LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA GALVOS SVAIGIMO IR GASTROEZOFAGINIO REFLIUKSO LIGOS, GASTROEZOFAGINIO REFLIUKSO LIGOS LARINGOFARINGINĖS FORMOS BEI HELICOBACTER PYLORI RYŠYS Magistro baigiamasis darbas Medicina Darbo vadovė: Doc. Aida Žvirblienė Konsultantai: Prof. Nora Šiupšinskienė Darbą atliko: Marius Bardauskas Kaunas, 2018

Turinys 1. Santrumpa... 4 2. Summary... 5 3. Interesų konfliktas... 6 4. Etikos komiteto leidimas... 6 5. Santrumpos... 7 6. Sąvokos... 8 7. Įvadas... 9 8. Darbo tikslas ir darbo uždaviniai... 10 9. Literatūros apžvalga... 11 9.1 Gastroezofaginio refliukso liga... 11 9.2 Ekstraezofaginės GERL formos... 11 9.3 Vertigo... 12 9.4 Pepsinogenas ir sekrecinis otitas... 12 9.5 Helicobacter pylori... 13 9.6 Suaugusieji ir vidurinės ausies uždegimas... 13 9.7 Timpanosklerozė... 14 9.8 GERL ir periferinis vertigo... 15 10. Tyrimo metodika... 16 10.1 Tyrimo organizavimas, tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka... 16 10.2 Tyrimo metodai... 16 10.3 Duomenų analizės metodai... 17 11. Rezultatai... 18 11.1 GERL LF dažnio vertinimas tarp pacientų sergančių GERL... 18 11.2 GERL ir GERL LF paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu... 19 11.3 H. pylori paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu... 19 12. Rezultatų aptarimas... 21 12.1 GERL ir GERL LF... 21 12.2 GERL ir GERL LF paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu... 21 12.3 H. pylori ir galvos svaigimas... 21 13. Išvados... 22 2

14. Praktinės rekomendacijos... 23 15. Literatūros sąrašas... 24 3

1. Santrumpa Mariaus Bardausko baigiamasis magistro darbas Galvos svaigimo ir gastroezofaginio refliukso ligos, gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringinės formos bei Helicobacter pylori ryšys, mokslinė vadovė doc. Aida Žvirblienė; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos akademija, medicinos fakultetas, Gastroenterologijos klinika. Tyrimo tikslas: Nustatyti Galvos svaigimo ir gastroezofaginio refliukso ligos, gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringinės formos bei Helicobacter pylori ryšį. Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti GERL LF dažnį tarp pacientų sergančių GERL. 2. Nustatyti GERL ir GERL LF dažnį tarp pacientų besiskundžiančių galvos svaigimu. 3. Įvertinti H. pylori paplitimą tarp pacientų besiskundžiančių galvos svaigimu. Tyrimo metodika: Rinkti socioepidemiologiniai duomenys: lytis, amžius. Skundai dėl galvos svagimo. Gastroenterologinis ištyrimas: RSI klausimynas, FEGDS, skrandžio gleivinės biopsija H. pylori infekcijai nustatyti. Otorinolaringologinis ištyrimas: RSI klausimynas, RRĮ skalė ir pepsino testas GERL LF diagnostikai. Tyrimo dalyviai: Pacientai, konsultuoti gastroenterologo dėl GERL ir otorinolaringologo dėl GERL LF Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Konsultacinėje poliklinikoje. Tyrimo rezultatai: Tirti 39 pacientai. GERL diagnozuota 30 pacientų. Iš jų GERL LF diagnozuota 23 pacientams (76,7%) statistiškai reikšmingai dažnai (p < 0,001). Statistiškai reikšmingo ryšio tarp galvos svaigimo ir GERL (χ 2 = 1,965, p = 0,161), GERL LF (χ 2 = 2,345, p = 0,126) bei H. pylori (χ 2 = 0,117, p = 0,732) nenustyta. Išvados: 1. Nustatytas 76,7% GERL LF dažnis tarp visų GERL diagnozuotų pacientų. 2. Galvos svaigimu skundėsi 23,3% pacientų, kuriems diagnozuotas GERL, tačiau statistiškai reikšmingo ryšio tarp GERL ir galvos svaigimo nebuvo nustatyta. 26,1% pacientų, kuriems diagnozuota GERL LF skundėsi galvos svaigimu, tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp galvos svaigimo ir GERL LF nenustatyta. 3. Galvos svaigimu skundėsi 43,7% pacientų, kuriems buvo nustatyta H. pylori infekcija, statistiškai patikimo ryšio tarp galvos svaigimo ir H. pylori nenustatyta. Rekomedacijos: Tyrimo imtis yra maža (n = 39), todėl didelė tikimybė gauti netikslius, statistiškai nepatikimus duomenis. Reikalinga atlikti tyrimus didesnėmis imtimis tam, kad gauti statistiškai patikimus rezultatus. Tyrime buvo naudoti anamnestiniai duomenys apie galvos svaigimą. Tai galėjo turėti įtakos rezultatų tikslumui. Norint moksliškai įrodyti ryšį tarp galvos svaigimo ir GERL bei GERL LF, reikalingas neurologo ir otoneurologo ištyrimas bei periferinio galvos svaigimo diagnozės patvirtinimas. 4

2. Summary Master Theses of M. Bardauskas "Relation between vertigo, gastroesophageal reflux disease, laryngopharygeal reflux and Helicobacter pylori", scientific supervisor assoc. prof. A. Zvirbliene; Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Gastroeneterology clinic. The aim of the research: Identify relations between vertigo, gastroesophageal reflux disease (GERD), laryngopharygeal reflux (LPR) and Helicobacter pylori (H. pylori). The objectives of the research: 1. Evaluate LPR frequency in patients with GERD. 2. Identify GERD and LPRfrequence in patients who complaining vertigo. 3. Evaluate H. pylori prevalence in patients who complaining vertigo. Methodology: Collected socio-epidemiological data: gender, age. Complainings about vertigo. Gastoenterological research: RSI questionnaire, upper endoscopy for GERD diagnostics, biopsy to identify H. pylori infection. Otorhinolaryngological research: RSI questionnaire, RFS scale and pepsine test for LPR diagnostics. Participants: Patients who were consulted by gastroenterologist for GERD and by otorhinolarygologist for LPR. Results: Investigated 39 patients. GERD diagnosed for 30 patients. From them LPR diagnosed for 23 patients (76,7%) statisticaly significant more often (p < 0,001). Statisticaly significant relations between vertigo and GERD (χ 2 = 1,965, p = 0,161), LPR (χ 2 = 2,345, p = 0,126) and H. pylori (χ 2 = 0,117, p = 0,732) was not found. Conclusions: 1. Measured 76,7% LPR frequency among all GERD diagnosed patients. Found a strong connection between GERD and LPR as well. 2. 23,3% of patients, who were diagnosed with GERD and 26,1% of those, who were diagnosed with LPR complained about vertigo. The statistically significant connection between vertigo and named diseases has not been detected. 3. 43,7% of patients, who were diagnosed with H. pylori infection, complained about vertigo. Statistically reliable connection between those two has not been detected. Recommendations: Research sample is quite small (n = 39), so there is a great probability of getting inaccurate and statistically unreliable data. Bigger samples are needed to get statistically reliable results. Anamnestic data was used for the research about head dizziness. It might have had influence for the accuracy of results. Neurologist s and otoneurologist s research and confirmation of peripheral diagnosis of head dizziness are needed to scientifically prove the connection between GERD and LPR. 5

3. Interesų konfliktas Autoriui interesų konflikto nebuvo. 4. Etikos komiteto leidimas Tyrimui atlikti 2017-11-29 buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas (Nr. BEC-MF-109). 6

5. Santrumpos GERL - gastroezofaginio refliukso liga; GERL LF - gastroezofaginio refliukso liga laringofaringinė forma; H. pylori - Helicobacter pylori; RSI klausimynas - refliukso simptomų indekso klausimynas; RRĮ skalė - refliukso radinių skalė; HCl - vandenilio chloridas; VKT - viršutiniai kvėpavimo takai; SN - standartinis nuokrypis 7

6. Sąvokos ELISA (angl. enzime-linked immunosorbent assay) tai tyrimas, kuris naudoja dažų molekulėmis žymėtus monokloninius antikūnus įvairioms medžiagoms atpažinti. PGR - (liet. polimerazinė grandininė reakcija, angl. polymerase chain reaction, PCR) tai molekulinė biologijos metodas leidžianti padauginti DNR padauginti iki milijono kopijų. CLO - (angl. Campylobacter-like organism test) testo metu nustatomas fermento ureazės aktyvumas biopsinėje medžaigoje, nes H. pylori išskiria fermentą ureazę. Aeracija - oro pasišalinimas iš vidurinės ausies. Eustachijaus vamzdis - jungia būgninę ertmę su nosiarykle. 8

7. Įvadas Gastroezofaginio refliukso liga (GERL) - tai lėtinis (nuolatinis) refliuksato patekimas į stemplę [1]. GERL klasifikuojama į erozinę, neerozinę ir ekstraezofaginę (atipinę) formas. Šiuo metu ligos paplitimas pasaulyje ir yra sparčiai didėjantis. Europoje paplitimas įvairiais duomenimis siekia 8,8-25,9 % [2]. Pagrindinis ligos simptomas yra rėmuo [3]. Ligos simptomai yra varginantys ir bloginantys gyvenimo kokybę. Labai svarbu diagnozuoti ligą kuo anksčiau ir taikyti efektyvų gydymą ko pasekoje bus pagerinta gyvenimo kokybė bei sumažinta komplikacijų rizika. GERL laringofaringinė forma (GERL LF) - tai viena iš atipinių, ekstraezofaginių GERL formų, kurios metu skrandžio refliuksatas patenka į gerklas ir ryklę bei pažeidžia esančias struktūras [4]. Naujausiais tyrimais GERL LF labai palitusi tarp sergančiųjų GERL. Iki 71 % sergančiųjų GERL serga ir GERL LF [5]. Šiuo metu diagnozuoti GERL LF yra sudėtinga dėl nespecifinių simptomų (pasunkėjęs maisto, skysčių, tablečių rijimas, krenkštimas, padidėjęs gleivių kiekis gerklėje, kąsnio pojūtis, užkimimas, užnosinė sekrecija). Tačiau diagnozuoti ligą yra svarbu, nes negydoma gali sukelti įvairias komplikacijas tokias kaip poklostinę gerklų stenozę, laringospazmą ar gerklį vėžį [25]. GERL ir GERL LF taip pat turi įtakos vidurinės ausies uždegimui vystytis tiek vaikams tiek suaugusiems [6]. Helicobacter pylori (H. pylori) tai Gram-neigiama bakterija, įprastai lokalizuota skrandyje, tačiau taip pat yra randama nosies, sinusų gleivinėse, gerklose, ryklės tonzilėse, būgninėje ertmėje. Yra atlikti tyrimai, kurie bando ištirti galimą H. pylori įtaką viršutinių kvėpavimo takų (VKT) ligų patogenezėms [24]. Kol vieni tyrimai nenustato H. pylori buvimo tonzilėse ir adenoiduose, kiti patvirtina, jog H. pylori kolonizuoja adenoidus. Dėl tokių kontraversiškų rezultatų negalima tvirtai teigti, jog H. pylori įtakoja VKT ligų išsivystymą. Reikalingi detalesni klinikiniai tyrimai [23]. Galvos svaigimas tai terminas apimantis keletą būklių nuo silpnumo ar alpimo iki pusiausvyros pojūčio praradimo. Galvos svaigimas yra skirstomas į centrinės ir periferinės kilmės. Viena iš periferinio galvos svaigimo priežasčių gali būti vidurinės ausies uždegimas [7]. Mokslinio darbo tikslas nagrinėti GERL, GERL LF ir H. pylori galimą įtaką galvos svaigimui išsivystyti. 9

8. Darbo tikslas ir darbo uždaviniai Darbo tikslas: Nustatyti galvos svaigimo ir gastroezofaginio refliukso ligos, gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringinės formos bei Helicobacter pylori ryšį. Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti GERL LF dažnį tarp pacientų sergančių GERL. 2. Nustatyti GERL ir GERL LF dažnį tarp pacientų besiskundžiančių galvos svaigimu. 3. Įvertinti H. pylori paplitimą tarp pacientų besiskundžiančių galvos svaigimu. 10

9. LITERATŪROS APŽVALGA 9.1 Gastroezofaginio refliukso liga Gastroezofaginio refliukso liga (GERL) būklė, kai gastroezofaginis refliuksatas patekęs iš skrandžio į stemplę pažeidžia jos gleivinę ir (arba) kai dėl šio refliukso sukeltų simptomų pablogėja gyvenimo kokybė [1]. Liga yra paplitusi pasaulyje. Europoje paplitimas svyruoja tarp 8.8% - 25.9%, Šiaurės Amerikoje 18.1% - 27.8%, Pietų Amerikoje 23%, Australijoje 11.6%, rytų Azijoje 2.5% - 7.8%, vidurinėje Azijoje 8.7% - 33.1% [2]. Patologinis gastroezofaginis refliuksas tai labai dažnas, skrandžio turinio patekimas ir užsilaikymas stemplėje. Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra stemplės rauko patologija silpnas stemplės apatinio stemplės rauko tonusas ar savaiminis apatinio stemplės rauko atsipalaidavimas. Refliuksatą sudaro skrandžio rūgštis (HCl), pepsinas, tulžies rūgštys [8]. GERL simptomai skirstomi į tipinius ir atipinius. Tipiniai stempliniai simptomai yra rėmuo. Taip pat yra išskiriami "aliarmo" simptomai - rijimo sutrikimai, skausmingas rijimas, krūtinės skausmas, kurie gali reikšti ne tik GERL, bet ir kitas ligas tokias stemplės striktūros, vėžiniai susirgimai, krūtinės skausmai dėl kardialinių priežasčių ir kt.[3] 9.2 Ekstraezofaginės GERL formos Refliuksatas patekęs į gerklas ir ryklę sukelia jos pažeidimą, kuris pasireiškia užstempliniais simptomais. Ekstraezofaginės GERL formos yra skirstomos yra skirstomos į otorinolaringologinę, pulmoninę ir kitas patologijas. Pulmoninė patologija pasireiškia bronchinės astmos ar kosulio priepuoliais. Kitos patologijos tai stomatitas ar dantų emalio pažeidimas. Otorinolaringologinė patologija apibrėžiama kaip laringofaringinis refliuksas [4]. Laringofaringinio refliukso mechanizmas nėra iki galo išaiškintas, tačiau manoma, jog gerklų pažeidimą sukelia skrandžio rūgšties bei kitų komponentų (pepsino, tulžies rūgšties) derinys patekęs į gerklas ir ryklę per stemplę. Konjuguota tulžies rūgštis gleivinės pažeidimus sukelia esant žemam ph (1,2-1,5), o nekonjuguota tulžies rūgštis aktyvuojama kuomet ph yra 7. Taigi tulžies rūgštis sukelia pažeidimus esant tiek rūgštinei tiek nerūgštinei aplinkai. Pepsinas yra aktyvuojamas ir gleivinės pažeidimus sukelia rūgštinėje terpėje [9]. Tačiau ryklės gleivinės uždegimą gali sukelti ne tik rūgštinis pepsinas. Nerūgštinis pepsinas taip pat sukelia uždegiminių citokinų genų ekspresiją ryklės gleivinės ląstelėse. Endotelinės ryklės ląstelės endocitozės būdu iš nerūgštinės aplinkos pasisavina 11

pepsiną. Jis patenka į intraląstelines pūsleles, kuriose ph būna mažesnis ir fermentas vėl reaktyvuojamas [10]. 9.3 Vertigo Vertigo gali būti apibūdinamas kaip judėjimo jausmas, sukimasis, galvos svaigimas. Vertigo skirstomas į periferinį ir centrinį. Centrinis vertigo pasireiškia esant galvos smegenų pažeidimui. Perferinį vertigo gali sukelti gėrybinis pozicinis paroksizminis vertigo, vestibiulinis neuritas, Menjero liga, perilimfatinė fistulė, Kogano sindromas, akustinė neuroma. Taip pat kaip viena iš periferinio vertigo priežasčių įvardinamas ir vidurinės ausies uždegimas [7]. 9.4 Pepsinogenas ir sekrecinis otitas Dažnas nosiaryklės dirginimas pepsinu sukelia audinių uždegimą, ryklės tonzilių paburkimą, Eustachijaus vamzdžio epitelio edemą ir vidurinės ausies uždegimą [11]. Luo H. N. ir bendraautorių atlikame tyrime su vaikais, sergančiais sekreciniu vidurinės ausies uždegimu, paimti mėginiai nuo ryklės adenoidų. Pepsinogeno koncentracija sergančiųjų ausies uždegimu buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei kontrolinėje grupėje. Taip pat statistiškai reikšmingi pepsino ir pepsinogeno koncentracijų skirtumai buvo rasti tiriant vidurinės ausies skystį gautą iš sergančiųjų sekreciniu otitu ir kontrolinės grupės [12]. Dogru M. su bendraautoriais atliko klinikinį tyrimą. Nustatė ir lygino pepsinogeno koncentracijas vidurinės ausies skystyje ir kraujo serume. Ištyrus 31 pacientą nustatyta statistiškai didesnė pepsinogeno koncentracija ausies skystyje nei kraujo serume (211.69±195.5 ir 24.18±12.9 ng/ml) [13]. Buyruk A. su bendraautoriais atliktame tyrime taip rasti žymus pepsinogeno koncentracijos padidėjimas vidurinės ausies skystyje lyginant su jo koncentracija kraujo serume (262.4 ng/ml ir 102.6 ng/ml). Tuo tarpu albumino koncentracija ausies skystyje buvo statistiškai mažesnė lyginant su koncentracija kraujo serume (1.1 g/dl ir 5.8 g/dl) [14]. Taigi atlikti šie tyrimai rodo, jog pepsinogeno koncentracija vidurinėje ausyje yra žymiai didesnė. Gauti rezultatai statistiškai reikšmingi. Įvertinus gautus rezultatus galima manyti, jog pepsinogenas į vidurinę ausį pateko dėl GERL ir laringofaringinio refliukso, o ne iš kraujo serumo. 12

Tačiau, anot autorių, reikalingi detalesni tyrimai su didesnėmis imtimis įrodyti, jog GERL turi įtakos skerecinio otito patogenezei [12-14]. 9.5 Helicobacter pylori Manoma, jog H. pylori turi įtakos vidurinės ausies otitui išsivystyti. H. pylori yra randama ryklės adenoiduose, vėliau patenka patenka į vidurinės ausies ertmę. Tačiau atliktų tyrimų rezultatai yra prieštaringi. Sisteminėje apžvalgoje aprašomi atlikti klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo nustatinėjama bakterija H. pylori hipertrofavusiuose adenoiduose. Vienose studijose bakterija randama adenoiduose ir manoma, jog ji gali turėti įtakos uždegimo sukėlimui. Tačiau kitos studijos neranda bakterijos adenoiduose todėl teigia, jog H. pylori nedalyvauja adenoidų ligų patogenezėje. Adenoidų hiperplazija turi įtakos vidurinės ausies otitams vystytis todėl buvo nagrinėjami atlikti klinikiniai tyrimai su sergančiaisiais seroziniu otitu. 8 iš 11 tyrimuose yra nustatyta H. pylori vidurinės ausies skystyje, tačiau 3 iš 11 tyrimuose nebuvo rasta. H. pylori nustatymas vidurinės ausies skystyje labai skiriasi: nuo 0 % iki 66.7 % [15]. Boronat-Echeverria N. ir bendraautorių atliktas tyrimas norint ištirti GERL, H. pylori įtaką sekrecinio otito išsivystymui. Visų pacientų vidurinės ausies skysčio mėginiai buvo tiriami ELISA ir PGR metodais nustatant H. pylori. 8 mėginiai buvo teigiami ELISA metodu, o 2 mėginiai buvo teigiami tiriant ir ELISA ir PGR metodu. Taip pat visi pacientai atsakė teigiamai į GERL klausimyną, kuriems buvo nustatyta H. pylori. Vėliau jiems buvo atliekami detalesni tyrimai: 24 valandų ph-metrija, endoskopija ir visiems diagnozuotas GERL. Taigi anot autorių buvo nustatytas stiprus ryšys tarp H. pylori ir sekrecinio otito esant GERL simptomatikai [16]. Atliktų klinikinių tyrimų rezultatai yra prieštaringi. Kadangi skirtingų tyrimų rezultatai reikšmingai skiriasi ir dalis autorių gauna statistiškai nereikšmingus duomenis negalima tvirtai patvirtinti H. pylori įtaką vidurinės ausies uždegimui. 9.6 Suaugusieji ir vidurinės ausies uždegimas Sone M. ir bendraautorių atliktame tyrime buvo tirti 186 pacientai sergantys nežinomos kilmės sekreciniu otitu. 80 pacientų gavo teigiamą GERL klausimyną, o 106 pacientų GERL klausimynai 13

neigiami. Duomenys buvo lyginti su kontroline grupe, kurią sudarė 156 pacientai. Sekrecinio otito grupėje teigiamo GERL klausimyno atvejų buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei kontrolinėje grupėje [17]. Yazdi A. K. ir kiti atliko tyrimą su pacientais, kuriems buvo atliekama timpanomastoidektomija. 16 pacinetams nustatyti neigiami GERL klausimynai, o 42 pacientams - teigiami. Iš jų 24 pacientai prieš operaciją gavo antirefliuksinį gydymą, o 18 pacientų negavo. Praėjus 3 mėnesiams 100% pacientų be GERL ir 66,7% su GERL atsistatė klausa. Po 6 mėnesių GERL grupėje 44,4% pacientams, kurie negavo antirefliuksinės terapijos ir 83,3%, kurie gavo medikamentinį gydymą atsistatė klausa. Anot autorių GERL turi įtakos pooperaciniams rezultatams. Medikamentinį gydymą gavusiems pacientams klausa atsistatė statistiškai reikmingai dažniau nei negavusiems pacientams. Todėl yra rekomenduojama prieš planuojamą operaciją atlikti GERL diagnostinius tyrimus ir esant poreikiui skirti antirefliuksinį gydymą [18]. Manoma, jog refluksatas patenka į stemplę, iš jos į nosiaryklę ir Eustacijaus vamzdį. Refliuksatas sukeldamas uždegimines reakcijas sutrikdo Eustachijaus vamzdžio funkciją ir skatina vystytis lėtiniam vidurinės ausies uždegimui. Neaktyvi pepsino forma pepsinogenas buvo rastas vidurinėje ausyje. Galimi pepsinogeno patekimo į vidurinę ausį mechanizmai: kartu su refliuksatu ir iš kraujo. Tačiau buvo atlikta keletas tyrimų ir nustatytos statistiškai didesnės pepsinogeno koncentracijos vidurinėje ausyje nei kraujo serume. Taigi pepsinogeno petekimas i kraujo serumo yra mažiau tikėtinas nei kartu su refliuksatu. Pacientai, sergantys neaiškios kilmės sekreciniu otitu, atliko refliukso simptomų indekso (RSI) klausimyną. Keletas tyrimų parodė, jog pacientų sergančių sekreciniu otitu ir teigiamu RSI klausimynu yra statistiškai reikšmingai daugiau nei kontrolinėse grupėse. Todėl manoma, jog GERL gali turėti įtakos vidurinės ausies pažeidimui suaugusiesiems, tačiau reikalinga daugiau tyrimų su didesnėmis imtimis [19]. 9.7 Timpanosklerozė Timpanosklerozė tai sutrikimas pažeidžiantis ausies būgnelį ir vidurinę ausį. Histologiškai apibūdinama sumažėjus kraujotakai bei ląstelių formavimuisi. Taip pat stebima hialuronizacija ir kalcio depozitų kaupimasis būgnelyje ir vidurinės ausies ertmėje [20]. Iriz A. ir kitų atliktamo tyrimą, kuriame H. pylori įtaka timpanosklerozės vysytmuisi. Klinikiniame tyrime buvo tirti 29 pacientai, kuriems diagnozuota timpanosklerozė bei 26 pacientai sergantys kitomis lėtinio vidurinės ausies otito formomis. Atliekant operacijas paimtos vidurinės ausies gleivinės biopsijos ir tiriamos CLO bakterijos H. pylori nustatymui. CLO testai buvo teigiami 14 iš 14 14

pacientų (100%), sergančių timpanoskleroze ir 7 iš 26 pacientų (26,9%), sergančių kitomis vidurinės ausies otito formomis. Rezultatai statistiškai reikšmingi, todėl manoma, jog H. pylori gali turėti įtakos timpanosklerozės vystymosi etiologijai [21]. Saki N. ir bendraautoriai taip pat atliko dėl galimos H. pylori įtakos timpanosklerozės išsivysytmui. Buvo tiriami 56 pacientai sergantys vidurinės ausies uždegimu. Jie suskirstyti į 2 grupes: 19 pacientų su timpanoskleroze ir 37 pacientai neturintys timpanosklerozės, bet sergantys vidurinės ausies uždegimu. Paimti vidurinės ausies gleivinės bioptatai tirti dėl H. pylori polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodu. Tiriamojoje grupėje 16 atvejų iš 19, o kontrolinėje grupėje 15 atvejų iš 37 buvo nustatyta H. pylori. Gauti duomenys yra statistiškai patikimi ir tyrėjai daro prielaidą, jog yra ryšys tarp bakterijos ir timpanosklerozės vystymosi [22]. Atlikti minėti klinikiniai tyrimai rodo, jog H. pylori gali turėti įtakos timpanosklerozės etiopatogenezei, nes abiejuose tyrimuose buvo nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp jų. Tačiau buvo gauti skirtingi rezultatai, bet tam įtakos galėjo turėti naudoti skirtingi H. pylori identifikavimo būdai. Iriz A. ir kitų tyrime buvo naudojamas CLO testas, o Saki N. su bendraautoriais naujo PGR metodą. Kadangi PGR metodas yra tikslesnis manoma, jog Saki N. ir kitų atlikto tyrimo rezultatai yra patikimesni. 9.8 GERL ir periferinis vertigo Manoma, jog GERL gali turėti įtakos periferiniam vertigo išsivystymui. GERL refliuksatas (HCl ir pepsinas) kyla į viršutinius kvėpavimo takus. Refliuksatas sukelia Eustachijaus vamzdžio gleivinės uždegimą ir paburkimą ko pasekoje sutrinka vidurinės ausies aeracija ir susidaro tinkamos sąlygos vystytis uždegimui. Taip pat H. pylori gali turėti įtakos periferiniam vertigo atsirasti. Bakterija iš skrandžio patenka į viršutinius kvėpavimo takus ir kolonizuoja ryklės adenoidus. Yra atliktų tyrimų teigiančių, jog H. pylori turi įtakos lėtinio vidurinės ausies otito patogenezei. Timpanosklerozė yra viena iš lėtinės vidurinės otito komplikacijų. Jos metu vyksta būgnelio ir vidurinės ausies kalcifikacija [23]. 15

10. Tyrimo metodika 10.1 Tyrimo organizavimas, tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka Gavus LSMU Bioetikos centro leidimą 2017-2018 metais atliktas tyrimas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Konsultacinėje poliklinikoje. Į tyrimą įtraukti sutikę dalyvauti tyrime pacientai, dėl GERL buvo konsultuoti gastroenterologo ir jiems buvo atlikta fibroezofagogastroduodenoskopija (FEGDS), skrandžio gleivinės biopsija dėl H. pylori kolonizacijos. GERL patvirtinama esant eroziniam ezofagitui, H. pylori nustačius skrandžio ureazės mėginiu. Taip pat pacientai otorinolaringologo konsultuoti dėl GERL LF. Diagnozei pagrįsti ligoniai apklausti standartizuotu, validizuotu Lietuvoje 2015 m. refliukso simptomų indeksu (RSI), GERL LF požymiai fiksuoti atliekant vaizdolaringoskopiją ir apskaičiuojant refliukso radinių įvertį (RRĮ). Didesnis nei 13 RSI balas ir 7 ir didenis RRĮ balas rodė galimą GERL LF. Taip pat GERL LF diagnozė daliai pacientų buvo patvirtinama atliekant pepsino testą identifikuojant pepsiną seiliėse/skrepliuose specialia metodika. 10.2 Tyrimo metodai Buvo naudojamos asmens ambulatorinės asmens sveikatos kortelės. Rinkti socioepidemiologiniai duomenys: lytis, amžius. Skundai dėl galvos svaigimo. Gastroenterologinis ištyrimas: RSI klausimynas, FEGDS, skrandžio gleivinės biopsija H. pylori infekcijai nustatyti. GERL diagnozuota simptomiškai. Otorinolaringologinis ištyrimas: RSI klausimynas, RRĮ klausimynas ir pepsino testas. GERL LF diagnozuojama esant RSI > 13 balų ir RRĮ > 7 balų arba esant teigiamui pepsino testui. Refliukso radinių įvertis - tai 8 klinikinių radinių skalė, kurie apibūdinami atlikus laringoskopinį tyrimą. Skalę sudarė ir pasiūlė Belfasky su bendraautoriais. Patologija nustatota surinkus 7 balus ir daugiau [27]. Refliukso simptomų indeksas - tai klausimynas, kuris padeda diagnozuoti GERL LF. Klausimyną užpildo patys pacientai. Belfasky su bendraautoriais 2002 metais sudarė ir publikavo klausimyną [26]. Klausimynas Lietuvos kultūriškai adaptuotas ir validizuotas 2015 metais. Klausimyną sudaro 9 GERL ir GERL LF apibūdinantys simptomai, kuriuos pacientai vertina nuo 0 iki 5 balų: 0 - nėra patologijos, 5 - sunki patologija. Patologija nustatoma surinkus daugiau nei 13 balų [25] (1 lentelė). 16

10.3 Duomenų analizės metodai Tyrimo duomenys apdoroti ir statistinė analizė atlikta statistine programa SPSS 23.0. Tyrime naudojamas statistinio reikšmingumo lygmuo, kai p < 0,05. Galvos svaigimo priklausomybei nuo GERL ir GERL LF apskaičiuoti buvo naudojamas χ 2 požymių homogeniškumo kriterijus. Koreliacijos koeficientas tarp galvos svaigimo ir GERL bei GERL LF apskaičiuotas Cramer's V metodu. GERL LF paplitimas apskaičiuotas standartine paplitimo formule. 17

11. Rezultatai Iš viso tirti 39 pacientai. Iš jų 17 moterų (43,6%), 22 vyrai (56,4%). Tiriamųjų amžius svyravo nuo 28 iki 69 m. (amžiaus vidurkis 47,79, SN = 11,875 m.). Lytis Vyrai Moterys 44% 56% 1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį 11.1 GERL LF dažnio vertinimas tarp pacientų sergančių GERL Iš viso GERL diagnozuotas 30 pacientų, atmestas 9 pacientams (2 lentelė). GERL LF (3 lentelė) diagnozuota 23 pacientams (76,7%) statistiškai reikšmingai dažnai (p < 0,001). 2 lentelė. GERL charakteristikos GERL (+) n = 30 GERL (-) n = 9 Amžius, metai (SN) 48,43 (10,647) 45,89 (15,949) Vyrai, n (%) 14 (63,6) 8 (36,4) Moterys, n (%) 16 (94,1) 1 (5,9) 3 lentelė. GERL LF charakteristikos GERL LF (+) n = 23 GERL LF (-) n = 16 18

Amžius, metai (SN) 47,52 (10,736) 48,31 (13,725) Vyrai, n (%) 8 (36,4) 14 (63,6) Moterys, n (%) 15 (88,2) 2 (11,8) 11.2 GERL ir GERL LF paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu Galvos svaigimo priklausomybei nuo GERL ir GERL LF apskaičiuoti buvo naudojamas χ 2 požymių homogeniškumo kriterijus. 9 pacientai (23,3%), kuriems diagnozuotas GERL skundėsi galvos svaigimu, 23 pacientai (76,67%) (χ 2 = 1,965, p = 0,161) (4 lentelė). 4 lentelė. GERL ir galvos svaigimo pasiskirstymas Neserga GERL Serga GERL Nesiskundžia galvos svaigimu 4 (44,4%) 21 (70%) Skundžiasi galvos svaigimu 5 (55,6%) 9 (30%) Viso diagnozuota 23 GERL LF atvejai. Sergantys GERL LF bei besiskundžiantys galvos svaigimu yra 6 pacientai (26,1%). 17 pacientų (73,9%) diagnozuota tik GERL LF (5 lentelė). Statistiškai patikimas ryšys tarp galvos svaigimo ir GERL LF nenustatytas (χ 2 = 2,345, p = 0,126). 5 lentelė. GERL LF ir galvos svaigimo priklausomybė Neserga GERL LF Serga GERL LF Nesiskundžia galvos svaigimu 8 (50%) 17 (73,9%) Skundžiasi galvos svaigimu 8 (50%) 6 (26,1%) 11.3 H. pylori paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu FGDS metu biopsijų dėl H. pylori atlikta 30 pacientų, iš jų 16 pacientų (53,3%) diagnozuota H. pylori infekcija (6 lentelė).. Tarp diagnozuotų infekcijų 5 atvejai (37,71%) buvo 2+ stiprumo, 11 atvejų (62,29%) - 3+ stiprumo. Statistiškai reikšmingas ryšys tarp H. pylori ir galvos svaigimo nebuvo nustatytas (χ 2 = 0,117, p = 0,732). 19

6 lentelė. H.pylori ir galvos svaigimo priklausomybė Neigiamas H. pylori Teigiamas H. pylori Nesiskundžia galvos svaigimu 7 (50%) 9 (56,3%) Skundžiasi galvos svaigimu 7 (50%) 7 (43,7%) 20

12. Rezultatų aptarimas 12.1 GERL ir GERL LF Atliktame tyrime buvo nustatyti statistiškai patikimas ryšys tarp GERL ir GERL LF (p < 0,001). Nustatyta 23 (76,7%) GERL LF atvejai. Viename iš naujausių GERL LF paplitimo tyrimų nustatytas 71% GERL LF dažnis tarp visų diagnozuotų GERL atvejų [5]. Varder su bendraautoriais atliko panašų tyrimą ir nustatė 70% GERL LF paplitimą tarp visų GERL atvejų [28]. 12.2 GERL ir GERL LF paplitimas tarp besiskundžiančių galvos svaigimu Statistiškai patikimo ryšio tarp GERL ir galvos svaigimo nebuvo nustatyta (χ 2 = 3,374, p = 0,066). Tačiau moksliniuose tyrimuose apskaičiuoti duomenys skyrėsi nuo šio tyrimo. Rezultatai atskleidė, jog yra statistiškai patikimas ryšys tarp galvos svaigimo ir GERL [23]. 12.3 H. pylori ir galvos svaigimas Atliktame tyrime statistiškai ryšys tarp galvos svaigimo ir H. pylori nenustatytas (χ 2 = 0,201, p = 0,654). Panašūs režultatai buvo gauti ir kitame tyrime. H. pylori neturi įtakos galvos svaigimo vystymuisi [23]. Taip pat galima rasti atliktų tyrimų tarp GERL ir H. pylori bei vidurinės ausies uždegimo ir timpanosklerozės. Šių tyrimų rezultatai yra skirtingi, vieni autoriai nustato ryšį tarp H. pylori ir vidurinės ausies uždegimo, o kiti nenustato todėl tvirtai teigti, jog H. pylori turi įtakos vidurinės ausies uždegimui negalima [15]. Dinc A. E. ir bendraautorių atliktame tyrime H. pylori įtakos timpanosklerozės patogenezei nenustatytas [20]. 21

13. Išvados 1. Nustatytas 76,7% GERL LF dažnis tarp visų GERL diagnozuotų pacientų. 2. Galvos svaigimu skundėsi 23,3% pacientų, kuriems diagnozuotas GERL, tačiau statistiškai reikšmingo ryšio tarp GERL ir galvos svaigimo nebuvo nustatyta. 26,1% pacientų, kuriems diagnozuota GERL LF skundėsi galvos svaigimu, tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp galvos svaigimo ir GERL LF nenustatyta. 3. Galvos svaigimu skundėsi 43,7% pacientų, kuriems buvo nustatyta H. pylori infekcija, statistiškai patikimo ryšio tarp galvos svaigimo ir H. pylori nenustatyta. 22

14. Praktinės rekomendacijos Tyrimo imtis yra maža (n = 39), todėl didelė tikimybė gauti netikslius, statistiškai nepatikimus duomenis. Reikalinga atlikti tyrimus didesnėmis imtimis tam, kad gauti statistiškai patikimus rezultatus. Tyrime buvo naudoti anamnestiniai duomenys apie galvos svaigimą. Tai galėjo turėti įtakos rezultatų tikslumui. Norint moksliškai įrodyti ryšį tarp galvos svaigimo ir GERL bei GERL LF, reikalingas neurologo ir otoneurologo ištyrimas bei periferinio galvos svaigimo diagnozės patvirtinimas. 23

15. Literatūros sąrašas 1. Ronkainen J, Agréus L. Epidemiology of reflux symptoms and GORD. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Jun;27(3):325-37. 2. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014 Jun;63(6):871-80. 3. Alzubaidi M, Gabbard S. GERD: Diagnosing and treating the burn. Cleve Clin J Med. 2015 Oct;82(10):685-92. 4. Saritas Yuksel E, Vaezi MF. New developments in extraesophageal reflux disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2012 Sep;8(9):590-9 5. Mosli M, Alkhathlan B, Abumohssin A, Merdad M, Alherabi A, Marglani O, Jawa H, Alkhatib T, Marzouki HZ. Prevalence and clinical predictors of LPR among patients diagnosed with GERD according to the reflux symptom index questionnaire. Saudi J Gastroenterol. 2018 Apr 13. 6. Boers SA, de Zeeuw M, Jansen R, van der Schroeff MP, van Rossum AMC, Hays JP, Verhaegh SJC. Characterization of the nasopharyngeal and middle ear microbiota in gastroesophageal reflux-prone versus gastroesophageal reflux non-prone children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018 May;37(5):851-857. 7. https://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/pathophysiology-etiology-anddifferential-diagnosis-of vertigo?search=vertigo&source=search_result&selectedtitle=3~150&usage_type=default&display_rank= 3 8. Lee YY, McColl KE. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Jun;27(3):339-51. 9. Wood JM, Hussey DJ, Woods CM, Watson DI, Carney AS. Biomarkers and laryngopharyngeal reflux. J Laryngol Otol. 2011 Dec;125(12):1218-24 10. Samuels, T. L., & Johnston, N. (2009). Pepsin as a causal agent of inflammation during nonacidic reflux. Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 141(5), 559 563. 11. Kowalik K, Krzeski A. The role of pepsin in the laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Pol. 2017 Dec 30;71(6):7-13 12. Luo, H. N., Yang, Q. M., Sheng, Y., Wang, Z. H., Zhang, Q., Yan, J., Xu, M. (2014). Role of pepsin and pepsinogen: Linking laryngopharyngeal reflux with otitis media with effusion in children. 24

Laryngoscope, 124(7), 1 7. 13. Doğru M, Kuran G, Haytoğlu S, Dengiz R, Arıkan OK. Role of Laryngopharyngeal Reflux in the Pathogenesis of Otitis Media with Effusion. J Int Adv Otol. 2015 Apr;11(1):66-71. 14. Buyruk A, Osma Ü, Yılmaz MD, Eyigör H. Pepsinogen identification in the middle ear fluid of children with otitis media with effusion. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2016;26(2):73-8 15. Kariya, S., Okano, M., & Nishizaki, K. (2014). An association between Helicobacter pylori and upper respiratory tract disease: Fact or fiction? World Journal of Gastroenterology, 20(6), 1470 1484. 16. Boronat-Echeverría N, Aguirre-Mariscal H, Carmolinga-Ponce M, Sevilla-Delgado Y, Miceli Flores R, Kennedy-Padilla A, Mejía-Aranguré JM. Helicobacter pylori detection and clinical symptomatology of gastroesophageal reflux disease in pediatric patients with otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016 Aug;87:126-9. 17. Sone M, Kato T, Suzuki Y, Arao H, Sugiyama K, Ishida K, Izawa K, Takasu A, Nakashima T. Relevance and characteristics of gastroesophageal reflux in adult patients with otitis media with effusion. Auris Nasus Larynx. 2011 Apr;38(2):203-7. 18. Karimi Yazdi A, Tajdini A, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Mazlum M, Nokhbeh-Zaeem H, Biazar P, Amiri M. Treatment of gastro-esophageal reflux disease may improve surgical outcomes for chronic otitis media. Middle East J Dig Dis. 2012 Oct;4(4):224-7. 19. Sone M, Kato T, Nakashima T. Current concepts of otitis media in adults as a reflux-related disease. Otol Neurotol. 2013 Aug;34(6):1013-7. 20. Dinç AE, Cömert F, Damar M, Şevik Eliçora S, Erdem D, Işık H. Role of Chlamydia pneumoniae and Helicobacteria pylori in the development of tympanosclerosis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016 Apr;273(4):889-92. 21. Iriz A, Eryilmaz A, Gocer C, Acar A, Boynuegri S, Dursun E. Could Helicobacter pylori play a role in the aetiopathogenesis of tympanosclerosis? J Laryngol Otol. 2011 Nov;125(11):1121-4. 22. Saki N, Jahani M, Samarbaf A, Kaydani GA, Nikakhlagh S, Kenani M, Mogehi S. Correlation Between Tympanosclerosis and Helicobacter pylori. Jundishapur J Microbiol. 2015 Oct 12;8(10):e16069. 23. Viliušytė E, Macaitytė R, Vaitkus A, Rastenytė D. Associations between peripheral vertigo and gastroesophageal reflux disease. Med Hypotheses. 2015 Sep;85(3):333-5. 24. Siupsinskiene N, Katutiene I, Jonikiene V, Janciauskas D, Vaitkus S. Helicobacter pylori in the tonsillar tissue: a possible association with chronic tonsillitis and laryngopharyngeal reflux. J Laryngol Otol. 2017 Jun;131(6):549-556. 25

25. Šiupšinskienė N, Adamonis K, Belafsky P, Aukštakalnienė A, Norkienė S. Refliukso simptomų indekso klausimyno lietuviškos versijos kultūrinė adaptacija ir validizacija. Sveikatos mokslai. 2015;25(6):63-69. 26. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI). J Voice. 2002 Jun;16(2):274-7. 27. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. The validity and reliability of the reflux finding score (RFS). Laryngoscope. 2001 Aug;111(8):1313-7. 28. Vardar R, Varis A, Bayrakci B, Akyildiz S, Kirazli T, Bor S. Relationship between history, laryngoscopy and esophagogastroduodenoscopy for diagnosis of laryngopharyngeal reflux in patients with typical GERD. Eur Arch Otorhinolaryngol 2012;269:187-91 26