948 TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS Dagmara Reingardienė, Jolita Vilčinskaitė 1 Kauno medicinos universiteto Intensyviosios terapijos klinika, 1 Kauno medicinos universiteto klinikų Centrinis reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyrius Raktažodžiai: opioidai, narkotikai, apsinuodijimas opioidais, opioidų perdozavimas, opioidų antagonistai, naloksonas. Santrauka. Opioidų perdozavimo pavojai žinomi nuo opijaus vartojimo pradžios. Opioidai, vartojant juos teisingai medicininiams tikslams, yra saugūs ir veiksmingi. Tačiau jų perdozavimas gydantis arba bandant žudytis, arba euforijai pasiekti gali lemti didelį toksiškumą. Daugelyje šalių piktnaudžiavimas heroinu ir kitais opioidais yra susijęs ne tik su dažnėjančiais perdozavimo atvejais, bet ir su dažnėjančiu mirtingumu nuo to. Apžvalginiame straipsnyje aptariama opioidųreceptorių farmakologija, kuri būtina opioidų vartojimo pasekmių ir gydymo suvokimui, opioidų perdozavimo klinika, diagnostika, gydymo principai, saugaus išrašymo iš stacionaro kriterijai, mirštamumas nuo apsinuodijimo opioidais. Įvadas (OP) dabar tapo aktualia tarptautine sveikatos priežiūros tema. Taigi opioidų perdozavimas viena pagrindinių jaunų žmonių priešlaikinio mirtingumo priežasčių daugelyje išsivysčiusių pasaulio šalių, ypač Australijoje, Anglijoje, JAV. Australijoje mirčių nuo OP skaičius 1989 1998 m. tarp 15 44 metų žmonių išaugo tris kartus, nuo 38,3 iki 112,8 milijonui atitinkamo amžiaus žmonių. Anglijoje 1993 1998 m. šis skaičius padidėjo du kartus ir sudarė 32 proc. mirties atvejų nuo apsinuodijimų vaistais. Panašūs duomenys minimi Ispanijoje, Italijoje, Austrijoje, JAV. Italijoje nuo OP žūva 37 proc. narkomanų (1 6). Padaugėjo ir nemirtinų OP atvejų. Tai viena dažniausių atsitiktinių apsinuodijimų priežasčių, nors opioidai minimi ir tarp dažniausiai suicidiniais tikslais vartojamų medikamentų (1, 3, 7 9). Kai kurių studijų duomenimis, opioidų yra perdozavę 50 70 proc. jais piktnaudžiaujančių narkomanų, kai kurie iš jų net keletą kartų (10). Perdozuoja opioidų tiek pradedantys juos vartoti, tiek piktnaudžiaujantys jais ilgiau. Daugeliu atvejų OP sukelia ne didesnė už įprastinę narkotikų dozė, o sumažėjusi tolerancija jiems. Toleranciją opioidams mažina bei kartu OP riziką didina ir pradėtas priklausomumo narkotikams gydymas. OP dažnesnis, kai kartu su opioidais vartojamos kitos centrinę nervų sistemą slopinančios medžiagos (alkoholis, benzodiazepinai, kokainas). Priklausomumui nuo narkotikų gydyti, pradėjus vartoti metadoną, buprenorfiną, atsirado ir šių vaistų perdozavimo galimybė. Dažniausiai OP pasitaiko tarp jaunų ir vidutinio amžiaus vyrų (25 35 metų), ypač tarp bedarbių, viengungių, besileidžiančių opioidus į veną (1 3, 5, 11 15). Opioidai Opioidai tai medžiagos, veikiančios organizmą per opioidinius receptorius, plačiai naudojamos medicinoje ūminiam ir lėtiniam skausmui malšinti (rečiau kosuliui bei viduriavimui slopinti) bei piktnaudžiavimo tikslais, kadangi sukelia euforiją, fizinį ir psichinį priklausomumą. Opioidai pagal kilmę skirstomi į natūralius, pusiau sintetinius ir sintetinius. Natūralūs opioidai yra išskiriami iš opijaus sauso neprinokusių aguonos Papaver somniferum ekstrakto, kurio veikimas jau buvo žinomas daugiau kaip 300 metų p. m. e. Tai tamsiai ruda lipni, kartaus skonio ir savito kvapo masė. Ji susideda iš 20 25 alkaloidų (fenantreno arba izochinolino darinių) ir balastinių medžiagų. Opijaus tinktūra Laudanum jau buvo plačiai vartojama Viduramžių pabaigoje Paracelso. Dabar medicinoje vartojami morfinas ir kodeinas (metilmorfinas). Morfinas pirmąkart pavartotas 1804 m., o nuo 1827 m. gaminamas pramoniniu būdu ir iki šių dienų vartojamas kaip analgetikas. Adresas susirašinėjimui: D. Reingardienė, KMU Intensyviosios terapijos klinika, Eivenių 2, 3007 Kaunas
949 1 lentelė. Opioidų klasifikacija ( L. S. Nelson, 1998) Eil. Nr. Opioidas Prekybinis pavadinimas Kilmė Veikimo pobūdis Pastabos 1. Buprenorfinas* Buprenex Bunondol* pusiau sintetinis dalinis agonistas 2. Butarfanolis Stadol pusiau sintetinis** agonistasantagonistas 3. Kodeinas* Codeinsaft von ct* natūralus grynasis agonistas dažnai derinamas su acetaminofenu 4. Dekstrome- Robitussin DM* pusiau sintetinis** neklasifikuojamas neanalgetinis, slopina kosulį, torfanas* Akindex Syrup* psichotomimetikas Dexofan DAK* 5. Difenoksilatas Lomotil sintetinis grynasis agonistas neanalgetinis,antidiarėjinis, dažnai derinamas su atropinu 6. Fentanilis* Sublimaze sintetinis grynasis agonistas labai trumpo veikimo Fentanyl* Phentanylum* Durogesic* 7. Heroinas* pusiau sintetinis grynasis agonistas 8. Hydrokodonas Hycodan pusiau sintetinis grynasis agonistas 9. Hydromorfonas Dilaudid pusiau sintetinis grynasis agonistas 10. Levorfanolis Levodromoran pusiau sintetinis** grynasis agonistas 11. Loperamidas* Imodium* sintetinis grynasis agonistas neanalgetinis, antidiarėjinis Lopedium* Loperamid* 12. Meperidinas, Demerol sintetinis grynasis agonistas petidinas* Pethidine* Dolsin* 13. Metadonas* Dolophine sintetinis grynasis agonistas labai ilgo veikimo (24 val.) Metadon Nycomed* Methadone* 14. Morfinas* natūralus grynasis agonistas 15. Nalbufinas Nubain pusiau sintetinis** agonistas-antagonistas 16. Nalmefenas Revex pusiau sintetinis grynasis antagonistas ilgo veikimo (4 6 val.), neanalgetinis 17. Naloksonas* Narcan Naloxonum* pusiau sintetinis grynasis antagonistas trumpo veikimo (0,5 val.), neanalgetinis 18. Naltreksonas Trexan pusiau sintetinis grynasis antagonistas labai ilgo veikimo (24 val.), neanalgetinis 19. Oksikodonas Percocet pusiau sintetinis grynasis agonistas dažnai derinamas su acetaminofenu 20. Oksimorfonas Numorphan pusiau sintetinis grynasis agonistas 21. Peregorikas Parapectolin natūralus grynasis agonistas opijaus tinktūra 22. Pentazocinas* Talwin Fortvin* pusiau sintetinis** agonistas-antagonistas psichotomimetikas 23. Propoksyfenas Darvon sintetinis grynasis agonistas dažnai derinamas su acetaminofenu 24. Tramadolis* Ultram sintetinis grynasis agonistas Adamon* Mabron* Protradon* Tramal* * Šiuo metu yra Lietuvoje. ** Kai kurių autorių nurodomi kaip sintetiniai.
950 Dagmara Reingardienė, Jolita Vilčinskaitė Pusiau sintetiniai opioidai yra natūralaus opijaus derivatai. Iš jų plačiausiai vartojamas heroinas (diacetilmorfinas), susintetintas 1874 m. iš morfino. Jis veikia kelis kartus stipriau už morfiną ir greitai sukelia euforiją. Heroinu dažniausiai piktnaudžiaujama, jis yra nelegaliai platinamas opioidas. Sintetiniai opioidai struktūra ir veikimu panašios cheminės medžiagos. Pagal veikimą opioidai skirstomi į grynuosius agonistus (su opioidiniais receptoriais sąveikauja agonistiškai); dalinius agonistus; mišrius (agonistus-antagonistus, t. y. vienus opioidinius receptorius jie veikia agonistiškai, kitus antagonistiškai). Egzistuoja ir grynieji antagonistai, vartojami kaip agonistų priešnuodžiai (16 18). Opioidų klasifikacija pateikiama 1 lentelėje. Opioidai gerai rezorbuojasi per odą, virškinimo trakto bei kvėpavimo takų gleivinę, todėl gaminami įvairių formų ir gali būti vartojami įvairiais būdais: leidžiami į veną, po oda, geriami, uostomi, įkvepiami rūkant, klijuojami kaip pleistras (fentanilas), purškiami į nosį, skiriami rektalinių žvakučių pavidalo spinaliniu bei epiduriniu būdais ir kt. Greičiausiai veikia ir turi didžiausią OP riziką leidžiant į veną, nes tuomet greitai susidaro didelė koncentracija kraujyje. Dauguma opioidų metabolizuojami kepenyse. Dažniausiai susidaro neaktyvūs metabolitai, kurie gana greitai pasišalina per inkstus. Esant kepenų nepakankamumui, visų opioidų metabolizmas sulėtėja, bet OP rizika padidėja. Opioidai ar jų aktyvūs metabolitai (normeperidinas) gali kumuliuotis ir sergantiems inkstų nepakankamumu. Kai kurie opioidai gerai tirpsta riebaluose (propoksifenas, fentanilas, buprenorfinas), todėl gali kauptis organizmo riebaliniuose audiniuose (16 18). Daugiausia piktnaudžiaujama nelegaliai gaminamais ir platinamais opioidais, dažniausiai heroinu. Opioidai dažnai nėra gryni, jų sudėtyje esama įvairių priemaišų. Dalis jų yra neveiklios ir nesukelia šalutinių reiškinių (krakmolas, pieno milteliai, gliukozė, laktozė, sukrozė ir kt.), kitos yra aktyvios medžiagos, galinčios sukelti apsinuodijimą chininas, strichninas, kofeinas, fenobarbitalis, skopolaminas, švinas ir kt. Nelegaliu būdu buvo susintetinti ir galingi fentanilo analogai, tokie kaip alfametilfentanilas, 3-metilfentanilas, parafluorofentanilas. Jie gali būti nelegaliai platinami kaip ir heroinas ir gali sukelti OP bei mirtį net saugiai vartojantiems narkotikus. Žinomi ir opioidų mišiniai su kitais narkotikais. Iš jų paminėtini heroino ir kokaino mišinys, vadinamasis greitas kamuolys (angl. speedball), heroino-amfetamino mišinys ugnies kamuolys (angl. fireball), heroino-kreko (rūkomas kokaino, kepimo miltelių ir amoniako mišinys) karšta uola (angl. hot rocks) ir kt. (16, 17, 20). Patogenezė Apsinuodijimo opioidais klinikos, gydymo būdams suvokti privalu žinoti opioidinių receptorių farmakologiją. Opioidiniai receptoriai gali būti suskirstyti mažiausiai į keturias grupes, tačiau žmonėms kliniškai svarbios tik trys grupės (2 lentelė). 2 lentelė. Opioidiniai receptoriai ir su jais susiję klinikiniai reiškiniai, jų agonistai bei antagonistai (R. S. Tharratt ir kt. 1992; L. S. Nelson, 1998) Mu (µ ar OP 3 Kappa (κ ar OP 2 ) Sigma (σ) Delta (δ ar OP 1 ) µ 1 µ 2 κ 1 κ 2 κ 3 Klinikinis supraspinalinė spinalinė spinalinė nuotaikos supra- haliucina- spinalinė poveikis analgezija analgezija analgezija svyravimai spinalinė cijos analgezija periferinė kvėpavimo miozė psichoto- analgezija nuotaikos µ receptorių analgezija depresija mezė svyravimai funkcijos euforija priklausomumas kvėpavimo moduliavimas prolaktino žarnyno moto- stimulia- dopaminerginių išsilaisvinimas rikos sutrikimai vimas neuronų miozė iliuzijos moduliavimas niežulys bradikardija Agonistų morfinas morfinas morfinas prototipai kodeinas kodeinas kodeinas fentanilis fentanilis fentanilis pentazocinas pentazocinas nalorfinas nalorfinas Antagonistų naloksonas naloksonas naloksonas prototipai naltreksonas naltreksonas naltreksonas pentazocinas nalorfinas
951 Mu receptoriai (µ ar OP 3 ). Nors jų yra du potipiai (µ 1 ir µ 2 ), tačiau vaistų, veikiančių juos atskirai, selektyviai nėra. Stimuliavimas µ 1 potipio sukelia supraspinalinę (smegeninę) analgeziją ir malonią euforiją, m 2 potipio spinalinę analgeziją, kvėpavimo slopinimą. Kadangi visi µ agonistai veikia µ 2 receptorius, todėl visi ir slopina kvėpavimo centrą. µ receptoriai lokalizuoti ne tik įvairiose smegenų srityse (vidurinėje pagumburio dalyje, limbinėje sistemoje, pailgosiose smegenyse ir kt.), bet ir pailgųjų smegenų kosulio centre, periferijoje virškinimo sistemoje, ant jutiminių nervų galūnėlių, pvz., sąnarių paviršiuose. Kappa receptoriai (κ ar OP 2 ) daugiausia išsidėstę stuburo smegenyse. Tačiau jų yra ir viduriniųjų smegenų juodojoje medžiagoje (lot. substantia nigra). Šių receptorių stimuliavimas sukelia spinalinę analgeziją, miozę (mažesnę negu µ) ir diurezę dėl antidiuretinio hormono išskyrimo slopinimo. κ receptorių stimuliavimas nesukelia vidurių užkietėjimo, daug mažiau negu µ 2 slopina kvėpavimą. κ 1 potipis lemia spinalinę analgeziją, kurios nepanaikina µ selektyvūs antagonistai. Tai rodo, kad κ receptoriai yra nepriklausomi analgezijos mediatoriai. κ 2 receptorių funkcija dar mažai ištirta, tačiau jų stimuliavimas pentazocinu sukelia nuotaikos svyravimus, kurie skiriasi nuo µ agonistų sukeltos euforijos. κ 3 receptoriai išplitę smegenyse ir yra susiję su smegenų analgezija. Delta receptoriai (δ ar OP 1 ). Apie juos žinoma mažai. Jų yra odoje ir smegenyse. Delta receptoriai svarbūs spinalinei ir supraspinalinei analgezijai, galbūt dėl jų sąveikos su m receptoriais. Šie receptoriai taip pat susiję su dopamino išsiskyrimu iš juodojo dryžuotojo kelio ir moduliuoja su amfetaminu susijusį motorinį aktyvumą. Delta receptoriai nemoduliuoja dopamino viduriniame limbiniame kelyje, todėl mažai veikia žmogaus elgseną. Sigma receptoriai (σ) savo prigimtimi nėra tikri opioidiniai. Jų agonistai yra dekstrometorfanas ir pentazocinas. Sigma receptorių stimuliavimas sukelia judesių sutrikimų ir psichotomimezę. Neuroleptiniai vaistai, pvz., haloperidolis ypač gerai prisijungia prie sigma receptorių. Kiti receptoriai (ε, ζ). Klinikinė epsilon (ε) receptorių reikšmė nežinoma, žmogaus organizme jų nerasta. Zeta (ζ) taip pat nerasta žmonių organizme. Jie yra kaip opioidinio augimo faktoriaus receptoriai (6, 16 18, 21). Klinika OP būdinga triada: įvairaus laipsnio prislopinta sąmonė, prislopintas kvėpavimas bei siauri vyzdžiai. Dažnai gali pasireikšti tik mieguistumas, injekuotos konjunktyvos ir euforija. Jei vartojamas heroinas, morfinas, apžiūros metu matomos poodinių ar intraveninių injekcijų žymės. Opijaus žaliava paprastai rūkoma arba uostoma. Nereikėtų pamiršti, kad OP gali sukelti ir transderminiai opioidų pleistrai (pvz., fentanilio). Galimi opioidų poveikiai organizmui pateikiami 3 lentelėje. Diagnozuojant OP, negalima remtis tik mioze. Dėl centrinės nervų sistemos hipoksijos gali būti didelio laipsnio hipertenzija ir vyzdžių dilatacija. Morfinas, meperidinas, pentazocinas, difenoksilatas/atropinas (lomotilis) ir propoksifenas kartais sukelia vyzdžių išsiplėtimą arba tik vidutinį jų susiaurėjimą. Dėl sumažėjusio simpatinio ir padidėjusio parasimpatinio 3 lentelė. Klinikiniai opioidų perdozavimo požymiai Opioidų pažeidžiamos organizmo sistemos ir organai Širdies, kraujagyslių Plaučių Neurologiniai Odos Endokrininiai Virškinimo Akių Apsinuodijimo požymiai Periferinė vazodilatacija, ortostatinė hipotenzija Kvėpavimo slopinimas, bronchospazmas (susijęs su histaminu), plaučių edema Sąmonės slopinimas, koma, traukuliai (meperidinas, propoksifenas), kosulio slopinimas Paraudimas (susijęs su histaminu), niežulys Sumažėjęs antidiuretinio hormono išsilaisvinimas, sumažėjęs gonadotropino išsilaisvinimas Peristaltikos slopinimas, sumažėjusi druskos rūgšties sekrecija, padidėjęs spaudimas tulžies takuose, padidėjęs analinio sfinkterio tonusas Miozė
952 Dagmara Reingardienė, Jolita Vilčinskaitė tonuso gali būti bradikardija. Periferinė vazodilatacija, mažindama prieškrūvį, gali lemti hipotenziją. Hipotenzijos genezėje gali dalyvauti ir hipoksemija, kylanti dėl kvėpavimo slopinimo. Tačiau, esant ryškiai, užsitęsusiai hipotenzijai, reikėtų įtarti apsinuodijimą kitais medikamentais. Hipoksemija yra antrinė, kilusi dėl hipoventiliacijos, nes kvėpavimo dažnis neretai suretėja iki 4 6 kartų per minutę. Opioidai slopina peristaltiką, todėl atsiradęs pykinimas, vėmimas greitai praeina. Košmariški sapnai, sudirginimas, euforija, nuotaikos svyravimai, depresija, paranoja, haliucinacijos yra nedažni ir susiję su didelėmis opioidų dozėmis. Histamino išsilaisvinimas gali sukelti niežulį, odos paraudimą, urtikarinį bėrimą. Generalizuoti traukuliai reti. Dažniausiai jie pasireiškia kūdikiams, vaikams dėl pradinio centrinės nervų sistemos sudirginimo. Dėl traukulių suaugusiems reikėtų įtarti apsinuodijimą meperidinu arba propoksifenu. Ryški smegenų anoksija taip pat gali lemti traukulius. Apsinuodijus opioidais, gali atsirasti ir plaučių edema, kurios mechanizmas padidėjęs pleištinis slėgis plaučių kapiliaruose (16, 17, 19, 22 27). Diferencinė diagnostika Diagnozuojant OP, reikėtų nepamiršti kitų ligų tai diabetinė ketoacidozė, diabetinė hiperosmoliarinė būklė, hipoglikemija, hiperkalcemija, hiponatremija ar hipernatremija, hemoraginis insultas, meningitas, subduralinė hematoma, apsinuodijimai barbituratais, bezodiazepinais, anglies monoksidu, klonidinu, cianidais, etilenglikoliu, vietiniais anestetikais, neuroleptikais, organiniais fosfatais, karbomatu, fenciklidinu, sedaciniais hiponotikais, salpsoatu. Nereikėtų pamiršti galimo apsinuodijimo alkoholiu, hipotermijos, kraujavimo į smegenų tiltą. Laboratoriniam opioidų nustatymui tinkamiausias šlapimas. Galima tirti ir kraują. Teigiami rodmenys esti praėjus net 36 48 val. po apsinuodijimo. Tačiau galimi dideli opioidų koncentracijos svyravimai šlapime priklausomai nuo tyrimo metodikos, suvartotų opioidų dozės, jų patekimo į organizmą būdo bei jų metabolizmo ligonio organizme. Neigiamas tyrimo atsakymas neatmeta intoksikacijos opioidais diagnozės (16, 17, 19). Gydymas Svarbiausia nustatyti arba įtarti OP nesistengiant identifikuoti preparato. Ikistacionariniu etapu pirmiausia būtina užtikrinti kvėpavimo funkciją, kad būtų sustabdyta smegenų žūtis dėl hipoksijos. Jei nėra savaiminio kvėpavimo, atliekamas dirbtinis kvėpavimas arba endotrachėjinė intubacija ir dirbtinė plaučių ventiliacija aparatu. Endotrachėjinės intubacijos ir dirbtinės plaučių ventiliacijos galima išvengti skyrus opioidų antagonistą naloksoną (Narcan). Jo galima skirti į veną (i/v), į raumenis (i/r), į poliežuvinę sritį, po oda (p/o) arba instiliacija į trachėją. Ikistacionariniu etapu reikėtų stengtis skirti kuo mažesnę (pvz., 0,1 0,4 mg) naloksono dozę, t. y. tokią, kad tik normalizuotųsi savaiminis kvėpavimas. Didesnių dozių bijomasi norint išvengti galimų nemalonių pasekmių, kurios bus paminėtos vėliau. 2002 m. JAV naloksonas pradėtas vartoti įpurškimui į nosį. Vaistas per nosies gleivinę greitai absorbuojasi į kraujotaką ir poveikis pasireiškia maždaug po 2 min., t. y. kelis kartus greičiau negu po injekcijos i/r. Šiuo metodu galėtų pradėti gydyti ir paramedikai metro ir geležinkelio stotyse dar prieš atvykstant greitajai medicinos pagalbai. Taip galima būtų išsaugoti gyvybę daliai aukų, nes kvėpavimo sustojimas lemia smegenų mirtį per 3 5 min. Be to, būtų galima išvengti injekcijų sukeliamų pažeidimų, nes apsinuodiję opioidais ligoniai dažnai randami mažose patalpose, pvz., tualetų kabinose. Gydymą naloksonu (įpurškiant į nosį) reikia dar tyrinėti (16, 19, 28 31). Stacionare pirmiausia būtina įvertinti ir užtikrinti kvėpavimo funkciją. Skiriama oksigenoterapija, o prireikus dirbtinė plaučių ventiliacija. Jei yra ryški centrinės nervų sistemos ir (ar) kvėpavimo depresija, skiriama jau minėtojo naloksono. Šis opioidų antagonistas slopina opioidinių agonistų sąveiką su visais opioidiniais receptoriais ir jų potipiais. 0,1 2 mg preparato (dozė priklauso nuo klinikos) leidžiama i/v ar i/r. Veikimo pradžia, suleidus i/v, po 1 2 min., maksimalus poveikis tęsiasi 5 10 min. Jei vaisto nepavyksta suleisti i/v, jis sušvirkščiamas i/r. Tuomet jo veikimas pasireikš po 5 10 min. Nesulaukus vaisto poveikio, dozę galima kartoti kas 1 2 min., jei naloksono leidžiama i/v, ar kas 10 min., jei jo švirkščiama i/r. Pirmenybė teikiama vaisto suleidimui i/v. Jo puskiekio eliminacija 20 60 min., veikimo trukmė 2 3 val. Šie skaičiai varijuoja priklausomai nuo preparato dozės, bei pavartojimo būdo. Jei smūginė naloksono dozė buvo veiksminga, 2/3 jos po to galima skirti infuzijos būdu i/v/val. Vaistas praskiedžiamas izotoniniu NaCl ar 5 proc. gliukozės tirpalu. Nuolat reikia iš naujo vertinti kvėpavimo funkciją ir pagal ją titruoti naloksono dozes. Koks geresnis preparato sušvirkštimo i/v, i/r ar p/o būdas, dar neįrodyta, nes iki šiol šiuo klausimu neatlikta randomizuotų studijų. Vyraujanti nuomonė skirti vaistą i/v. Yra pastebėjimų, kad naloksoną švirkščiant p/o, kitos jo dozės gali būti 15 35 proc. mažesnės. Empirinis naloksono sušvirkštimas gali padėti ir
953 diagnostiniu požiūriu, kai yra neaiški koma ir įtarimas OP. Tuomet, jei ligonio būklė nesikeičia suleidus vaisto 10 mg i/v (po 2 mg kas 3 5 min.), apsinuodijimo opioidais diagnozė atmetama ir naloksono infuzija neskiriama. Net didelės naloksono dozės yra saugios ligoniui, kurio sunkią būklę lemia kita patologija, arba ligoniui staiga apsinuodijus jais. Tačiau jei apsinuodijęs opioidais ligonis jau yra nuo jų priklausomas, tai didesnės naloksono dozės yra gana pavojingos. Pavartotas antagonistas gali sukelti ūminį opioidų nutraukimo sindromą: sudirginimą, hipertenziją, tachikardiją. Nors šios klinikinės būklės retai grėsmingos gyvybei, tačiau jos sukelia stresinę situaciją tiek ligoniui, tiek medicinos personalui. Be to, ūminį opioidų nutraukimo sindromą dažnai lydi vėmimas, kuris ypač pavojingas gresiančia aspiracija į plaučius tiems ligoniams, kurie po naloksono iškart neatgauna sąmonės. Tai būtų ligoniai be opioidų dar apsinuodiję etanoliu, sedaciniais hipnotiniais vaistais arba patyrę galvos traumą. Šį nepalankų ūminio opioidų nutraukimo sindromą ypač svarbu prisiminti ligoniams, gydomiems palaikomosiomis metadono dozėmis ir perdozavusiems kitų sedacinių vaistų, t. y. ne opioidų. Jei minėtieji ligoniai žinomi iš karto, jiems pradinė naloksono dozė turėtų būti kiek galima mažesnė, pvz., 0,1 0,4 mg. Jei ūminio opioidų nutraukimo sindromas pasireiškia naloksono infuzijos metu, vaisto infuziją būtina sustabdyti iki aprims klinikiniai sindromo požymiai. Jiems aprimus, infuzija tęsiama vartojant tik pusę pradinės naloksono dozės. Didesnės naloksono dozės gali būti reikalingos apsinuodijus difenoksilatu/atropinu (Lomotil), metadonu, proproksifenu, pentazocinu ir fentanilo derivatais. Tuomet vaisto skiriama po 2 mg kas 3 5 min. i/v pagal reikalą, net iki 10 mg. Visuomet geriau vartoti mažesnes ir pakartotines naloksono dozes negu pavienes ir dideles. Ligoniai, apsinuodiję grynaisiais opioidais ar buprenorfinu (Buprenex), pabuvę ilgesnėje hipoksijoje, gali nereaguoti ar tik dalinai reaguoti net į dideles naloksono dozes. Kraujotakos išnykimas, sukeltas apsinuodijimo grynaisiais opioidais, visuomet lemia blogą neurologinę baigtį, nes jis įvyksta veikiant hipoksijai. Vaikams, kurie sveria iki 20 kg ir yra iki penkerių metų, naloksono dozė tėra 0,1 mg/kg. Vyresniems kaip penkerių metų ir sveriantiems daugiau kaip 20 kg vaikams vartojama 2 mg vaisto dozė. Jiems taip pat galima skirti pakartotines 2 mg dozes iki suminės 10 mg dozės. Kontraindikacijos naloksono vartojimui buvusi alergija. Preparatas mažina analgetinį narkotikų poveikį. Nėščioms moterims vaistą, esant aiškioms indikacijoms, galima skirti. Jei ligoniai apsinuodijo opioidais jų išgėrę, skiriama geriamosios aktyvuotosios anglies, nepaisant sulėtėjusio skrandžio išsituštinimo ir lėtos žarnų peristaltikos. Ekstrakorporinė detoksikacija, kraujo ph kitimai, forsuota diurezė nenaudotini. Vienintelis naloksono trūkumas trumpas jo puskiekio gyvavimo laikas. Jei ligonis apsinuodijęs ilgiau veikiančiais agonistais, pvz., metadonu, kvėpavimo depresija gali kartotis. Tuomet galima būtų pavartoti ilgiau veikiančius opioidų receptorių antagonistus: naltreksoną ir nalmefeną (Revex). Pastarojo skiriama i/v (retai i/r) 0,5 mg/70 kg. Dozę prireikus galima kartoti po 2 5 min. iki suminės 1 mg/70 kg dozės. Vaikams 0,25 mg/kg i/v ar i/r, po 2 5 min. dozę galima kartoti. Nėštumas nėra kontraindikacija šio vaisto vartojimui. Nepaisant jų palankesnio poveikio, ilgiau veikiantys opioidų antagonistai beveik nevartojami, nes, jei pasireikš ūminis opioido nutraukimo sindromas, jis taip pat tęsis ilgai. Tai nepalanku. Įtarus priklausomumą nuo opioidų, skiriama tik maža nalmefeno dozė (0,1 mg/70 kg). Benzodiazepinai, alkoholis reliatyviai silpni kvėpavimo depresantai. Tačiau, jų pavartojus su opioidais, jie gerokai sustiprina opioidų depresinį poveikį kvėpavimo funkcijai. Metilksantinai (teofilinas), kofeinas yra švelnūs opioidų fiziologiniai antagonistai. Keli stiprios kavos puodeliai gali stimuliuoti kiek užslopintą opioidais kvėpavimo centrą arba perspėti tokią depresiją, jei kava išgeriama prieš opioidų vartojimą. Šis stimuliantų poveikis atskirai nėra tyrinėtas. Įdomu, kad narkomanai heroiną vartoja kartu su kofeinu (16, 17, 19, 21, 29, 30, 32, 33). Ligonių stebėjimo ir gydymo trukmė Kadangi naloksono puskiekio gyvavimo laikas yra trumpesnis negu daugelio opioidų, tai ligoniai su ryškia sedacija, kvėpavimo slopinimu privalo būti hospitalizuojami ir stebimi mažiausiai 12 24 val. Kai kurie gydytojai rekomenduoja hospitalizuoti ir lengviau apsinuodijusius, jeigu jiems dėl klinikinės būklės prireikia antrosios naloksono dozės. Dauguma gydytojų teigia, kad, jei ligonį stebint 6 valandas intoksikacijos opioidais požymiai neatsinaujina, apsinuodijusį saugiai galima išrašyti į namus. Yra ir kitų autorių rekomendacijos dėl ankstyvo šių ligonių išrašymo į namus. Teigiama, kad ligonius po opioidų perdozavimo galima po valandos saugiai išrašyti iš stacionaro: jei ligoniai normaliai judrūs, deguonies saturacija kvėpuojant kambario oru daugiau 92 proc., kvėpavimo dažnis didesnis 10 kartų per min., bet mažesnis 20 kartų per min., kūno temperatūra aukštesnė kaip 35ûC, bet žemesnė kaip 37,5ûC, širdies
954 Dagmara Reingardienė, Jolita Vilčinskaitė susitraukimų dažnis daugiau 50 kartų per min., bet mažiau 100 kartų per min. ir sąmonės būklė pagal Glasgow komų skalę yra 15 (16, 28, 34, 35). Komplikacijos Vienos komplikacijos susijusios su ūminiu opioidų perdozavimu, antros su prieš tai buvusiu piktnaudžiavimu narkotikais, trečios su pradėtu gydymu opioidų antagonistais. Tačiau visuomet reikėtų apsvarstyti jų buvimo galimybę. Plaučių edema. Grėsmė jai išauga po heroino, propoksifeno ir metadono perdozavimo. Plėštinį slėgį didina plaučių kapiliaruose ir lemia plaučių edemą įvairūs faktoriai: hipoksemija, tiesioginis galimas opioidų kardiotoksinis poveikis, katecholaminų perteklius, atsirandantis suleidus naloksono, kvėpavimo slopinimas (reti gilūs įkvėpimai sustiprina neigiamą intratorakalinį slėgį ir didina kraujo pritekėjimą į dešiniąją širdį ir plaučius). Piktnaudžiavimas intraveniniais opioidais sukelia infekcijų pavojų. Dažniausias sukėlėjas Staphylococcus aureus, bet gali būti ir streptokokinė, ir gramneigiama infekcija. Intraveninės injekcijos, sukeldamos venų uždegimą, gali komplikuotis plaučių arterijos trombembolija. Intraarterinės injekcijos gali sukelti įvairių pažeidimų galūnėse. Jei nuo opioidų priklausomi ligoniai leidžiasi juos į kaklo sritį, gali pasireikšti Hornerio sindromas. Sunkiausia intraveninių opioidų komplikacija yra endokarditas. Dažniau pažeidžiama dešinioji širdis, o dažniausias sukėlėjas S. aureus. Jei pažeidžiama kairė širdies pusė, tai dažnesni sukėlėjai yra Escherichia coli, Streptococcus, Klebsiella ar Pseudomonas. Dažnos pneumonijos, ypač aspiracinės, nesąmoningiems ligoniams. Visuomet būtina ištirti ir atmesti plaučių tuberkuliozę. Pozicinis raumenų suspaudimo sindromas ir dėl jo paprastai prasidedantis ūminis inkstų nepakankamumas (dėl ilgo gulėjimo vienoje pozoje, kuomet ligonis be sąmonės). Traukulius, kaip minėta, dažniau sukelia meperidino, propoksifeno, heroino, pentazocino, fentanilo ar sufentanilo perdozavimas. Tačiau jei traukuliai užsitęsia arba yra labai aktyvūs, reikėtų apsvarstyti intrakranijinę patologiją arba užsitęsusią hipoksiją. Opioidų nutraukimo sindromas piktnaudžiaujantiems jais. Sindromo pradžia priklauso nuo vartoto opioido, pvz., po 8 12 val. vartojant meperidiną ar po 2 4 d. vartojant metadoną. Simptomai: žąsies oda, ašarojimas, žiovulys, prakaitavimas, rinorėja, nosies užgulimas, mialgijos, vėmimas, viduriavimas ir pilvo spazminiai skausmai. Ryškesni simptomai esti tarp 36 48 val. po nutraukto opioidų vartojimo ir aprimsta per 72 val. Kartais jie gali tęstis net 7 10 dienų. Gydymas simptominis. Opioidų vartojimo reikėtų vengti. Tinka klonidinas, ypač kai neturima metadono. Minėtasis nutraukimo sindromas, paskyrus naloksoną dėl opioidų perdozavimo, ligoniams, piktnaudžiaujantiems jais (anamnezė). Pradžia per 5 min. Simptomai aprimsta per 1 2 val. Gydymas simptominis (16, 17, 19, 25, 26, 30, 36, 37). Kadangi piktnaudžiavimas opioidais pasaulyje ir Lietuvoje plinta, gydytojai turėtų žinoti pagrindinius opioidų perdozavimo sukeliamus pokyčius bei jų gydymą. Opioid overdose Dagmara Reingardienė, Jolita Vilčinskaitė 1 Clinic of Intensive Care, Kaunas University of Medicine, 1 Department of Intensive Care, Kaunas University of Medicine Hospital, Lithuania Key words: opioid, narcotics, opioid poisoning, opioid overdose, opioid antagonists, naloxone. Summary. The dangers of opioid overdose have been recognized for as long as the use of opium itself. When used correctly for medical purposes, opiods are remarkably safe and effective agents. However, excessive dosing, whether with therapeutic, suicidal, or euphoric intent, may results in significant toxicity. In a number of countries the use of heroin and other opioids in nonmedical contexts in associated with on increasing rate of overdose and often of fatal opioid overdose. This review article discusses opioid-receptor pharmacology, which is necessary for understanding of the signs and symptoms of opioid ingestion and management principles, clinical and toxic effects mediated with the opioids, the diagnosis and management guidelines in opioid intoxication, a clinical prediction rule to identify patients who can be safely discharge from hospital, the problems of the significant morbidity and mortality associated with opioid overdose. Correspondence to D. Reingardienė, Clinic of Intensive Care, Kaunas University of Medicine, Eivenių 2, 3007 Kaunas, Lithuania
955 Literatūra 1. Warner-Smith M, Darke S, Lynskey M, Hall W. Heroin overdose: causes and consequences. Addiction 2001;96:1113-25. 2. Darke S, Ross J. Fatal heroin overdoses resulting from noninjecting routes of administration, NSW, Australia, 1992-1996. Addiction 2000;95(4):569-73. 3. Shah R, Uren Z, Baker A, Majeed A. Trends in deaths from drug overdose and poisoning in England and Wales 1993-1998. J Public Health Med 2001;23(3):242-6. 4. Steentoft A, Teige B, Ceder G, Vuori E, Kristinsson J, Simonsen KW, et al. Fatal poisoning in drug addicts in the Nordic countries. Forensic Sci Int 2001;123(1):63-9. 5. Oliver P, Keen J, Mathers N. Deaths from drugs of abuse in Sheffield 1997-1999: what are the implications for GPs prescribing to heroin addicts? Fam Pract 2002;19(1):93-4. 6. Quaglio G, Talamini G, Lechi A, Venturini L, Lugoboni F, Mezzelani P. Study of 2708 heroin-related deaths in northeastern Italy 1985-98 to establish the main causes of death. Addiction 2001;96(8):1127-37. 7. Garrick TM, Sheedy D, Abernethy J, Hodda AE, Harper CG. Heroin-related deaths in Sydney, Australia. How common are they? Am J Addict 2000;9(2):172-8. 8. Gossop M, Stewart D, Treacy S, Marsden J. A prospective study of mortality among drug misusers a 4-year period after seeking treatment. Addiction 2002;97(1):39-47. 9. Shah R, Uren Z, Baker A, Majeed A. Trends in suicide from drug overdose in the elderly in England and Wales,1993-1999. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17(5);416-21. 10. Cullen W, Bury G, Langton D. Experience of heroin overdose among drug users attending general practice. Br J Gen Pract 2000;50(456):546-9. 11. Vormfelde SV, Poser W. Death attributed to methadone. Pharmacopsychiatry 2001;34(6):217-22. 12. Ritter AJ. Naltrexone in the treatment of heroin dependence: relationship with depression and risk of overdose. Aust N Z J Psychiatry 2002;36(2):224-8. 13. Ward M, Barry J. Opiate-related deaths in Dublin. Ir J Med Sci 2001;170(1):35-7. 14. Pugatch D, Strong LL, Has P, Patterson D, Combs C, Reinert S, et al. Heroin use in adolescents and young adults admitted for drug detoxification. J Subst Abuse 2001;13(3):337-46. 15. Brugal MT, Barrio G, De LF, Regidor E, Royuela L, Suelves JM. Factors associated with non-fatal heroin overdose: assessing the effect of frequency and route of heroin administration. Addiction 2002;97(3):319-27. 16. Nelson LS. Opioids. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS. Goldfrank s toxicologic emergencies. 6th ed. Stamford, Connecticut:Appleton and Lange; 1998. p. 975-1000. 17. Stephens E. Toxity. Narcotics. e-medicine Journal 2001; 2(9):1-10. 18. White JM, Irvine RJ. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction 1999;94(7):961-72. 19. Sporer KA. Acute heroin overdose. Ann Intern Med 1999; 130(7):584-90. 20. Darke S, Hall W, Weatherburn D, Lind B. Fluctuations in heroin purity and the incidence of fatal heroin overdose. Drug Alcohol Depend 1999;54(2):155-61. 21. Lynette C, Jason M. Regulation of opioid receptors by opioid antagonists: implications for rapid opioid:detoxification. Addiction Biology 1999;4(4):391-7. 22. Remskar M, Noc M, Leskovsek B, Horvat M. Profound circulatory shock following heroin overdose. Resuscitation 1998;38(1):51-3. 23. Kramer C, Tawney M. A fatal overdose of transdermally administered fentanyl. J Am Osteopath Assoc 1998;98(7):385-6. 24. Karch SB, Stephens BG. Toxicology and pathology of deaths related to methadone: retrospective review. West J Med 2000;172(1):11-4. 25. Dettmeyer R, Schmidt P, Musshoff F, Dreisvogt C, Medea B. Pulmonary edema in fatal heroin overdose: immunohistological investigations with IgE, collagen IV and laminin-no increase of defects of alveolar-capillary membranes. Forensic Sci Int 2000;110(2):87-96. 26. Sporer KA, Dorn E. Heroin-related noncardiogenic pulmonary edema: a case series. Chest 2001;120(5):1628-32. 27. Cygan J, Trunsky M, Corbridge T. Inhaled heroin-induced status asthmaticus: five cases and a review of the literature. Chest 2000;117(1):272-5. 28. Pedersen CB, Steentoft A, Worm K, Sprehn M, Mogensen T, Surensen MB. Prehospital treatment of patients with i.v. heroin overdose: what are we treating? Prehospital Disaster Med 1997;12(2);163-6. 29. Lenton SR, Hargreaves KM. Should we conduct a trial of distributing naloxone to heroin users for peer administration to prevent fatal overdose? Med J Aust 2000;173(5):260-3. 30. Darke S, Hall W. The distribution of naloxone to heroine users. Addiction 1997; 92(9):1195-9. 31. Vilke GM, Buchanan J, Dunford JV, Chan TC. Are heroin overdose deaths related to patient release after prehospital treatment with naloxone? Prehosp Emerg care 1999;3(3):183-6. 32. Clarke S, Dargan P. Intravenous or intramuscular/subcutaneous naloxone in opioid overdose. Emerg Med J 2002;19(3): 249. 33. Clarke S, Dargan P. Intravenous bolus or infusion naloxone in opioid overdose. Emerg Med J 2002;19(3):249-50. 34. Clarke S, Dargan P. Discharge of patients who have taken an overdose of opioids. Emerg Med J 2002;19(3):250-1. 35. Christenson J, Etherington J, Grafstein E, Innes G, Pennington S, Wanger K, et al. Early discharge of patients with presumed opiod overdose: development of a clinical prediction rule. Acad Emerg Med 2000;7(10):1110-8. 36. Kumar R, West DM, Jingree M, Laurence AS. Unusual consequences of heroin overdose: rhabdomyolysis, acute renal failure, paraplegia and hypercalcaemia. Br J Anaesth 1999;83(3):496-8. 37. Rice EK, Isbel NM, Becker GJ, Atkins RC, McMathon LP. Heroin Overdose and myoglobinuric acute renal failure. Clin Nefrol 2000;54(6):449-54. Straipsnis gautas 2002 09 10, priimtas 2002 09 10 Received 10 September 2002, accepted 10 September 2002