Neimuninės hemolizės

Transkriptas

1 Neimuninės hemolizės

2 Hemolizinė anemija Pirmalaikis eritrocitų suirimas ir sutrumpėjusi jų gyvenimo trukmė Priežastys Pačių eritrocitų nevisavertiškumas (membranopatijos, fermentopatijos, hemoglobinopatijos) Ekstraeritrocitiniai veiksniai: mechaninės kliūtys, vaistai, toksinai Laboratorinė diagnostika padidėjusi bilirubino koncentracija netiesioginė hiperbilirubinemija Padidėjusi LDH koncentracija Hipoghaptoglobinemija Intravaskulinės hemolizės požymiai: Hemoglobinemija Hemoglobinurija Hemosiderinurija

3 Sukeltos mechaninių priežasčių Kraujagyslių vožtuvų Mikrangiopatinė Piktybinės hipertenzijos Diseminuota intravaskulinė koagulopatija Autoimuninių ligų Kraujagyslių navikai ( Kasabach-Merit sindromas, hemangiomos) Nudegimų Maršo hemoglobinurija Su toksinais susijusi Arsenas, varis, švinas Oksiduojančios medžiagos Gyvačių, vabzdžių nuodai Su infekcijomis susijusi Maliarijos Leišmaniazės Babeziozės Bartonella spp. Clostridium perfrigens Tripanosomozė Hemoraginės karštinės Kitų ligų sukelta Kepenų Inkstų Hipofosfatemija Vitamino E stokos hemolizinė anemija Hipersplenizmas

4 Fragmentacinė suirimo dėl mechaninių kliūčių hemolizė Eritrocitų irimą lemia širdies vožtuvų ir kraujagyslių ligos Aortos vožtuvo stenozė, koarktacija, stambiųjų kraujagyslių protezai, chordae tendinae plyšimas, sienelės aneurizma, lopai Dažnis 5 25% Patogenezė: pakitusi kraujo tėkmė- turbulentinė srovė- trinties jėgos dinų/cm2- kraujagyslių endotelio pažeidimas- neoepitelizacija (paviršius nelygus, rigidiškas) fibrino gijos, kalcinozė eritrocitų fragmentacija Nutekėjimo sutrikimas per protezuotą vožtuvą dėl didelio spaudimo gradiento dažniausiai aortos Hemolizės sunkumas susijęs su fiziniu aktyvumu Paviršiaus antigenų ekspozicija autoantikūnių gamyba Šistocitai kraujo tepinėly patognominis hemolizės požymis

5 Mikroangiopatinė hemolizinė anemija (MAHA) Eritrocitų suirimas mikrocirkuliacijoje Patogenezė: endotelio pažeidimas, trombų susidarymas, vaskulitas TTP-Trombocitų adheziją, agregaciją sukelia matrikso metaloproteinazės ADAMTS13 stoka, von Wilebrandto faktoriaus polimerai nesuardomi. HUS- STEC susijęs, su komplemento sistemos pokyčiais susijęs, būdinga MAHA, trombocitopenija, inkstų funkcijos neakankamumas Su neoplazijomis susijusi Vaskulito sukelta Preelampsijos, HELLP sindromo DIK

6 Su neoplazijomis susijusi imuninė hemolizė Naviko ląsteliės sukelia prokoaguliacinę būklę gamindamos į audinių fatorių panašų baltym ( tissue factor like protein), jis geba jungtis su VIIfaktoriumi, aktyvina jį, IX ir X faktoriais. Audinių faktorius transmembraninis baltymas, sekretuojamas kasos, kiaušidžių, kolorektalinio vėžio, melanomos, sarkomų, limfomų metu. Krešėjimo baltymas nuo Ca priklausoma cisteino proteazė, aptinkamas vaisiaus ir piktybinėse ląstelėse, tiesiogiai aktyvimna X krešėjimo faktorių Prokoaguliaciniai veiksniai (Šeimininko ) - P selektinas didina į audinių faktorių panašaus baltymo ekspresiją - Monocitai sekretuoja audinių faktorių, kitus tiesiogiai aktyvinančius X f. Veiksnius. Monocitus indukuoja naviko antigenai, imuniniai kompleksai, citokina - Trombocitai: dėl reaktyvumo hemostazei išlaikyti naviko aplinkoje trombino susidarymas, didesnė von Wilebrabdo faktoriaus sekrecija - Endotelio ląstelės: TNF-L, IL-1 didina adhezijos molekulių ekspresiją, skatina trombocitus aktyvinančio veiksnio ir audinių faktoriaus išsiskyrimą. - TNF-L mažina fibrinolizinį aktyvumą, baltymo C aktyvumą

7

8 TFMP were detected in patients with advanced malignancy, including twothirds of patients with pancreatic carcinoma. Elevated levels of TFMP were associated with VTE in a cohort of 96 cancer patients of different histologies (adjusted OR 3.72; 95% CI ). In a group of 60 cancer patients without VTE, a retrospective analysis revealed a cumulative incidence of VTE of 34.8 versus zero percent at one year in those with (4 of 16) or without (zero of 44) TFMP, respectively. Pancreatectomy with curative intent in three patients eliminated or nearly eliminated these microparticles. Microparticles in these patients coexpressed the epithelial tumor antigen MUC-1 found on pancreatic tumor cells, providing evidence that they were derived from the tumor cells rather than from platelets or other cells of hematologic origin. Microparticle-associated tissue factor activity, venous thromboembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and brain cancer patients

9 Piktybinė hipertenzija ir MAHA Patogenezė: endotelio pažeidimas-arteriolių fibrinoidinė nekrozė- trombocitų susitelkimas fibrino depozicija išemija vazokonstrikcinės medžiagos Circulus vitiosus Išemija- Endotelio pažeidimas Trombocitų adhezija, agregacija- trombų susidarymas Eritrocitų fragmentacija dėl didelio spaudimo gradiento kraujo srovei tekant susiaurėjusiomis kraujagyslėmis, esant eritrocitų adhezijai prie endotelio (EM: eritrocitų penetravimas pro endotelį)

10 Diseminuota intravaskulinė koaguliacija Fragmentacija dėl mechaninio poveikio kraujui tekant pro fibrino gijas Jungiamojo audinio ligos, kurioms būdingas vaskulitas, susijusios su hemolizine anemija SRV Mazginis poliarteritas Sisteminė sklerozė Wegenerio grauliomatozė Cirkuliuojantys imuniniai kompleksai aktyvina krešėjimą - fibrino atsidėjimas endotelio ląstelių proliferacija Kraujagyslių navikai Kasabach Merritt sindromas kraujagyslių navikas, susijęs su trombocitopenija, hipofibrinigenemija, FDP (dėl fibrinolizės), hemolizine anemija. 50% atvejų navikas kūdikystėje, m:v=1:1. Lokalizacija: veidas, kaklas, galūnė, liemuo.

11 Maršo hemoglobinurija/bėgikų hemoglobinurija/ Aprašyta 1881m. Tiesioginis eritrocitų suirimas galūnėse Klinika: tamsus šlapimas po fizinio krūvio (kelias val.) Hemolizė intravaskulinė: hemoglobinas filracija glomeruluose, hemoglobinurija Kai kuriems gali būti susiję su įgimtais eritrocitų membranos defektais Nudegimų sukelta Hemolizė dėl karščio poveikio eritrocitams: esant 47oC temperatūrai, įvyksta negrįžta pakitimai. anemijos sunkumas priklauso nuo nudegimo apimties, temperatūros ir laiko Negrįžtama citoskleto baltymo spektrino denatūracija Pradžia per val. nuo nudegimo Suardomi blužnyje, kepenyse Šistocitai, echinocitai tepinėlyje

12 Toksinų sukelta hemolizė Oksiduojantys vaistai, jų sąlygojamos helolizės patogenezė:dvivalentė Fe oksiduojama į trivalentę, susidarant mehemoglobinui, jis redukuojamas. Jei yra fermentopatija, kaupiasi methemoglobinas, sutrinka O2 pernešimas, galima hemolizė. NADP-H svarbus išlaikant glutationo ir hemoglobino santykį, kad jis nesioksiduotų. Jei nepakanka, HgB precipituoja, susidarant Heinco kūneliams. Jie lemia eritrocito membranos nepaslankumą, priešlaikinį suardymą RES. Patogenezė: oksiduoja hemoglobiną, sąveikauja su deguonimi, susidarant laisviesiems radikalams, vandenilio peroksidui Jei jų negali nukenksminti glutationo redukcijos sistema, hemoglobinas oksiduojamas, pažeidžiamos kitos ląstelės struktūros membrana. Esant G6PDG trūkumui, atsiranda hemolizinė anemija: vaistai išryškina metabolizmo sutrikimus; gali sukelti hemolizę, jei skiriama didesnė dozė Anemija atsiranda ~1-2sav. Jei sunki, - dozės mažinimas. Methemoglobnemija, cianozė -, jei kartu yra ir NADH trūkumas. Morfologiškai-Heinco kūneliai precipitavęs HgB

13 Arsenas Apsinuodijama apdorojant sunkiuosius metalus rūgštimi, išgryninant. Klinikiniai simptomai: pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, tamsus šlapimas, gelta, anemija. Tikslus pažeidimas nenustatytas. Galima sąveika su oksihemoglobinu. Varis Fungicidų, baktericidų gamyba, organinių medžiagų sintezė, varinės hemodializės aparatų filtracijos sistemos. Neorganinis varis kaupiasi eritrocituose, pažeidžia membraną, skatina hemoglobino oksidaciją, slopina fermentus. Wilsono ligos metu dėl ceruloplazmino trūkumo esant dideliam vario jonų kiekiui, dažnis 2-50%; g.b. ankstyvas simptomas (iki kitų klinikinių hepatolentikulinės degeneracijos simptomų). Švinas Patekus su vandeniu, maistu. Neurologiniai simptomai: galvos skausmas, sumišimas, traukuliai, hemolizinė anemija. Sutrikdo hemo sintezę (Fe jungimąsi prie protoporfirino). Būdingas eritrocitų bazofilinis taškuotumas (išlikusios ribosomos)

14 Vabzdžių nuodai Endotelio pažeidimas- granuliocitų aktyvinimas-hemolizės pradžia po kelių val., - hemoglobinurija Gyvačių nuodai fosfolipazė A2-tiesioginis membranos pažeidimas (kai kurių padidina jauutrumą komplementui, jį aktyvina ir skatina praradimą baltymų CD55, CD59. Klinikiniai simptomai: neurotksiškumas, miotoksiškumas, inkstų funkcijos nepakankamumas, kraujavimas. Būdinga hemoglobinemija, hemoglobinurija. Bičių nuodai Melitinas slopina jonų apykaitą, didina membranos pralaidumą, aktyvina fosfolipazę A2; tiesiogiai pažeidžia membraną Po ~12-24val., kepenų, inkstų funkcijos sutrikimas, rabdomiolizė, hemolizinė anemija

15 Infekcijos sąlygota hemolizinė anemija Maliarijos Sukėlėjas P falciparum, vivax, ovale, malariae, perneša Anopheles uodai Ekstraeritrocitinis ir intraeritrocitinis vystymosi ciklai PfEMP-1 jungiasi prie šeimininko kapiliarų, venulių endotelio, sekvestruojasi - smulkiųjų kraujagyslių obstrukcija Klinika: šaltkrėtis, karščiavimas, mialgija, galvos skausmas, pykinimas, neuromaliarijos požymiai, inkstų nepakankamumas ( hemoglobinurinė karštinė) - Tiesioginis membranos pažeidimas (intravaskulinė hemolizė) dėl sporozoitų patekimo į kraujotaką - Sumažėjusi eritrocitų geba deformuotis - Neinfekuotų ląstelių suardymas susidarant imuniniams kompleksams - Eritrocitų suardymas RES (blužnyje) - Kaulų čiulpų slopinimas dėl uždegimo citokinų (TNF-alfa)

16 Clostridium perfrigens Alfa toksinas, lecitinazė tiesiogiai veikia eritrocitų membranos lipoproteinus, suardo lizolecitinai sukelia hemolizę Babeziozė Intraeritrocitiniai pirmuonys, ~100 rūšių, patogeniškos žmogui-3 (B. divergens, microti ir WA1); perneša erkės. Klinika: gripoidiniai simpt., karščiavimas, gelta, hemoglobinurija, inkstų nepakankamumas. Mikroskopija: žiedo pavidalo babezijos eritrocituose. Bartoneliozė: G- aerobiniai intraląsteliniai mikroroganizmai, persistuoja eritrocituose, kraujagyslių endotelio ląstelėse, tropizmas kaulų čiulpams, -uždegimas, nekrozės židiniai parenchiminiuose organuose, karščiavimas. Imunosupresijos būklės žmonėms(po splenektomijos) sukeliama: endokarditas, bacilinė angiomatozė, bacilinis hepatitas, Oroijo karštinė sukelia B. baciliformis: hemolizinė anemija, papulinis bėrimas, karščiavimas

17 Leišmaniazė Pirmuonys Leishmania spp., dvi morfologinės formos: intraląstelinis patogenas makrofaguose, ekstraląstelinis moskito žarnyne Odos ir visceralinė leišmaniazė Tropizmas retikuloendotelinė sistema Simptomai: pancitopenija, karščiavimas, hepatosplenomegalija, hipergamagobulinemija, kacheksija.

18 Kepenų lėtinės ligos Dėl sutrikusios lipidų apykaitos eritrocitų membrana nevisavertė, turinti daugiau cholesterolio, ne FL, susidaro akantocitai, jų gebėjimas trasformuotis mažesnis, suardomi RES Inkstų funkcijos nepakankamumas Sutrumpėjusi eritrocitų gyvenimo trukmė juo didesnė uremija Pastebėjimas: išoriniame sluoksnyje didesnė fosfatidilserino (PS) ekspresijamakrofagai atpažįsta pakitus PS santykiui išoriniame ir vidiniame sluoksnyje Hipofosfatemija Sumažėjęs ATP aktyvumas trumpesnė gyvenimo trukmė Vit. E stokos anemija Fukcija dalyvauja apsaugant ląsteles nuo peroksidinimo reakcijų, membranų lipidus Poreikis didesnis, jei su maistu gaunama daug polinesočiųjų riebiųjų rūgščių Kūdikiams, kurie turi mažai lp, pernešančių vit. E, gali būti hemolizinė anemija

19 74 m. amžiaus vyras Nusiskundimai: galvos svaigimas, krūtinės skausmas, dusulys. Ligos anamnezė: prieš 3 dienas prasidėjo minėti simptomai. Vieną kartą stebėjo meleną. Būklė atvykus: Bendraujantis. Temperatūra normali. AKS 105/75 mmhg. ŠSD 86k/min. Plaučiuose išklausomas vezikulinis alsavimas, be karkalų. Pilvas minkštas, neskausmingas. Periferinių edemų nėra. WBC 4,98 NEU LYM 4,02 0,49 HgB 87 PLT 139 SPA-31 INR-1,88 D-dimerai-875 Kreatininas -218 VEGDS: Kraujavimo iš VT požymių nėra.

20 Fibroziniai plaučių audinio pokyčiai priešakninėse zonose. Ao aterosklerozė, širdies Ksp. Stuburo Th dalies osteochondro zė.

21 Feritinas (mkg/l) 388,8 Fe (mkmol/l) 42,7 Vidaus organų echoskopija Kepenys nepadidėjusios (156 mm), homogeniškos struktūros, audinio echogeniškumas normalus, echolaidumas normalus. Kontūrai lygūs. Kairėje kepenų skiltyje 16 mm cista. Tulžies pūslė normalaus dydžio (65x23 mm), sienelės nepakitusios. Tulžies latakai neišplėsti. Vartų vena nepakitusi, iki 14 mm pločio. Kasa normalaus dydžio (galvutė 31 mm), audinys tolygus, echogeniškumas padidėjęs, kontūrai neryškūs, kasos latakas neišplėstas. Dešinysis inkstas 104x53 mm, kontūrai nelygūs, parenchima ~ 12 mm, įprastinio echogeniškumo, su pavieniais, smulkiai kalcifikatais. Kolektorika neišplėsta. Kairysis inkstas 101x53 mm, kontūrai nelygūs, parenchima ~ 12 mm, įprastinio echogeniškumo, su pavieniais, smulkiai kalcifikatais, viduriniame trečdalyje, parenchimoje 8 mm cista. Kolektorika neišplėsta. Blužnis 122x106x60 mm dydžio, struktūra nepakitusi. Abdominalinė aorta 70 mm ilgio segmente išplėsta iki 48 mm su priesieniniais trombais. Laisvo skysčio, padidėjusių l/m pilvo ertmėje nesimato. Išvados: Kepenų cista. Kairio inksto cista. Nežymiai išreikštos nefrosklerozės požymiai. Pilvo aortos aneurizma. Nežymi splenomegalija.

22 WBC 3,95 NEU LYM 3,01 0,39 HgB 92 Limfocitai (k.č.) 7,0 PLT 93 Limfocitai (trepan.) 6,0 Blastai (k.č.) 1,5 Bilirubinas bendras (mkmol/l) 29, Bilirubinas tiesioginis (mkmol/l) 12,1 <5.3 Bilirubinas netiesioginis (mkmol/l) 17,4 <15.7 Haptoglobinas (g/l) < 0,08 LDH 432 U/l Hepatitų žymenys neigiami Megakariocitai trepan. RASTA Kariocitų kiekis k.č. (*10e9/l) 28,75 Kariocitų kiekis trepan. VIDUTINIS K. L/E santykis k.č. 1,4 L/E santykis trepanate 1,1 Granulocitų indeksas k.č. 0,5 Eritropoezė Granulopoezė Megakariopoezė Išvada: NORMOBLASTINĖ IŠPL. TREPANO BIOPTATO ATSPAUDUOSE SUMAŽĖJĘS SEGMENTUOTŲ NEUTROFILŲ KIEKIS, PAVIENIŲ NEUTROFILŲ HIPOGRŪDĖTUMAS. RASTAS VIDUTINIS KIEKIS MEGAKARIOCITŲ. Kaulų čiulpuose blastų kiekis nepadidėjęs. Hemofagocitozės požymių nerasta. Pavienių eritrocitų bazofilinis taškuotumas,

23 Tiesioginė Kumbso reakcija IgG Tiesioginė Kumbso reakcija C3d NEIGIAMA NEIGIAMA Netiesioginė Kumbso reakcija NEIGIAMA ERITROIDINĖ HIPERPLAZIJA, NEŽYMUS ARCHITEKTŪROS SUTRIKIMAS KAULŲ ČIULPUOSE, BE BRENDIMO SUTRIKIMO, GELEŽIES DEPOZICIJOS AR RETIKULINĖS FIBROZĖS TIKĖTINA REAKTYVŪS POKYČIAI Netesioginė Kumbso r. - TEIGIAMA, Tiesioginė Kumbso reakcija IgG - TEIGIAMA. WBC (*10e9/l) - 3,13, LYM (*10e9/l) - 0,49 HgB (g/l) - 69, PLT 100 x 10 9/l Haptoglobinas (g/l) - < 0,08. Diagnozė: Mišri hemolizinė (mikroangiopatinė ir imuninė) anemija Gydymas: Methylprednisoloni 1 mg/kg

24 sepsis su organų disfunkcija: Inkstų funkcijos, kvėpavimo nepakankamumas WBC (*10e9/l) 7,32 NEU (*10e9/l) 4,66 LYM (*10e9/l) 1,48 NRBC (*10e9/l) Negative HgB (g/l) 129, Šlapalas (mmol/l) 32,1 Kreatininas (mkmol/l) 223 MCV (fl) 99,5 MCH (pg) 30,8 MCHC (g/l) 310,0 Plt (x10e9/l) 163 LDH [1] (U/L) Haptoglobinas (g/l) 2,41 Tiesioginė Kumbso reakcija IgG NEIGIAMA Tiesioginė Kumbso reakcija C3d NEIGIAMA Tiesioginė Kumbso reakcija ctl NEIGIAMA Netiesioginė Kumbso reakcija NEIGIAMA

25 AČIŪ