LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS VIDAUS LIGŲ KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS VIDAUS LIGŲ KLINIKA Kęstutis Litvinas 6 kursas, 9 grupė ŪMINIO IR LĖTINIO PAŪMĖJUSIO KONSERVATYVIAI GYDYTO PANKREATITO EIGOS, KLINIKINIŲ SKALIŲ IR LABORATORINIŲ TYRIMŲ KORELIACIOS Magistro baigiamasis darbas (Vientisųjų studijų programa- medicina) Darbo vadovas: prof. habil. dr. A.Naudžiūnas Kaunas 2019 1

TURINYS 1.TITULINIS LAPAS... 1 2.TURINYS... 2 3. SANTRAUKA... 3 4. SUMMARY... 4 5. PADĖKA... 5 6. INTERESŲ KONFLIKTAS... 5 7. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5 8. SANTRUMPOS... 6 9. SĄVOKOS... 7 10. ĮVADAS... 8 11. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 9 12. LITERATŪROS APŽVALGA... 10 12.1 Ūminio pankreatito patogenezė, pagrindinės priežastys ir ligos paplitimas... 10 12.1.1 Ūminio pankreatito klinikinės eigos ir laboratorinių tyrimų vertinimo galimybės... 11 12.1.2 Ūminio pankreatito klinikinių skalių panaudojimas... 12 12.2 Lėtinio pankreatito etiologija ir klinikinės eigos ypatumai... 13 12.2.1 Lėtinio pankreatito paūmėjimas- skausmas ir jo valdymas... 14 13. TYRIMO METODIKA... 16 13.1 Tyrimo planavimas, objektas, tiriamųjų atranka... 16 13.2 Tyrimo metodai, duomenų analizė... 16 14. REZULTATAI... 18 14.1 Ūmus pankreatitas... 18 14.1.1 HAPS klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos... 19 14.1.2 BISAP klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos... 20 14.2 Lėtinis paūmėjęs pankreatitas... 21 14.2.1 HAPS klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos... 21 14.2.2 BISAP klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos... 21 15. REZULTATŲ APTARIMAS... 22 15.1 Ūmus pankreatitas... 22 15.2 Lėtinis paūmėjęs pankreatitas... 24 16. IŠVADOS... 25 17. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 26 18. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 27 2

3. SANTRAUKA Autorius: Kęstutis Litvinas Darbo pavadinimas: Ūminio ir lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito eigos, klinikinių skalių ir laboratorinių tyrimų koreliacijos. Darbo tikslas: Nustatyti ūminio ir lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito eigos, klinikinių skalių ryšį su laboratoriniais tyrimais. Darbo uždaviniai: 1. Išsiaiškinti ryšį tarp ūmaus konservatyviai gydyto pankreatito sunkumo laipsnio ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. 2. Išsiaiškinti ryšį tarp ūmaus konservatyviai gydyto pankreatito HAPS, BISAP skalės balų ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. 3. Išsiaiškinti ryšį tarp lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito HAPS, BISAP skalės balų ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. Metodai ir tyrimo dalyviai: Retrospektyvinis 2018 m. Kauno klinikinės ligoninės vidaus ligų ir vidaus ligų diagnostikos skyriaus ūminiu ir lėtiniu paūmėjusiu pankreatitu konservatyviai gydytų pacientų ligos istorijų tyrimas. Tyrimui atrinkti 49 pacientai stacionarizuoti dėl ūminio ir 75 dėl lėtinio paūmėjusio pankreatito. Duomenų apdorojimas vyko su Microsoft Excell, statistinių duomenų analizės paketu,,ibm SPSS Statistics 25.0. Tyrimo rezultatai: Pagal atnaujintą Atlantos klasifikaciją ūminio pankreatito sunkumo laipsniai pasiskirstė taip: lengvas- 28 atvejai, vidutinio sunkumo- 20 atvejų, sunkus- 1 atvejis. Ūminio pankreatito HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 17 (34,69 %) tiriamųjų, o 1 balą- 32 (65,31%). BISAP skalės balai pasiskirstė taip: 0 gavo 22 tiriamieji (44,9 %), 1 balą-20 (40,82 %), 2 balus- 4 (8,16 %), 3 balus- 3 (6,12 %). Stebima statistiškai reikšminga vidutinė priklausomybė tarp BISAP balų ir pankreatito sunkumo laipsnio (rs= 0,32, p=0,028). Lėtinio paūmėjusio pankreatito HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 38 ( 50,67 %) tiriamųjų, 1 balą- 36 (48 %), o 2 balus- 1 tiriamasis (1,33 %). BISAP skalės balai pasiskirstė taip: 0 gavo 38 tiriamieji (50,67 %), 1 balą-36 (48 %), 2 balus-1 (1,33 %). Išvados: Statistiškai reikšmingi ryšiai tarp alfa amilazės, CRB, leukocitų kiekio kraujyje ir ūmaus pankreatito sunkumo laipsnio nenustatyta. Ūminio konservatyviai gydyto pankreatito atveju statistiškai reikšmingi ryšiai tarp HAPS balų ir CRB, leukocitų kiekio, amilazės kiekio bei BISAP balų ir CRB nenustatyti. Nustatytas statistiškai reikšmingas silpnas ryšys tarp BISAP balų ir amilazės; leukocitų kiekio (p=0,04 ; p=0,03). Lėtinio paūmėjusio pankreatito atveju statistiškai reikšmingo ryšio tarp HAPS balų, BISAP balų ir CRB, leukocitų kiekio, amilazės kiekio nenustatyta. 3

4. SUMMARY Author: Kęstutis Litvinas Title: Conservatively treated acute and exacerbation of chronic pancreatitis correlations between course, scoring systems and laboratory tests. Aim: To determine correlations of conservatively treated acute and exacerbation of chronic pancreatitis between course, scoring systems and laboratory tests. Objectives: 1. Find out relation between conservatively treated acute pancreatitis severity degrees and laboratory tests (amylase, CRP, leucocytes) results. 2. Find out relation between conservatively treated acute pancreatitis HAPS, BISAP scores and laboratory tests (amylase, CRP, leucocytes) results. 3. Find out relation between conservatively treated exacerbation of chronic pancreatitis HAPS, BISAP scores and laboratory tests (amylase, CRP, leucocytes) results. Methodology and research participants: We retrospectively reviewed the case records of 2018 in the Department of Internal medicine and Internal diagnostic medicine, Kaunas klinikinė ligoninė. 49 patients were with the acute pancreatitis diagnosis and 75 patients with the exacerbation of chronic pancreatitis diagnosis. For data analysis IBM SPSS Statistics 25.0 and Microsoft Excell were used. Research results: Acute pancreatitis severity degrees (revised Atlanta classification): mild 28 cases, moderate- 20 cases, severe-1 case. HAPS scores for acute pancreatitis distributed as follows: 0 point 17 patients (34,69 %), 1 point-32 patients (65,31%). BISAP scores: 0 points- 22 (44,9 %), 1 point- 20 (40,82%), 2 points- 4 (8,16%), 3 points- 3 (6,12%). There was statistically significant moderate correlation between BISAP scores and acute pancreatitis severity degree (rs=0,32, p=0,028). HAPS scores for exacerbation of chronic pancreatitis distributed as follows: 0 point- 38 patients (50,67 %), 1 point-36 (48%), 2 points-1 (1,33%). BISAP scores: 0 points- 38 (50,67 %), 1 point- 36 (48%), 2 points- 1 (1,33%). Conclusions: 1) No statistically significant correlations between amylase,crp, leucocytes and acute pancreatitis severity degree was found. 2) No statistically significant correlations between acute pancreatitis HAPS scores and CRP, leucocytes, amylase and BISAP scores with CRP was found. Determined statistically significant weak relation between BISAP scores and amylase; leucocytes of acute pancreatitis (p=0,04; p=0,03). 3) No statistically significant relations between exacerbation of chronic pancreatitis and HAPS, BISAP scores and CRP, leucocytes, amylase levels were found. 4

5. PADĖKA Noriu nuoširdžiai padėkoti už pagalbą ruošiant šį darbą savo magistrinio darbo vadovui prof. habil. dr. Albinui Naudžiūnui. 6. INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. 7. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Išduotas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas (2017-12-01): Nr. BEC- MF-112. 5

8. SANTRUMPOS ERCP- endoskopinė retrogradinė cholangio pankreatografija PRSS1- serino proteazė 1( angl. serine protease 1) CFTR- cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatorius (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ) SPINK1- serino peptidazės inhibitorius, Kazal tipas 1 (angl. serine peptidase inhibitor, Kazal type 1) 100 000 gyv.- šimtas tūkstančių gyventojų 48 val.- keturiasdešimt aštuonios valandos CRB- C reaktyvus baltymas dl- decilitrai mm/h- milimetrai per valandą IL-6 interleukinas 6 HAPS- (angl. harmless acute pancreatitis score) mikromol/l- mikromoliai litre BISAP- (angl. bedside index of severity in acute pancreatitis) α amilazė- alfa amilazė 6

9. SĄVOKOS Epigastrio sritis- pilvo vidurinis viršutinis kvadrantas tarp bambos ir krūtinkaulio kardinės ataugos. Kohortinis tyrimas- analitinis, epidemiologinis stebėjimo tyrimas, kai atliekant stebima sveikų žmonių grupė sudaryta iš rizikos veiksnio veikiamų bei neveikiamų asmenų. Koreliacija- priklausomybė, ryšys tarp dviejų ir daugiau kiekybinių ar kokybinių duomenų. Laisvieji radikalai- nestabilios molekulės, atakuojančios kitas molekules ir prisijungiančios elektroną. Metaanalizė- kiekybinis metodas leidžiantis sujungti nepriklausomų studijų rezultatus ir daryti bendras santraukas, išvadas. Oksidacinis stresas- ryškus biocheminės pusiausvyros sutrikimas, kuomet padidėja laisvųjų radikalų gamyba arba sutrinka jų neutralizacija ir dėl to vyksta ląstelių, audinių pažeidimas. Peripankreatinis- esantis aplinkui kasos audinį. Pseudocista- neepitelizuotos sienelės apribotas darinys viduje sukaupęs kasos sultis, kraują, nekrotines mases. Randomizuotas- atsitiktinės imties. 7

10. ĮVADAS Ūminis ir lėtinis pankreatitas- diagnozės vis dažniau pasitaikančios klinikinėje praktikoje. Sergamumas pasauliniu mastu auga [1]. Lietuvoje pagal turimus duomenis sergamumas ūminiu pankreatitu yra 113 atvejų 100 tūkst. gyventojų per metus [2]. Tuo tarpu lėtiniu pankreatitu sergamumas Lietuvoje yra manoma panašus į Vokietijos- 7 atvejai, o pasaulyje 5-12 atvejų 100 tūkst. gyv. per metus [3]. Apie lėtinio paūmėjimo epizodus nei pasaulyje, nei Lietuvoje konkrečios statistikos nėra. Ligoms įvertinti pasitelkiami paciento subjektyvūs nusiskundimai, laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai. Pasaulyje tapo svarbu ne tik šias ligas diagnozuoti, bet ir nuo pat pirmų dienų bandyti objektyviai nuspėti ligos eigą ir prognozę. Vienas bendras susitarimas buvo nuspręstas- dėl ūminio pankreatito sunkumo laipsnių (2012 m. modifikuota Atlantos klasifikacija) [4]. Dėl prognozės vis dar nėra vieningo vertinimo ir lieka daugybė pasirinkimų. Iš pradžių bandyta klinikinėje praktikoje taikyti pavienius laboratorinius tyrimus. CRB pasirodė kaip neblogas indikatorius spręsti apie ligos sunkumą, tuo tarpu didėjanti alfa amilazė nekoreliavo su ligos sunkumu [5,6]. Kitas bandymas buvo pavienius rodiklius jungti į klinikines skales. Vienos jų išsamesnės, kitos trumpos, skirtos greitai (kelių dienų eigoje) įvertinti ligos sunkumą. Viena tokių- HAPS skalė, kuri ne vienam mokslininkui pasiteisino [7,8,9]. Tais pačiais metais mirštamumui vertinti buvo sukurta BISAP skalė, kuri irgi keliuose tyrimuose parodė gerus rezultatus vertinant eigą [2,10,11]. Be šių buvo sukurta gerokai daugiau ir nuodugniau vertinančių skalių, kurios šiame darbe nebus aptarinėjamos. Viena yra žinoma- pankreatito eiga turi būti vertinama norint patikimai nuspėti paciento būklės sunkumą ir imtis atitinkamų priemonių gydymo procese, tačiau dar prireiks ne vienų metų, kol pasaulyje susiformuos vieninga nuomonė. Šiuo baigiamuoju magistriniu darbu siekiama panagrinėti ūminio ir lėtinio paūmėjusio pankreatito ryšius tarp ligos sunkumo laipsnio, prognostinių skalių (HAPS ir BISAP) ir laboratorinių tyrimų ( CRB, alfa amilazės, leukocitų kiekio kraujyje). Pasirinktos būtent šios skalės ir laboratoriniai rodikliai, nes tai galima nesunkiai pritaikyti ir greitai įsivertinti kasdienėje gydytojo praktikoje. 8

11. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Tikslas: Nustatyti ūminio ir lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito eigos, klinikinių skalių (HAPS, BISAP) ryšį su laboratoriniais tyrimais. Uždaviniai: 1. Išsiaiškinti ryšį tarp ūmaus konservatyviai gydyto pankreatito sunkumo laipsnio ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. 2. Išsiaiškinti ryšį tarp ūmaus konservatyviai gydyto pankreatito HAPS, BISAP skalės balų ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. 3. Išsiaiškinti ryšį tarp lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito HAPS, BISAP skalės balų ir laboratorinių tyrimų (alfa amilazės, CRB, leukocitų skaičiaus) rezultatų. 9

12. LITERATŪROS APŽVALGA 12.1 Ūminio pankreatito patogenezė, pagrindinės priežastys ir ligos paplitimas Ūmus pankreatitas liga, kurios metu pasireiškia uždegiminis procesas kasos audinyje, o esminiai šios ligos bruožai- skausmas pilvo srityje ir padidėję kasos fermentai kraujyje [12]. Viena iš galimų priežasčių- tulžies akmenų migracija iš tulžies pūslės į bendrą tulžies lataką, kur esant siauresniam spindžiui užstringa ir kasos sekretuojamas fermentų turinys kaupiasi kasos latake sukeldamas ūmų uždegimą [13]. Antra priežastis skatinanti šios ligos atsiradimą- alkoholio vartojimas. Jis turi tiek toksinį, tiek metabolinį efektą. Galima kasos latako obstrukcija, ankstyva fermentų (sekretino, cholecistokinino) aktyvacija, suprastėjusi kasos audinio kraujotaka. Laisvieji radikalai atsirandantys metabolizuojant etanolį gali sukelti oksidacinį stresą, kuris pažeidžia kasą [13]. Tiek tulžies pūslės akmenys, tiek alkoholis didina spaudimą latake, susikaupęs fermentų kiekis skatina riebalų nekrozę, o ji pritraukia neutrofilus (ląstelės gamina citokinus, sukeliančius intersticinę edemą), mažina kraujo pritekėjimą į kasos audinį ir sukelia kasos acinarinių ląstelių pažaidą [14]. Kaip pagrindiniai etiologiniai faktoriai išskiriami: Tulžies pūslės akmenys Alkoholis Hipertrigliceridemija Po ERCP procedūros išsivystęs ūmus pankreatitas Genetiniai (PRSS1, CFTR, SPINK1 genų mutacijos) Medikamentai [12]. Ši liga pakankamai dažnai sutinkama klinikinėje praktikoje. Europoje stebima tendencija didėti ūminio pankreatito sergamumui. Iš 20 studijų (šiaurės, vakarų ir pietų Europos) paaiškėjo, kad nuo 1970 m. ligos pasireiškimas minėtuose regionuose vis didėjantis (vidutiniškai 3-4 proc.). Pagrindinė priežastis pietų regione- tulžies puslės akmenligė, o rytų (tuo pačiu ir Lietuvos) alkoholis [1]. Dambrausko ir jo kolegų parašytame straipsnyje, kuris įėjo į Stephens E. Roberts apžvalgą, ūminio pankreatito pagrindinis etiologinis veiksnys buvo alkoholis (42,6 %), o tulžies akmenligė (25 %) [15]. Amerikoje atlikta sergamumo analizė 2001-2014 metų. Paaiškėjo jog sergamumas išaugo nuo 65,38 iki 81,88/100000 gyv. per metus, tačiau mirštamumas sumažėjo (nuo 1,68 iki 0,69 %) [16]. Sergamumas Lietuvoje siekia apie 113 iš 100 000 gyv. per metus [17]. 10

12.1.1 Ūminio pankreatito klinikinės eigos ir laboratorinių tyrimų vertinimo galimybės Šiuo metu naudojama vertinimo sistema objektyvizuojant ūminio pankreatito eigą yra atnaujinta 2012 m. Atlantos ūminio pankreatito sunkumo klasifikacija, kuri buvo sudaryta remiantis šiais kriterijais- vietinės komplikacijos, sisteminės komplikacijos ir organų nepakankamumas. Įvertinant jų buvimą arba ne skiriami trys sunkumo laipsniai: lengvas, vidutinis ir sunkus. Vietinės komplikacijos- peripankreatinė skysčio sankaupa, kasos pseudocista, kasos nekrozė, ribota nekrozė. Retesnės komplikacijos- skrandžio išsituštinimo disfunkcija, blužnies ir kepenų venų trombozė, storosios žarnos nekrozė. Sisteminės komplikacijos- gretutinių ligų paūmėjimo atvejai, kurie buvo salygoti ūmaus pankreatito. Organų funkcijos nepakankamumui taikoma Marshallo skalė. Praeinantis organų funkcijos nepakankamumas laikomas iki 48 val., o viršijant 48 val.- nuolatiniu. Jei pažeidžiama daugiau nei viena organų sistema- tai vadinama daugybiniu organų nepakankamumu [4]. Iš pradžių manyta, kad prognostiniai rodikliai galėtų būti pavieniai laboratoriniai tyrimai. Nustatyta, kad padidėjęs amilazės ar lipazės kiekis kraujyje neprognozuoja ligos sunkumo. Kasdienis jų matavimas nerekomenduojamas norint įvertinti ligos aktyvumą. Tačiau C reaktyvaus baltymo (CRB) padidėjimas daugiau 150 mg/l iki 48 val. nuo simptomų pradžios yra geriausias pavienis matmuo vertinant ūminio pankreatito sunkumą [18]. Dar viena studija parodė, kad nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp amilazės ir ūmaus pankreatito sunkumo, vidutinio dienų skaičiaus stacionare ar mirties atvejų [19]. Tuo tarpu apie CRB naudą prognozuojant ligos sunkumą įrodė kitas mokslinis darbas. Skirtumas nuo pradinio CRB >90 mg/dl arba absoliutus CRB padidėjimas >190 mg/dl per 48 val. nuo simptomų pasireiškimo yra pakankamai tikslus spręsti dėl pankreatito sunkumo [5]. Mohan Joshi ir kiti savo studijoje pastebėjo, kad aukštas CRB dydis nuspėja ligos sunkumą ir mirštamumą [6]. Kitas laboratorinis rodiklis panaudotas bandant įvertinti eigą eritrocitų nusėdimo greitis. Jo reikšmė didesnė nei 60 mm/h prognozuodavo sunkesnį pankreatitą (jautrumas 86 %, specifiškumas 87 %) [20]. Pasitelkus citokinus prognozei išaiškėjo, jog interleukinas 6 (IL-6) pasižymėjo didžiausiu specifiškumu- 93,1 % pralenkė CRB tyrimą (86,2% ), prokalcitoniną (86,4%). Vertinga kombinacija matuoti kartu IL-6 ir CRB kiekį nuo antros dienos. Tam pačiam tyrime buvo padaryta išvada, kad nėra idealaus vieno metodo, kaip įvertinti sunkumą [21]. Tačiau toks tyrimas kaip IL-6 nėra rutininis tyrimas Lietuvoje, kurį būtų galima atlikti visiems pacientams. Iš mažiau atliekamų tyrimų bandyta įvertinti šlapime esančio tripsinogeną aktyvuojančio peptido naudą. Didelėje metaanalizėje išaiškėjo, jog jautrumas 71 %, o specifiškumas 75 % ir, kad šis rodiklis galėtų padėti vertinant sunkumą [22]. Vėlgi Lietuvoje neesant didelių finansinių išteklių toks 11

rodiklis nėra visiems atliekamas. Dar daugybė įvairiausių kitų laboratorinių rodiklių pasaulyje išbandyta (karboksipeptidazę B aktyvuojantis peptidas, adiponektinas, leptinas, prokalcitoninas ir kt.), tačiau šiame darbe jie nebus apžvelgiami. 12.1.2 Ūminio pankreatito klinikinių skalių panaudojimas Derinant skirtingus laboratorinius rodiklius atsirado ne viena klinikinė skalė, kuri galėjo labiau holistiškai įvertinti paciento situaciją. Vienos iš jų buvo patikimesnės, kitos ne tokios jautrios ir specifiškos. Vienoms vertinti reikalingi specifiniai, kasdien neatliekami tyrimai, o kitos gali būti pritaikytos ne vienoje šalyje. Šiai dienai galima taikyti HAPS (angl.,,harmless Acute Pancreatitis Score ) skalę. Gydytojai gali greitai ir efektyviai įvertinti ar liga bus lengvos eigos. HAPS tai nesudėtinga skalė susidedanti tik iš 3 kriterijų- 1) yra/nėra peritonito,raumenų įtempimo; 2) kreatinino koncentracijos serume 177 mikromol/l; 3) hematokritas 43 % (vyrams) arba 39,6 % (moterims). Pacientams, neturintiems nė vieno iš šių minėtų kriterijų, dažniausiai neprireikia intensyvios priežiūros, o eiga būna nesunki. Skalės tikslumas- 98 %. [7]. Vėlesni tyrimai įrodė, kad skalė yra ganėtinai patikima. Prospektyviniame kohortiniame tyrime HAPS skalė teisingai nuspėjo ligos sunkumą 87 % visų tirtų pacientų esant jautrumui 98 % ir specifiškumui 77 %, o tikslumui- 96 % [8]. Oskarssono tyrime HAPS skalės specifiškumas- 96,3 %. Autorius rekomenduoja ją kaip vieną iš būdų vertinant ligą. Tokia pati išvada yra ir prospektyviniame kohortiniame Indijos tyrime HAPS klinikinės skalės vertinimas taip pat pasiteisino [9, 23]. Lietuvių autoriai atlikę prognostinių rodiklių ir klinikinių skalių naudingumo apžvalgą taip pat atkreipia dėmesį, kad HAPS skalė tinkama skubios pagalbos skyriuje norint greitai atskirti lengvos ir sunkios eigos pankreatitą [2]. BISAP (angl. Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis) skalė turi daugiau kriterijų nei HAPS skalė. Ji vertina šlapalo koncentraciją kraujyje (>8,92 mmol/l), Glasgow komų skalę, sisteminio uždegiminio atsako sindromą (yra/nėra), amžių (>60 m.) ir pleuros skystį, kuris matomas radiologiškai [2]. Tikslumas esant BISAP 2 balams (rodo sunkią eigą) 84 % ir pralenkė prokalcitonino tyrimo, APACHE-II skalės tikslumus [10]. Dar vienas prospektyvinis tyrimas parodė, kad ne tik ligos eigai, bet ir organų nepakankamumo, mirties atvejų prognozavimui pasiteisino [11]. Kitame tyrime prospektyviai įvertinus 269 pacientus išvadose buvo nurodyta, kad BISAP skalė, buvo geriausias prognostinis faktorius vertinant ne tik eigą, bet ir mirštamumą bei intensyvios terapijos reikalingumą [24]. 12

Pasirinkimų vertinant klinikinę eigą vis daugėja, tačiau ieškoma dar tikslesnių, patikimesnių ir kuo ankstyvesnių vertinimo metodų tam, kad sumažinti hospitalizacijos dažnį, mirtingumą, finansinius kaštus bei padidinti budrumą sunkėjant būklei [2]. Tam taip pat reikia vieningo pasauliniu lygiu priimto sprendimo. 12.2 Lėtinio pankreatito etiologija ir klinikinės eigos ypatumai Lėtinis pankreatitas- tai kasos uždegimas, kuris nuolat progresuoja, pasireiškia tiek struktūrine, tiek funkcine kasos pažaida. Pacientams tai gali pasireikšti skausmu, sutrikusiu virškinimu, mažėjančiu svoriu. Sąlyginai skirstomos lėtinio pankreatito stadijos. A stadija laikoma, kai dominuoja ūmaus pankreatito epizodai. B stadija pasižymi nuolatiniu skausmu su vietinėmis komplikacijomis varijuojant nuo geltos iki kasos fistulės, bet nepažeidžiant egzokrininės, endokrininės funkcijos. Galutinė stadija lėtiniam pankreatitui- kasos fibrozė, kuri sąlygoja endokrininės ir egzokrininės kasos funkcijos sutrikimą [25]. Tokius pakitimus sąlygoja etiologiniai veiksniai: alkoholio vartojimas, idiopatinė kilmė, autoimuninis pankreatitas, genetinės mutacijos, latako obstrukcija ir kt. Nors etiologiniai faktoriai aiškūs, tačiau, pavyzdžiui, nėra aišku koks saugus alkoholio kiekis nesukels lėtinio pankreatito, nes tik 5-10 proc. alkoholikų išsivysto ši liga. Vadinasi yra kažkokių kitų lemiančių faktorių šios ligos patogenezėje. Viena iš hipotezių, kad galimai įtakos gali turėti genetinė predispozicija, kuri sąlygoja didesnį pažeidžiamumą vartojant alkoholį. Keletas studijų nagrinėjo alkoholio įtaką lėtiniam pankreatitui, tačiau yra keli apribojimai neleidžiantys objektyviai įvertinti žalos: surinkus anamnezę nėra duomenų koks kiekis alkoholio ir kiek ilgai alkoholis buvo vartojamas. Gydytojai radę keletą faktorių pirmenybę teikdavo alkoholio vartojimui. Dėl to pacientai dažnai ne tik visuomenės, bet ir gydytojų stigmatizuojami dėl šio žalingo įpročio. Reikalinga daugiau studijų su griežtais diagnostiniais kiterijais vertinant alkoholio įtaką lėtinio pankreatito vystimuisi [26]. Gerokai retesnis lėtinio pankreatito priežastinis veiksnys- cistinė fibrozė, kuriai reikalinga didesnė priežiūra. Taip kaip cistinė fibrozė paveikia plaučių gleivių padidėjusią sekreciją, taip ir kasoje išsiskiria daugiau gleivių, formuojančių akmenis, šie sukelia obstrukcijas, o esant obstrukcijai pažeidžiamas kasos audinys. Kai taip liga pažengia prireikia bendradarbiavimo tarp vidaus ligų gydytojo, gastroenterologo. Cistinės fibrozės tinkamas gydymas padeda gerinti lėtinio pankreatito eigą [27]. Yra teigiančių, jog ūmus pankreatitas gali progresuoti iki lėtinio pankreatito, tačiau stipriausias rizikos faktorius progresuoti iki lėtinio pankreatito buvo rūkymas. Žalingas įprotis lėmė ankstesnį pankreatito diagnozės patvirtinimą lyginant su nerūkančiais ir taip pat greitesnį kasos 13

kalcifikatų vystymosi greitį bei cukrinio diabeto išsivystimą [28,29]. Tuo tarpu kitame didelės apimties tyrime buvo lygintos idiopatinio ir alkoholio sukelto lėtinio pankreatito klinikinės eigos nustatant įvairius faktorius. Rūkymo faktas dažniau pastebėtas alkoholio sukeltam pankreatitui. Išsivystimas endokrininės kasos funkcijos nepakankamumo (cukrinio diabeto), steatorėjos, kasos pseudocistos, tulžies latako striktūros statiškai reikšmingai anksčiau ir dažniau pasireikšdavo esant alkoholio sukeltam lėtiniam pankreatitui. Tuo tarpu lėtinio pankreatito išsivystimo iki kasos vėžio statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Stebėta didesnė koreliacija tarp kasos kalcifikato (akmens) ir endo- /egzokrininės funkcijos nepakankamumo sergant alkoholinės kilmės pankreatitu. Tyrimo padaryta bendra išvada skelbia, kad alkoholio sukelto pankreatito klinikinė eiga sunkesnė nei idiopatinės kilmės ir diagnozuojant bei gydant šios dvi skirtingos priežastys turi būti atskiriamos, pastebimos [30]. 2017 m. vienijančios Europos gastroenterologijos draugijos įrodymais pagrįstos gairės nurodo, kad ansktyva ligos pradžia ir ilga ligos eiga yra rizikos veiksniai išsivystyti kasos vėžiui. Ankstyva pradžia laikoma iki 20 m. amžiaus (paveldimiems atvejams). Tačiau pacientams su skirtinga genetine mutacija liga pasireikšdavo skirtinga eiga (vėliau pasireikšdavo cukrinis diabetes, kalcifikatai) lyginant su kitos etiologijos pankreatitu. Pradinių vėžio reiškinių ankstyva diagnostika vis dar išlieka sudėtinga [31]. 12.2.1 Lėtinio pankreatito paūmėjimas- skausmas ir jo valdymas Esant lėtinio pankreatito paūmėjimui pacientai paprastai kreipiasi dėl stipraus pilvo skausmo. Dėl to vienas iš pagrindinių konservatyvaus gydymo principų- skausmo malšinimas. Pacientai, kuriems skausmas buna nuolatinis kartais pajunta stipresnį nei įprastai skausmą, kuris atisiranda netikėtai, be palaipsnio progresavimo ir kurio nesuvaldžius pacientui įprastai naudojamais vaistais nuo skausmo tenka stacionarizuoti. Skausmas užeina epigastrio srityje, plinta į nugarą, kairę ar dešinę viršutinę pilvo sritį. Pobūdis apibūdinamas kaip drėskiantis, duriantis, traiškantis, elektros šoko. Tačiau toks skausmas galimas ir esant neuropatiniam skausmo sindromui. Tuomet tikslinga detali anamnezė ir specifiniai klausimai norint atskirti ar tai susiję su lėtinio pankreatito paūmėjimu. Skausmo priežastis lėtinio pankreatito atveju- kasos hiperstimuliacija, išemija ir acidozė, obstrukcijos didesnių ir mažesnių kasos latakų, uždegiminis procesas [32, 23]. 14

Pagal prieš tai minėtas gaires lėtinio pankreatito skausmo gydymas paremtas pasaulinės sveikatos organizacijos nustatytu,,skausmo malšinimo kopėčių principu atsižvelgiant į objektyviai įvertinto skausmo stiprumą [31]. Pastebėta, kad lėtinė opiodų analgezija reikalinga tiems, kurie kenčia nuolatinį, didelį skausmą pilve. Ilgai veikiantys ( morfino sulfato ar fentanilio) pleistrai efektyvesni už trumpai veikiančius (3-4 val.) vaistus. Atlikus randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą adjuvantinė terapija su prieštraukuliniu vaistu pregabalinu parodė pakankamą skausmo malšinimo poveikį praėjus 3 savaitėms lyginant su placebu. Neabejotinai skausmą netiesiogiai sumažina ir gerina kasos egzokrininės funkcijos veiklą- kasos fermentų preparatų vartojimas. Prie rekomendacijų siūloma atsisakyti alkoholio vartojimo bei nutraukti rūkymą. Antioksidantų terapija paremta patogenezinio veiksnio (oksidacinio streso atsiradimo) mažinimu neturi pakankamai įrodymų, o keli atlikti tyrimai prieštarauja vienas kitam, tad rutiniškai nėra rekomenduojama [23]. 15

13. TYRIMO METODIKA 13.1 Tyrimo planavimas, objektas, tiriamųjų atranka Šis klinikinis tyrimas suplanuotas analizuojant retrospektyviai ligos istorijų duomenis. Prieš tyrimo atlikimą gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas. Duomenys rinkti iš Kauno klinikinės ligoninės archyvo. Išanalizuotos 2018 metų vidaus ligų ir vidaus ligų diagnostikos skyriaus ligos istorijos. Atrinkti suaugę ( 18 m. amžiaus) pacientai stacionarizuoti su ūminio pankreatito ir lėtinio paūmėjusio pankreatito diagnoze (pagal tarptautinę ligų klasifikaciją TLK-10 diagnozių kodai: K85.0- idiopatinis ūminis pankreatitas; K85.1-ūminis tulžies sukeltas pankreatitas; K85.2- alkoholinis ūminis pankreatitas; K85.3- medikamentų sukeltas ūminis pankreatitas; K85.8- kitas ūminis pankreatitas; K85.9- ūminis pankreatitas, nepatikslintas). Toliau išrinkti tie pacientai, kuriems buvo taikytas tik konservatyvus gydymas. Gauti 124 atvejai iš kurių 49 ūminio pankreatito atvejai, o lėtinio paūmėjusio pankreatito- 75 atvejai. 13.2 Tyrimo metodai, duomenų analizė Garantuojant pacientų konfidencialumą iš ligos istorijų paimti šie duomenys: amžius, lytis, hospitalizacijos trukmė, CRB, leukocitų kiekis kraujyje, alfa amilazė, hematokritas, kreatininas kraujyje, šlapalo kiekis kraujyje, Glasgow komų skalė, temperatūra, kraujospūdis, širdies susitraukimų dažnis, kvėpavimo dažnis, krūtinės ląstos rentgeno, pilvo echoskopijos tyrimų aprašai. Rezultatai susisteminti į,,microsoft Excell programą. Atskirai nagrinėti ūminio ir lėtinio paūmėjusio pankreatito atvejai. Siekiant įvertinti ūminį pankreatito sunkumo laipsnį buvo įvertinta suskirtant pacientus į lengvą, vidutinį ir sunkų laipsnį pagal 2012 m. Atlantos klasifikaciją. Lokalios komplikacijos buvo laikomos šios- kasos pseudocista, kasos nekrozės sankaupa, apribota kasos nekrozė ir peripankreatinė skysčio sankaupa, blužnies ir kepenų vartų venos trombozė, skrandžio išsituštinimo disfunkcija, storžarnės nekrozė. Sisteminės komplikacijos buvo žymimos, kai paūmėdavo gretutinės ligos, kurias lėmė ūminis pankreatitas. Organų funkcijos nepakankamumas objektyvizuotas 16

pagal modifikuotą Marshallo skalę. Nepakankamumas laikytas surinkus 2 ir daugiau balų. Kriterijai nurodyti (1 lentelė). 1 lentelė. Versta iš anglų k.,,modifikuota Marshallo organų sistemų nepakankamumo vertinimo sistema (Šaltinis- http://impact.chp.gov.hk/calculator_8_2.php) Organų sistema Kvėpavimo (PaO2/FiO2) (mmhg) Inkstų (kreatininas kraujyje) Įvertis 0 1 2 3 4 >400 301-400 201-300 101-200 101 134µmol/l (<1,4 mg/dl) 135-169 µmol/l (1,4-1,8 mg/dl) 170-310 µmol/l (1,9-3,6 mg/dl) 311-439 µmol/l (3,6-4,9 mg/dl) >439 µmol/l (>4,9 mg/dl) Širdies ir kraujagyslių (sistolinis kraujo spaudimas) >90 mmhg <90 mmhg, Yra atsakas į skysčių terapiją <90 mmhg, Nėra atsako į skysčių terapiją <90mmHg, ph<7,3 <90 mmhg, ph< 7,2 Kitas etapas- pasirinktos HAPS ir BISAP skalės, kurios taip pat panaudotos įvertinant klinikinę eigą. HAPS skalės 3 kriterijai vertinami po vieną balą. Surinkus 0 daryta išvada, kad pacientas priklauso mažos rizikos grupei, kuriai neprireiks intensyvios priežiūros, nepasireikš mirtis, neišsivystis kasos nekrozė. BISAP vertinimas ankstyvas mirštamumas. Surinkus 3 ir daugiau balų mirštamumas siekia virš 15 %. Iki 2 balų mirštamumo dažnis- <2 %. Skalių vertinimo kriterijai (2 lentelė). 2 lentelė. Versta iš anglų k.,, BISAP IR HAPS klinikinių skalių vertinimo kriterijai (Šaltinis- Bechien U. Wu, Darwin L. Conwell, Current gastroenterology reports 2010, 12(2), 83-90) BISAP Šlapalas kraujyje (>25 mg/dl) Sutrikusi psichinė būklė (Glasgow komų skalė <15) Sisteminio uždegimo atsako sindromas Amžius > 60 m. Pleuros trintis vaizdiniuose tyrimuose HAPS Raumenų įtempimas Kreatininas 2 mg/dl Hematokritas: Vyrams > 43 % Moterims > 39,6 % Kiekvienas BISAP skalės punktas vertinamas 1 balu. Virš 3 balų vertinama, kaip reikšmingai padidėjusi mirtingumo rizika. Pacientai, kuriems nenustatytas nei vienas kriterijus HAPS skalėje, vertinami kaip sergantys lengvos eigos ūminiu pankreatitu. 17

Statistinė analizė atlikta naudojant,,ibm SPSS Statistics 25.0 statistinių duomenų analizės paketą. Kiekybiniai duomenys išreikšti vidurkiais ir standartinėmis paklaidomis. Koreliacija tarp kiekybinio ir kokybinio dydžio nagrinėta naudojant Spirmeno koreliacijos keoficientą (rs). Pasirinktas reikšmingumo lygmuo (p)- 0,05. Koreliacijos statistiškai reikšmingos, kai p<0,05. Rezultatai aprašyti, pateikti lentelėse ir diagramose. 14. REZULTATAI 14.1 Ūmus pankreatitas Nagrinėjami 49 pacientai sirgę ūminiu pankreatitu, iš kurių moterys 47% (n=23), vyrai 53 % (n=26). Jauniausia 28 m. pacientė, vyriausias 91 m. amžiaus. Vidutinis amžiaus vidurkis 52,9 ± 17,29 m. Pagal ligos diagnozę (TLK-10) pasiskirstymas matomas 3 lentelėje. 3 lentelė. Ūmaus pankreatito diagnozių pasiskirstymas Diagnozė K85.0 K85.1 K85.2 K85.3 K85.8 K85.9 Pacientų skaičius 30 1 0 1 7 10 Procentinė dalis (%) visų atvejų 61,22 2,04 0 2,04 14,29 20,41 K85.0- idiopatinis ūminis pankreatitas; K85.1-ūminis tulžies sukeltas pankreatitas; K85.2- alkoholinis ūminis pankreatitas; K85.3- medikamentų sukeltas ūminis pankreatitas; K85.8- kitas ūminis pankreatitas; K85.9- ūminis pankreatitas, nepatikslintas. Pagal atnaujintą 2012 m. Atlantos klasifikaciją ūminio pankreatito sunkumo laipsniai pasiskirstė-lengvas- 28 atvejai, vidutinio sunkumo- 20 atvejų, sunkus- 1 atvejis (1 pav.). 18

Lengvas Vidutinio sunkumo Sunkus 2% 41% 57% 1 pav. Ūminio pankreatito sunkumo laipsniai Ilgiausia hospitalizacija truko 19 dienų, trumpiausia- 1 dieną. Vidutinė hospitalizacijos trukmė- 7,14 ±4,24 d. Vidutiniškai teigiama koreliacija tarp hospitalizacijos trukmės ir pankreatito sunkumo laipsnio (rs= 0,35, p=0,015). CRB vidutinis kiekis 68,2 ± 76,26 mg/l. Statistiškai reikšminga koreliacija tarp CRB kiekio ir pankreatito sunkumo laipsnio nebuvo nustatyta (rs= -0,049, p=0,74). Alfa amilazės vidutinis kiekis 352,98 ±469,71 U/l. Statistiškai reikšminga koreliacija tarp alfa amilazės ir pankreatito sunkumo nenustatyta (rs= 0,247, p=0,09). Leukocitų kraujyje vidutinis kiekis 10,55 ± 4,32 *10 9 /l. Statistiškai reikšminga koreliacija tarp leukocitų kiekio kraujyje ir pankreatito sunkumo laipsnio nebuvo nustyta (rs=-0,089, p=0,545). Iš visų tirtų pacientų sveikatos būklė pagerėjo visiems, mirčių nebuvo. 14.1.1 HAPS klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 17 (34,69 %) tiriamųjų, o 1 balą- 32 (65,31%). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir CRB kiekio kraujyje (rs= 0,008, p=0,957). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir leukocitų kiekio kraujyje (rs= -0,032, p=0,83). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir amilazės kiekio kraujyje (rs= -0,262, p=0,072). Stebima statistiškai nereikšminga priklausomybė tarp HAPS balų ir pankreatito sunkumo laipsnio (rs= 0,01, p=0,93). Apibendrinanti lentelė (4 lentelė). 19

4 lentelė. Koreliacijos tarp HAPS skalės balų ir CRB, leukocitų, alfa amilazės, pankreatito sunkumo laipsnio Savybė Nr.1 Savybė Nr. 2 rs p HAPS CRB 0,008 0,957 HAPS Leukocitai -0,032 0,83 HAPS α amilazė -0,262 0,072 HAPS Pankreatito sunkumo laipsnis 0,01 0,93 HAPS- angl.,,harmless acute pancreatitis score ; CRB- C reaktyvus baltymas 14.1.2 BISAP klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos BISAP skalės balai pasiskirstė taip: 0 gavo 22 tiriamieji (44,9 %), 1 balą- 20 (40,82 %), 2 balus- 4 (8,16 %), 3 balus- 3 (6,12 %). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir CRB kiekio kraujyje (rs= 0,12, p=0,402). Stebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir leukocitų kiekio kraujyje (rs= 0,30, p=0,036). Stebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir amilazės kiekio kraujyje (rs= 0,29, p=0,043). Stebima statistiškai reikšminga vidutinė priklausomybė tarp BISAP balų ir pankreatito sunkumo laipsnio (rs= 0,32, p=0,028). Apibendrinanti lentelė (5 lentelė). 5 lentelė. Koreliacijos tarp BISAP skalės balų ir CRB, leukocitų, alfa amilazės, pankreatito sunkumo laipsnio Savybė Nr.1 Savybė Nr. 2 rs p BISAP CRB 0,12 0,402 BISAP Leukocitai 0,30 0,036 BISAP α amilazė 0,29 0,043 BISAP Pankreatito sunkumo laipsnis 0,32 0,028 BISAP- angl.,,bedside index of severity in acute pancreatitis ; CRB- C reaktyvus baltymas. 20

14.2 Lėtinis paūmėjęs pankreatitas Nagrinėjami 75 pacientai sirgę lėtiniu paūmėjusiu pankreatitu, iš kurių moterys sudarė 38,67 % (n=29), o vyrai 61,33 % (n=46). Jauniausia 26 m., o vyriausias 96 m. Vidutinis amžiaus vidurkis 52,84 ± 16,76 m. Ilgiausia hospitalizacija truko 17 d., o trumpiausia- 1 d. Vidutinė hospitalizacijos trukmė- 6,77 ± 3,08 d. CRB vidutinis kiekis 44,18 ± 47,75 mg/l. Leukocitų vidutinis kiekis kraujyje 10,21 ± 3,20 *10 9 /l. Alfa amilazės vidutinis kiekis 347,6 ± 596,32 U/l. Po taikyto gydymo sveikatos būklė pagerėjo visiems tiriamiesiems, mirčių nenustatyta. 14.2.1 HAPS klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 38 ( 50,67 %) tiriamųjų, 1 balą- 36 (48 %), o 2 balus- 1 tiriamasis (1,33 %). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir CRB kiekio kraujyje (rs= -0,04, p=0,072). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir leukocitų kiekio kraujyje (rs= 0,03, p=0,767). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp HAPS skalės balų ir amilazės kiekio kraujyje (rs= 0,08, p=0,472). Apibendrinta lentelė (6 lentelė). 6 lentelė. Koreliacijos tarp HAPS skalės balų ir CRB, leukocitų, alfa amilazės. Savybė Nr.1 Savybė Nr. 2 rs p HAPS CRB -0,04 0,072 HAPS leukocitai 0,03 0,767 HAPS α amilazė 0,08 0,472 14.2.2 BISAP klinikinės skalės įvertinimai ir koreliacijos 1 (1,33 %). BISAP skalės balai pasiskirstė taip: 0 gavo 38 tiriamieji (50,67 %), 1 balą-36 (48 %), 2 balus- 21

Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir CRB kiekio kraujyje (rs= 0,21, p=0,061). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir leukocitų kiekio kraujyje (rs= 0,18, p=0,125). Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir amilazės kiekio kraujyje (rs= -0,01, p=0,889). Apibendrinta lentelė (7 lentelė). 7 lentelė. Koreliacijos tarp BISAP skalės balų ir CRB, leukocitų, alfa amilazės. Savybė Nr.1 Savybė Nr. 2 rs p BISAP CRB 0,21 0,061 BISAP leukocitai 0,18 0,125 BISAP α amilazė -0,01 0,889 15. REZULTATŲ APTARIMAS 15.1 Ūmus pankreatitas Atlikus 49 pacientų analizę paaiškėjo, kad vyrų ir moterų santykis apylygis 47 % ir 53 %, o amžiaus vidurkis 52,9 ± 17,29 m.. Lyginant su A. Karpavičiaus ir bendraautorių darbu (vyrų- 49 %, moterų -51 %) santykis labai panašiai atitinka, o amžiaus vidurkis šiek tiek didesnis- 55,7 ±18,1 m. [34]. Analizuojant etiologiją pagal tai kaip užkoduotos ligos paaiškėjo, kad idiopatinės- 61,22 %, nepatikslintos kilmės- 20,41 % vyravo, tulžies sukeltas pankreatitas 2,04% (1 atvejis), o alkoholinės kilmės atvejų nepasitaikė. Tuo tarpu prieš tai minėtame darbe dažniausia etiologija priešingai- 35,3 %- alkoholinės kilmės, 42,2 %- biliarinės killmės. Dambrausko ir jo kolegų parašytame straipsnyje ūminio pankreatito pagrindinis etiologinis veiksnys buvo alkoholis (42,6 %), o tulžies akmenligė (25 %) [34,15]. Apžvelgiant Europos tendencijas pietų regione lieka tulžies pūslės akmenligė kaip vyraujantis etiologinis veiksnys, o rytų Europoje alkoholis [1]. Suskirsčius visus atvejus į tris kategorijas išaiškėjo, jog didžioji dalis sirgo lengvo laipsnio pankreatitu- 57 %. Vidutinio sunkumo laipsnis nustatytas- 41 %, o sunkus- 2 % tiriamųjų. Palyginus su Karpavičiaus darbu, vidutinio laipsnio pankreatitas vyravo- 53,9 %, o lengvas apėmė 26,5 % atvejų [34]. Žinant, kad lietuvių darbas 22

buvo atliktas didžiosiose šalies ligoninėse ( Vilniaus universiteto Santaros ligoninėje, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikose ir kt.) galima teigti, kad į Kauno klinikinę ligoninę dažniausiai atvežami ar kreipiasi lengvesni ligos atvejai, kuriems nereikia ypatingai specifinių žinių ar detalesnio tyrinėjimo. Vertinant hospitalizaciją nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp hospitalizacijos laiko ir ūminio pankreatito sunkumo laipsnio (lengvo ir vidutinio sunkumo) (p<0,05)- lengvo sunkumo vidutinė hospitalizacijos trukmė 6± 3,72 d., o vidutinio sunkumo laipsnio ilgesnė hospitalizacija- 8.55± 4,59 d. Hospitalizacijos dienų skaičiaus mediana- 7 d. Lyginant su Amerikoje atliktu tyrimu, kur buvo nustatyta mažėjanti hospitalizacijos trukmė (mediana 3,8 d.), šiame darbe nustatyta, kad beveik dvigubai ilgiau pacientai guli stacionare [16]. Gauta silpna teigiama koreliacija tarp hospitalizacijos trukmės ir pankreatito sunkumo laipsnio (p=0,015)- vadinasi kuo sunkesnė ligos eiga, tuo hospitalizacijos trukmė ilgėja. Nustatytas CRB vidutinis kiekis 68,2 ± 76,26 mg/l. Statistiškai reikšminga koreliacija tarp CRB kiekio ir pankreatito sunkumo laipsnio nebuvo nustatyta (p=0,74), tačiau kitokios metodikos nei šis darbas pasauliniuose tyrimuose reikšmingas ryšys pastebėtas [18,5,6]. Galimai toks išsiskyrimas lėmė per anksti matuotą CRB kiekį, kuris pasireiškus ligos simptomams ne iš karto sureaguoja. Galbūt tai sąlygojo ir šio tyrimo maža imtis. Alfa amilazės vidutinis kiekis 352,98± 469,71 U/l. Statistiškai reikšminga priklausomybė tarp alfa amilazės ir pankreatito sunkumo nenustatyta (p=0,09). Vadinasi didesnė amilazės koncentracija nelems sunkesnės eigos. Lyginant su užsienio tyrimu- rezultatas sutampa, nes jo metu padaryta išvada, kad amilazė neapsprendžia ligos sunkumo [19]. HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 38 ( 50,67 %) tiriamųjų, 1 balą- 36 (48 %), o 2 balus- 1 tiriamasis (1,33 %). Vadinasi lengvai persirgti turėjo 50,67 % tiriamųjų. Al-Qahtani HH ir kitų autorių tyrimas atskleidė, jog iš 116 tirtų pacientų 104 (89,6%) pagal HAPS nustatyta sunkesnė eiga. Oskarsson V ir bendraautorių atliktas tyrimas nustatė iš 531 tirtų pacientų tik 79 (14,88%) nustatyta nesunki ligos eiga [8,9]. Tai galimai sąlygoja vienas iš skalės kriterijų- stebimas peritonitas/raumenų įtempimas. Galima hipotetiškai manyti, kad galbūt gydytojai nepastebėjo, ar neįvertino raumenų įtempimo, dokumentacijoje pažymėjo, jog peritonito/ raumenų įtempimo nepastebėjo nors galimai galėjo ir būti. HAPS koreliacija tarp CRB, leukocitų ir alfa amilazės nenustatytas ir nėra atlikta tyrimų su kuriais būtų galima lyginti šiuos rezultatus. BISAP skalės balai su CRB neturi statistiškai reikšmingo ryšio, tačiau stebima statistiškai reikšminga priklausomybė tarp BISAP skalės balų ir leukocitų kiekio kraujyje (p=0,036) ir amilazės kiekio kraujyje (p=0,043). Taip pat stebima statistiškai reikšminga vidutinė priklausomybė tarp BISAP balų ir pankreatito sunkumo laipsnio (rs= 0,32, p=0,028), tai leidžia daryti išvadą, jog nustačius aukštą leukocitų kiekį kraujyje ir amilazę turėtume tikėtis didesnių BISAP skalės balų. Kuo 23

aukštesnis BISAP skalės balas, tuo pankreatito eiga sunkesnė. Kadangi mokslinėje literatūroje nėra atlikto panašaus tyrimo šis rezultatas nėra lyginamas. 15.2 Lėtinis paūmėjęs pankreatitas Kadangi Lietuvoje ir pasaulyje nėra atlikta konkrečių tyrimų susijusių su lėtiniu paūmėjusiu pankreatitu rezultatai nėra lyginami. Nagrinėjami 75 pacientai sirgę lėtiniu paūmėjusiu pankreatitu. Stebima tai, kad vyrai apie 1,5 karto daugiau sirgo- moterys sudarė 38,67 %, o vyrai 61,33 %. Jauniausia 26 m., o vyriausias 96 m. Vidutinis amžiaus vidurkis ( 52,84 ± 16,76 m.) panašus į ūminio pankreatito atvejį. Ilgiausia hospitalizacija truko 17 d., o trumpiausia- 1 d. Vidutinė hospitalizacijos trukmė- 6,77 ± 3,08 d. Lyginant su ūminio pankreatito hospitalizacija (7,14 ± 4,25 d.) lėtinio paūmėjusio šiek tiek trumpesnė. CRB vidutinis kiekis 44,18 ± 47,75 mg/l. Leukocitų vidutinis kiekis kraujyje 10,21 ± 3,20 *10 9 /l. Alfa amilazės vidutinis kiekis 347,6 ± 596,32 U/l. Silpniau CRB, leukocitai ir amilazė reaguoja lėtinei eigai paūmėjus lyginant su ūminiu pankreatitu. Tai gali lemti kasos audinio destrukcija, sumažėjęs amilazės išskyrimas, uždegiminis procesas lieka nebe toks reaktyvus jei liga įsisenėjusi ar pacientas vyresnio amžiaus. HAPS skalės balai pasiskirstė taip: 0 balų gavo 38 ( 50,67 %) tiriamųjų,1 balą- 36 (48 %), o 2 balus- 1 tiriamasis (1,33 %). Nepastebėtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp HAPS skalės balų ir CRB kiekio, leukocitų kiekio kraujyje, amilazės kiekio kraujyje. BISAP skalės balai pasiskirstė taip: 0 gavo 38 tiriamieji (50,67 %), 1 balą-36 (48 %), 2 balus- 1 (1,33 %). Maždaug pusė pacientų turi labai mažą mirštamumo riziką. Nestebima statistiškai reikšminga koreliacija tarp BISAP skalės balų ir CRB kiekio, leukocitų kiekio kraujyje, alfa amilazės kraujyje. Tai irgi galėtų turėti reikšmės lėtinis procesas, kai organizmas prisitaiko prie ilgalaikio uždegiminio proceso ir nebe taip aktyviai reaguoja į paūmėjimą. 24

16. IŠVADOS 1. Statistiškai reikšminga koreliacija tarp alfa amilazės, CRB, leukocitų kiekio kraujyje ir ūmaus pankreatito sunkumo laipsnio nenustatyta. 2. Ūminio konservatyviai gydyto pankreatito atveju statistiškai reikšminga priklausomybė tarp HAPS balų ir CRB, leukocitų kiekio, amilazės kiekio nenustatyta. Statistiškai reikšminga priklausomybė tarp BISAP balų ir CRB nenustatyta. Nustatyta statistiškai reikšminga silpna priklausomybė tarp BISAP balų ir amilazės; leukocitų kiekio (p=0,04 ; p=0,03). 3. Lėtinio paūmėjusio konservatyviai gydyto pankreatito atveju statistiškai reikšminga priklausomybė tarp HAPS balų ir CRB, leukocitų kiekio, amilazės kiekio nenustatyta. Taip pat nenustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp BISAP balų ir CRB, leukocitų kiekio, amilazės kiekio nenustatyta. 25

17. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS Siekiant geresnio tyrimo tikslumo reikėtų išnagrinėti didesnę imtį abiejų ligų atvejais, tačiau pagal turimus rezultatus amilazė tikrai nekoreliuoja su ūmaus pankreatito sunkumo laipsniu, tad prognozavimui rodiklis nėra patikimas kaip ir CRB, leukocitų kiekis kraujyje. Nustačius didesnį ūmaus pankreatito sunkumo laipsnį tikėtina, kad bus ilgesnė hospitalizacijos trukmė ir didesnis BISAP klinikinės skalės balas, kuris lems prastesnę prognozę. Ūminio pankreatito atveju BISAP skalė būtų tinkamesnė, nes HAPS skalės balai nekoreliavo su pankreatito sunkumo laipsniu. 26

18. LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Roberts SE, et al. The incidence and aetiology of acute pancreatitis across Europe.-PubMed NCBI [Internet].Ncbi.nlm.nih.gov2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28159463 2. Karpavičius A, Gradauskas A, Činčikas J, Šileikis A, Strupas K. [Internet]. Mtp.lt. 2013. Available from: http://www.mtp.lt/files/mtp_3.2_20.pdf 3. Slaninienė G. Lėtinis pankreatitas: diagnostikos sunkumai ir gydymo taktika. Farmacija ir laikas. 2006;8(8):51-52. 4. A Banks, et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus [Internet]. Gut.bmj.com. 2013. Available from: https://gut.bmj.com/content/gutjnl/62/1/102.full.pdf 5. Stirling AD, et al. The predictive value of C-reactive protein (CRP) in acute pancreatitis - is interval change in CRP an additional indicator of severity? - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28693979 6. Mohan Joshi, Aditya A Joshi, Avantee Gokhale, Priyadarshini Manay, Minakshi Gadhire, Mansha B Singh. C-Reactive protein levels in acute pancreatitis and its prognostic significance. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences 2013; Vol. 2, Issue 48; Page: 9404-9409. 7. Lankisch PG, et al. The harmless acute pancreatitis score: a clinical algorithm for rapid initial stratification of nonsevere disease. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2009. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19245846 8. Al-Qahtani HH, et al. Comparison of Harmless Acute Pancreatitis Score with Ranson's Score in Predicting the Severity of Acute Pancreatitis. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28292382 9. Oskarsson V, et al. Validation of the harmless acute pancreatitis score in predicting nonsevere course of acute pancreatitis. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2011. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21968430 10. Kim BG, et al. A comparison of the BISAP score and serum procalcitonin for predicting the severity of acutepancreatitis - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23682226 11. Hagjer S. Evaluation of the BISAP scoring system in prognostication of acute pancreatitis - A prospective observational study. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29684670 27

12. Swaroop Vege S, C Whitcomb D, Grover S. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2019. Available from:https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-acutepancreatitis?search=etiology%20of%20acute%20pancreatitis&source=search_result&selectedtitle=1 ~150&usage_type=default&display_rank=1 13. Afghani E. Introduction to Pancreatic Disease: Acute Pancreatitis [Internet]. Pancreapedia.org. 2014. Available from: https://www.pancreapedia.org/sites/default/files/logo%20pancreapedia%20ap- Afghani.pdf 14. Jain D. Acute pancreatitis [Internet]. Pathologyoutlines.com, 2012. Available from: https://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreasacute.html 15. Dambrauskas Z, et al. Different profiles of cytokine expression during mild and severe acute pancreatitis.-pubmed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2010. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20397261 16. Gapp J, et al. Trends and Outcomes of Hospitalizations Related to Acute Pancreatitis: Epidemiology From 2001 to 2014 in the United States. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2019.Availablefrom:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Trends+and+Outcomes+of+Hospit alizations+related+to+acute+pancreatitis%3a+epidemiology+from+2001+to+2014+in+the+united +States. 17. Šileikis A. Ūminis pankreatitas, mokslinė monografija. Vilnius: Vilniaus universiteto leidykla, 2008: 9 10. 18. Basnayake C, Ratnam D. Blood tests for acute pancreatitis [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2017. Available from: https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/blood-tests-for-acute-pancreatitis 19. Hong W, et al. Predictors of acute pancreatitis with low elevation of serum amylase [Internet]. NPS MedicineWise. 2015. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29276389 20. Pongprasobchai S, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein for the prediction of severity of acute pancreatitis. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2010. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20531240 21. Khanna AK, et al. Comparison of Ranson, Glasgow, MOSS, SIRS, BISAP, APACHE-II, CTSI Scores, IL-6, CRP, and Procalcitonin in Predicting Severity, Organ Failure, Pancreatic Necrosis, and Mortality in AcutePancreatitis- PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2013. Available from: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pmc/articles/pmc3800571/ 22. Huang W, et al. Prediction of the severity of acute pancreatitis on admission by urinary trypsinogen activation peptide: A meta-analysis- PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3725388/ 28

23. Talukdar R, et al. Utility of the "harmless acute pancreatitis score" in predicting a non-severe course of acute pancreatitis: a pilot study in an Indian cohort. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24671724 24. Valverde-López F, et al. BISAP, RANSON, lactate and others biomarkers in prediction of severe acute pancreatitis in a European cohort. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28207167 25. Szücs A, et al. Chronic pancreatitis: Multicentre prospective data collection and analysis by the Hungarian Pancreatic Study Group- PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5313152/ 26. D Freedman S, D Lewis M, E Forsmark C. Etiology and pathogenesis of chronic pancreatitis in adults [Internet]. Uptodate.com. 2018. Available from: https://www.uptodate.com/contents/etiologyand-pathogenesis-of-chronic-pancreatitis-in-adults 27. D'Arrigo T. Long-term view for chronic pancreatitis [Internet]. Acpinternist.org. 2014. Available from: https://acpinternist.org/archives/2014/01/pancreatitis.htm 28. Nøjgaard C, et al. Progression from acute to chronic pancreatitis: prognostic factors, mortality, and natural course. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov.2011. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21926938 29. Maisonneuve P. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis [Internet]. Gut.bmj.com. 2005. Available from: https://gut.bmj.com/content/gutjnl/54/4/510.full.pdf 30. Hao L, et al. The different course of alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis: A long-term study of 2,037 patients- PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2018.Available from:https://www-ncbi-nlmnihgov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pmc/articles/pmc5993321/#pone.0198365.ref046 31. Löhr J M, et al.united European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU)- PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5349368/ 32. Goulden R M. The pain of chronic pancreatitis: a persistent clinical challenge - PubMed - NCBI [Internet].Ncbi.nlm.nih.gov.2013.Availablefrom:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590 150/ 33. D Freedman, S, C Whitcomb, D, Grover S. Treatment of chronic pancreatitis [Internet]. Uptodate.com. 2018. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-chronicpancreatitis 29