PIRMINĖ IR ANTRINĖ MIELOFIBROZĖ: RIZIKOS GRUPĖS, GYDYMO REKOMENDACIJOS, TRANSPLANTACIJA Sima Pakštytė VUL SK HOTC 2013 04 26
Prognostinių modelių rizikos faktoriai Specifiški pacientui Amžius Komorbidiškumas PS Specifiški ligai Kaulų čiulpų nepakankamumo dydis (anemija, trombocitopenija, leukopenija) Epifenomenai (LDH, feritinas, CD34+) Histopatologiniai (ląstelingumas, fibrozė, blastai) Genetiniai Kariotipas Mutacijų profilis (JAK2, MPL, TET2, LNK, NF1, IDH1-2, ASXL1, IKZF1)
PMF prognostiniai modeliai Lille sistema IPSS DIPSS/ aadipss DIPSS plus LT rizikos įvertinimas Post-PV MF/ Post ET MF rizikos stratifikacija???
Iki 2009 m.: Lille prognostinė sistema diagnozės nustatymo metu Rizikos faktoriai Hb <100 g/l WBC < 4 ar > 30 x 10 9 /l Rizikos faktorius Rizikos grupė Išgyvenamumo mediana (mėn.) 0 žema 93 1 vidutinė 26 2 didelė 13 Dupriez et al. Blood1996 88: 1013-1018
IPSS - International Prognostic Scoring System Rizikos veiksniai Rizikos grupė Balai Išgyvenamumo mediana (mėn.) Maža rizika 0 135 Vidutinė -1 1 95 Vidutinė-2 2 48 Didelė rizika >3 27 Amžius >65 m Leukocitozė >25 x 10 9 /l Anemija Hb <100 g/l Blastai (PK) 1 proc. Konstituciniai simptomai * N=1054 * konstituciniai simptomai: gausus prakaitavimas; svorio kritimas >10 proc. nuo bazinio svorio po diagnozės nustatymo; karščiavimas >37,5⁰C. Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895-2901
DIPSS - Dynamic International Prognostic Scoring System N=525 Rizikos faktorius Balai Amžius >65 m. 1 Leukocitozė >25 x 10 9 /l 1 Anemija Hb <100 g/l 2 Blastai (PK) 1 proc. 1 Konstituciniai simptomai 1 Rizikos grupė Balai Išgyvenamumo mediana (metais) Maža rizika 0 NP Vidutinė -1 1-2 14.2 Vidutinė-2 3-4 4 Didelė rizika >4 1.5 Passamonti F et al. Blood 2010;115:1703-1708
aadipss age-adjusted Dynamic International Prognostic Scoring System Rizikos faktorius Balai Leukocitozė >25 x 10 9 /l 1 Anemija Hb <100 g/l 2 Blastai (PK) 1 proc. 2 Konstituciniai simptomai 2 Rizikos grupė Balai Išgyvenamumo mediana (metais) Maža rizika 0 NP Vidutinė -1 1-2 9.8 Vidutinė-2 3-4 4.8 Didelė rizika >4 2.3 Passamonti F et al. Blood 2010;115:1703-1708
Kariotipo įtaka prognozei Palankios prognozės kariotipas: Normalus kariotipas Visi pakitimai, kurie nepriskiriami blogos prognozės Blogos prognozės kariotipas Kompleksinis kariotipas 1 ar 2 pakitimai (bent vienas iš šių persitvarkymų: - 8, 7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- ar 11q23) 5,2 m. 2 m. Caramazza et al. Leukemia 2010;25:82-88
Priklausomybės nuo EM transfuzijų įtaka prognozei IPSS N=254 priklausomi nuo EM (N=84) Nepriklauso mi nuo EM (N=170) P<0.01 IPSS Int-1 N=71 priklausomi nuo EM (N=24) Nepriklauso mi nuo EM (N=47) IPSS Int-2/High N=108 priklausomi nuo EM (N=58) Nepriklauso mi nuo EM (N=50) Tefferi et al. Am J Hematol 2010; 85:14-17
Trombocitopenijos įtaka prognozei N=148 Patnaik et al. Eur J Haematol 2010; 84: 105-108
DIPSS plus N=793 Rizikos faktorius Balai DIPSS Int-1 1 DIPSS Int-2 2 DIPSS High risk 3 Nepalanki citogenetika 1 Trombocitopenija <100 x 10 9 /l 1 Priklausomybė nuo EM transfuzijų 1 Rizikos grupė Balai Išgyvenamumo mediana (mėn.) Maža rizika 0 185 Vidutinė -1 1 78 Vidutinė-2 2-3 35 Didelė rizika 4-6 16 Gangat et al. JCO 2011; 29(4): 392-7
DIPSS plus: LT prognostinė vertė Rizikos faktoriai: Nepalanki citogenetika PLT < 100 x 10 9 /l Rizikos grupė Balai 5 m. LT rizika (proc.) 10 m. LT rizika (proc.) Maža 0 6 12 Didelė 1-2 18 31 Gangat et al. JCO 2011; 29(4): 392-7
MF gydymas atsižvelgiant į rizikos grupę DIPSS/DIPSS plus Žema / Vidutinė -1 Vidutinė-2/Didelė Asimptominiai Simptominiai NE KKLT svarstymas TAIP Observacija kas 3-4 mėn rizikos įvertinimas kiekvieno vizito metu Įprastinis gydymas Ruksolitinibas Įprastinis gydymas Ruksolitinibas MAC: <45-50 m. RIC: 45-65 m. Gupta et al. Blood 2012 120: 1367-1379
Įprastinis MF gydymas
MF gydymas: pagrindinės problemos Konstituciniai simptomai Splenomegalija Anemija/ citopenijos
Anemijos gydymo strategija (ELN rekomendacijos) Androgenai rhuepo IMiDs Kortikosteroidai Tikslinga pradėti anemijos gydymą kuomet Hb< 100 g/l Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70.
Anemijos gydymas: Androgenai Danazolis 600 mg/d pradinė dozė 200 mg/d, vėliau didinant dozę pagal svorį: <80 kg 300 mg x 2; >80 kg 400 mg x 2. Atsakas 30-40 proc. Kepenų fermentų kontrolė po 10 d ir kas mėnesį PSA skriningas prieš gydymą Atsako vertinimas po 3-6 mėn: Hb kiekio padidėjimas 15-20 g/l arba 50 proc. transfuzijų poreikio sumažėjimas Testosterono enantatas 400-600 mg IM kas savaitę Fluoksimesteronas 10 mg x 3/d PO Tefferi A. Blood 2011;117(13): 3494-350 Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70 4
Anemijos gydymas: rhuepo Neefektyvu, jei yra nuo transfuzijų priklausomas pacientas Atsakas 20-60 proc. Atsakas trumpalaikis (<1 m.) Rekomenduojama, kai serumo EPO<125 U/l Gali paryškinti splenomegaliją Huang et al. Eur J Haematol 2009; 83(2): 154-5 Tefferi A. Blood 2011;117(13): 3494-350 Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70 4
Anemijos gydymas: IMiDs Talidomidas 50-400 mg/d +/- Prednizolonas 15-30 mg/d Lenalidomidas 5-10 mg/d +/-Prednizolonas 10 mg/d del(5)(q31) mielosupresija Iki 40 proc. Tampa nepriklausomi nuo transfuzijų 20-70 proc. PLT Blužnies iki 30 proc. Tefferi A. Blood 2011;117(13): 3494-350 Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70 4
Splenomegalijos gydymas Hydroksikarbamidas Pradinė dozė 500 mg x 3/d Iki 4 g/d Atsakas ~ 28-40 proc. 1,2,3 Splenektomija Spindulinė terapija IMiDs JAK inhibitoriai Ruksolitinibas alfainf peginf Ankstyva ligos stadija Blužnis <10 cm Nėra ženklios leukopenijos/ trombocitopenijos Žemo laipsnio KČ fibrozė Alkilinantys preparatai Busulfanas 2-6 mg/d PO (dažnas kraujo parametrų monitoravimas) Melfalanas 2,5 mg x 3 sav. PO Kladribinas 5 mg/m 2 /d 2-jų val. infuzija 5 d. 4-6 kursai kas mėn. 1,Martinez-Trillos A et al. Ann Hematol 89:1233-1237,2010 2, Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70 3. Sirhan et al. Am J Hematol 2008; 83(5):363-5
Splenektomija: Kada? Refrakteri masyvi simptominė splenomegalija su ryškia kacheksija ar kai yra nuo transfuzijų priklausoma anemija Simptominė portinė hipertenzija (kraujavimas iš varikozių, ascitas) 1 N=94 Hb kiekis pakilo 47 proc., Tromb.-66 proc. (vertinta pagal IWG-MRT kriterijus) 2 1. Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70 2.Verstovsek et al. Leukemia and Lymphoma 2013
Spindulinė terapija Blužnies ST: 0,5-1,0 Gy, 5-10 fr. Atsakas laikinas (vidutinė trukmė 3-6 mėn.) Gilios citopenijos, >10 proc. didina mirtingumą EMH (ne hepatospleninė): stuburas, limfmazgiai, plaučiai, pleura, plonosios žarnos, pilvaplėvė, urogenitalinis traktas, širdis. ST dozė: 0,1-1 Gy, 5-10 fr. Plautinė hipertenzija: vienkartinė 0,1 Gy dozė Barbui T. et al.j Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):761-70. Tefferi et al. Blood 2011;117(13):3494-504
JAK inhibitoriai: Ruksolitinibas JAK1/JAK2 inhibitorius COMFORT I ir COMFORT II studijos (III fazės) Klinikinė nauda nepriklausomai nuo JAK2 statuso Nėra duomenų, kad Ruksolitinibas sumažintų LT, trombozių, antrinių navikų išsivystymo riziką bei fibrozės laipsnį.
COMFORT I: Ruxolitinib vs. Placebo Blužnies dydžio pokyčiai Prieš gydymą Ruksolitinibu Po 2 mėn. gydymo Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2012;366:799-807
COMFORT I: Ruxolitinib vs. Placebo MF simptomų pokyčiai Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2012;366:799-807
COMFORT II: Ruxolitinib vs. BAT Blužnies dydžio pokyčiai Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.
COMFORT II: Ruxolitinib vs. BAT MF simptomų pokyčiai Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.
COMFORT I: OS - Ruxolitinib vs. Placebo Mascarenhas et al. Blood 2013
COMFORT II: Ruxolitinib vs. BAT Mascarenhas et al. Blood 2013
Ruxolitinib OS IPSS p=0.005 IPSS Didelė rizika p=0.006 Verstovsek et al. Blood 2012 120: 1202-1209
p=0.0001 Verstovsek et al. Blood 2012 120: 1202-1209
Transplantacija
NRM OS Rizikos grupė DIPSS po HCT (m.) DIPSS (m.) Žema NR NR Vidutinė -1 NR 14,2 Vidutinė -2 7 4 Didelė 2,5 1,5 Scott et al. Bood 2012 119: 2657-2664
MAC režimai N Amžiaus mediana NRM OS Ballen et al. 2010 (CIBMT) N=134 (sibling) N=32 (RD) N=72(MUD) 45 40 47 22 proc. (D100) 27 proc. (D100) 42 proc. (D100) 39 proc. 31 proc. 31 proc. Guardiola et al. 1999 (EBMT/GITMO/SFGM/FHCHC) N=55 42 27 proc. 47 proc. (5 m.) Deeg et al. 2003 (FHCHC) Kerbauy et al. 2007 (FHCHC) N=56 43 N=18 (po 3 m.) 58 (3 m.) N=95 49 34 proc (5 m.) 61 (7 m.) Patriarca et al. 2008 (GITMO) N=48 (MAC) N=52 (MIC) 49 35 42 (3 m.)
RIC režimai Rondelli et al. 2005 Kröger et al. 2005 Bacigalupo et al. 2010 Kröger et al. 2009 N Amžiaus mediana NRM N=21 54 m. 10 (1m.) 85 (2.5 m.) N=21 53 m. 16 (1 m.) 84 (3 m.) N=46 51 m. 24 (5 m.) 45 (5 m.) N=103 55 m. 17 (1 m.) 67 (5 m.) OS
MF RIC režimas KKLT Fludarabine 30 mg/m 3 Busulfan 10 mg/kg po ar Busilvex 8 mg/kg iv ATG 3 x 10-20mg/kg Diena -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 TPŠL profilaktika: CSA D -1-180 MTX 10 mg/m 2 D 1,3,6 Kröger N et al Blood 2009;114(26) 5264-70
MF RIC režimas Lille prognostinis modelis Kröger N et al Blood 2009;114(26) 5264-70
Blogos KKLT išeities prediktoriai Kröger et al. EBMT Robin et al. SFGM Amžius Donoras Rizikos grupė Kiti >55 m. MMUD Didelė (Lille) - MMUD Didelė (Lille) saml Vyriška lytis be splenektomijos Guardiola et al. >45 m. Hb<100 g/l; KČ III ⁰ fibrozė Deeg et al Vyresnis amžius Didelė (Lille) Citogenetinės aberacijos; KČ fibrozė Bacigalupo et al. UD >20 vnt. EM transfuzijų Blužnis >20 cm Alchalby et al. Vyresnis amžius MMUD Didelė (Lille) JAK2 wild type Kerbauy et al. Vyresnis amžius PLT Aukštas komorbidiškumo indeksas
Gydymo pasirinkimas Galimybė išgydyti Pliusai KKLT Minusai Ankstyvo mirtingumo rizika QOL TPŠL Rekurentinės infekcijos NE NE NE NE TAIP TAIP Paciento faktoriai Vyresnis amžius Bloga bendra būklė Komorbidiškumas Ligos faktoriai MF rimtos komplikacijos (portinė hipertenzija) Didelė LT rizika Transplanto faktoriai Tapatus donoras TAIP TAIP TAIP TAIP NE NE Gera tolerancija QOL Pliusai JAK inhibitoriai Minusai Nežinomas ilgalaikis efektas: Atsako trukmė Galimas rezistentiškumas Vaisto sukeltos citopenijos Gupta et al. Blood 2012 120: 1367-1379
Išvados Būtina įvertinti paciento riziką diagnozės nustatymo metu ir periodiškai peržiūrėti- tai svarbu parenkant optimalią gydymo strategiją. Gydymo tikslai kiekvienam pacientui įvertinami individualiai, atsižvelgiant į amžių, ligos simptomus, rizikos, kurie turi įtakos išgyvenamumui bei LT, faktorius, donoro prieinamumą. Pacientai, kurie gydomi JAK inhibitoriais, nepaisant klinikinių simptomų sumažėjimo, būklės pagerėjimo, taip pat turi būti apsvarstyti dėl KKLT. Kandidatai KKLT, ypač didesnės rizikos, kuriuos tikimasi išgydyti, turi būti transplantuojami greičiau, ilgai neatidėliojant.
MF gydymas atsižvelgiant į rizikos grupę DIPSS/DIPSS plus Žema / Vidutinė -1 Vidutinė-2/Didelė Asimptominiai Simptominiai NE KKLT svarstymas TAIP Observacija kas 3-4 mėn rizikos įvertinimas kiekvieno vizito metu Įprastinis gydymas Ruksolitinibas Įprastinis gydymas Ruksolitinibas MAC: <45-50 m. RIC: 45-65 m. Gupta et al. Blood 2012 120: 1367-1379
Ačiū