PowerPoint Presentation

Transkriptas

1 Antikoaguliantai Paruošė: Rūta Lenkutienė Agnė Jucevičienė 2015 m.

2 Svarbiausi akcentai antikoaguliantų istorijoje GERIAMIEJI Barkūnas Varfarinas klinikinėje praktikoje Dikumarolo atradimas Varfarino ir vit. K mechanizmas Varfarino dozė INR Varfarino klinikiniai tyrimai Geriamieji ne vit. K antagonistai Heparinas klinikinėje praktikoje Heparino atradimas APTT MMMH Pentasacharidų atradimas klinikiniai tyrimai MMMH klinikiniai tyrimai LEIDŽIAMIEJI Jack Ansell, M. D. Notification : New oral anticoagulants: the future is here, June 2; 2011

3 Antikoaguliantų klasifikacija Netiesioginio veikimo (slopina trombiną jungdamiesi su AT III ir heparino kofaktoriumi II) Nefrakcionuotas heparinas (NH) Mažos molekulinės masės heparinai (MMMH) Danaparoidas Tiesioginio veikimo (tiesiogiai jungiasi su trombinu) Hirudinas, bivalirudinas Argatrobanas, dabigatranas Melagatranas, Ximelagatranas Netiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius Pentasacharidas (fondaparinuksas, indraparinuksas) Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai Geriami: rivaroxabanas, apixabanas, edoxabanas ir kt. Intraveniniai: otamixabanas, DX-9065a Vitamino K antagonistai (netiesioginio veikimo antikoaguliantai) Varfarinas

4 Antikoaguliantų taikiniai E. Perzborn, S. Roehrig; The discovery and development of rivaroxaban an oral direct factor Xa inhibitor, Drug discovery; January; 2011

5 Leidžiamųjų antikoaguliantų veikimo principas Netiesioginio veikimo slopina trombiną jungdamiesi su AT III ir heparino kofaktoriumi 2 Tiesioginio veikimo tiesiogiai jungiasi su trombinu Netiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius slopina Xa faktorių jungdamiesi su AT III R. Caterina, S. Husted, L. Wallentin; Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives; 2007

6 Heparinai Nefrakcionuotas ir mažos molekulinės masės heparinai Tai sulfuotų glikozaminoglikanų (mukopolisacharidų) šeima Būna kartu su histaminu putliųjų ląstelių granulėse Komerciniai preparatai gaunami iš jaučių plaučių ar kiaulių žarnų. Dozuojami akyvumo vienetais. Nefrakcionuotas heparinas besikartojantys trisulfuoti disacharidai ir papildomi disacharidai, kurių sudėtyje yra pentasacharidai. MMMH heparino fragmentai: Dalteparinas Enoksaparinas Tinzaparinas Nadroparinas

7 Heparinų palyginimas Nefrakcionuotas heparinas Mažos molekulinės masės heparinai Vartojimo būdas į/v į/p į/p, į/v Veikimo pradžia nedelsiant min. į/p po min. Pusinės eliminacijos laikas 60 min 1-2 val 4-6 val Bioprieinamumas 100% 30 % % Išsiskyrimas Inkstai, retikuloendotelinė sistema Inkstai Kontrolė ADTL (1,5-2,5) protrombino ir trombino laikas Nebūtina (išskyrus nėštumas, nutukimas, IFN) Anti-FXa Inaktyvinimas Protaminas (visiškas) Protaminas (dalinis iki 75%) *į/v į veną *į/p į poodį

8 MMMH palyginimas tarpusavyje Enoksaparinas Dalteparinas Nadroparinas Molekulinė masė (daltonais) Pusinės eliminacijos laikas (val.) 3-5 2,4-4 4 Biologinis įsisavinimas (%) Anti-FXa:/Anti-FIIa 3,3-5 1,9-3 4

9 Heparinų minusas nespecifiškumas Jungiasi su: plazmos baltymais endotelio ląstelėmis makrofagais

10 Heparinų nepageidaujamas poveikis (1) I. KRAUJAVIMAS Skiriama protamino sulfato: 1 mg protamino sulfato neutralizuoja ~100 vv heparino. Stipriai susijungia su heparinu ir sudaro stabilų kompleksą, pradeda veikti po 5 min, gyvavimo pusperiodis 7 min. Skyrimas: į/v lėta infuzija, ne greičiau nei 20 mg/min ir ne daugiau nei 50 mg 10 min periodui. NP: spaudimo kritimas, bradikardija, nuovargis, pykinimas, hemoragijos, dispnėja, plautinė hipertenzija. II. TROMBOCITOPENIJA Charakteristika I tipas II tipas Dažnis 10-20% 1-2% Pasireiškimo laikas 2-3 d d. Trombocitų skaičius Antikūnai - + Tromboembolinės komp % Gydymas Stebėjimas Argatrobanas: į/v infuzija 2 μg/kg/min, kritiniams ligoniams su gretutine patologija 0,5-1,2 μg/kg/min Danaparoidas: 3000 vv (pagal masę) į/v boliusu ir infuzija 400 vv/val (4 val), 300 vv/val (4 val), po to vv/val. Fondaparinuksas: 7,5 mg į/p x1k/d (pagal masę). Kr.kl.<30 ml/min kontraindikuotina. Bivalirudinas: tęstinė infuzija 0,15 mg/kg/val. *Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT), 2013 M.

11 Heparinų nepageidaujamas poveikis (2) III. ODOS NEKROZĖ IV. ALERGINĖS REAKCIJOS (bėrimas, astma, rinitas, karščiavimas) V. SISTEMINĖS REAKCIJOS (toksinė epidermio nekrolizė, hipereozinofilija, anafilaksija) VI. AST ar ALT PADIDĖJIMAS VII. HIPERKALEMIJA (dėl toksinio poveikio antinksčių ląstelėms, gaminančioms aldosteroną) VIII. HIPOALDOSTERONIZMAS (dėl inkstų kanalėlių acidozės) VIII. OSTEOPOROZĖ (ilgalaikis gydymas >6 mėn ir dozė >10000vv per dieną, nėštumas)

12 Nefrakcionuoto heparino indikacijos ir dozės I. Veninių trombembolijų profilaktika 5000 vv į poodį 2-8 val. prieš operaciją ir kas 12 val. (7d.); didelės rizikos ligoniams 5000 vv x 3 į poodį (14d.) II. III. IV. Giliųjų venų trombozė. Plaučių arterijos trombembolija 80 vv/kg (5000 vv) boliusas, po to 18 vv/kg/val (32000 vv/parai) į/v infuzija 5-6 dienas. Po to netiesioginio veikimo antikoaguliantai. Jeigu negalima skirti netiesioginio veikimo antikoaguliantų, hepariną skirti 6 savaites į poodį Hemodializė 2500 vv prieš procedūrą Ūminiai koronariniai sindromai MI: PTKA arba konservatyvusgydymas vv/kg boliusas, vv/kg/val infuzija 48 val. Nestabili krūtinės angina arba MI be ST segmento pakilimo: 70 vv/kg boliusas, 15 vv/kg/val. infuzija val. V. Prieširdžių virpėjimas Visiems pacientams skirti hepariną. APTT turi pailgėti 1,5 2 kartus.

13 I. Trombembolijų profilaktika Enoksaparinas : MMMH indikacijos ir dozės vidutinė rizika 20 mg x1 didelė rizika 40 mg x1 12 val. prieš operaciją Dalteparinas : vidutinė rizika 2500 vv x1 5d. didelė rizika 1-2 val. prieš operaciją 2500 vv x1. Po operacijos praėjus 8-12 val. skiriama 2500 vv x1. Po to 5000 vv x1 (5d.) Fraksiparinas: bendroji chirurgija 0,3 ml x1 (7d.) Pirma dozė 2-4 val. prieš operaciją ortopedinė chirurgija (10d.) - pirma dozė 12 val. prieš ir 12 val. po operacijos II. III. Trombembolinių ligų gydymas Enoksaparinas 1 mg/kg x 2 į poodį (10d.) Dalteparinas 100 vv/kg x 2 į poodį (5d.) Tinzaparinas 175 vv/kg per dieną Fraksiparinas 0,1 ml/ 10kg kas 12 val. į poodį Hemodializė Dalteparinas. Jeigu procedūra > 4 val vv/kg boliusas į/v, po to vv/kg/val infuzija. Jeigu procedūra < 4 val vv boliusas į/v Fraksiparinas 0,3-0,5 ml (pagal svorį) IV. Ūminiai koronariniai sindromai su/be ST segmento pakilimo Dalteparinas 120 vv/kg kas 12 val. į poodį Enoksaparinas 1 mg/kg kas 12 val. į poodį, prieš pirmą dozę galima suleisti 30 mg į/v boliusą Fraksiparinas 0,1 ml/ 10kg kas 12 val. į poodį

14 Heparinų skyrimo kontraindikacijos Jautrumas vaistui Trombocitopenija anamnezėje Aktyvus kraujavimas arba padidėjusi rizika kraujavimui Organiniai pakitimai, kurie gali kraujuoti (pvz. opos) Hemoraginis insultas Ūmus infekcinis endokarditas

15 Fondaparinuksas: selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius Fondaparinuksas sintetinis pentasacharidas, netiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius Specifiškas Stipriai veikiantis Saugus Patogus Alexander G. G. Selective factor Xa inhibition with fondaparinux: from concept to clinical benefit, European Heart Journal Supplements, 2008.

16 NH, MMMH ir fondaparinukso palyginimas Specifiškumas NH MMMH Fondaparinuksas Nespecifinis jungimasis su plazmos baltymais Enoksaparinas Dalteparinas Mažesnis jungimasis su plazmos baltymais, labiau nuspėjama dozė, mažesnis individualus kintamumas Nesijungia su plazmos baltymais, nuspėjamas T 1/2 1-2 val 4,5-7 val 2-5 val val Antidotas Protamino sulfatas Protamino sulfatas, neutralizuoja 60-75% heparino Protaminas neveikia Nedaug duomenų - FVIIa Monitoravimas ADTL Nebūtina, esant reikalui anti-fxa Nebūtina, esant reikalui didinant dozę keičiasi ADTL, protrombino laikas, krešėjimo laikas Dozavimo dažnis įvairiai 1 ar 2 kartus per dieną 1 kartas visoms indikacijoms Pasišalinimas Hepatinė/retikuloendo telinė sistema, nereikia koreguoti dozės esant IFN Inkstai Koreguoti dozę, kai GFG<30 Inkstai Kontraindikacija, kai GFG<30 Gydoma, esant HIT Ne Ne Taip Kraujavimo įvykiai Daugiau nei MMMH <1% HIT; 3-5% ne HIT Mažiau nei MMMH Antitrombozinis efektas venose geras geresnis geriausias

17 Fondaparinukso indikacijos ir dozavimas I. Trombembolija: profilaktika: 2,5 mg x 1 į poodį 6-8 val. po operacijos; gydymas (į poodį): 5 mg x 1 (kūno masė < 50 kg), 7,5 mg x 1 (kūno masė kg), 10 mg x 1 (kūno masė > 100 kg) II. ŪKS su/be ST segmento pakilimu: rekomenduojamas pacientams, kuriems atliekama fibrinolizė arba netaikoma reperfuzinė terapija. kreatininas < 3,0 mg/dl: pradinė dozė 2,5 mg į/v, vėliau 2,5 mg į poodį vieną kartą per dieną. Gydymo trukmė iki 8 parų

18 Tiesioginiai trombino inhibitoriai Hirudinas dėlių seilių liaukų produktas, šiuo metu gaminamas naudojant rdnr. Argatrobanas sintetinė maža molekulė. Bivalirudinas sintetinis hirudinas, 20 amino rūgščių polipeptidas, naudojamas: PKI (0,75 mg/kg boliusas, vėliau 1,75 mg/kg/val. Infuzijos trukmė 4 val. Paskui sprendžiant pagal kliniką galima skirti 0,25 mg/kg/val 4-12 val); NA ir NSTEMI (0,1 mg/kg į/v, vėliau 0,25 mg/kg/val, galima tęsti 0,25 mg/kg/val infuziją ne ilgiau kaip 72 valandas, jei buvo atliekamos procedūros). Charakteristika Argatrobanas Bivalirudinas Naudojimo būdas į/v į/v Didžiausia konc. 2-4 val. 0,5-1,5 val. Šalinimas Kepenys Fermentinis 80%, inkstai 20% Monitoringas ADTL 1,5-3 ADTL 1,5-2,5 Pusinės eliminacijos laikas min. 25 min. Kaina 540 $/d 3000 $/d Indikacija HIT PKI

19 Rizikos veiksniai, padidinantys VTE riziką nėštumo metu ir pogimdyminiu periodu Anamnezėje VTE Šeiminė VTE anamnezė Diagnozuota trombofilija Gretutinė lydinti patologija: širdies ir plaučių ligos, SRV, onkologinė liga, uždegiminės būklės, nefritinis sindromas, narkotikai į/v Amžius >35 m Rūkymas Venų varikozės Preeklampsija Ovarų hiperstimuliacijos sindromas, hiperemezė Daugybinis nėštumas Skubi CPO Ilgas gimdymas Kraujavimas po gimdymo Sisteminė infekcija Imobilizacija Chirurginė intervencija nėštumo metu ar pirmas 6 sav. po gimdymo

20 Antikoaguliantai ir nėštumas 1 Schema Gydymas pradedamas suleidžiant nefrakcionuoto heparino į veną srovele 80 vv/kg, paskui tęsiama heparino infuzinė terapija 18 vv/kg/val. Heparino poveikis vertinamas pagal adtl rodiklį, kuris turėtų būti 1,5-2,5 karto ilgesnis, nei nustatytas laboratorijoje adtl. Heparino infuzija automatiniu švirkštu tęsiama 5-7 dienas. 2 Schema Gydymas pradedamas gydomosiomis MMMH dozėmis leidžiant į pilvo poodį du kartus. A. Naudžiūnas, V. Šapoka, A. Antuševas, B. Petrauskienė ir kt. Giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos diagnostika, gydymas ir profilaktika, 2014 m p.

21 MMMH profilaktinės ir terapinės dozės nėščiosioms Indikacijos MMMH Enoksiparinas Dalteparinas Tinzaparinas Profilaktinė dozė (priklauso nuo svorio) <50 kg 20 mg 1 k/d 2500 vv 1 k/d 3500 vv 1 k/d kg 40 mg 1 k/d 5000 vv 1 k/d 4500 vv 1 k/d kg 60 mg 1 k/d 7500 vv 1 k/d 7000 vv 1 k/d kg 80 mg 1 k/d vv 1 k/d 9000 vv 1 k/d >170 kg 0,6 mg/kg/d 75 vv/kg/d 75 vv/kg/d Didesnė profilaktinė dozė (50-90 kg) 40 mg 2 k/d 5000 vv 2k/d 4500 vv 2 k/d Terapinė dozė 1 mg/kg 2 k/d iki gimdymo; 1,5 mg/kg 1 k/d po gimdymo 100 vv/kg 2 k/d iki gimdymo; 200 vv/kg 1 k/d po gimdymo 175 vv/kg 1 k/d A. Naudžiūnas, V. Šapoka, A. Antuševas, B. Petrauskienė ir kt. Giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos diagnostika, gydymas ir profilaktika, 2014 m p.

22 Nėščiajai rekomenduojamų antikoaguliantų charakteristika Trombozės prevencija Praeina placentos barjerą NH MMMH Varfarinas 25 % metalinių širdies vožtuvų trombozė Šalutinis poveikis Osteoporozė 2% Trombocitopenija Naudojimas nėštumo metu 1 % metalinių širdies vožtuvų trombozė Puiki Ne Ne Taip Retai Patogu, jei reikalingas greitas nutraukimas Osteoporozė 0,04 % Uždegimas injekcijų vietose Alerginė odos reakcija 2 % Dažniausiai (esant VTE, metaliniams širdies vožtuvams, PV/PP, plaučių hipertenzijai, buvusios trombozės ir trombofilija) Embriopatijos (priklauso nuo dozės) Persileidimas Vaisiaus kraujavimas (intrakranialiai) Kartais (esant labai trombogeniškam metaliniam mitraliniam vožtuvui su buvusia tromboze ar/ir aritmijomis) A. Naudžiūnas, V. Šapoka, A. Antuševas, B. Petrauskienė ir kt. Giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos diagnostika, gydymas ir profilaktika, 2014 m p.

23 Vitamino K antagonistai (VKA) (netiesioginio veikimo antikoaguliantai)

24 Varfarinas XX a. pradžioje Kanados ir Šiaurės Dakotos fermeriai vietoj kukurūzų pašarui pradėjo auginti saldžiuosius dobilus žiemą dobilais šerti galvijai pradėjo kristi dėl hemoraginės ligos. Paaiškėjo, kad krito galvijai, šerti papuvusiais dobilais. Po intensyvių tyrimų K.P. Link pranešė, kad supuvę dobilai turi natūralaus antikoagulianto dikumarolio. Dikumarolis ir varfarinas buvo įdiegti XX a. 5-ame dešimtmetyje kaip rodenticidai.

25 Varfarino veikimo mechanizmas Inhibuoja vitamino K fermentinę redukciją į aktyvią hidrochinono formą. Sutrikdo II, VII, IX ir X faktorių glutamo rūgšties liekanų γ-karboksilinimą (aktyvinimą). Slopinimas yra konkurencinis. Poveikis pasireiškia po kelių dienų, nes reikia laiko karboksilintų faktorių degradacijai. Priklauso nuo faktorių pusperiodžių: VII 6 val, IX 24 val, X 40 val, II 60 val.

26 Varfarino farmakokinetika Gerai rezorbuojasi iš virškinamojo trakto ir greitai absorbuojasi % jungiasi su plazmos baltymais; mažas pasiskirstymo tūris. Varfarinas yra dviejų izomerų R ir S mišinys. S izomeras turi 2 5 kartus didesnį antikoaguliacinį aktyvumą negu R izomeras. Metabolizuojamas kepenyse į neaktyvius metabolitus citochromo P450 izomerų, iš kurių svarbiausias CYP 2C9. Varfarino antikoaguliacinio poveikio stiprumas dalinai priklauso nuo CYP 2C9 polimorfizmo. Nustatyta, kad pacientų, turinčių CYP 2C9 2 ar 3 aleles, hipokoaguliacijos rizika buvo du kartus didesnė, negu homozigotų su 1 alele. T ½ val. Vienos dozės poveikis prasideda po val ir trunka 4 5 dienas. Praeina pro placentą, yra teratogeniškas; patenka į pieną. Dozavimas sudėtingas, siaura terapinė platuma (taikinio ir metabolizuojančių fermentų genetinis polimorfizmas). Monitoravimas: INR.

27 Varfarino indikacijos Giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos gydymas ir profilaktika. Antrinė miokardo infarkto ir tromboembolinių komplikacijų (insulto ar sisteminės embolijos) po miokardo infarkto profilaktika. Tromboembolinių komplikacijų profilaktika pacientams, kuriems yra prieširdžių virpėjimas, širdies vožtuvų liga ar turintiems dirbtinių vožtuvų.

28 Siektinos INR ribos vartojant varfariną INR 2-3 Tromboembolinių komplikacijų profilaktikai pacientams su dirbtiniais širdies vožtuvais: INR 2,5-3,5.

29 GARFIELD: INR buvimas terapiniame intervale < 60% gydymo laiko yra susijęs su blogesnėmis išeitimis nei > 60 % gydymo laiko Pirmi metai vartojant VKA ir buvimas terapiniame lange SE - systemic embolism TTR - time in therapeutic range VKA - vitamin K antagonist Kakkar AK. Presented at: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions; November 7, 2012; Los Angeles.

30 Požymiai SAMe-TT 2 R 2 balai ir gydymas varfarinu Balai S Lytis (moteris) 1 A Amžius (< 60 m.) 1 Me T Anamnezė (bent 2 iš sekančių: PAH, CD, KŠL/MI, PAL, ŠN, persirgtas insultas, plaučių liga, kepenų ar inkstų liga) Gydymas (amiodaronas, beta blokatoriai, verapamilis) T Rūkymas (2 metus) 2 R Rasė (ne kaukaziečiai) Viso 8 Europace 2015:17:

31 Pacientas, kuriam yra naujai diagnozuotas PV Skaičiuojami SAMe-TT 2 R 2 balai 0 2 b. > 2 b. VKA, TTR > 65-70% NVKA VKA vitamino K antagonistai NVKA geriamieji ne vitamino K antagonistai TTR laikas terapiniame intervale (time in therapeutic range) Jei TTR < 65 %

32 Varfarino dozavimas (1) Diena INR Varfarino dozė, mg per parą 1-oji oji ioji <2,0 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,4 3,5-4,0 >4, ,5 1,5 Vieną dieną nevartoti Pradinė varfarino dozė yra 5 mg 3 dienas iš eilės. Toliau dozuojama pagal INR rodmenį, nustatytą ketvirtąją dieną. 4-6-oji <1,4 1,4-1,9 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,9 4,0-4,5 >4,5 7-oji 1,1-1,4 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-4,0 >4,5 10 7,5 5 4,5 3 Vieną dieną nevartoti, paskui po 1,5 2 dienas nevartoti, paskui po 1,5 Varfarino savaitės dozė Didinti iki 20% Didinti iki 10% Dozės nekeisti Mažinti iki 10% Nevartoti, kol INR<4,5, paskui vartoti iki 20% mažesnę dozę

33 Varfarino dozavimas (2) INR reikia nustatyti kasdien, kol bus pasiektas pastovus reikiamas rodmuo. Paprastai tai užtrunka 5-6 d. nuo gydymo pradžios. Paskui INR galima tirti kas savaitę, toliau intervalą ilginti iki 4 sav. Pacientams, kuriems INR rodmuo labai svyruoja, kurie serga kepenų liga ar liga, veikiančia vit. K absorbciją, jį reikia tirti dažniau kaip kas 4 sav. Jei dozę reikia koreguoti, INR reikia nustatyti praėjus 1-2 sav. po dozės keitimo, paskui vėl kas 4 sav.

34 Varfarino vartojimas prieš planuojamas operacijas (1) Nustatyti INR 1 savaitę prieš numatomą operaciją. Nustoti vartoti varfariną 1-5 dienas prieš operaciją. Jei pacientui yra didelė trombozės rizika, profilaktiškai po oda galima švirkšti MMMH. Varfarino pertraukos trukmė priklauso nuo INR. Varfariną nustoti vartoti: 5 dienas prieš operaciją, jei INR > 4,0 3 dienas prieš operaciją, jei INR = 3,0-4,0 2 dienas prieš operaciją, jei INR = 2,0-3,0

35 Varfarino vartojimas prieš planuojamas operacijas (2) Nustatyti INR vakare prieš operaciją ir išgerti ar sušvirkšti į veną 0,5-1 mg vitamino K, jei INR>1,8. Įvertinti, ar operacijos dieną reikia NH infuzijos ar profilaktinio gydymo MMMH. 5-7 dienas po chirurginės operacijos švirkšti MMMH po oda ir kartu atnaujinti varfarino vartojimą. Po mažos chirurginės intervencijos normalią palaikomąją varfarino dozę toliau vartoti operacijos dienos vakare, o po didelės chirurginės operacijos tą dieną, kai pradedama maitinti enteriškai.

36 Varfarino kontraindikacijos Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Pirmasis nėštumo trimestras ir paskutiniosios keturios nėštumo savaitės. Polinkis kraujuoti (vonvilebrando liga, hemofilijos, trombocitopenija, sutrikusi trombocitų funkcija). Sunkus kepenų nepakankamumas ir kepenų cirozė. Negydoma ar nekontroliuojama hipertenzija. Neseniai buvęs intrakranijinis kraujavimas. Padidėjęs intrakranijinio kraujavimo pavojus, pvz., smegenų arterijos aneurizma. Polinkis griūti, dėl neurologinių arba kitokių sveikatos sutrikimų. Neseniai atlikta/artimiausioje ateityje bus atliekama CNS ar akių operacija. Būklės, dėl kurių gali kraujuoti iš virškinimo trakto ar šlapimo takų, pvz., anksčiau buvęs kraujavimas iš virškinimo trakto, divertikuliozė ar piktybinis navikas. Infekcinis endokarditas ar skystis perikarde. Demencija, psichozės, alkoholizmas ir kitos būklės, kai ligonis gali nesilaikyti gydymo režimo, todėl nesaugu vartoti antikoaguliantus.

37 Varfarino poveikį stiprinantys vaistiniai preparatai (1) Visi nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU) ir antikoaguliantai Analgetikai: dekstropropoksifenas, paracetamolis (akivaizdus poveikis pasireiškia po 1-2 nuolatinio vartojimo savaičių), tramadolis Vaistiniai preparatai nuo širdies ritmo sutrikimo: amiodaronas, propafenonas, chinidinas. Antibakteriniai preparatai: amoksicilinas, azitromicinas, cefaleksinas, cefamandolis, cefmenoksimas, cefmetazolas, cefoperazonas, cefuroksimas, chloramfenikolis, ciprofloksacinas, klaritromicinas, doksiciklinas, eritromicinas, gatifloksacinas, grepafloksacinas, izoniazidas, latamoksefas, levofloksacinas, metronidazolas, moksifloksacinas, nalidikso rūgštis, norfloksacinas, ofloksacinas, roksitromicinas, sulfafurazolas, sulfametizolas, sulfametoksazolas ir trimetoprimas, sulfafenazolas, tetraciklinas Antigrybeliniai preparatai: flukonazolas, itrakonazolas, ketokonazolas, mikonazolas

38 Varfarino poveikį stiprinantys vaistiniai preparatai (2) Vaistiniai preparatai nuo podagros: alopurinolis, sulfinpirazonas Antineoplastiniai ir imuninę sistemą moduliuojantys vaistiniai preparatai: kabecitabinas, ciklofosfamidas, etopozidas, fluorouracilas, flutamidas, ifosfamidas, leflunomidas, mesna, metotreksatas, sulofenuras, tamoksifenas, tegafuras, trastuzumabas Vaistiniai preparatai nuo kardiovaskulinių sutrikimų: digoksinas, metolazonas, propranololis Vaistiniai preparatai nuo virškinimo trakto sutrikimų: cimetidinas, omeprazolas Riebalų kiekį reguliuojantys vaistiniai preparatai: bezafibratas, klofibratas, fenofibratas, fluvastatinas, gemfibrozilas, lovastatinas, simvastatinas Vitaminai: vitaminas A, vitaminas E Kiti vaistiniai preparatai: karboksiuridinas, chloralio hidratas, kodeinas, disulfiramas, etakrino rūgštis, fluvoksaminas, gripo vakcina, alfa ir beta interferonas, fenitoinas, proguanilas, kvininas, steroidiniai hormonai (anabolikai ir androgenai), skydliaukės hormonai, troglitazonas, valpro rūgštis, zafirlukastas

39 Varfarino poveikį slopinantys vaistiniai preparatai Antibakteriniai preparatai: kloksacilinas, dikloksacilinas, flukloksacilinas, nafcilinas, rifampicinas Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos: karbamazepinas, fenobarbitalis, primidonas Antineoplastiniai ir imuninę sistemą moduliuojantys vaistiniai preparatai: azatioprinas, ciklosporinas, merkaptopurinas, mitotanas Nerimą slopinantys, raminamieji, migdomieji vaistiniai preparatai bei vaistiniai preparatai nuo psichozių: barbitūratai, chlordiazepoksidas Diuretikai: chlortalidonas, spironolaktonas Kiti vaistiniai preparatai: aminoglutetimidas, kolestiraminas, dizopiramidas, grizeofulvinas, mesalazinas, nevirapinas, trazodonas, vitaminas C

40 Varfarino poveikį stiprinantys augaliniai preparatai Ginkmedis (Ginkobiloba), Česnakas (Alliumsativum; mechanizmas nežinomas), Šventagaršvė (Angelicasinensis; sudėtyje yra kumarinų), Papaja (Caricapapaya; mechanizmas nežinomas), Šalavijas (Salviamiltiorrhiza; slopina varfarino eliminaciją), Ženšenis (Panax rūšis). Varfarino poveikį slopinantys augaliniai preparatai Jonažolės (Hypericumperforatum) preparatai (jonažolė indukuoja vaistą metabolizuojančius fermentus).

41 Maisto produktai, didinantys INR Greipfrutai Spanguolės Imbieras Mangas Papajos Svogūnai Česnakai Maisto produktai, mažinantys INR Brokoliai Špinatai Salotos Kopūstai Ropės Avokadai Kiaušinio trynys Žalioji arbata Pomidorai

42 Varfarino hipokoaguliaciją mažinančios priemonės Medikamentas Laikas iki poveikio atsiradimo Poveikio trukmė Vitaminas K 24 val. dienos Intraveninis vitaminas K 8-12 val. dienos Šviežiai šaldyta plazma Tuojau pat val. Protrombino komplekso koncentratas Rekombinantinis faktorius VIIa Tuojau pat Tuojau pat val. 2-6 val. Garcia et al. Circulation 2012; 125:

43 Varfarino perdozavimas INR Kraujavimas Rekomendacijos < 5,0 Nėra Sumažinti varfarino dozę ARBA praleisti varfarino dozę; atnaujinti gydymą varfarinu mažiausia jo doze, kai INR pasiekia terapinį intervalą ARBA varfarino dozės nemažinti, jei INR padidėjęs nežymiai >5,0-9,0 Nėra Praleisti 1-2 varfarino dozes; dažniau monitoruoti INR; atnaujinti gydymą varfarinu mažiausia jo doze, kai INR pasiekia terapinį intervalą ARBA praleisti varfarino dozę ir skirti 1-2,5 mg vit.k* >9,0 Nėra Nutraukti varfarino vartojimą; skirti 2,5-5 mg vit.k (jei reikia, kartoti); dažniau monitoruoti INR; atnaujinti gydymą varfarinu mažiausia jo doze, kai INR pasiekia terapinį intervalą Bet koks Yra Nutraukti varfarino vartojimą; skirti vit. K 10 mg į/v lėta infuzija; papildyti šviežiai šaldyta plazma, protrombino komplekso koncentratas ar žm. rekomb. VIIa fakt. Monitoruoti ir kartoti p.r. *Pacientams su padidėjusia kraujavimo rizika (pvz., kraujavimas anamnezėje, insultas, inkstų funkcijos nepakankamumas, anemija, hipertenzija)

44 Geriamieji ne vitamino K antagonistai (NVKA)

45 Antikoaguliantų veikimas

46 NVKA charakteristikos Dabigatranas Apiksabanas Edoksabanas Rivaroksabanas Veikimas Dozavimas Tiesioginis trombino inhibitorius Aktyvuoto Xa faktoriaus inhibitorius 150 mg x 2/d. 5 mg x 2/d. 110 mg x 2/d. a 2,5 mg x 2/d. Aktyvuoto Xa faktoriaus inhibitorius Aktyvuoto Xa faktoriaus inhibitorius 60 mg x 1/d. 20 mg x 1/d. 30 mg x 1/d. a 15 mg x 1/d. Biologinis prieinamumas 3-7% 50% 62% 66% be maisto, su beveik 100% Provaistas Taip Ne Ne Ne Absorbuotos dozės klirensas ne per inkstus/per inkstus 20%/80% 73%/27% 50%/50% 65%/35% Kepenų metabolizmas: dalyvauja CYP3A4 Ne Taip Minimaliai Taip Pašalinimo pusperiodis 12-17h 12h 10-14h 5-9h jauniems 11-13h vyresniems Nerekomenduojama kai KrKl < 30 ml/min < 15 ml/min < 15 ml/min < 15 ml/min a Kai KrKl ml/min Heidbuchel H et al. Updated EHRA practical guide on the use of the non-vka oral anticoagulants

47 Didžiausia plazmos koncentracija Mažiausia plazmos koncentracija NGAK ir krešėjimo tyrimai Dabigatranas Apiksabanas Edoksabanas Rivaroksabanas 2 3 val. po vaisto išgėrimo val. po vaisto išgėrimo 2 3 val. po vaisto išgėrimo val. po vaisto išgėrimo 2 3 val. po vaisto išgėrimo val. po vaisto išgėrimo 2 3 val. po vaisto išgėrimo val. po vaisto išgėrimo TNS Negali būti naudojama Negali būti naudojama Negali būti naudojama Negali būti naudojama PT Negali būti naudojama Nėra duomenų Prailgintas: nėra žinomo santykio su kraujavimo rizika Prailgintas: gali nurodyti per didelę kraujavimo riziką, nors reikalingas vietinis kalibravimas DaTL Mažos koncentracijos atveju: >2x VNR nurodo per didelę kraujavimo riziką Negali būti naudojama Prailgintas: nėra žinomo santykio su kraujavimo rizika Negali būti naudojama ptl Chromogeninis anti-faktoriaus Xa tyrimas Mažos koncentracijos atveju: >200 ng/ml arba >65 s; per didelė kraujavimo rizika Netaikoma Negali būti naudojama Negali būti naudojama Negali būti naudojama Kiekybiniai: jokių duomenų apie ribines kraujavimo ar trombozės vertes Kiekybiniai: jokių duomenų apie ribines kraujavimo ar trombozės vertes Kiekybiniai: jokių duomenų apie ribines kraujavimo ar trombozės vertes DaTL: dalinis aktyvintas tromboplastino laikas; ptl: praskiesto trombino laikas; PT: protrombino laikas; TNS: tarptautinis normalizuotas santykis; VNR: viršutinė normos riba Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:

48 NVKA vartojimas esant prieširdžių virpėjimui: meta-analizė Trys randomizuotos klinikinės studijos įtraukiant asmenis RE-LY (Dabigatranas) ROCKET-AF (Rivaroksabanas) ARISTOTLE (Apiksabanas) Lyginant su varfarinu: Insultas, sisteminė embolizacija 0,78 (0,67-0,92) Mirtingumas 0,88 (0,82-0,95) Didieji kraujavimai 0,88 (0,71-1,09) Intrakranijinės hemoragijos 0,49 (0,36-0,66) GI kraujavimai 1,25 (0,91-1,72) p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 Miller, Am J Cardiol, amjcard

49 NVKA geriau nei varfarinas apsaugo nuo insultų ir didžiųjų kraujavimų. RE LY: Dabigatranas vs. Varfarinas ROCKET AF: Rivaroksabanas vs. Varfarinas ARISTOTLE: Apiksabanas vs. Varfarinas ENGAGE AF: Edoksabanas vs. Varfarinas

50 NVKA geriau nei varfarinas apsaugo nuo ūmių veninių tromboembolijų.

51 Vožtuvinės indikacijos ir kontraindikacijos NVKA terapijai pacientams su PV Kontraindikacijos Mechaniniai vožtuvai Vidutinė arba sunki mitralinio vožtuvo stenozė (įprastai reumatinės kilmės) Indikacijos Lengva arba vidutinė kitos kilmės vožtuvo liga Sunki aortos stenozė (mažai duomenų, daugumai bus atlikta intervencija) Biologinis vožtuvas a (išskyrus pirmus 3 mėnesius po operacijos) Mitralinio vožtuvo plastika a (išskyrus pirmus 3-6 mėnesius po operacijos) PTAV ir TAVI (nėra atliekamų tyrimų, gali reikėti derinti su antitrombocitinių vaistų mono arba biterapija vertinant nukraujavimo riziką) Hipertrofinė kardiomiopatija (nėra atliekamų tyrimų) PTAV perkutaninė transluminalinė aortos valvuloplastika TAVI transkateterinė aortos vožtuvo implantacija a Amerikos gairės nerekomenduoja NOAC pacientams su biologiniais širdies vožtuvais ar po vožtuvo protezavimo Heidbuchel H et al. Updated EHRA practical guide on the use of the non-vka oral anticoagulants

52 Specifinės pacientų charakteristikos NVKA pasirinkimas pagal individualias pacientų grupes Didelė kraujavimo rizika (HAS-BLED > 3) Vaistas / dozė su mažesne kraujavimo rizika Dabigatranas 110 mg Apiksabanas Kraujavimas iš VT arba didelė kraujavimo rizika Vaistas, turintis mažesnę VT kraujavimo riziką Apiksabanas Didelė išeminio insulto rizika (maža kraujavimo rizika) Vaistas / dozė, geriausiai apsaugantis nuo išeminio insulto Dabigatranas 150 mg Buvęs insultas (antrinė prevencija) Vaistas lemiantis mažiausią pakartotinio insulto riziką Rivaroksabanas Apiksabanas VAL, buvęs MI ar didelė ŪKS tikimybė Vaistas su teigiamu poveikiu ŪKS Rivaroksabanas Inkstų funkcijos sutrikimas Vaistas, mažiausiai išsiskiriantis per inkstus Apiksabanas Rivaroksabanas VT sutrikimai Vaistas / dozė su mažiausiu aprašytu poveikiu VT Apiksabanas Rivaroksabanas Paciento pasirinkimas Vaistas vartojamas 1 k./d. Rivaroksabanas

53 Atorvastatinas Vaistų sąveikos (1) P-gp, slopina CYP3A4 Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban +18% Be efekto Be efekto Digoksinas P-gp konkurencija Be efekto Be efekto Be efekto Verapamilis Diltiazemas P-gp, silpnai slopina CYP3A4 P-gp, silpnai inhibuoja CYP3A % +53% (50%) Be efekto +40% Poveikis nereikšmingas 1 Poveikis nereikšmingas 1 Chinidinas P-gp +50% +80% (50%) +50% Amiodaronas P-gp % +53% Dronedaronas P-gp/CYP3A % +80% (50%) Ketokonazolis Itrakonazolis Vorikonazolis Posakonazolis Kontraindikuotina Mažinti dozę Poveikis nereikšmingas 1 P-gp ir BCRP/ CYP3A % +100% +160% Mažinti dozę, jei kartu yra dar kitas geltonai pažymėtas faktorius Nėra duomenų 1 Atsargiai skirti, kai KK ml/min BCRP: breast cancer resistance protein; GI: gastrointestinal; P-gp: P-glycoprotein Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34: ; Europace 2013;15:

54 Vaistų sąveikos (2) Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Fluconazolis Silpai ihibuoja CYP3A4 +40% 1 Cyclosporinas Tacrolimus Klarithromicinas Eritromycinas HIV proteazės inhibitorius (pvz ritonaviras) Rifampicinas Karbamazepinas Fenitoinas Fenobarbitalis Antacidiniai (H2B, PPI, Al-Mg-hidroksidas) Kontraindikuotina P-gp +50% P-gp ir CYP3A4 inhibicija % % P-gp ir BCRP konkurencija arba indukcija, CYP3A4 inhibicija P-gp/BCRP ir CYP3A4/CYP2J2 idukcija Iki 150% -66% -54% -35% iki -50% VK absorbcija % Be efekto Be efekto Be efekto Mažinti dozę, jei kartu yra dar kitas geltonai pažymėtas faktorius Nėra duomenų 1 Jei skiriama parenteriškai BCRP: breast cancer resistance protein; GI: gastrointestinal; P-gp: P-glycoprotein Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34: ; Europace 2013;15:

55 Kiti sprendimai dėl dozės: Amžius 80 m. Amžius 75 m. Svoris 60 kg Inkstų funkcija Padidėjusi kraujavimo rizika (HAS-BLED 3) Didėja kiekis plazmoje Didėja kiekis plazmoje Didėja kiekis plazmoje Didėja kiekis plazmoje Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Farmakodinaminė sąveika (antiagregantai; NSAID; sisteminė terapija steroidais; kiti antikoaguliatai). Anamezėje ar buvęs kraujavimas iš VK. Neseniai atlikta svarbių organų operacija (smegenų, akių). Trombocitopenija (po chemoterapijos). Mažinti dozę Mažinti dozę, jei kartu yra dar kitas geltonai pažymėtas faktorius Nėra duomenų NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34: ; Europace 2013;15:

56 Perėjimas nuo VKA prie NVKA VKA kasdien (INR 2-3) STOP INR INR INR 2: pradėti NVKA iškart INR 2-2,5: pradėti NVKA kitą dieną CHA2DS2-VASc 3 HAS-BLED 3 INR 3: atidėti NVKA NVKA priklausomai nuo INR

57 Perėjimas nuo NVKA iki VKA NVKA kasdien Tęsti NVKA (edoksabano pusę dozės) Pradėti VKA Tęsti NVKA, jei INR <2 (edoksabano pusę dozės) 3-5 dienos: INR tyrimas prieš NVKA Jei INR < 2: kartoti INR po 1-3 dienų (prieš NVKA) Jei INR > 2: INR po dienos ir stabdyti NVKA Tęsti intensyvius INR tyrimus 1 mėnesį (tikslas: 3 iš eilės INR 2-3)

58 Kraujavimo vartojant NVKA gydymas Kraujavimas vartojant NVKA Lengvas kraujavimas Vidutinis-sunkus kraujavimas Gyvybei pavojingas kraujavimas Uždelsti arba nutraukti kitą dozę Apsvarstyti sąveikaujančius vaistus Palaikomosios priemonės: mechaninė kompresija; endoskopinė hemostazė, jei kraujavimas virškinimo trakte; chirurginė hemostazė; intraveninės infuzijos; eritrocitų masės transfuzija; šviežia šaldyta plazma; trombocitų masės transfuzija. Dabigatranui: palaikyti tinkamą diurezę; apsvarstyti hemodializę; apsvarstyti idarucizumabą 5g į/v Apsvarstyti: Protrombino komplekso koncentratas (PKK) 50 U/kg; +25 U/kg jei reikia; apkk 50 U/kg, max 200 U/kg/diena Dabigatranu gydomiems pacientams idarucizumabas 5g į/v

59 Ačiū už dėmesį!