LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS VAIKŲ LIGŲ KLINIKA PAULINA GERVYTĖ Kraujo rodmenų sąsajos su vaikų uždegiminių žarnyno ligų fenotipu ir aktyvumu Baigiamasis magistro mokslinis darbas Biomedicinos mokslai, Medicina Mokslinis vadovas: Doc. R. Kučinskienė Kaunas 2018
TURINYS SANTRAUKA... 2 SUMMARY... 3 PADĖKA... 5 INTERESŲ KONFLIKTAS... 5 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5 SANTRUMPOS... 6 SĄVOKOS... 7 ĮVADAS... 8 1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 9 2. LITERATŪROS APŽVALGA... 10 3. TYRIMO METODIKA... 17 4. REZULTATAI... 18 5. REZULTATŲ APTARIMAS... 25 IŠVADOS... 27 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 28 LITERATŪROS SĄRAŠAS... 29 PRIEDAI... 33 1
SANTRAUKA Darbo autorė: Paulina Gervytė Darbo pavadinimas:kraujo rodmenų sąsajos su vaikų uždegiminių žarnyno ligų fenotipu ir aktyvumu Tikslas:Nustatyti kraujo rodmenų ryšį su vaikų Krono ligos ir opinio kolito fenotipu bei aktyvumu Uždaviniai: 1. Nustatyti ryšį tarp vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumo ir uždegimo aktyvumo parametrų; 2. Įvertinti mažakraujystės ryšį su vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumu; 3. Rasti sąsają tarp kepenų funkcijos rodiklių ir ligos aktyvumo vaikų uždegiminių žarnyno ligų atvejais; 4. Kitų kraujo rodmenų vertinimas ieškant ryšio su vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumu. Metodai: Retrospektyvi LSMU LKK vaikų ligų skyriaus pacientų stacionaro duomenų ir ambulatorinių kortelių analizė, vertinant diagnozuotą ligą, nustatymo metus, klasifikuojant ligą pagal Paryžiaus klasifikaciją ir įvertinant aktyvumą pagal POKAI ir PKLAI skales bei lyginant jį su kraujo tyrimais diagnozės nustatymo metu. Tyrimo dalyviai:vaikai, kuriems diagnozuota Krono liga arba opinis kolitas nuo 2011 iki 2017 metų LSMU LKK. Tyrimo rezultatai: Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant vaikų UŽL aktyvumą ir CRB kiekį kraujyje: Krono ligos remisijoje CRB 1,5 (3,75) mg/l, esant lengvai ligai 11 (59) mg/l, o sunkiai 47 (128,5) mg/l, (p < 0,0001), nedidelio aktyvumo opinio kolito CRB 1 (5) mg/l, o vidutinio aktyvumo 13,5 (35) mg/l (p < 0,003). Nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo lyginant anemijos rodiklius su vaikų UŽL aktyvumu diagnozės nustatymo metu. Lyginant kepenų funkcinius rodiklius, tik GGT kiekis kraujyje statistiškai reikšmingai skyrėsi esant skirtingam vaikų UŽL aktyvumui, tačiau vis tiek atitiko normos rodiklius: Krono ligos remisijoje 1 (5) U/l, esant nedideliam aktyvumui 5 (10) U/l, o vidutiniam aktyvumui 11 (26) U/l (p < 0,001); opinio kolito nedideliam aktyvumui 0 (2) U/l, o vidutiniam 7 (19) U/l (p < 0,02). Vaikų Krono ligos ir opinio kolito aktyvumas statistiškai neturi reikšmės eozinofilų kiekiui kraujyje, bet trombocitų kiekis Krono ligos remisijoje ir esant nedideliam ligos aktyvumui statistiškai reikšmingai skyrėsi atitinkamai 336 (135) *10 9 /l ir 410 (132) *10 9 /l (p < 0,003), o leukocitai statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp Krono ligos remisijos, lengvo ir vidutinio aktyvumo grupių 7,04 (3,41) *10 9 /l, 9,36 (3,99) *10 9 /l ir 12 (14,04) *10 9 /l (p < 0,005). Išvados: Yra statistiškai reikšmingas ryšys tarp vaikų UŽL aktyvumo ir uždegiminių kraujo rodiklių (CRB, leukocitų, trombocitų) bei GGT. Anemijos rodikliai (hemoglobino ir eritrocitų kiekis kraujyje, hematokritas, feritinas), kiti analizuoti kepenų fermentai (ALT, AST, ŠF) bei eozinofilų absoliutus skaičius kraujyje neturi ryšio su vaikų Krono ligos ar opinio kolito aktyvumu diagnozės nustatymo metu. 2
SUMMARY Author: Paulina Gervytė Title: The relationship between blood test findings and children s inflammatory bowel disease phenotype and activity. Aim: Establish the connection between blood test findings and children s inflammatory bowel disease activity and phenotype. Objectives: 1. Determine the connection between children s inflammatory bowel disease activity and inflammatory markers; 2. Evaluate the connection of anemia and children s inflammatory bowel disease activity; 3. Find the connection between liver function indicators and disease activity in children s inflammatory bowel diseases; 4. Establish the connection between children s inflammatory bowel disease activity and other blood test findings. Methods: A retrospective analysis of LSMU LKK paediatric department in-patient and out-patient data, while evaluating the disease, the year of diagnosis, categorising according to the Paris classification and determining disease activity using the PUCAI and PCLAI scales and comparing it with the blood test findings during the time of diagnosis. Participants: Children diagnosed with Crohn s disease or ulcerative colitis between the years of 2011 and 2017 at LSMU LKK. Results: The relationship between children s IBD activity and CRP amount in blood was statistically significant: in remission of Crohn s disease CRP 1,5 (3,75) mg/l, in mild 11 (59) mg/l, in moderate condition 47 (128,5) mg/l, (p < 0,0001) and mild ulcerative colitis CRP 1 (5) mg/l, in moderate condition 13,5 (35) mg/l (p < 0,003). The difference evaluating anaemia parameters and children s IBD activity was statistically insignificant. Comparing liver function blood findings only the GGT amount in blood, though still within normal range, showed a statistically significant difference in various children s IBD activity: in remission of Crohn s disease 1 (5) U/l, in mild - 5 (10) U/l, in moderate condition 11 (26) U/l (p < 0,001) and mild ulcerative colitis GGT 0 (2) U/l, in moderate - 7 (19) U/l (p < 0,02). There was no statistically significant difference between children s IBD activity and the amount of eosinophils in blood. There was a statistically significant difference in the amount of thrombocytes in blood in remission of Crohn s disease and in mild disease activity, respectively 336 (135) *109/l and 410 (132) *109/l (p < 0,003). The difference between leukocyte amount in blood and Crohn s remission, mild and moderate disease activity, respectively 7,04 (3,41) *109/l, 9,36 (3,99) *109/l and 12 (14,04) *109/l (p < 0,005) was found to be statistically significant. 3
Conclusions: The relationship between children s IBD activity and inflammatory blood markers (CRP, leukocytes, thrombocytes) and GGT was found to be statistically significant. At the time of diagnosis, anaemia parameters (erythrocyte and haemoglobin amount in blood, haematocrit, ferritin), other liver enzymes (ALT, AST, AP) and eosinophil amount in blood have no connection with children s Crohn s disease and ulcerative colitis activity. 4
PADĖKA Norėčiau padėkoti savo mokslinio darbo vadovei doc. Rūtai Kučinskienei už pagalbą ir idėjas. INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Tyrimui atlikti leidimą Nr. BEC-MF-50 išdavė LSMU bioetikos centras 2017-10-23. 5
SANTRUMPOS ALT alanininė aminotransferazė; Angl. anglų kalba; AST aspargininė aminotransferazė; CRB C-reaktyvinis baltymas; ENG eritrocitų nusėdimo greitis; GGT gamagliutamiltransferazė; GSA geležies stokos anemija; KL Krono liga; Leu leukocitų kiekis kraujyje; LLA lėtinės ligos anemija; LSMULKK Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto ligoninė Kauno Klinikos; OK opinis kolitas; UŽL uždegiminė žarnų liga; PCDAI Pediatric Chron s Disease Activity Index; PKLAI Pediatrinis Krono Ligos Aktyvumo Indeksas; POKAI Pediatrinis Opinio Kolito Aktyvumo Indeksas; PUCAI Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index; ŠF šarminė fosfatazė; VT virškinamasis traktas. 6
SĄVOKOS Krono ligos (KL) remisija tai Krono ligos aktyvumas, mažesnis nei 10 balų pagal PKLAI skalę; Lengvo (nedidelio) aktyvumo KL tai Krono ligos aktyvumas, nuo 11 iki 30 balų pagal PKLAI skalę; Vidutinio aktyvumo KL tai Krono ligos aktyvumas, nuo 31 iki 50 balų pagal PKLAI skalę; Sunkaus aktyvumo KL tai Krono ligos aktyvumas, nuo 51 balo pagal PKLAI skalę; Opinio kolito (OK) remisija tai opinio kolito aktyvumas, mažesnis nei 10 balų pagal POKAI skalę; Lengvo (nedidelio) aktyvumo OK tai opinio kolito aktyvumas, nuo 10 iki 34 balų pagal POKAI skalę; Vidutinio aktyvumo OK tai opinio kolito aktyvumas, nuo 35 iki 64 balų pagal POKAI skalę; Sunkaus aktyvumo OK tai opinio koltio aktyvumas, nuo 65 balų pagal POKAI skalę; 7
ĮVADAS Uždegiminės žarnų ligos (UŽL) opinis kolitas (OK) ir Krono liga (KL) tai idiopatinės, visą gyvenimą trunkančios, destrukcinės lėtinės uždegiminės virškinamojo trakto (VT) ligos. Manoma, kad UŽL atsiranda kaip nenormalaus imuninio atsako į normalią žarnyno mikroflorą pasekmė genetiškai jautriame organizme [1]. Taip pat tikėtina, kad ligos priežastimi gali būti ir tam tikri aplinkos faktoriai, tačiau kol kas susirgimo patogenezė ir etiologija nėra pilnai išaiškinta [2]. Šiuo metu pasaulyje stebimas didėjantis skaičius pacientų sergančių UŽL[3]. Atliktais tyrimais buvo išsiaiškinta, jog sergamumas UŽL yra didesnis vakarų pasaulio šalyse ir jomis dažniau serga baltosios rasės žmonės [4]. Kitavertus, Lietuvoje vaikai uždegiminėmis žarnų ligomis serga retai, nors, lyginant su suaugusiaisiais serga sunkesnėmis OK ir KL formomis. Taip pat, jiems dažniau pasireiškia intestinalinės bei ekstraintestinalinės komplikacijos ir dažniau reikalinga imunomoduliacinė ir biologinė terapija remisijos pasiekimui [5]. Kadangi Lietuvoje yra atlikta labai mažai tyrimų nagrinėjančių šių ligų paplitimą, fenotipų įvairovę, simptomus, aktyvumą ir kitus faktorius, šio tyrimo esmė išanalizuoti vaikų OK ir KL fenotipą ir aktyvumą diagnozės nustatymo metu bei bandyti surasti ryšį tarp šių duomenų ir kraujo tyrimų rezultatų. Tai supaprastintų ir pagreitintų šių ligų diagnostiką. 8
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas: Nustatyti kraujo rodmenų ryšį su vaikų Krono ligos ir opinio kolito fenotipu bei aktyvumu. Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti ryšį tarp vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumo ir uždegimo aktyvumo parametrų kraujyje; 2. Įvertinti mažakraujystės ryšį su vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumu; 3. Rasti sąsają tarp kepenų funkcijos rodiklių ir ligos aktyvumo vaikų uždegiminių žarnyno ligų atvejais; 4. Kitų kraujo rodmenų vertinimas ieškant ryšio su vaikų uždegiminių žarnyno ligų aktyvumu. 9
2. LITERATŪROS APŽVALGA 2.1 KRONO LIGA IR OPINIS KOLITAS KAS TAI? Opinis kolitas (OP) ir Krono liga (KL) yra pagrindinės uždegiminių žarnų ligų (UŽL) grupės ligos, kurios yra apibūdinamos kaip lėtinis pasikartojantis žarnų uždegimas[6]. Ligos etiologija nėra pilnai žinoma, o naujausiuose tyrimuose yra akcentuojama genetinio komponento, aplinkos, mikrobiotos bei imuninio atsako įtaka, tačiau sunku atmesti ir populiariąją nuomonę, jog UŽL sukelia labai sudėtingas visų šių komponentų derinys ir vieno iš jų neužtenka ligai sukelti [7,8,9]. Dažniausi UŽL simptomai yra nuolatinis viduriavimas, subfebrili arba febrili temperatūra ir rektalinis kraujavimas kartu su apetito praradimu, svorio kritimu ir augimo sutrikimu. Skausmai pilvo srityje taip pat gali būti virškinamojo trakto (VT) uždegimo simptomas UŽL arba gali būti susijęs su atliktomis diagnostinėmis procedūromis bei būti pašalinis ligos gydymo reiškinys [10]. Simptomai ligos metu varijuoja nuo lengvų iki sunkių ir gali visiškai išnykti remisijos metu. Jie labai priklauso nuo pažeisto žarnyno segmento [11]. Krono liga gali sukelti transmuralinį uždegimą ir pažeisti bet kurią VT vietą (dažniausiai terminalinį ileus arba perianalinį regioną). Šie pažeidimai būna segmentiniai (1 pav. A). KL dažniausiai asocijuojama su tokiomis komplikacijomis kaip abscesai, fistulės ir striktūros [2]. Kitaip nei sergant Krono liga, opinio kolito metu uždegimas yra gleivinėje ir pažeidžia tik storąją žarną (1 pav. B) [2]. Šios ligos metu pažeidimas nėra segmentinis, jis būna vientisas. Ilgai negydant OK storoji žarna gali sutrumpėti dėl išilginės retrakcijos ir pogleivio fibrozės [12]. 1 pav. A. Krono ligos pažeidimo vietos (http://www.chop.edu/conditions-diseases/crohnsdisease) B. Opinio kolito pažeidimo vieta, pažymėta mėlyna spalva (http://www.chop.edu/conditionsdiseases/ulcerative-colitis) 10
Vakarų šalyse vis daugiau vaikų diagnozuojama KL ir OK. Nustatyta, jog 15-25% pacientų pajaučia pirmuosius simptomus iki 20 metų amžiaus.taip pat, vaikų sergamumas KL didėja, o sergamumas OK išlieka stabilus. Nors naujausi tyrimai rodo, kad šitas fenomenas nėra sukeltas to, kad pacientai suserga jaunesni, bet greičiausiai atsiranda todėl, jog apskritai didėja sergamumas UŽL [13]. 2.2 UŽDEGIMINIŲ ŽARNYNO LIGŲ DIAGNOSTIKA UŽL diagnostika susideda iš kelių etapų paciento nusiskundimų ir objektyvaus ištyrimo simptomų, kolonoskopijos ir jos metu paimtos biopsijos radinių ir kitų tyrimų, kaip pvz. kraujo ar išmatų tyrimų. Kaip nustatė M. Cakir, F. Unal ir kiti, dažniausiai randami simptomai yra pilvo skausmas (77,9% atvejų), rektalinis kraujavimas (73,2% atvejų) ir viduriavimas (68,5% atvejų) [14]. Kitame tyrime buvo detaliau išnagrinėti UŽL būdingų simptomų atsiradimo dažniai išskiriant KL ir OK sergančius pacientus (1 lentelė). 1 lentelė. Klinikinė UŽL išraiška (Rosen MJ, Dhawan A, Saeed SA. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. JAMA pediatrics. 2015;169(11):1053-1060) Pacientai patiriantys simptomą, % Simptomas Krono liga sergantys Opiniu kolitu sergantys Svorio kritimas 55-80 31-38 Karščiavimas 38 Nėra duomenų Anoreksija 2-25 6 Augimo sulėtėjimas 3-4 0 Letargija 13-27 2-12 Pilvo skausmas 67-86 43-62 Viduriavimas 30-78 74-98 Rektalinis kraujavimas 22-49 83-84 Pykinimas/vėmimas 6 <1 Vidurių užkietėjimas 1 0 Perianalinės ligos 6-15 0 Burnos gleivinės žaizdos 5-28 13 11
Kolonoskopijos metu sergant OK makroskopiškai randami nenutrūkstantys paviršiniai išopėjimai padengti granuliaciniu audiniu, dažnai randama hiperemiška gleivinė ir kriptų pseudoabscesai [15]. Mikroskopiškai, iš bioptatų paimtų kolonoskopijos metu, galima matyti gleivinės ir pogleivio architektonikos pakitimus (2 pav. A) kriptų dydžio ir formos pokyčius, išsišakojimus bei lėtinio uždegimo ląstelių skaičiaus (makrofagų ir limfocitų) padidėjimą lamina propria srityje[16]. Esant KL diagnozei makroskopiškai matomi segmentiniai pažeidimai pažeistos gleivinės plotai keičiasi su sveikos gleivinės plotais. Šios ligos metu susiformuoja gilios opos, pažeidimas apima visus žarnos sienelės sluoksnius. Įvairūs randai, edemos ir uždegimai KL aktyvios stadijos ir gijimo metu gali sąlygoti striktūrų atsiradimą, kurios gali sukelti žarnyno nepraeinamumą [17]. Histologiniai radiniai yra labai įvairūs, labai retai visi ligai būdingi pažeidimai randami pas vieną pacientą [18]. Dažniausiai randamos transmuralinės gilios erozijos su neutrofilų infiltracija ir vienas svarbiausių KL požymių granuliomos su daugiabranduolėmis gigantinėmis ląstelėmis, be nekrozės požymių (2 pav. B) [19,20]. 2 pav. A. OK sergančio žmogaus storosios žarnos biopsija matomi kriptų architektonikos pakitimai ir lėtinio uždegimo ląstelių skaičiaus padidėjimas lamina propria srityje (https://emedicine.medscape. com/article/183084-overview) B. KL sergančio žmogaus storosios žarnos biopsija rodykle pažymėta susidariusi granulioma (https://www.nature.com/articles/nature06005) Rekomenduojami pirminiai laboratoriniai tyrimai atlikti vaikams su įtariama UŽL diagnoze surašyti 2 lentelėje. Laboratoriniuose tyrimuose vaikams su įtariama UŽL diagnoze dažniausiai randama anemija, trombocitozė, hipoalbuminemija ir padidėję uždegiminiai rodikliai [21]. Net ir tyrimų atsakymai be pakitimų neleidžia atmesti UŽL diagnozės Mack, Langton ir kitų atliktame tyrime buvo nustatyta kad apie 10-20% vaikų sergantiems UŽL nebūna jokių pakitimų laboratoriniuose tyrimuose [21]. Tuo tarpu išmatų kalprotektinas, kurio ženkliai padaugėja esant VT uždegimui vis daugiau mokslinių tyrimų nustatomas kaip reikšmingas biožymuo UŽL diagnostikai. Tyrimo jautrumas siekia 98%, o specifiškumas 68% vaikams su įtariama UŽL [22]. 12
2 lentelė.rekomenduojami atlikti pirminiai laboratoriniai tyrimai vaikams su įtariama UŽL diagnoze (Mack DR, Langton C, Markowitz J et al. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Pediatrics. 2007;199(6): 1113-9) Kraujo laboratoriniai tyrimai Išmatų tyrimai Bendras kraujo tyrimas Testai dėl Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia rūšių, E. Coli O157 ir Clostridium difficile Uždegiminiai rodikliai (CRB, ENG) Ova ir parazitų Kepenų fermentų tyrimai (ALT, AST, ŠF, Slapto kraujavimo tyrimas bilirubinas, alfa transferazės) Albumino kiekis kraujyje Kalprotektino kiekis išmatose 2.3 UŽDEGIMINIŲ ŽARNYNO LIGŲ KLASIFIKACIJA Duomenys iš epidemiologinių vaikų UŽL tyrimų parodė unikalius bruožus būdingus šiai ligų grupei, taip pat ir kitokią uždegimo lokalizaciją lyginant su suaugusiais. Remiantis suaugusiųjų UŽL Montrealio klasifikacija ir pritaikant naujausius duomenis apie vaikų UŽL, buvo sukurta Paryžiaus klasifikacija (lentelės nr. 3, 4), kuri atspindi naujus ligos įrodymus ir klinikinę praktiką. Svarbiausi bruožai yra klasifikuoti amžių diagnozės nustatymo metu bei ar sergant Krono liga viršutinio VT įtraukimas proksimaliai Treitzo raiščiui (L4a) yra atskiras nuo viršutinio VT įtraukimo distaliai Treitzo raiščiui (L4b). Naujoji sistema taip pat leidžia klasifikuoti ir stenozuojančią, ir penetruojančią ligą viename paciente (B2B3) ir pažymėti augimo sutrikimus paciente bet kuriuo momentu [23]. 3 lentelė.paryžiaus klasifikacija pacientams sergantiems opiniu kolitu (Levine A., Griffiths A., Markowitz J., et al. Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: the Paris classification. Inflamm Bowel Dis, 2011; 17(6):1314-21) Amžius diagnozės nustatymo metu Ligos lokalizacija Klasifikacija Apibrėžimas A1a 0 <10 m. A1b 10 <17 m. A2 17 40 m. A3 >40 m. E1 Opinis proktitas E2 Kairės pusės opinis kolitas (išplitęs distaliai nuo blužnies linkio) E3 Plačiai išplitęs (išplitęs distaliai nuo kepenų linkio) E4 Pankolitas (apima sritis proksimaliau kepenų linkio) 13
Sunkumas Augimo sutrikimas S0 Niekada nebuvęs sunkus S1 Yra buvęs bent vienas atvejis, kada POKAI 65 G0 Nėra augimo sutrikimo G1 Yra sutrikęs linijinis augimas 4 lentelė.paryžiaus klasifikacija pacientams sergantiems Krono liga (Levine A., Griffiths A., Markowitz J., et al. Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: the Paris classification. Inflamm Bowel Dis, 2011; 17(6):1314-21) Klasifikacija Apibrėžimas Amžius diagnozės nustatymo metu A1a 0 <10 m. A1b 10 <17 m. A2 17 40 m. A3 >40 m. L1 Distalinis 1 klubinės žarnos ± dalis aklosios žarnos 3 Ligos lokalizacija L2 L3 L4a* L4b* Storoji žarna Plonoji žarna ir storoji žarna Proksimalinė viršutinio VT dalis iki Treitzo raiščio Distalinė viršutinio VT dalis žemiau Treitzo raiščio ir proksimaliai iki distalinio 1 klubinės žarnos 3 B1 Uždegiminė B2 Stenozuojanti Ligos pobūdis B3 Penetruojanti B2B3 Stenozuojanti ir penetruojanti (ir tuo pačiu, ir skirtingu metu) p Perianalinė ligos forma Augimo G0 Nėra augimo sulėtėjimo sutrikimas G1 Yra sutrikęs linijinis augimas * - Gali pasireikšti kartu su L1 L3. 2.4 Uždegiminių žarnyno ligų aktyvumas pagal PKLAI ir POKAI Kasdieninėje gastroenterologų praktikoje, dažniausiai naudojamas būdas UŽL aktyvumui nustatyti yra gydytojų globalus vertinimas (angl. Physician Global Assesment). Remiantis subjektyviu klinikiniu paciento vertinimu, įvertinant pilvo skausmą, išmatų charakteristikas, nuovargį ir 14
laboratorinių tyrimų atsakymus, gastroenterologai suklasifikuoja UŽL aktyvumą į remisiją (neaktyvią ligą), lengvą, vidutinę ir sunkią ligą. Pediatrinis Krono ligos aktyvumo indeksas (PKLAI) ir pediatrinis opinio kolito aktyvumo indeksas (POKAI) buvo sukurti tam, kad būtų galima objektyviau vertinti UŽL aktyvumą. Abu šie indeksai tapo labai pripažintais mokslininkų tarpe atliekant įvairius tyrimus susijusius su UŽL [27-29]. Dabar jie taip pat pradėti naudoti ir kasdieniniame gastroenterologų darbe ir netgi įtraukiami į naujausias klinikines rekomendacijas [27, 30, 31]. 2.5 Uždegiminių žarnyno ligų komplikacijos kepenų pažeidimas UŽL hepatobiliarinės komplikacijos yra gerai žinomos ir gali daryti įtaką mirštamumui, mirtingumui ir gydymo pasirinkimui šiems pacientams. Potencialios komplikacijos, tyrimuose atliktuose su suaugusiais UŽL pacientais yra nealkoholinė kepenų liga 1-55%, tulžies akmenligė 11-34%, pirminis sklerozuojantis cholangitas 1-5% ir autoimuninis hepatitas [26]. Taip pat vaistai vartojami UŽL gydymui (pvz. mesalazinas, azatioprinas, gliukokortikosteroidai) gali būti hepatotoksiški [43-45]. Todėl, tam, kad įvertintume optimalią paciento priežiūrą, padidėję kepenų fermentai pacientams su UŽL turi būti vertinami atsakingai, žinant, jog galima pastebėti rimtą kepenų ligą ar su gydymu susijusį toksiškumą. Kita vertus, taip pat yra atvejų kuomet kepenų fermentai padidėja be jokių aiškių priežaščių. Suaugusiujų tyrimas parodė, jog 30% pacientų su UŽL patyrė kepenų fermentų padidėjimą vienerių metų laikotarpiu, nors tik 6% turėjo nustatytą chroninę kepenų ligą [25]. Nors yra tyrimų, kurie parodė, jog padidėjęs kepenų fermentų kiekis koreliuoja su ligos aktyvumu, yra ir tokių, kurie rodo jog sąsajos nėra. Iš 514 pacientų su UŽL, 219 turėjo bent vieną kepenų fermentų kiekio padidėjimo epizodą. 5 pacientai turėjo žinomą kepenų ligą ir buvo išmesti iš analizės, todėl tyrime liko 214 pacientų (41,6%). 15 pacientų turėjo daugiau nei 1 epizodą (visi turėjo po 2), tačiau buvo įtraukti tik vieną kartą. Nebuvo realaus skirtumo tarp pacientų sergančių KL ir OK.Taip pat buvo pastebėta koreliacija tarp ligos sunkumo ir didesnio kepenų fermentų padidėjimo. Viso iš 214 tiriamųjų 87,4% buvo nustatytas idiopatinis kepenų fermentų kiekio padidėjimas [24]. 2.6 UŽL komplikacijos anemija Anemija yra viena dažniausiai diagnozuojamų ekstraintestinalinių UŽL komplikacijų, kuriai būtinas adekvatus gydymas. Ji paveikia įvairius gyvenimo aspektus fizinę ir emocinę būklę, kognityvines funkcijas, darbingumą, laiką praleistą ligoninėje ir net piniginius gydymo kaštus [33]. Dažniausios iš anemijų formų geležies stokos anemija (GSA) ir lėtinės ligos anemija (LLA) dažnai pasireiškia kartu. GSA gali atsirasti dėl sumažėjusio apetito ir to pasekoje nepakankamos 15
mitybos, pablogėjusios absorbcijos ar lėtinio žarnyno kraujavimo. LLA atveju būna sutrikusi geležies homeostazė, ir geležis yra sulaikoma retikuloendotelinėje sistemoje. Dėl to tik ribotas kiekis geležies yra prieinamas eritrocitų pradininkėms ląstelėms ir eritropoezei [32]. Vaikams sergantiems UŽL anemija yra dažnesnė (apie 70%) nei suaugusiems (apie 30-40%) [34]. Pels, Van de Vijver ir kitų atliktame tyrime didžioji dauguma vaikų imtyje (78%) sirgo anemija tuo metu, kai jiems buvo diagnozuota UŽL. Tuo metu visi vaikai buvo aktyvioje ligos stadijoje, tai yra, jų POKAI ir PKLAI balų suma buvo daugiau nei 10. Iš šios imties, 58% pacientų buvo nustatyta GSA [32]. Rizika susirgti anemija yra susijusi su ligos aktyvumu, nes ir kraujo praradimas, ir LLA atsiranda dėl žarnyno uždegimo. Bendras kraujo tyrimas, C reaktyvinis baltymas ir serumo feritinas yra minimalūs tyrimų reikalavimai norint nustatyti anemijos diagnozę, uždegimo atsinaujinimą ar geležies nepakankamumą ankstyvoje stadijoje [35]. 16
3. TYRIMO METODIKA Tyrimo atlikimo vieta Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto ligoninės Kauno klinikų Vaikų ligų klinika. Tyrime dalyvavo 59 vaikai, kuriems nuo 2011 metų sausio 1 dienos iki 2017 metų gruodžio 31 dienos buvo naujai diagnozuota viena iš dviejų UŽL Krono liga arba opinis kolitas. Tyrimo metu buvo vykdoma retrospektyvi šių vaikų stacionarių ir ambulatorinių duomenų analizė. Buvo vertinami šių pacientų demografiniai duomenys amžius diagnozės nustatymo metu bei lytis ir diagnozė Krono liga ar opinis kolitas. Buvo vertinama UŽL fenotipas pagal Paryžiaus klasifikaciją (2, 3 lentelės), pacientams atlikti kraujo tyrimai ir vertintas ligos aktyvumas diagnozės nustatymo metu. Iš atliktų kraujo tyrimų buvo išrinkti uždegiminiai rodikliai (C reaktyvinis baltymas (CRB), trombocitų ir leukocitų (Leu) kiekis kraujyje, eritrocitų nusėdimo greitis (ENG)), anemijos rodikliai (eritrocitų kiekis kraujyje, feritinas, hemoglobinas, hematokritas), kepenų funkciniai rodikliai (AST, ALT, GGT, šarminė fosfatazė (ŠF)) bei eozinofilų kiekis kraujyje. Ligos aktyvumas diagnozės nustatymo metu buvo vertinamas pagal POKAI bei PKLAI (1, 2 priedai), ir suskirstytas į atskiras grupes. Opinio kolito indeksas buvo suskaičiuotas ir tada priskirtas vienai iš keturių grupių <10 balų liga neaktyvi (remisija), nuo 10 iki 34 balų lengvas (nedidelis) ligos aktyvumas, nuo 35 iki 64 balų vidutiniškai aktyvi liga ir >64 balų sunkus ligos aktyvumas. Krono ligos aktyvumo balas taip pat buvo suskaičiuotas ir priskirtas vienai iš keturių grupių <10 balų liga neaktyvi (remisija), nuo 10 iki 30 balų liga lengvo (nedidelio) aktyvumo, nuo 31 iki 50 balų liga vidutinio aktyvumo ir >50 balų liga sunkaus aktyvumo. Buvo ieškoma statiškai reikšmingų skirtumų tarp kraujo tyrimų duomenų ir ligos aktyvumo stadijos, bei vertinami kiti ligos požymiai pagal Paryžiaus klasifikaciją. Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS 23.0v programą. Skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu, kai p < 0,05. Kokybiniams ir pagal "Gauso" skirstinį nepasiskirsčiusiems rodikliams vertinti buvo naudoti Kruskal-Wallis, "Goodness-of-fit" statistiniai testai, o skirtumui palyginti tarp dviejų nepriklausomų grupių naudotas Mann-Whitney statistinis kriterijus. Rezultatai pateikti medianomis, skliaustuose nurodytas tarpkvartilinis nuotolis. 17
4. REZULTATAI Pacientų charakteristika Nuo 2011 iki 2017 metų pabaigos UŽL buvo diagnozuotos 59 vaikams, iš jų 34 (57%) berniukams ir 25 (43%) mergaitėms. Dažniausiai liga pirmą kartą nustatyta vaikams, amžiuje nuo 10 iki 16 metų 40 atvejų (67,7%). Daugiausiai naujų atvejų registruota 2017 metais 10 (16,9%), o mažiausiai 7 (11,8%) registruota 2012 ir 2013 metais. Krono liga diagnozuota 27 vaikams (45,8%), iš jų 18 berniukų (66,7%) ir 9 mergaitėms (33,3%). Ji taip pat dažniausiai rasta vaikams, kurių amžius nuo 10 iki 16 metų 20 atvejų (74,1%). Tik 2 (7,4%) vaikams KL diagnozuota 17 metų. Tiek 2014, tiek 2017 metais buvo diagnozuota daugiausiai KL atvejų 6 (22,2%), o 2013 metais buvo tik 1 (3,7%) naujas KL atvejis. Opinis kolitas tiriamuoju laikotarpiu pirmą kartą diagnozuotas 32 vaikams (54,2%), iš kurių po 16 buvo berniukų ir mergaičių (50% abiems atvejams). Daugiausiai OK atvejų, kaip ir KL buvo rasta 10 16 metų amžiaus grupėje 20 (62,5%), tačiau mažiausiai atvejų, kitaip nei KL atveju buvo diagnozuota amžiaus grupėje iki 10 metų 4 (12,5%). Daugiausiai naujų atvejų diagnozuota 2011 metais 7 (21,9%), o mažiausiai 2014 metais buvo diagnozuoti 2 (6,3%) OK atvejai. Visi kiti duomenys apie pacientų lytį, amžių ir diagnozės nustatymo metus yra 5 lentelėje. 5 lentelė. Imties charakteristika Krono liga (N=27) Opinis kolitas (N=32) Chi-kvadratas P - reikšmė Lytis Berniukai, nr. (%) 18 (66,7) 16 (50) 0,12 0,73 Mergaitės, nr. (%) 9 (33,3) 16 (50) 1,96 0,16 Amžius <10 m., nr. (%) 5 (18,5) 4 (12,5) 0,11 0,74 10-16 m., nr. (%) 20 (74,1) 20 (62,5) 0 1,0 17 m. nr., (%) 2 (7,4) 8 (25) 3,6 0,06 Diagnozės nustatymo metai 2011 m., nr. (%) 2 (7,4) 7 (21,9) 2,78 0,1 2012 m., nr. (%) 4 (14,8) 3 (9,4) 0,14 0,7 2013 m., nr. (%) 1 (3,7) 6 (18,8) 3,58 0,06 2014 m., nr. (%) 6 (22,2) 2 (6,3) 2,0 0,157 2015 m., nr. (%) 4 (14,8) 5 (15,6) 0,11 0,74 2016 m., nr. (%) 4 (14,8) 5 (15,6) 0,11 0,74 2017 m., nr. (%) 6 (22,2) 4 (12,5) 0,4 0,53 18
UŽL lokalizacija Opinio kolito ir Krono ligos lokalizacija pacientams buvo vertinta pagal Paryžiaus klasifikaciją (atitinkamai 3 lentelė ir 4 lentelė). Sergantiems OK, dažniausia ligos lokalizacija buvo E4 (56%), o E3 lokalizacijosnebuvo nei vieno atvejo. Daugiausiai (41%) KL pacientų liga buvo lokalizuota L3 + L4, o nei vienas iš tirtųjų atvejų nebuvo L1 lokalizacijoje. Šie duomenys pavaizduoti grafikuose 3 ir 4 paveiksluose. E1, 8, 25% E4, 18, 56% E3, 0, 0% E2, 6, 19% 3 pav. Opinio kolito lokalizacija (pagal Paryžiaus klasifikaciją) L1, 0, 0% L2, 6, 23% L3+L4, 11, 42% L3, 9, 35% 4 pav. Krono ligos lokalizacija (pagal Paryžiaus klasifikaciją) 19
UŽL sunkumas ir pobūdis Vertinant OK sunkumą, buvo rasta, jog 28% tirtų pacientų bent kartą yra buvusi sunkaus aktyvumo liga (kuomet POKAI 65). Analizuojant KL pobūdį, daugiausiai atvejų, 46% serga uždegimine liga (B1), o nei vienam iš tirtų vaikų nėra buvę ir stenozuojančio, ir penetruojančio (B2B3) pobūdžio ligos. Šie duomenys pavaizduoti grafikuose 5 ir 6 paveiksluose. S1, 9, 28% S0, 23, 72% 5 pav. Opinio kolito sunkumas (pagal Paryžiaus klasifikaciją) p, 7, 26% B2B3, 0, 0% B3, 3, 11% B1, 12, 44% B2, 5, 19% 6 pav. Krono ligos pobūdis (pagal Paryžiaus klasifikaciją) UŽL aktyvumo palyginimas su uždegiminiais kraujo rodikliais Lyginant KL ir OK aktyvumo stadijas su uždegiminiais kraujo rodikliais buvo gauti rezultatai, jog KL sergantiems vaikams C reaktyvinis baltymas (CRB) tarp neaktyvios ligos (PKLAI mažiau nei 10 balų) ir lengvos ligos (PKLAI tarp 10 ir 30 balų) statistiškai reikšmingai skyrėsi. 20
Atitinkamai CRB 1.5 (3.75) mg/l ir CRB 11 (59) mg/l, o p < 0,0001. Taip pat skyrėsi ir CRB tarp lengvo ir vidutinio aktyvumo ligos (PKLAI daugiau nei 30 balų). Atitinkamai CRB 11 (59) mg/l ir CRB 47 (128,5) mg/l, p < 0,0001. Statistiškai reikšmingas skirtumas rastas OK sergantiems vaikams lyginant CRB kiekį kraujyje tarp lengvo aktyvumo ligos (POKAI tarp 10 ir 34 balų) CRB 1 (5) mg/l ir vidutinio aktyvumo ligos (POKAI tarp 35 ir 64 balų), CRB 13,5 (35) mg/l, p < 0,003. Kiti uždegiminiai rodikliai, kur buvo rastas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp KL sergančių vaikų yra trombocitų kiekis kraujyje ir leukocitų kiekis kraujyje. Trombocitų kiekį kraujyje lyginant remisijoje (336 (135) *10 9 /l) ir nedidelio aktyvumo ligoje (410 (132) *10 9 /l) gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, p < 0,003. Leukocitų kiekį kraujyje lyginant KL remisijoje (Leu 7,04 (3,41) *10 9 /l) ir nedidelio aktyvumo ligoje (Leu 9,36 (3,99) *10 9 /l) buvo gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, p < 0,005. Taip pat ir lengvo aktyvumo ligoje leukocitų kiekį kraujyje (Leu 9,36 (3,99) *10 9 /l) lyginant su kiekiu vidutinio aktyvumo ligoje (Leu 12 (14,04) *10 9 /l) gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, p < 0,008. Lyginant ENG su ligos aktyvumu nei KL, nei OK statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta. Trombocitų ir leukocitų kiekis kraujyje esant skirtingo aktyvumo OK taip pat nesiskyrė. Visi uždegiminių kraujo rodiklių statistiniai duomenys nurodyti 6 lentelėje. 6 lentelė. Vaikų UŽL uždegiminių kraujo rodiklių statistiniai duomenys, mediana (tarpkvartilinis nuotolis). Krono liga Opinis kolitas Aktyvumas* Remisija Lengvas Vidutinis Remisija Lengvas Vidutinis CRB 1,5 (3,75) 11 (59) 47 (128,5) 1 (1) 1 (5) 13,5 (35) Trombocitai 336 (135) 410 (132) 441,5 (143) 318 (79) 389,5 (234) 480 (174) ENG 11,5 (11) 17 (14) 28 (n.d.**) n.d. n.d. n.d. Leukocitai 7,04 (3,41) 9,36 (3,99) 12 (14,04) 5,75 (3,65) 7,04 (3,33) 9,38 (12,99) *Nebuvo pakankamai duomenų išnagrinėti sunkaus aktyvumo UŽL **n.d. nėra duomenų UŽL aktyvumo palyginimas su kepenų fermentų kiekiu kraujyje Atliktuose statistiniuose skaičiavimuose, tik vienas iš pasirinktų tyrimui kepenų fermentų skyrėsi esant skirtingam OK ir KL aktyvumui tai buvo gamaglutamiltransferazė (GGT). Pacientams sergantiems KL rastas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp GGT kiekio kraujyje ir ligos aktyvumo, kai liga neaktyvi (GGT 1 (5) U/l) ir kai liga vidutinio aktyvumo (GGT 11 (26) U/l), 21
p < 0,001. Taip pat, kai ligos forma yra lengvo aktyvumo (GGT 5 (10) U/l) ir vidutinio aktyvumo (GGT 11 (26) U/l), p <0,009. Pacientams sergantiems OK vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant GGT buvo tarp ligos lengvo ir vidutinio aktyvumo, atitinkamai GGT 0 (2) U/l ir GGT 7 (19) U/l, p < 0,02. Visi šie duomenys, ir rezultatai, kurie nebuvo statistiškai reikšmingi, nurodyti 7 lentelėje. 7 lentelė. Kepenų funkcijos kraujo rodiklių vaikams su diagnozuota UŽL statistiniai duomenys, mediana (tarpkvartilinis nuotolis). Krono liga Opinis kolitas Aktyvumas* Remisija Lengvas Vidutinis Remisija Lengvas Vidutinis AST 23 (11) 22,5 (13) 20 (23) 11,5 (n.d.**) 13 (13,8) 20 (53,7) ALT 13,5 (6) 13 (11) 8 (16) 9,5 (n.d.) 10 (6) 14 (128) GGT 1 (5) 5 (10) 11 (26) n.d. 0 (2) 7 (19) ŠF 186 (102) 174,5 (121) 97 (93) 79,5 (n.d.) 102 (65) 87,5 (144) *Nebuvo pakankamai duomenų išnagrinėti sunkaus aktyvumo UŽL **n.d. nėra duomenų UŽL aktyvumo palyginimas su anemijos rodikliais ir eozinofilija Nebuvo rasta statiškai reikšmingo skirtumo tarp ligos aktyvumo ir anemijos rodiklių (eritrocitų kiekio kraujyje, hemoglobino, hematokrito bei feritino). Taip pat lyginant ligos aktyvumo stadiją diagnozės nustatymo metu bei eozinofilų kiekį kraujyje nerasta statistiškai reikšmingo skirtumo. Visi rodikliai kartu su atitinkamu UŽL aktyvumu nurodyti 8 lentelėje. 8 lentelė. Vaikų UŽL anemijos kraujo rodiklių bei eozinofilijos statistiniai duomenys, mediana (tarpkvartilinis nuotolis). Krono liga Opinis kolitas Aktyvumas* Remisija Lengvas Vidutinis Remisija Lengvas Vidutinis Eritrocitai 4,48 (0,65) 4,52 (0,47) 4,6 (0,69) 4,46 (0,5) 4,42 (1,49) 4,1 (1,77) Hemoglobinas 119,5 (14) 121 (20) 132 (34) 112 (25) 115,5 (25) 109 (55) Hematokritas 36,9 (3,4) 36,7 (4,5) 38,7 (13,3) 34,5 (n.d) 34,4 (6,6) 34,8 (10,2) Feritinas n.d.** n.d. n.d. 115 (n.d) 36,6 (49,96) 5 (101,05) Eozinofilai 0,14 (0,17) 0,34 (0,21) 0,4 (0,19) n.d. 0,19 (0,05) 0,49 (0,13) *Nebuvo pakankamai duomenų išnagrinėti sunkaus aktyvumo UŽL **n.d. nėra duomenų 22
UŽL aktyvumo pasiskirstymas pagal lokalizaciją Ieškant, kokio stiprumo aktyvumas vyrauja skirtingose lokalizacijose diagnozės nustatymo metu, buvo rasta, jog vienintelis sunkaus aktyvumo OK atvejis buvo E4 lokalizacijoje. Ten taip pat rasta lengvo aktyvumo liga 7 pacientams ir po 5 vidutinio aktyvumo ir remisijos atvejus. Mažiausiai tik po 1 remisijos ir vidutinio aktyvumo atvejį rasta E2 srityje. Visų duomenų pasiskirstymas matomas 7 paveiksle. Vertinant KL sergančių vaikų duomenis nebuvo nei vieno paciento su sunkaus aktyvumo liga, o daugiausiai 6 lengvo aktyvumo atvejai rasti L3 lokalizacijoje. Iš viso buvo 6 pacientai remisijoje vienas su L2 lokalizacijos liga, 2 su L3, bei 3 L3L4 lokalizacijoje. Visus duomenis galima matyti 8 paveiksle. 8 7 7 6 5 4 3 2 1 0 2 3 5 4 3 1 1 0 0 0 0 0 0 E1 E2 E3 E4 5 1 Remisija Lengvas aktyvumas Vidutinis aktyvumas Sunkus aktyvumas 7 pav. Opinio kolito aktyvumo pasiskirstymas pagal ligos lokalizaciją (pagal Paryžiaus klasifikaciją) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 6 5 4 4 3 2 2 1 0 0 L1 L2 L3 L3+L4 Remisija Lengvas aktyvumas Vidutinis aktyvumas Sunkus aktyvumas 23
8 pav. Krono ligos aktyvumo pasiskirstymas pagal ligos lokalizaciją (pagal Paryžiaus klasifikaciją) KL aktyvumas pagal ligos pobūdį B1 pobūdyje buvo daugiausiai visų KL aktyvumų atvejų 2 remisijos, 7 lengvos ir 4 vidutinio aktyvumo ligos. Perianalinėje ligos formoje (p) 2 pacientai ligos diagnozavimo metu turėjo vidutinio aktyvumo ligą, 4 lengvo, o 1 pacientas buvo remisijoje. B2 ir B3 formose nebuvo nei vieno vidutinio, atitinkamai 3 ir 2 lengvo ligos aktyvumo atvejo ir 2 vaikai su B2 bei 1 su B3 pobūdžio KL diagnozuoti remisijos metu (9 pav.). 8 7 7 6 5 4 3 2 1 0 4 4 3 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0 B1 B2 B3 B2B3 p Remisija Lengvas aktyvumas Vidutinis aktyvumas Sunkus aktyvumas 2 9 pav. Krono ligos aktyvumo pasiskirstymas pagal ligos pobūdį (pagal Paryžiaus klasifikaciją) 24
5. REZULTATŲ APTARIMAS Lietuvoje nėra atlikta daug tyrimų apie vaikų UŽL paplitimą ir nėra visuotinio OK ir KL registro, todėl aptarti sergamumo situaciją sudėtinga. VU vaikų ligoninės duomenimis 2001 2013 metais daugiau vaikų sirgo opiniu kolitu nei Krono liga. OK dažniau sirgo mergaitės, o KL berniukai. Naujai diagnozuotų atvejų skaičius visais metais išliko panašus - iki 9 KL atvejų ir iki 20 OK atvejų per metus. LSMUL KK Vaikų ligų skyriuje 2000 2008 metais OK ir KL diagnozuota 26 vaikams (atitinkamai 17 ir 9), o 2008 2015 metais 50 vaikų (atitinkamai 31 ir 19) [5, 41, 42]. Šio tyrimo laikotarpyje, nuo 2011 iki 2017 metų, tendencija išlieka panaši UŽL diagnozuotos 59 vaikams, iš kurių OK 32, o KL 27 vaikams. Tuo tarpu Europoje Eurokids registre, kuriame buvo atliktas tyrimas su 1160 naujai diagnozuotų vaikų UŽL atvejais iš 44 ligoninių 18 šalių, ligų paplitimas buvo beveik vienodas 578 OK atvejų, 582 KL atvejų. KL 80% pacientų liga buvo diagnozuota A1b amžiaus grupėje, dažniausia (71%) lokalizacija buvo L2, 95% liga buvo B1 pobūdžio, o OK 69% vaikų buvo E4 lokalizacijoje pagal Paryžiaus klasifikaciją [36]. Šiame tyrime taip pat daugiausiai vaikų liga diagnozuota buvo A1b amžiaus grupėje (20 KL ir 20 OK atvejų), tačiau dažniausia KL lokalizacija buvo L3 + L4, o pobūdis taip pat B1. Lyginant OK atvejus šiame tyrime ir Eurokids registro tyrime dažniausia lokalizacija sutapo abiejuose buvo E4. Literatūros duomenų apie KL ir OK aktyvumo ryšį su kraujo tyrimų rodikliais taip pat nėra daug. Mack, Langton ir kiti atliko tyrimą iš 526 vaikų, sergančių UŽL, vertindami jų hemoglobino kiekį ir trombocitų kiekį kraujyje bei ENG diagnozės nustatymo metu, ir tuo pat metu įvertino ligos aktyvumą. Visi šie rodikliai buvo normos ribose 21% KL ir 54% OK lengva forma sirgusių pacientų. Palyginimui vidutine ir sunkia KL bei OK sirgusių vaikų visi rodikliai normos ribose atitinkamai buvo 3,8% ir 4,3% pacientų. Rodiklis, kuris dažniausiai buvo padidėjęs ENG. Iš viso 26% vaikų turėjo normalų ENG, įskaitant 18% iš jų, kuriems buvo nustatyta vidutinė ar sunki ligos forma. Hemoglobino kiekis buvo normalus 32%, trombocitai 50% tirtųjų. Nebuvo nustatyta aiški asociacija tarp KL lokalizacijos ir ligos aktyvumo bei laboratorinių tyrimų pakitimo. Mūsų tyrime, pacientų sergančių KL trombocitų kiekį kraujyje lyginant remisijoje (336 (135) *10 9 /l) ir nedidelio aktyvumo ligoje (410 (132) *10 9 /l) gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, p < 0,003, o lyginant ENG ir hemoglobiną statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo rasta. Tačiau Mack, Langton ir kitų tyrime OK pacientams rasta koreliacija tarp ligos aktyvumo ir VT uždegimo išplitimo ir pakitusių laboratorinių tyrimų kiekio [37]. Tuo tarpu dabar atliktame tyrime nebuvo rasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp OK pacientų laboratorinių tyrimų rezultatų bei ligos aktyvumo. 25
Suaugusiems UŽL pacientams randamas stiprus nesutapimas tarp simptomų ir uždegiminių kraujo pakitimų, tačiau tyrimuose atliktuose su pediatrinių UŽL pacientų duomenimis yra įvairių nuomonių. Hoekman, Diederen ir kiti tyrė pagal spklai ir PUKAI apskaičiuotą ligos aktyvumo indeksą ir CRB koreliaciją. Tačiau buvo rasta tik silpna koreliacija tarp CRB kiekio kraujyje ir spklai balo (rs = 0.28; 95 % CI 0.05 0.46; p = 0.012), o tarp CRB kiekio kraujyje ir PUKAI balo koreliacijos nebuvo (rs = 0.01; 95 % CI 0.34 0.29; p = 0.961) [38].Turkijoje atliktame tyrime su UŽL sergančiais vaikais, nebuvo rasto statistiškai reikšmingo skirtumo nei OK, nei KL aktyvumą lyginant su ENG, CRB, leukocitų kiekiu kraujyje, trombocitais [15]. Alper, Zhang ir kitų atliktame tyrime, kuriame jie siekė išnagrinėti koreliaciją tarp ENG bei CRB kiekio kraujyje ir UŽL aktyvumo buvo ištirti 135 vaikai, kuriems buvo diagnozuota UŽL arba jie buvo apsilankę stacionare dėl paūmėjimo ar profilaktiškai. Diagnozės metu 28% KL pacientų ir 42% OK pacientų buvo rastas normalus ENG ir CRB kiekis kraujyje. Galiausiai abu rodikliai buvo nustatyti kaip nereikšmingi ir nesisiejantys su UŽL aktyvumu [40]. Tuo tarpu šiame tyrime CRB kiekis kraujyje nustatytas kaip turintis statistinę reikšmę lyginant jį su UŽL aktyvumu. KL sergantiems vaikams CRB tarp neaktyvios ligos ir lengvos ligos statistiškai reikšmingai skyrėsi. Atitinkamai CRB 1.5 (3.75) mg/l ir CRB 11 (59) mg/l, o p < 0,0001. Taip pat skyrėsi ir CRB tarp lengvo ir vidutinio aktyvumo ligos. Atitinkamai CRB 11 (59) mg/l ir CRB 47 (128,5) mg/l, p < 0,0001. Taip pat statistiškai reikšmingas skirtumas rastas OK sergantiems vaikams lyginant CRB kiekį kraujyje tarp lengvo aktyvumo ligos CRB 1 (5) mg/l ir vidutinio aktyvumo ligos, CRB 13,5 (35) mg/l, p < 0,003. Tyrime atliktame su 1176 suaugusių UŽL pacientų galima rasti duomenų, jog 22,2% OK ir 12,2% KL pacientų buvo rasta atsitiktinė eozinofilija, o 3,4% OK ir 0,7% KL eozinofilija kartodavosi nuolatos. Pradėjus nagrinėti OK pacientus su nuolatine eozinofilija, atrasta, jog tai buvo daugiausiai vyrai, kuriems dažniau atliktos subtotalinės kolektomijos ir 37,5% iš jų taip pat sirgo pirminiu sklerozuojančiu cholangitu [39]. Mūsų atliktame tyrime eozinofilijos skirtumai tiek OK, tiek KL įvairuose aktyvumuose nebuvo statistiškai reikšmingi. 26
IŠVADOS 1. Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant vaikų UŽL aktyvumo formas ir CRB kiekį kraujyje: Krono ligos remisijoje CRB 1,5 (3,75) mg/l, esant lengvai ligai 11 (59) mg/l, o sunkiai 47 (128,5) mg/l, (p < 0,0001), nedidelio aktyvumo opinio kolito CRB 1 (5) mg/l, o vidutinio aktyvumo 13,5 (35) mg/l, (p <0,003). 2. Nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo lyginant anemijos rodiklius eritrocitų bei hemoglobino kiekį kraujyje, hematokritą bei feritiną, su vaikų UŽL aktyvumu diagnozės nustatymo metu. 3. Lyginant kepenų funkcinius rodiklius, tik GGT kiekis kraujyje statistiškai reikšmingai skyrėsi esant skirtingam vaikų UŽL aktyvumui, tačiau vis tiek atitiko normos rodiklius: Krono ligos remisijoje 1 (5) U/l, esant nedideliam aktyvumui 5 (10) U/l, o vidutiniam aktyvumui 11 (26) U/l (p < 0,001); Esant opinio kolito nedideliam aktyvumui 0 (2) U/l, o vidutiniam 7 (19) U/l (p < 0,02). 4. Vaikų Krono ligos ir opinio kolito aktyvumas statistiškai neturi reikšmės eozinofilų kiekiui kraujyje, bet trombocitų kiekis Krono ligos remisijoje ir esant nedideliam ligos aktyvumui statistiškai reikšmingai skyrėsi atitinkamai 336 (135) *10 9 /l ir 410 (132) *10 9 /l (p < 0,003), o leukocitų kiekis statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp Krono ligos remisijos, lengvo ir vidutinio aktyvumo grupių, atitinkamai 7,04 (3,41) *10 9 /l, 9,36 (3,99) *10 9 /l ir 12 (14,04) *10 9 /l (p < 0,005). 27
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS CRB padidėjimas kartu su uždegiminėms žarnų ligoms būdingais simptomais, paneigus infekcijas, padeda greičiau įtarti ir diagnozuoti Krono ligą ar opinį kolitą vaikams. Šį rodiklį rutiniškai rekomenduotume atlikti kartu su bendru kraujo tyrimu, kuomet įtariama uždegiminė žarnyno liga vaikams. 28
LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Shanahan F. Inflammatory bowel disease: immunodiagnostics, immunotherapeutics, and ecotherapeutics. Gastroenterology 2001;120:622-635. 2. Okou DT, Kugathasan S. Role of genetics in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2014;20(10):1878-84. 3. Zhang YZ, Li YY.Inflammatory bowel disease: pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014;20(1):91-9. 4. Henderson P, Wilson DC. The rising incidence of paediatric onset inflammatory bowel disease. Arch Dis Child 2012;97:585-586. 5. Gitana Pranculienė, Rūta Kučinskienė, Liutauras Labanauskas, ir kt. Vaikų, sirgusių opiniu kolitu ir Krono liga, ligos istorijų retrospektyvioji analizė. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2009;13(10). 6. Hanauer, S. B. Inflammatory bowel disease: Epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis, 2006;12: S3 S9. 7. Danese S, Fiocchi C. Etiopathogenesis of inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2006; 12:4807 4812. 8. Kugathasan S, Fiocchi C. Progress in basic inflammatory bowel disease research. Semin Pediatr Surg. 2007;16:146 153. 9. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2002;347:417 429. 10. Banez G A, Cunningham C, Roberts M. Recurrent abdominal pain, inflammatory bowel disease and rumination disorder/cyclic vomiting. Handbook of pediatric psychology, 2003; 462 478 11. Bernstein C, Eliakim A, et al. Inflammatory Bowel Disease. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2015. 12. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature, 2007;448:427-434. 13. Benchimol, Eric I., Fortinsky et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: A systematic review of international trends. Inflammatory Bowel Diseases, 2011;17(1):423 439. 14. Cakir M, Unal F, Dinler G. Inflammatory bowel disease in Turkish children, World J Pediatr 2015;11(4):331-337 15. Kugathasan S, Judd RH, Hoffmann RG et al. Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in Wisconsin: a statewide populationbased study. J Pediatr. 2003;143(4):525 531. 29
16. De Matos V, Russo PA, Cohen AB et al.frequency and clinical correlations of granulomas in children with Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(4):392 398. 17. Sawczenko A, Sandhu BK. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child. 2003;88(11):995 1000. 18. Mamula P, Telega GW, Markowitz JE, et al. Inflammatory bowel disease in children 5 years of age and younger. Am J Gastroenterol. 2002;97(8):2005 2010. 19. Griffiths AM. Specificities of inflammatory bowel disease in childhood. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(3):509 523. 20. Rosen MJ, Dhawan A, Saeed SA. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. JAMA pediatrics. 2015; 169(11):1053-1060. 21. Mack DR, Langton C et al. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Pediatrics. 2007; 119(6):1113-9. 22. Henderson P, Anderson NH, Wilson DC. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014; 109(5):637 645. 23. Müller, Katalin E.; Lakatos, Péter L., et al. Incidence, Paris Classification, and Followup in a Nationwide Incident Cohort of Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2013; 57(5):576-582. 24. Pusateri AJ, Kim SC, Dotson JL et al. Incidence, Pattern, and etiology of elevated Liver enzymes in pediatric inflammatory bowel disease. JPGN 2015;60: 592-597. 25. Mendes FD, Levy C, Enders FB et al. Abnormal hepatic biochemistries in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2007; 102;344-50. 26. Gizard E, Ford AC, Bronowicki JP et al. Systematic review: the epidemiology of the hepatobiliary manifestations in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40:3-15. 27. Turner D, Travis SP, Griffiths AM et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN.Am J Gastroenterol. 2011; 106(4):574-88. 28. Turner D, Griffiths AM. Acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2011; 17(1):440-9 29. Watson S, Pensabene L, Mitchell P, et al. Outcomes and adverse events in children and young adults undergoing tacrolimus therapy for steroid-refractory colitis. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1):22 29 30
30. Turner D, Levine A, Escher JC et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 55(3):340-61. 31. Dotson JL, Crandall WV, Zhang P, et al. Feasibility and Validity of the Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index in Routine Clinical Practice. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015;60(2):200-204. 32. Pels LPM, Van de Vijver E, Waalkens JH et al. Slow hematological recovery in children with IBD-associated anemia in cases of Expectant Management. JPGN 2010;51:708-713. 33. Wells CW, Lewis S, Barton JR, et al. Effects of changes in hemoglobin level on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:123-30. 34. Goodhand JR, Kamperidis N, Rao A, et al. Prevalence and management of anemia in children, adolescents, and adults with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:513-9 35. Gasche C, Berstad A, Befrits R, et al. Guidelides on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545-53 36. De Bie CI, Paerregaard A et al. Disease phenotype at diagnosis in pediatric Crohn's disease: 5-year analyses of the EUROKIDS Registry.Inflamm Bowel Dis. 2013; 19(2):378-85. 37. Mack DR, Langton C et al. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Pediatrics. 2007;119(6):1113-9. 38. Hoekman DR, Diederen K, Koot BGP et al. Relationship of clinical symptoms with biomarkers of inflammation in pediatric inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr. 2016; 175(10): 1335 1342. 39. Barrie A, Mourabet ME, Weyant K, et al. Recurrent blood eosinophilia in ulcerative colitis is associated with severe disease and primary sclerosing cholangitis. Digestive diseases and sciences. 2013; 58(1):222-228. 40. Alper A, Zhang L, Pashankar DS et al. Correlation of Erythrocyte Sedimentation Rate and C - reactive protein With Pediatric Inflammatory Bowel Disease Activity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65(2):e25-e27. 41. Vaidotas Urbonas, Lina Petronytė. Vaikų uždegiminių žarnyno ligų paplitimas ir ypatumai. Medicinos teorija ir praktika 2014;20(2):185 189. 42. Kristina Samoškienė Vaikų uždegiminių žarnyno ligų retrospektyvi analizė po vienų metų nuo diagnozės nustatymo. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas 2016. 43. Mantzaris GJ. Thiopurines and Methotrexate Use in IBD Patients in a Biologic Era. Curr Treat Options Gastroenterol 2017; 15(1):84-104. 31
44. Bjornsson ES, Jiezhun G et al. Azathioprine and 6-Mercaptopurine Induced Liver Injury: Clinical Features and Outcomes. J Clin Gastroenterol 2017; 51(1):63-69. 45. Shahshahani M, Azizahari S et al. Hepatotoxicity and liver enzyme alteration in patients with immunobullous diseases receiving immunosuppressive therapy. J Dermatol 2011; 38(12):1153-7. 32
PRIEDAI 1 priedas. POKAI skalė Simptomas Pilvo skausmas Rektalinis kraujavimas Išmatų konsistencija Pasituštinimai per 24 val. Naktiniai pasituštinimai (bet koks epizodas, paskatinęs atsikelti) Veiklos sutrikdymas Taškų kiekis Skausmo nėra 0 Skausmas gali būti ignoruotas 5 Skausmas nepakeliamas 10 Nėra 0 Nedidelis kiekis, mažiau nei 50% išmatų 10 Nedidelis kiekis beveik kiekvieno pasituštinimo metu 20 Didelis kiekis (50% ar daugiau išmatų kiekio) 30 Formuotos 0 Dalinai formuotos 5 Visiškai neformuotos 10 0 2 kartai 0 3 5 kartai 5 6 8 kartai 10 >8 kartai - 15 Nebuvo 0 Buvo 5 Simptomai netrukdė atlikti kasdienės veiklos 0 Simptomai kartais trukdė atlikti kasdienę veiklą 5 Simptomai dažniausiai trukdė atlikti kasdienę veiklą 10 2 priedas. PKLAI skalė Simptomas Pilvo skausmas Paciento funkcionalumas, bendra savijauta Svoris Išmatos (per dieną) Ištyrimas Pilvas Rektaliniai pažeidimai Taškų kiekis Neskauda - 0 Lengvas skausmas; Netrukdo kasdienei veiklai 5 Vidutinis/sunkus skausmas; kasdien, ilgai trunkantis 10 Jaučiasi gerai, nėra veiklos apribojimų 0 Jaučiasi prastai, sunku išlaikyti užimtumą būdingą pagal amžių 5 Jaučiasi labai prastai, dažnai veikla apribojama 10 0 1 skystos išmatos, be kraujo - 0 Iki 2 pusiau suformuotų su mažai kraujo arba 2 5 visiškai skystos - 5 Daug kraujo, > 6 skystų išmatų arba naktinis viduriavimas 10 Neskausmingas - 0 Jautrus palpuojant 5 Skausmingas palpuojant 10 Simptomų neišsako 0 Iki 2 besimptomių fistulių 5 Aktyvios fistulės ar abscesai 10 Svorio padidėjimas arba savanoriškas svorio metimas 0 Svoris stabilus, svorio kritimas 1-9% - 5 Svorio praradimas >10% - 10 33