krūtų audinys, kuris gali maskuoti nedidelius pakitimus, buvo gana tolygiai pasiskirstęs visose amžiaus grupėse ir sudarė 40 proc. atvejų (2 pav.). Palyginome, kaip krūties vėžys pasireiškia mamogramose skirtingo tankio krūtyse. Kadangi dažniausias vėžio radiologinis požymis mamogramose, kaip ir ultragarsinio tyrimo metu, buvo darinys, šis požymis buvo stebimas įvairaus mamografinio tankio krūtyse. Net mamografiškai tankiose krūtyse buvo galima išskirti neaiškiai ribotą darinį, tačiau interpretuoti tokius pakitimus kaip piktybinius labai sudėtinga, todėl daugumai pacienčių mamogramose pakitimai buvo įvertinti kaip BIRADS 3 arba BIRADS 4, navikiniai pakitimai mamogramose įvertinti kaip BIRADS 5 pokyčiai tik 5 pacientėms. Nenustatėme ryšio tarp krūties vėžio pasireiškimo dariniu, mikrokalcinatais ar deformacija ir krūties audinio mamografinio tankio. 2 pav. Krūtų tankis mamogramose moterims, sergančioms su BRCA susijusiu krūties vėžiu, pagal BIRADS klasifikaciją žymimos krūtys, kur vyrauja riebalinis audinys, ACR 2 mišrus audinys, nedaug fibroliaukinio audinio, ACR 3 daug liaukinio audinio, gali maskuoti pakitimus mamogramose, ACR 4 labai daug liaukinio audinio, jis tankus, mamografija riboto informatyvumo REZULTATŲ APTARIMAS Tarptautinis tyrimas, kuriame analizuota per tris tūkstančius BRCA1 asocijuoto krūties vėžio atvejų, parodė, kad BRCA1 mutacijų nešiotojų amžiaus, kuriame išsivystė krūties navikai, mediana buvo 40 metų [22], mūsų tiriamos grupės moterų vidutinis amžius 42 metai. Kiti autoriai taip pat pastebi, kad jaunų moterų krūties vėžys, taip pat būtent trejopai neigiamas krūties vėžys nustatomas dažnai ne profilaktinių patikrinimų metu, o pačios moters, kai pakitimai jau būna gana didelio dydžio ir apčiuopiami (1 lentelė). 1 lentelė. Krūties vėžio nustatymo būdas lyginant trejopai neigiamą krūties vėžį su kito tipo vėžiu [27] Kiti navikai, Trejopai neigiamas vėžys, proc. Vėžio aptikimo būdas proc. Klinicistas ar pacientė 53 70 Mamografija 36 20 Kita 11 10 Literatūros duomenimis, labai jaunoms moterims (<35 m.) būdingas vidutiniškai (G2) ir blogai diferencijuotas (G3) krūties vėžys (G2 ir G3 nurodomas kaip nepalankus prognostinis veiksnys). Literatūroje nurodoma, kad didžioji dalis krūtų navikų, išsivysčiusių BRCA1 mutacijų nešiotojoms, neturi hormonų receptorių (ER bei PR) ir žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (HER 2) raiškos. Su BRCA2 susiję krūtų navikai, priešingai, dažniau būna ER teigiami, o PR bei HER2 raiška juose panaši į sporadinių navikų. Apie 70 proc. BRCA1 nešiotojoms išsivysčiusių navikų (kaip ir mūsų tyrime) būna trejopai neigiami (ER- PR- HER2-). Pastebėta, kad navikų su neigiama ER raiška proporcija reikšmingai mažėja didėjant pacienčių su BRCA1 mutacijomis amžiui, kuriame išsivysto liga [22, 23]. Yra ir atvirkštinė priklausomybė tarp trejopai neigiamo krūties vėžio ir BRCA mutacijų: trejopai neigiamu krūties vėžiu sergančioms pacientėms BRCA1/2 mutacijos nustatomos 10 35 proc. atvejų [24], ir trejopai neigiamas vėžys, ypač jei nustatytas jaunesniame amžiuje, yra indikacija onkognetiko konsultacijai [1]. Didžiausiu dažniu mutacijos randamos moterims, kurios suserga ER- PR- HER2- krūties vėžiu iki 30 metų. Trejopai neigiamas naviko fenotipas yra patognominis BRCA1/2 mutacijų požymis [25]. Su BRCA2 geno mutacija susiję navikai, kitaip nei BRCA1, yra heterogeniški ir neturi jiems būdingų patologinių bruožų. Dažniausiai jie turi teigiamą ER bei PR raišką. Nurodoma, kad BRCA2 mutacijų nešiotojoms dažniau išsivysto lobulinės ir tubulolobulinės karcinomos [26]. Kroger su kolegomis savo tyrime teigia, kad BRCA1 geno nešiotojoms krūties vėžys dažniausiai pasižymi specifiniais histologiniais požymiais: G3 diferenciacijos navikai su stumiančiais kraštais. Autoriai sugretino mutacijų nešio- teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1) 531

tojų ir sporadinio krūties vėžio požymius. Mutacijų nešiotojoms nepasitaikė klasikinių navikų su spikulėmis mamogramose, daugiausia nurodoma riboti dariniai, bei vos keli dariniai su mikrokalcinatais. Gerai riboti dariniai sudarė net 83 proc. tarp nešiotojų ir 70 proc. kontrolinėje grupėje. BRCA1 mutacijų nešiotojams nustatytas vėžys neturi klasikinių piktybiškumo požymių. Ir mutacijų nešiotojoms, ir kitoms kontrolinės grupės pacientėms nustatytas aiškus ryšys tarp naviko histologinės diferenciacijos ir naviko pasireiškimo mamogramose. Net 90 proc. gerai diferencijuotų navikų pasireiškė spikulėmis mamogramose [28]. Literatūros duomenimis, blogesnės diferenciacijos krūties vėžys dažniausia pasireiškia dariniu, tuo tarpu krūties audinio deformacija mamogramose labiau būdinga geresnės diferenciacijos navikams. Kadangi mūsų tyrimo metu didžioji dauguma su BRCA1/2 genų mutacijomis susijusio krūties vėžio buvo būtent G3 diferenciacijos, nustatyti vėžio pasireiškimo darinių požymiai mamogramose yra dėsningi. Kaas su bendraautoriais teigimu, mutacijų nešiotojoms krūties vėžys gali būti nenustatomas mamogramose dėl greito augimo ir plitimo. Taigi tokie navikai gali imituoti gerybinius darinius mamogramose. Tyrime autoriai nurodo, kad mutacijų nešiotojoms mamografiškai buvo nustatyta 23 proc. ribotų darinių be kalcinatų, kai kontrolinėje grupėje buvo tik 4,5 proc. tokių radinių. Abiejose tiriamųjų grupėse net 70 proc. greitai augančių ribotų darinių buvo nustatyti pačių pacienčių. BRCA1/2 genų mutacijų nešiotojoms kur kas dažniau nustatyti riboti piktybiniai dariniai. Esant padidėjusiai rizikai susirgti krūties vėžiu, tokie radiniai turi būti vertinami kaip BIRADS 0 bei tiriami toliau atliekant ultragarsinį tyrimą ir biopsiją [29]. J. Gedminaitės 2013 metų disertacijoje [21] nustatytas statistiškai reikšmingas BRCA1 geno mutacijų ryšys su klinikiniais ir morfologiniais naviko požymiais. BRCA1 mutacijos buvo susijusios su krūties vėžio vystymusi abiejose krūtyse, bloga naviko diferenciacija, neigiama progesterono receptorių raiška bei trejopai neigiamu naviko fenotipu. Mūsų tyrimo atveju taip pat pastebėtas ryšys su trejopai neigiamu naviko fenotipu bei bloga naviko diferenciacija. Kitų sąsajų galimai nerasta dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus. Mūsų tyrime nagrinėta 30 su BRCA1/2 genų mutacijomis susijusio krūties vėžio atvejų, tuo tarpu disertacijoje buvo tiriamos 83 moterys. Tarp mūsų tirtų moterų vyravo vidutiniškai tankios krūtys, kurioms mamografinis tyrimas gali būti gana informatyvus. Labai tankios krūtys (ACR 4) pastebėtos tik 2 moterims (3, 4 pav.). Nepaisant to, mamogramose BIRADS 5 kategorija buvo įvertinta tik nedidelė dalis krūties vėžio atvejų. To priežastis yra krūties vėžio radiologiniai požymiai, labiau būdingi kitoms, ne vėžio ligoms. Chirurginis gydymas bei ligos atkrytis Iš mūsų tirtų 30 pacienčių 11-kai atliktos mastektomijos, 19-kai kvadrantektomijos. 2 pacientėms mastektomijos atliktos po neoadjuvantinės chemoterapijos. Moterims su padidėjusia HER2 receptoriaus raiška atliktos mastektomijos, vienai jų pastebėtas daugiažidininis navikas, abiem pacientėms su HER2 receptoriaus padidėjusia raiška nustatytas ligos plitimas sritiniuose limfmazgiuose. 7-ioms vėžys atsinaujino. Nepastebėta ryšio tarp nustatyto ligos fenotipo ir ligos atsinaujinimo: atsinaujino tiek trejopai neigiamo fenotipo, tiek ir hormonų receptorius 3 pav. 37 metų moters mamogramos; labai tankus liaukinis audinys ACR 4; kairėje krūtyje viršutiniame išoriniame kvadrante iš dalies ribotas darinys BIRADS 4 (apvesta baltu apskritimu). Patvirtinta blogos diferenciacijos (G3) trejopai neigiama dydžio krūties karcinoma bei BRCA1 geno mutacija 4 pav. A 54 metų moters įstrižinės mediolateralinės mamogramos; kairėje krūtyje viršutiniame kvadrante asimetriškai tankesnis ir nedaug deformuotos struktūros audinys BIRADS 3 (apvesta baltu apskritimu). B ir C krūtų magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas; kairėje krūtyje ne darinio tipo kontrastinę medžiagą kaupiantis plotas viršutiniame išoriniame kvadrante (apvesta baltu apskritimu). Po operacijos patvirtinta T3N0 G3 trejopai neigiama bazinio fenotipo karcinoma. Tuo pat metu pacientei nustatyta T3cN0 kiaušidžių karcinoma bei patvirtinta BRCA1 geno mutacija 532 teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1)

turintis vėžys. 3 pacientėms liga atsinaujino toje pačioje krūtyje, 2 atsinaujino pažastyje, 5 liga atsinaujino kitoje krūtyje. Laikotarpis, po kurio atsinaujino liga, buvo labai įvairus nuo 1 iki 14 metų. Po trumpiausio laikotarpio, t. y. po metų, vėžys atsinaujino dviem pacientėms pažastyje. Reikia paminėti, kad ligos atsinaujinimas nebuvo susijęs su ligos stadija atsinaujino tiek I, tiek ir III stadijos navikai. Nė vienai pacientei nepastebėtas atokus progresavimas. Nilsson su bendraautoriais tyrimo metu nenustatyta statistiškai patikimo skirtumo tarp krūtį tausojančios operacijos ir mastektomijos vertinant moterų bendrą išgyvenamumą, mirtingumą nuo krūties vėžio ar atokų metastazavimą. Tačiau BRCA genų nešiotojoms nustatyta padidėjusi lokalaus ligos atsinaujinimo rizika po krūtį tausojančios operacijos. Būtent dėl to rekomenduojama nustatyti BRCA genų nešiotojas jau susirgus krūties vėžiu, kadangi tai gali įtakoti operacijos apimties pasirinkimą [30]. Hagen atliktame tyrime [31] nustatyta, kad moterų su BRCA1 geno mutacijomis išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė, palyginus mastektomiją ir krūtį tausojančią operaciją, tačiau nurodomas lokalus ligos atkrytis atlikus krūtį tausojančias operacijas net 20 proc. pacienčių. Kitos krūties navikas 10 metų stebėsenos laikotarpiu išsivystė 27 proc. BRCA1 mutacijų nešiotojoms. Analizuojant pacienčių išgyvenamumą, iš pradžių geresni rezultatai buvo BRCA1 nešiotojų grupėje, tačiau ties 10 stebėsenos metais blogesni tapo BRCA1 nešiotojų išgyvenamumo rezultatai. Lee su bendraautoriais duomenimis, BRCA1 mutacijų nešiotojų išgyvenamumas be ligos progresavimo ir bendras išgyvenamumas daug blogesnis, o BRCA2 nešiotojų panašus, palyginti su pacientėmis be BRCA1/2 genų mutacijų [32]. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų nustatymas gali būti labai naudingas vėžio prevencijai ir ankstyvai vėžio diagnostikai [1]. Aktyvus BRCA1/2 mutacijų nešiotojų stebėjimas leidžia anksčiau nustatyti ligą, turi įtakos gydymo pasirinkimui bei leidžia taikyti profilaktines priemones ligai išvengti. Nustatyta, kad abiejų krūtų pašalinimas (abipusė mastektomija) moterims, kurios turi paveldimas BRCA1/2 genų mutacijas, krūties vėžio riziką sumažina 90 95 proc. [33, 34], abiejų kiaušintakių ir kiaušidžių pašalinimas 50 proc. [35]. Didelės rizikos moterims su BRCA1/2 mutacijomis, kurioms jau nustatytas krūties vėžys, kartu su mastektomija atliekamas kitos krūties pašalinimas pagerina išgyvenamumo rezultatus. Profilaktinė hormonoterapija tamoksifenu sveikoms BRCA genų mutacijų nešiotojoms sumažina krūties vėžio riziką 13 27 proc. Krūties vėžiu sergančioms moterims su BRCA1/2 mutacijomis gydymas tamoksifenu sumažina kitos krūties vėžio riziką [36 38]. Mūsų tyrimo metu nustatyta, kad 13 pacienčių buvo atliktas kiaušidžių pašalinimas kartu šalinant gimdą arba tik gimdos priedus. 1 pacientei buvo menopauzė. Iš visų tirtų 69 pacienčių tik vienai nebuvo atliktas mažojo dubens ultragarsinis tyrimas bei nebuvo paskirta ginekologo konsultacija. Metcalfe su kolegomis pristatė tyrimą, kuriame tirtos 676 moterys, iš kurių 345 atliktas kiaušidžių pašalinimas nustačius krūties vėžio diagnozę, o 331 operacija neatlikta. Vertintas 20 metų išgyvenamumas ir nustatyta, kad kiaušidžių pašalinimas susijęs su mirtingumo sumažėjimu BRCA1 geno nešiotojoms, sergančioms krūties vėžiu [39]. Pastarųjų metų Vokietijos tyrėjai [40] pasiūlė sutrumpintą magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo protokolą moterims, kurį jie siūlo naudoti krūties vėžio patikrai esant padidėjusiai rizikai, taip pat ir BRCA1/2 genų mutacijų nešiotojoms. Magnetinio rezonanso tyrimas sutrumpėjo iki 3 minučių vietoj įprastų 17. Autoriai teigia, kad, naudojant magnetinio rezonanso tyrimą, neigiama prognostinė vertė siekia 99,8 proc. Vėžio nustatymo dažnis buvo 18,2 iš 1 000 moterims su padidėjusia krūties vėžio rizika ir nesant pokyčių mamogramose. Taigi pastaruoju metu atsiranda siūlymų atsisakyti mamografijos profilaktiškai tiriant moteris su didele krūties vėžio rizika, vietoj to atliekant magnetinio rezonanso tyrimą. IŠVADOS BRCA1 mutacijos susijusios su krūties vėžio vystymusi abiejose krūtyse, bloga naviko diferenciacija, trejopai neigiamu naviko fenotipu, dažnesniais ligos recidyvais po krūtį tausojančių operacijų. Mūsų tyrimo metu BRCA1/2 genų nešiotojoms vėžys dažniausiai nustatytas vidutiniškai 42 metų moteriai. Dažniausiai tai buvo duktalinė invazyvi karcinoma, vidutiniškai 23 mm dydžio, vidutiniškai tankioje krūtyje (ACR 2 3), dažniausiai trejopai neigiamo fenotipo ir blogos diferenciacijos. Nė vienai pacientei nepastebėtas atokus ligos plitimas, tačiau 7-ioms nustatytas vietinis ligos atkrytis (nuo 1 14 metų laikotarpyje). BRCA1/2 mutacijų nustatymo klinikinė nauda neabejotina. S eimoms, kuriose yra daug krūties ir/ar kiaušidžių vėžio atvejų, rekomenduojama genetinį tyrimą pradėti nuo sergančio asmens [10]. Nustačius BRCA1/2 genų nešiotojas, joms rekomenduojama aktyvi stebėsena, profilaktiniai radiologiniai tyrimai mamografija, ultragarsinis tyrimas ir magnetinio rezonanso tomografija. Pastaruoju metu daugėja įrodymų, kad tiksliausias ir efektyviausias tyrimas yra magnetinio rezonanso tomografija [40]. Gali būti rekomenduojamos profilaktinės chirurginės (abipusė mastektomija, abipusė salpingo-oforektomija) bei medikamentinės priemonės chemoprevencija tamoksifenu, kurios gerokai sumažina krūties ir/ar kiaušidžių vėžio riziką [34 38]. teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1) 533

LITERATŪRA 1. Janavičius R. Paveldimas krūties ir kiaušidžių vėžys. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijas turinčių pacientų priežiūros principai. Vilnius, 2013. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familiar High-Risk Assessment: Breast and Ovarian v. 1. 2013. 3. Margolin S, Lindblom A. Familial breast cancer, underlying genes and clinical implications: a review. Crit Rev Oncog, 2006; 12: 75 113. 4. Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science, 1990; 250: 1684 9. 5. Gayther SA, Mangion J, Russell P, et al. Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. Nat Genet, 1997; 15: 103 5. 6. Thompson D, Easton DF. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1358 65. 7. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 1999; 91: 1310 6. 8. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1365 72. 9. Tonin P, Weber B, Offit K, et al. Frequency of recurrent BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 2, 1996: 1179 83. 10. Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. BRCA in breast cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol, 2011; 22: 31 4. 11. Breast Cancer Mutation Data Base. Prieiga per internetą: http:// www.genome.gov/ 12. Whittemore AS, Gong G, John EM, et al. Prevalence of BRCA1 mutation carriers among U.S. non-hispanic Whites. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004; 13: 2078 83. 13. Mann GJ, et al. Analysis of cancer risk and BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence in the kconfab familial breast cancer resource. Breast Cancer Res, 2006; 8: R12. 14. Ferla R, Calò V, Cascio S, Rinaldi G, Badalamenti G, Carreca I, et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes. Ann Oncol, 2007; 18: vi93 8. 15. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 2006;98:1694-706. 16. Janavičius R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control. EPMA Journal, 2010; 1: 397 412. 17. Janavicius R, Pepalyte I, Kucinskas V. Novel and common BRCA1 mutations in familial breast/ovarian cancer patients from Lithuania. Breast Cancer Res Treat, 2009; 117: 467 9. 18. Soerjomataram I, Louwman MW, Ribot JG, Roukema JA, Coebergh JW. An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2008; 107: 309 30. 19. Veronesi A, de Giacomi C, Magri MD, et al. Familial breast cancer: characteristics and outcome of BRCA 1-2 positive and negative cases. BMC Cancer, 2005; 5: 70. 20. Tung N, Wang Y, Collins LC, et al. Estrogen receptorpositive breast cancers in BRCA1 mutation carriers: clinical risk factors and pathologic features. Breast Cancer Research, 2010; 12: 12. 21. Gedminaitė J. Krūties vėžiu sergančių moterų BRCA1, BRCA2, CHEK2 ir NBS1 genų mutacijų tyrimas ir jų ryšio su kitais prognoziniais veiksniais paieška. Daktaro disertacija. Kaunas, 2013. 22. Lakhani SR, Van De Vijver MJ, Jacquemier J, et al. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol,2002; 20: 2310 8. 23. Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012; 21: 134 47. 24. Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res, 2011; 17(5): 1082 9. 25. Robertson L, Hanson H, Seal S, et al. BRCA1 testing should be offered to individuals with triple-negative breast cancer diagnosed below 50 years. Br J Cancer, 2012; 106: 1234 8. 26. Marcus JN, Watson P, Page DL, et al. BRCA2 hereditary breast cancer pathophenotype. Breast Cancer Res Treat, 1997; 44: 275 7. 27. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA, Lickley LA, Rawlinson E, Sun P, Narod SA. Triplenegative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res., 2007; 13: 4429 34. 28. Kaas R, Kroger R, Peterse JL, Hart AA, Muller SH. The correlation of mammographic-and histologic patterns of breast cancers in BRCA1 gene mutation carriers, compared to age-matched sporadic controls. Eur Radiol. 2006; 16: 2842 8. 29. Kaas R, Kroger R, Hendriks JH, Besnard AP, Koops W, Pameijer FA, Prevoo W, Loo CE, Muller SH. The significance of circumscribed malignant mammographic masses in the surveillance of BRCA 1/2 gene mutation carriers. Eur Radiol. 2004; 14: 1647 53. 30. Nilsson MP, Hartman L, Kristoffersson U, Johannsson OT, Borg A, Henriksson K et al. High risk of in-breast tumor recurrence after BRCA1/2-associated breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014; 147: 571 8. 31. Hagen AI, Tretli S, Mæhle L, Apold J, Vedå N, Møller P. Survival in Norwegian BRCA1 mutation carriers with breast cancer. Hered Cancer Clin Pract, 2009; 7: 7. 32. Lee EH, Park SK, Park B, et al. Effect of BRCA1/2 mutation on short-term and long- term breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat, 2010; 122: 11 25. 33. Hartmann LC, Sellers T A, Schaid DJ, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2001; 93: 1633 7. 34. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group. J Clin Oncol, 2004; 22: 1055 62. 35. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Metaanalysis of risk reduction estimates associated with riskreducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2009; 101: 80 7. 36. Boughey JC, Hoskin TL, Degnim AC, et al. Contralateral prophylactic mastectomy is associated with a survival advantage in high-risk women with a personal history of breast cancer. Ann Surg Oncol, 2010; 17: 2702 9. 37. Duffy SW, Nixon RM. Estimates of the likely prophylactic effect of tamoxifen in women with high risk BRCA1 and BRCA2 mutations. Br J Cancer, 2002; 86: 218 21. 38. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol, 2004; 22: 2328 35. 39. Metcalfe K, Lynch HT, Foulkes WD, et al. Effect of Oophorectomy on Survival After Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA Oncol. 2015; 1: 306 13. 40. Kuhl CK, Schrading S, Strobel K, Schild HH, Hilgers RD, Bieling HB. Abbreviated Breast Magnetic Resonance Imaging (MRI): First Postcontrast Subtracted Images and Maximum-Intensity Projection A Novel Approach to Breast Cancer Screening With MRI. JCO; 2014: 2304 2310. Gautas 2015 m. rugpjūčio 4 d., aprobuotas 2015 m. rugpjūčio 18 d. Submitted August 4, 2015, accepted August 18, 2015. 534 teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 4.1)