LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS ANESTEZIOLOGIJOS KLINIKA Raminta Šulskytė PAKARTOTINAI GIMDANČIŲ MOTERŲ KARŠČIAVIMO PRIEŽ

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS ANESTEZIOLOGIJOS KLINIKA Raminta Šulskytė PAKARTOTINAI GIMDANČIŲ MOTERŲ KARŠČIAVIMO PRIEŽASTYS GIMDYMO METU Mokslinio darbo vadovas: K. Rimaitis Kaunas, 2017 1

TURINYS TURINYS... 2 SANTRAUKA... 3 SUMMARY... 5 PADĖKA... 7 INTERESŲ KONFLIKTAS... 7 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 7 SANTRUMPOS... 8 ĮVADAS... 9 DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 10 LITERATŪROS APŽVALGA... 11 TYRIMO METODIKA... 16 REZULTATAI... 18 REZULTATŲ APTARIMAS... 26 IŠVADOS... 28 LITERATŪROS SĄRAŠAS... 29 2

SANTRAUKA Raminta Šulskytė. Pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo priežastys gimdymo metu. Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Tyrimo tikslas nustatyti, kokios yra pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo priežastys gimdymo metu. Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo, hipertermijos bei chorionamnionito dažnumą. 2. Nustatyti bevandenio laikotarpio trukmės, gimdymo trukmės ir gimdymo veiklą įtakojančių vaistų ryšį su temperatūros pokyčiais gimdymo metu. 3. Nustatyti taikytos epidurinės gimdymo analgezijos, jos trukmės, skirtų vaistų ir jų suminių dozių bei vaistų skyrimo būdo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. 4. Įvertinti svorio prieaugio nėštumo metu ir nutukimo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. 5. Nustatyti vaisiaus vandenų su mekonijumi ryšį su gimdyvės karščiavimu gimdymo metu. 6. Nustatyti temperatūros pakilimo gimdymo metu poveikį naujagimio būklei. Tyrimo dalyviai ir metodai. Tirtos 2015m. LSMU KK Akušerijos ir ginekologijos skyriuje pakartotinai, natūraliais takais, išnešiotą ir normalaus svorio naujagimį, galvine pirmeiga gimdžiusios pacientės. Tyrimo metu atlikta retrospektyvinė atrinktų pacienčių stacionarinių ligos istorijų analizė. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant MS Excel ir SPSS Windows 17.0 programų paketus. Rezultatai. Ištyrus 639 pacientes, karščiavimas pasireiškė 324 (49,6%), hipertermija 12 (1,9%). Chorioamnionitu sirgo 9 pacientės (1,4%), ilgas bevandenis laikotarpis nustatytas 61 pacientei (9,4%). Tarp ilgo bevandenio laikotarpio ir karščiavimo gimdymo metu rastas statistiškai reikšmingas ryšys (χ2=4,006, p=0,045). Gimdymo trukmės ir temperatūros pokyčių Spearmano korealiacijos koeficientas 0,149 su p reikšme <0,001. Mizoprostolio skyrimas (n=53, χ2=1,820, p=0,177), oksitocino injekcijos (n=543, χ2=2,180, p=0,536) karščiavimui reikšmės neturėjo. Epidurinė analgezija taikyta 112 gimdyvių (17,3%); rastas statistiškai reikšmingas ryšys tarp epidurinės analgezijos taikymo ir didesnio temperatūros pakilimo gimdymo metu (p=0,003). Korealiacija tarp epidurinės analgezijos trukmės ir temperatūros didėjimo nenustatyta (r=-0,032, p=0,738). Fentanilio (r=0.0569 p=0,5566) ir bupivakaino (r=0,1501, p=0,128) suminių dozių, epidurinės analgezijos metodo (p=0,172) ryšys su temperatūros kilimu nenustatytas. 461 pacientei nustatytas KMI>30; nutukusios pacientės karščiavo statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,001). Vaisiaus vandenų su mekonijumi ir karščiavimo ryšys nenustatytas (χ2=1,127, p=0,288). Kraujo dujų tyrimas atliktas 33 naujagimiams (5,1%). Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp karščiavusių ir nekarščiavusių moterų kūdikių APGAR balų po 1 ir 5 minučių, ir ph nebuvo nustatytas (atitinkamai p=0,825, p=0,541, p=0,740). Išvados. Iš Iš 639 tirtų pacienčių karščiavimas pasireiškė 324 (49,6%), hipertermija 12 (1,9%), chorioamnionitas 9 (1,39%); lgas bevandenis laikotarpis (>12val) sukelia karščiavimą. Ilgesnis 3

gimdymas lemia temperatūros padidėjimą. Mizoprostolio ir oksitocino skyrimas įtakos karščiavimui neturi. Epidurinė analgezija sukelia temperatūros kilimą; bupivakaino ir fentanilio suminės dozės dydis, epidurinės analgezijos metodas įtakos karščiavimui neturi. Nutukimas sukelia karščiavimą gimdymo metu. Vaisiaus vandenys su mekonijumi ryšio su gimdyvės karščiavimu gimdymo metu neturi. Karščiavimas gimdymo metu įtakos naujagimio būklei neturi. 4

SUMMARY Raminta Šulskytė. Intrapartum fever in multiparous parturients: causing factors. Research aim and objectives: The aim of this study was to determine factors causing intrapartum fever for multiparas and to find out the effect on neonate. Objectives: 1. To determine the rate of fever, hyperthermia and chorioamnionitis. 2. To determine the connection between time from rupture of membranes to delivery, duration of labour, labour inducing drugs and temperature elevation during labour. 3. To determine the connection between usage of epidural analgesia, its duration, total dose of epidural drugs, method of analgesia and temperature elevation during labour. 4. To determine the connection between weight gain during pregnancy, obesity and intrapartum fever. 5. To determine the connection between meconium in amniotic fluid and temperature elevation. 6. To determine the effect of elevated temperature on neonate. Materials and Methods: The study was carried out at the Department of Obstetrics in the Lithuanian Health Sciences University Hospital in 2015. Medical records of 639 women were retrospectively reviewed. Multiparas at gestational age 37 weeks, giving vaginal birth with singleton cephalic presentation and normal weight fetus were included. Local Ethics Committee approval was obtained. Data were analysed with the SPSS 23.0. Spearman Rank Correlation, Mann-Whitney U test, χ 2 and Logistic Regression were used. P< 0.05 was considered statistically significant. Results. Among 639 parturients, 324 (49,6%) had fever, 12 (1,9%) hyperthermia and 9 (1,4%) chorioamnionitis. The rate of prolonged anhydrous period was 9,4% (n=61). Significant connection between prolonged anhydrous period and intrapartum fever was found (χ2=4,006, p=0,045). Spearmann s correlation coefficient between duration of labour and elevated temperature was 0,149 (p<0,001). Misoprostol and oxytocin had no effect on the temperature trend (respectively n=53, χ2=1,820, p=0,177 and n=543, χ2=2,180, p=0,536). 112 (17,3%) patients received epidural analgesia. Significant connection between epidural analgesia and higher intrapartum temperature elevation was found (p=0,003). Correlation between the duration of epidural analgesia and positive temperature slope was not determined (r=-0,032, p=0,738). Higher fentanyl (r=0,0569 p=0,5566) and bupivacaine (r=0,1501, p=0,128) doses, method of epidural analgesia (p=0,172) had no effect on intrapartum temperature elevation. 461 patient had BMI>30; obesity was associated with intrapartum fever (p=0,001). Meconium in amniotic fluid had no connection with temperature elevation (χ2=1,127, p=0,288). Arterial blood gas sampling was performed on 33 (5,1%) newborns. Statistically significant differences between APGAR scores after 1 and 5 min, ph values of two study groups were not found (respectively p=0,825, p=0,541, p=0,740). 5

Conclusions: 1. 324 (49,6%) parturients had fever, 12 (1,9%) hyperthermia and 9 (1,4%) chorioamnionitis. 2. Prolonged anhydrous period, prolonged duration of labor cause intrapartum fever. Misoprostol and oxytocin have no effect on intrapartum fever. 3. Epidural analgesia causes positive temperature slope. High doses of fentanyl and bupivacaine, method of epidural anesthesia have no effect on increase of maternal temperature. 4. Obesity causes intrapartum fever. 5. Meconium in amniotic fluid has no effect on temperature elevation. 6. Intrapartum fever does not negatively affect the neonate. 6

PADĖKA magistro baigiamąjį darbą. Nuoširdžiai dėkoju gyd. Vildai Baliulienei už idėjas ir kantrybę konsultacijų metu rengiant šį INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Tyrimas buvo atliktas LSMU MA Anesteziologijos ir Ginekologijos klinikose, gavus LSMU Bioetikos centro komiteto leidimą. 7

SANTRUMPOS AŠP automatinė švirkštinė pompa CRB C reaktyvinis baltymas IL-6 interleukinas 6 KMI kūno masės indeksas LSMUL KK Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos PGR polimerazinė grandininė reakcija PGE1 prostaglandinas E1 PKA paciento kontroliuojama analgezija PSO Pasaulinė Sveikatos Organizacija SPSS Statistical Package for the Social Science 8

ĮVADAS Lietuvos statistikos departamento duomenimis 2015m. Lietuvoje gimė 31 475 naujagimiai, iš kurių daugiau nei 5 tūkstančiai LSMU KK. Karščiavimo dažnumas gimdyvių tarpe Lietuvoje nėra žinomas, tuo tarpu užsienio literatūroje priklausomai nuo šaltinio kinta nuo 1,6% iki 10.1%, [1,2]. Šie skirtumai galimi dėl kelių priežasčių: skirtingų vertinimo, diagnostikos kriterijų, skirtingo rizikos veiksnių paplitimo tirtose populiacijose, ir laikinų pokyčių akušerinėje praktikoje (pvz.: padažnėjusio antibiotikų naudojimo gimdymo metu), tačiau nepaisant šių skirtumų, viena yra aišku karščiavimas gimdymo metu yra aktuali problema, neigiamai veikianti ir naujagimį [3,4]. Gimdyvei karščiuojant dažniau pasireiškia hipotonija, naujagimio įvertinimas pagal Apgar <7 balų praėjus 1 minutei po gimimo, didėja cerebrinio paralyžiaus, encefalopatijos, neonatalinės mirties ir traukulių rizika, nors traukuliai pasireiškia retai [5]. Lietuvoje nėra tiksliai žinomas karščiavimo dažnis gimdymo metu, nėra atliktų tyrimų, analizuojančių galimas karščiavimo priežastis ir jų pasekmes naujagimio būklei. Šio tyrimo rezultatai gali būti pirmas žingsnis siekiant išaiškinti šiuos svarbius veiksnius ir parengti rekomendacijas, kurios sumažintų tiek karščiavimo, tiek neigiamo poveikio naujagimiui dažnumą. Siekiant ištirti nepirmakarčių gimdyvių karščiavimo priežastis gimdymo metu atliekamas restrospektyvinis kohortinis tyrimas, tiriant 2015m. LSMU KK Akušerijos ir ginekologijos skyriuje pakartotinai, natūraliais takais gimdančias moteris. 9

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Tyrimo tikslas: Nustatyti, kokios yra pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo priežastys gimdymo metu. Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo, hipertermijos bei chorionamnionito dažnumą. 2. Nustatyti bevandenio laikotarpio trukmės, gimdymo trukmės ir gimdymo veiklą įtakojančių vaistų ryšį su temperatūros pokyčiais gimdymo metu. 3. Nustatyti taikytos epidurinės gimdymo analgezijos, jos trukmės, skirtų vaistų ir jų suminių dozių bei vaistų skyrimo būdo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. 4. Įvertinti svorio prieaugio nėštumo metu ir nutukimo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. 5. Nustatyti vaisiaus vandenų su mekonijumi ryšį su gimdyvės karščiavimu gimdymo metu. 6. Nustatyti temperatūros pakilimo gimdymo metu poveikį naujagimio būklei. Tyrimo objektas: 2015 m. LSMU KK Akušerijos ir ginekologijos skyriuje pakartotinai gimdžiusios moterys, atitinkančios atrankos kriterijus. Atranka ir tyrimo metodas: Įtrauktos pakartotinai, natūraliais takais, išnešiotą ir normalaus svorio naujagimį, galvine pirmeiga gimdžiusios moterys. Retrospektyvusis tyrimas atliekamas analizuojant 2015m. LSMU KK Akušerijos skyriuje gimdžiusių moterų ligos istorijas. 10

LITERATŪROS APŽVALGA 1.1 Karščiavimo apibrėžimas, priežastys. Karščiavimas - temperatūros pakilimas iki 38 C ar daugiau [1,2]. Tai yra hipotalaminio termoreguliacijos centro, paveikto endogeninių pirogenų, tokių kaip bakterijų endotoksinai ir prostaglandinai, veiklos rezultatas. Karščiavimas yra gynybos mechanizmas keliant kūno temperatūrą imuninis atsakas tampa efektyvesnis, o terpė augti patogenams tampa nepalankesnė, todėl dažniausiai karščiavimo priežastys yra infekcinės - virusinės, bakterinės, parazitinės kilmės. Neinfekcinės karščiavimo priežastys įtraukia vaskulitus, giliųjų venų trombozę, nepageidaujamas medikamentų reakcijas, piktybinius susirgimus, stresą ir nervingumą, užsitęsusį skausmą, traumas ir minkštųjų audinių pažeidimus [6]. 1.2 Karščiavimo priežastys gimdymo metu Karščiavimo dažnis tarp gimdančių moterų siekia 1,6% iki 10.1% [1,2,5,7]. Dažniausiai nagrinėjamos sąsajos tarp gimdyvės karščiavimo ir bevandenio laikotarpio trukmės, chorioamnionito, epidurinės analgezijos, jos trukmės, gimdyvės nutukimo, mizoprostolio, oksitocino skyrimo ir dozių bei bendros gimdymo trukmės [8]. 1.2.1 Chorioamnionitas Chorioamnionitas (arba intraamnioninė infekcija), tai amniochorioninių membranų choriono ir amniono uždegimas [9], kuris išsivysto 2-4% savalaikių nėštumų [10]. Chorioamnionitą galima diagnozuoti kliniškai, remiantis gimdyvės simptomais (karščiavimu, pilvo skausmu, pakitusiomis makšties išskyromis ir leukocitoze, tachikardija) ir vaisiaus tachikardija, bei histologiškai (uždegimas ir nekrozė) [11]. Dažniausi sukėlėjai anaerobai, genitalinės mikoplazmos, B grupės streptokokai ir E. coli [12]. Karščiavimo, kaip simptomo diagnozuoti chorioamnionitą, jautrumas mažas 17,8%, tačiau specifiškumas ir teigiama prognostinė vertė aukšta atitinkamai 98,3% ir 97,0% [13]. 11

1.2.2 Epidurinė analgezija Epidurinė analgezija saugus ir efektyvus analgezijos būdas gimdymo metu, tačiau literatūros duomenys apie galimą epidurinės analgezijos įtaką gimdyvės kūno temperatūros pokyčiams tebėra prieštaringi [14-18]. Ryšys tarp karščiavimo gimdymo metu ir epidurinės analgezijos pirmą kartą buvo aprašytas 1989m. [19] ir vėliau patvirtina ne vienu klinikiniu tyrimu [20,21]. Manoma, kad epidurinė analgezija sukelia gimdyvės termoreguliacijos sutrikimus bei uždegiminį atsaką [18], tačiau nežinoma, ar galimo uždegimo kilmė infekcinė ar neinfekcinė, bei kodėl karščiuojančioms gimdyvėms, kurioms taikoma epidurinė analgezija nerandama histologinių placentos uždegimo požymių. Taigi, tikslus uždegiminio atsako sukėlimo mechanizmas nėra iki galo aiškus, tačiau naujausia hipotezė teigia, kad uždegimas medijuojamas per padidėjusį prouždegiminių citokinų kiekį [22], kur interleukinas-6 (IL-6) pagrindinis proceso citokinas [23]. Šią teoriją taip pat patvirtina dvigubai akla, randomizuota studija, kurios metu skiriant gimdyvėms aukštas prednizolono dozes, buvo pasiekta karščiavimo supresija [24]. Vėliau atlikto randomizuoto tyrimo, skiriant tiriamąjai grupei kartu su epidurine anestezija 0,2 mg/ml deksametazono intratekaliai, rezultatai buvo panašūs gimdyvių temperatūra ir IL-6 kiekis išliko normalūs, kai tuo tarpu kontrolinėje grupėje 10% pacienčių pasireiškė karščiavimas [25]. Ilgą laiką buvo manoma, kad epidurinė analgezija yra susijusi su padidėjusia infekcinio karščiavimo rizika; taikant adekvačią skausmo kontrolę didėja atliekamų intervencijų, pvz. gimdos kaklelio apžiūrų, kiekis, kuris didina infekcijos riziką. Tačiau 2012m. atlikta randomizuota studija šią hipotezę paneigia [26]. Sveikoms pirmakartėms gimdyvėms prieš epidurinę analgeziją profilaktiškai skyrus 2g cefotiksino, karščiavimo pasireiškimo dažnis nesumažėjo. Papildomi įrodymai taip pat buvo pateikti Riley 2011m. atliktoje kohortinėje analizėje; nors 18,5% pacienčių, kurioms buvo atlikta epidurinė analgezija, išsivystė karščiavimas gimdymo metu, tačiau tik 4,5% turėjo mikrobiologiškai arba PGR patvirtintą infekciją [27]. Taigi, šis tyrimas rodo, kad didžioji dalis karščiavimo gimdymo metu atvejų yra nesusiję su infekcija. Egzistuoja studijų, kurių duomenys teigia, kad epidurinė analgezija yra nesusijusi su karščiavimu. 2012m. M. Fröhlich prospektyvinėje kohortinėje studijoje išmatavus individualius temperatūrų svyravimus, ir, sulyginus juos su temperatūrų svyravimais po epidurinės analgezijos, nebuvo rasta reikšmingo skirtumo [8]. Taip pat nebuvo stebėtas temperatūros kritimas praėjus keturioms valandoms po epidurinės analgezijos pradžios. 2001m. M. Vallejo studijoje, ištyrus 313 pirmakarčių gimdyvių ir suskirsčius jas į tris grupes (gimdyvės su chorioamnionitu ir be epidurinės analgezijos (I), gimdyvės su chorioamnionitu ir epidurine analgezija (II), gimdyvės be chorioamnionito ir su epidurine analgezija 12

(III)), karščiavimas pasireiškė 100% pacienčių I-oje ir II-oje grupėje, ir tik 1.0% pacienčių III-ioje grupėje [16]. 1.2.3 Ilgas bevandenis laikotarpis Laikoma, kad bevandenio laikotarpio trukmė yra ilga, kai nuo vaisiaus dangalų plyšimo iki gimdymo pradžios praeina daugiau nei 12 valandų [28]. Priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas komplikuoja maždaug 8% nėštumų [29] ir, nors yra keletas galimų priežasčių, etiologija dažniausiai būna nenustatyta. Manoma, kad savalaikio gimdymo metu pagrindinį vaidmenį vaidina generalizuotas membranų silpnumas dėl kombinuoto fiziologinių pokyčių ir sąrėmių sukeltos spaudimo jėgos poveikio [29,30]. Būklė dažniausiai diagnozuojama kliniškai anamnezėje esant vandeningų išskyrų iš makšties ir apžiūrint amnioskopu [31]. Pagrindinė priešlaikinio vandenų nutekėjimo komplikacija intrauterinė infekcija, kurios rizika didėja ilgėjant bevandeniam laikotarpiui [32-34]. Dažniausios vaisiaus komplikacijos virkštelės suspaudimas ir infekcija [35]. 1.2.4 Gimdyvės antsvoris ir nutukimas Viršsvoris, tai būklė, kurios metu kūno masės indeksas (KMI) yra 25 ar daugiau. Nutukimas - kai KMI siekia ar viršija 30. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, Lietuvoje 2010 metais antsvorio turėjo 44 proc. moterų, o 20 proc. buvo nutukusios. Ryšys tarp nutukimo ir uždegimo jau yra seniai žinomas [36], todėl manoma, kad gimdymo metu adipocitokinai taip pat gali palaikyti uždegiminį procesą ir sukelti temperatūros kilimą ir karščiavimą [14]. Riebalinis audinys, ypatingai visceralinis, sintezuoja uždegiminį citokiną IL-6, kuris kaupiasi intersticiniame skystyje. Patekęs į portinę sistemą veikia kaip parakrininis citokinas ir skatina kepenyse CRB gamybą. Naujausių tyrimų duomenimis šių medžiagų koncentracija tiesiogiai koreliuoja su baltųjų kraujo kūnelių kiekiu, taigi nutukimas modifikuoja šį infekcijos ir uždegimo markerį [37]. Tuo tarpu IL-10, kuris yra charakterizuojamas kaip antiuždegiminis citokinas, nutukusių pacientų plazmos koncentracija yra žymiai mažesnė nei nenutukusių. Visi šie veiksniai prisideda prie uždegimo skatinimo. 1.2.4 Užsitęsęs gimdymas 13

Užsitęsęs gimdymas arba ilga gimdymo trukmė dažniausiai apibrėžiama kaip reguliarių, ritmiškų, skausmingų sąrėmių pradžia, lydima gimdos kaklelio atsivėrimo, kai bendra gimdymo trukmė trunka ilgiau nei 24 val. (PSO 2008). Ilgai trunkančio gimdymo diagnozavimas yra sunki ir prieštaringa problema. Prailgėjusią latentinę gimdymo fazę sunku nustatyti, nes dažniausiai ji prasideda dar prieš gimdyvės stacionarizavimą. Tikslus pradžios laikas lieka neįvertintas, trukmė itin kinta ir yra individuali, todėl galimą trukmės intervalą taip pat sunku nustatyti. Dėl šių priežasčių prailgėjusi latentinė fazė dažnai įvertinama retrospektyviai. Prailgėjusi aktyvi fazė diagnozuojama, kai gimdos kaklelio atsivėrimo greitis yra mažesnis nei 0,5 cm/val. arba retrospektyviai, kai trunka daugiau nei 12 valandų. Neigiamos užsitęsusio gimdymo pasekmės yra gerai žinomos: tokių gimdyvių tarpe daugiau skubių cezario pjūvio operacijų, vaginalinių instrumentinių gimdymų, epidurinių nejautrų, gimdymo patirtis yra statistiškai reikšmingai blogesnė [38]. 2009m. Metzger nustatė ryšį tarp užsitęsusio gimdymo ir karščiavimo gimdymo metu [39]. Tuo tarpu Laughon 2012m. ištyręs ir palyginęs šių dienų gimdyvių ir prieš 50 metų gimdžiusių moterų gimdymo trukmes nustatė, kad šiais laikais tiek pirmakarčių, tiek nepirmakarčių gimdyvių gimdymo trukmės skiriasi: pirmoji ir antroji fazės yra atitinkamai 2,6val. ir 27min. ilgesnės [40]. Nors šio fenomeno priežastys nėra aiškios, siūloma apsvarstyti per dažnų intervencijų naudą ir svarbą, nes manoma, kad ilgesnis gimdymo laikas gali būti normalus ir fiziologiškas. 1.2.5 Gimdymo veiklos sužadinimas ir skatinimas Mizoprostolis (cytotec) tai sintetinis E1 prostoglandinas (PGE1 analogas), sukurtas ir patvirtintas kaip vaistas nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltoms skrandžio opoms gydyti. Šis vaistas, vartojamas nėštumo metu, skatina gimdos kaklelio minkštėjimą, atsivėrimą ir gimdos susitraukimus bet kokiame gestaciniame amžiuje bei gimdos turinio pasišalinimą [41]. Karščiavimas neesant infekcijos yra dažnas mizoprostolio nepageidaujamas poveikis, užregistruotas 5 88% pacienčių, patiriančių pirmojo trimestro abortą [42, 43]. Naudojant mizoprostolį pogimdyminio kraujavimo profilaktikai taip pat gali pasireikšti karščiavimas ir drebulys, tačiau šios nepageidaujamos reakcijos yra savaime praeinančios ir nesukeliančios papildomų sveikatos sutrikimų [44, 45]. Esti tik viena studija, kurioje užregistruoti ūmios hipertermijos (>40.0C) atvejai, pacientėms skyrus mizoprostolio sublingvaliai [46]. Medikamento skyrimo būdo įtaka temperatūros kilimui išlieka kontraversiška tema. 2009m. Hertzen atliktoje randomizuotoje studijoje karščiavimas dažniau pasireiškė moterims, kurioms 14

mizoprostolis buvo skirtas vaginaliu būdu lyginant su skyrimu sublingvaliai (atitinkamai 39,7% ir 29,9%) [47]. Šie duomenys prieštarauja ankščiau atliktoms studijoms, kur karščiavimas dažniau pasireiškė pacientėms, vartojusioms medikamentą sublingvaliai [48,49]. Oksitocinas dažniausiai praktikoje vartojimas gimdymo sužadinimo preparatas [50]. Tai peptidas, kuris natūraliai išskirtas pogumburyje prisijungia prie gimdoje esančių specifinių oksitocino receptorių (OTR) ir veikdamas agonistiškai stimuliuoja gimdos susitraukimus. Nors oksitocinas stimuliuoja prostaglandinų E2 and F2α, kurie yra uždegiminiai mediatoriai didinantys kūno temperatūrą, sintezę, studijų duomenys apie piretinį oksitocino aktyvumą nėra vienareikšmiai. 2011-2012m. atliktose studijose nepakanka įrodymų tvirtinti, kad medikamentas sukelia karščiavimą gimdymo metu net ir vartojamas didelėmis dozėmis [8, 51]. Tuo tarpu 2016m. Hidalgo-Lopezosa ir kt. atliktos analitinės studijos duomenimis oksitocino skyrimas padidina cezario pjūvio, epidurinės analgezijos ir karščiavimo gimdymo metu riziką tiek pirmakartėms, tiek nepirmakartėms gimdyvėms [52]. 2.1 Temperatūros pakilimo gimdymo metu poveikis naujagimio būklei Vis daugėja įrodymų, kad abu veiksniai infekcija ir gimdyvės karščiavimas, yra svarbūs faktoriai susiję su cerebrinio paralyžiaus, encefalopatijos, neonatalinės mirties vystymusi tiek neišnešiotiems [53], tiek išnešiotiems naujagimiams [54, 55]. Esant naujagimio acidozei ir gimdyvės karščiavimui, encefalopatijos rizika išauga iki 12,5%; kai abiejų rizikos faktorių nėra sumažėja iki 0,3%. Impey 2001m. atliktoje prospektyvinėje kohortinėje studijoje patvirtino ne tik padidėjusį encefalopatijų dažnį karščiuojančių gimdyvių naujagimių grupėje, tačiau taip pat ir virkštelės arterinio kraujo acidemiją arba didelį bazių deficitą, reikšmingai mažesnę APGAR reikšmę po 5 minučių [56]. Tuo tarpu Lawrence 2008m. rašo, kad nėra jokių statistinių įrodymų, patvirtinančių gimdyvės karščiavimo ir naujagimio acidozės ryšį; rezultatai rodo, šie du veiksniai atspindi skirtingus priežastinius kelius [55]. Šių neigiamų rezultatų mechanizmas nėra iki galo žinomas. Taip pat nėra aišku, ar gimdyvės karščiavimas nėra tik epifenomenas kitiems gimdymo rizikos faktoriams. Kendall ir Peebles 2005m. teigė, kad infekcijos produktai arba prouždegiminiai citokinai gali sumažinti slenkstį, kai hipoksija sukelia ląstelinį pažeidimą, tačiau nors lokalus hipoksijos sukeltas ląstelių pažeidimas gali būti galutinis karščiavimo, kaip tiesioginės priežasties, rezultatas, tai nereiškia, kad yra ryšys tarp šio kelio ir globalios hipoksijos su virkštelės dujų pokyčiais [57]. 15

TYRIMO METODIKA 2.1 Tyrimo objektas Magistrinio darbo tyrimo objektas yra 2015m. LSMU KK Akušerijos ir ginekologijos skyriuje pakartotinai gimdžiusios moterys, atitinkančios atrankos kriterijus. Magistrinio darbo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų Anesteziologijos ir Akušerijos Ginekologijos klinikose. Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas. 2.2 Tiriamieji, jų įtraukimo į tyrimą kriterijai Retrospektyviai tirtos LSMU KK Akušerijos ir ginekologijos skyriuje gimdžiusios moterys, kurios atitiko įtraukimo į tyrimą kriterijus: moterys, gimdžiusios 2015m.; pakartotinai gimdžiusios moterys; gimdyvės, gimdžiusios natūraliais takais, galvine pirmeiga; moterys, kurios susilaukė normalaus svorio ir išnešioto naujagimio; Neįtraukimo kriterijai: Pirmakartės; Daugiavaisis nėštumas; Sėdyninė pirmeiga. 2.3 Duomenų rinkimas ir tyrimo eiga Tyrimo tyrėjas, iš ligos istorijų rinko pacienčių duomenis: gretutines gimdyvių ligas, ūgį, svorį gimdymo metu, svorio prieaugį nėštumo metu, KMI nėštumo pradžioje ir pabaigoje, temperatūrą stacionarizuojant, prieš gimdymą, gimdymo metu ir 30, 60, 120 min po gimdymo; fiksuoti gimdyvei skirti medikamentai (paracetamolis, diklofenakas, penicilinas, ampicilinas, gentamicinas, metronidazolis, cefazolinas, misoprostolis, jo dozė bei skyrimo būdas, oksitocinas bei jo dozė), laboratorinių gimdyvės tyrimų reikšmės (eritrocitų, leukocitų, neutrofilų), gimdyvės tachikardija ir epizodų skaičius, epidurinės analgezijos trukmė, jai naudoti medikamentai (fentanilis, bupivakainas, levobupivakainas), jų suminės dozės, N2O2 naudojimas, diagnozuotas chorioamnionitas, savaiminis vaisiaus vandenų nutekėjimas ar nuleidimas, bevandenio laikotarpio trukmė, I-ojo, II-ojo, III-ojo ir bendra gimdymo trukmė. Rinkti 16

naujagiminių duomenys: naujagimių svoris, ūgis, APGAR vertės po 1 ir 5 minučių, virkštelės kraujo ph, BE, HCO3 ir laktatų vertės. Temperatūros kilimas įvertintas kaip temperatūrų amplitudė nuo hospitalizavimo pradžios iki 2val. po gimdymo. Visi minėti duomenys tyrėjo suvesti į iš anksto paruoštą MS Excel duomenų bazę. 2.4 Duomenų statistinė analizė Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant MS Excel ir SPSS Windows 17.0 programų paketus. Tyrimui atrinkta 653 stacionarinės ligos istorijos. Duomenims aprašyti taikytos šios statistinės charakteristikos: kokybiniams kintamiesiems absoliutūs duomenų skaičiai (n) ir jų procentinė išraiška (proc.), kiekybiniams kintamiesiems mediana ir tarpkvartilinis intervalas. Dviejų grupių vidurkių skirtumai nepriklausomoms imtims buvo lyginti Mann Whitney kriterijumi. Dažniams palyginti skirtingose grupėse naudotas χ2 kriterijus. Koreliacijos koeficientas nustatytas naudojantis Spearmano koeficientu. Visų tyrimų statistinėms hipotezėms tikrinti naudotas reikšmingumo lygmuo p < 0,05. 17

3. REZULTATAI 3.1 Nustatyti pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo, hipertermijos ir chorioamnionito dažnį. 1 lentelė. Pakartotinai gimdančių moterų karščiavimo ir hipertermijos dažnis Temperatūra Atvejai Tiriamųjų dalis, % Chronionamnionitas, % <37 329 50,4 1,3 37-38 312 48,8 0,5 >38 12 0,8 1,9 2 lentelė. Demografiniai tiriamųjų duomenys Rodiklis Nekarščiavo (<37 ) Karščiavo ( 37 ) P reikšmė KMI prieš nėštumą 23,53 ± 14,51 27,16 ± 6,19 KMI po nėštumo 27,46 ± 17,11 32,96 ± 6,83 0,06 Epidurinės analgezijos dažnis Epidurinės analgezijos trukmė (min) Epidurinės analgezijos būdas Netaikyta 50,5% Taikyta 8,57% Netaikyta 32,2% Taikyta 8,7% 204 ± 164 476 ± 219 Bolus ir testine 44,3% Bolus ir testine 38% AŠP ir PKA 3,8% AŠP ir PKA 0 % Bolus 43,18% Bolus 56,8% 0,87 0,281 0,172 3 lentelė. Tiriamųjų suskirstymas pagal svorio prieaugį nėštumo metu Rodiklis Nekarščiavo (<37 ) Karščiavo ( 37 ) P reikšmė Svorio prieaugis <10 12,3% 4,6% Svorio prieaugis 10-20 51,1% 23,1% 0,617 Svorio prieaugis >20 5,7% 3,2% 3.2. Nustatyti bevandenio laikotarpio trukmės, gimdymo trukmės ir gimdymo veiklą įtakojančių vaistų ryšį su temperatūros pokyčiais gimdymo metu. Naudojant Mann Whitney kriterijų palyginta karščiavusių ir nekarščiavusių gimdyvių bevandenio laikotarpio trukmė. Kaip parodyta 4 lentelėje, esti statistiškai reikšmingų skirtumų. 18

Pacienčių grupėje, kurių bevandenis laikotarpis buvo ilgesnis nei 12 valandų, karščiavusiųjų buvo daugiau negu tarp pacienčių, kurių bevandenis laikotarpis iki 12 valandų. Chi kvadrato kriterijaus p reikšmė, mažesnė už 0,05, rodo, kad šie skirtumai statistiškai reikšmingi (5 lentelė). 4 lentelė. Bevandenio laikotarpio ir karščiavimo ryšys Rodiklis Nekarščiavo (<37 ) Karščiavo ( 37 ) P reikšmė Bevandenio laikotarpio trukmė (min) 272 ± 243 378 ± 228 0,042 5 lentelė. Bevandenio laikotarpio trukmės įtaka gimdyvės temperatūrai Bevandenio laikotarpio trukmė Nekarščiavusios pacientės Karščiavusios pacientės Statistinės reikšmės Iki 12 val. 305 (51,3%) 290 (48,7%) χ2=4,006, p=0,045 Virš 12 val. 20 (37,0%) 34 (63,0%) Siekiant nustatyti bendros gimdymo trukmės įtaką karščiavimui, karščiavusių ir nekarščiavusių pacienčių gimdymo trukmės palygintos naudojant Mann Whitney kriterijų (6 lentelė). Apskaičiavus Spearmano koreliacijos koeficientą tarp bendros gimdymo trukmės ir temperatūros pakilimo gimdymo metu, nustatyta, kad tarp šių veiksnių yra silpnas teigiamas priklausomybės ryšys kuo ilgesnė bendra gimdymo trukmė, tuo temperatūra gimdymo metu pakyla labiau (žr 1 grafikas). Apskaičiuotas koreliacijos koeficientas statistiškai reikšmingas (p=0,001). 6 lentelė. Karščiavusių ir nekarščiavusių pacienčių gimdymo trukmė Rodiklis Nekarščiavo (<37 ) Karščiavo ( 37 ) P reikšmė Bendra gimdymo trukmė (min) 415 ± 232 426 ± 241 0,02 1 grafikas. Bendros gimdymo trukmės ryšys su temperatūros pokyčiu gimdymo metu. 19

r=0,149, p=0,000237 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 00:00:00 04:48:00 09:36:00 14:24:00 19:12:00 00:00:00 04:48:00 Siekiant nustatyti gimdymo veiklą įtakojančių vaistų ryšį su temperatūros pokyčiais gimdymo metu, apskaičiuota, kiek buvo karščiavusių ir kiek nekarščiavusių pacienčių tarp tų, kurioms skirta oksitocino ir mizoprostolio. Pacienčių, kurioms vaistas buvo skirtas ir kurioms jis neskirtas, duomenys palyginti naudojant statistinį Chi kvadrato kriterijų. Kaip parodoma 7-8 lentelėse, statistiškai reikšmingo ryšio nebuvo rasta. 7 lentelė. Mizoprostolio ryšys su karščiavimu gimdymo metu Mizoprostolis Ne Taip Pacienčių skaičius (%) Nekarščiavo Karščiavo 304 (51,2%) 290 (48,8%) 22 (41,5%) 31 (58,5%) Statistinės reikšmės χ2=1,820, p=0,177 8 lentelė. Oksitocino ryšys su karščiavimu gimdymo metu Oksitocinas Ne Taip Pacienčių skaičius (%) Nekarščiavo Karščiavo 59 (55,1%) 48 (44,9%) 326 (59,8%) 219 (40,2%) Statistinės reikšmės χ2=2,180, p=0,536 3.3 Nustatyti taikytos epidurinės gimdymo analgezijos, jos trukmės, skirtų vaistų ir jų suminių dozių bei vaistų skyrimo būdo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. 20

Epidurinė analgezija atlikta 113 pacienčių (17,3 proc.). Iš jų karščiavo (>37 ) 57 (8,7 proc.) moterų. Naudojant statistinį Mann-Whitney kriterijų palyginta, ar moterų, kurioms taikyta epidurinė gimdymo analgezija ir kurioms ji netaikyta, temperatūros pokyčiai gimdymo metu buvo panašūs. Naudojant Chi kvadratą palyginta, ar moterys, kurioms buvo atlikta epidurinė analgezija, karščiavo dažniau. 9 lentelėje parodyta, kad moterims, kurioms epidurinė gimdymo analgezija taikyta, temperatūra gimdymo metu pakilo labiau negu toms, kurioms ji netaikyta. Šie rezultatai statistiškai reikšmingi (p<0,05). 9 lentelė. Epidurinės gimdymo analgezijos taikymo ryšys su temperatūros pokyčiais gimdymo metu Epidurinė gimdymo Vidutinis temperatūros pokytis gimdymo metu ( C) P reikšmė analgezija N Netaikyta 494 0,60 Taikyta 113 0,69 0,018 56 (8,57%) 57 (8,7%) Nekarščiavo Karščiavo Statistinės reikšmės 330 (50,5%) 210 (32,2%) χ2=6,289 p=0,87 Priklausomybės ryšio tarp epidurinės nejautros trukmės ir temperatūros pokyčio gimdymo metu nenustatyta (koreliacija artima nuliui) (2 grafikas). 2 grafikas. Epidurinės nejautros trukmės ir temperatūros pokyčio gimdymo metu ryšys r=-0,032, p=0,738 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 00:00:00 04:48:00 09:36:00 14:24:00 19:12:00 00:00:00 04:48:00 Epidurinei analgezijai naudotų vaistų suminių dozių ryšys su temperatūros kilimu gimdymo metu nenustatytas (3 grafikas). 21

3 grafikas. Fentanilio ir bupivakaino suminių dozių ryšys su temperatūros kilimu 3,5 3 2,5 2 1,5 1 Fentanilis r=0.0569, p=0.556 Bupivakainas r=0.1501, p=0.128 0,5 0 0 200 400 600 Epidurinės analgezijos vaistų skyrimo būdo įtaka temperatūros kilimui gimdymo metu nenustatyta (p>0,05) (10 lentelė). 10 lentelė. Epidurinės analgezijos metodo įtaka karščiavimui Anestezijos būdas Karščiavo Nekarščiavo Statistinės reikšmės Bolus ir tęstinė infuzija 40 (61.5%) 25 (38.5%) χ2=1,820 AŠP+PKA 0 (0%) 3 (100%) p=0,172 Bolusai 19 (43,18%) 25 (56,8%) 3.4 Įvertinti svorio prieaugio nėštumo metu ir nutukimo įtaką temperatūros kilimui gimdymo metu. Naudojant statistinį Mann-Whitney kriterijų palyginta, ar nėštumo pabaigoje nutukusių moterų (kurių KMI >30) ir nenutukusių (kurių KMI <30), temperatūros pokyčiai gimdymo metu buvo panašūs. Kaip parodyta 11 lentelėje, šių dviejų grupių moterų vidutinis temperatūros pokytis statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau nutukusios moterys karščiavo statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,001) (11 lentelė). Nutukimas N 11 lentelė. Nutukimo ryšys su temperatūros pokyčiu gimdymo metu Vidutinis temperatūros pokytis gimdymo P reikšmė Nekarščiavo Karščiavo P reikšmė metu Ne 173 0,52 131 (70,1%) 56 (29,9%) 0,001 0,203 Taip 430 0,66 260 (55,8%) 206 (44,2%) 22

Naudojant Chi kvadratą ištirtas ryšys tarp svorio prieaugio nėštumo metu ir karščiavimo gimdymo metu. Trijų grupių moterų karščiavimo dažnis reikšmingai nesiskyrė (p=0,617) (12 lentelė). 12 lentelė. Svorio prieaugio nėštumo metu ir karščiavimo ryšys Svorio prieaugis Nekarščiavo Karščiavo p χ2 (kg) N (proc.) N (proc.) 10 59 (53,7) 50 (46,3) 0,617 0,967 >10 20 213 (49,4) 218 (50,6) >20 28 (48,3) 29 (51,7) Siekiant įvertinti svorio prieaugio nėštumo metu ryšį su temperatūros pokyčiu gimdymo metu, apskaičiuota Spearman koreliacija tarp šių rodiklių. Gauti tyrimo rezultatai (4 grafikas, koreliacijos koeficientas artimas nuliui) rodo, jog svorio prieaugis nėštumo metu nėra susijęs su temperatūros pokyčiais gimdymo metu. 4 grafikas. Svorio prieaugio nėštumo metu sąsajos su temperatūros pokyčiais gimdymo metu r=0.0379, p=0.321 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 3.5 Nustatyti temperatūros pakilimo gimdymo metu poveikį naujagimio būklei. Naudojant Mann Whitney statistinį kriterijų buvo palyginti karščiavusių (>37 ) ir nekarščiavusių (<37 ) moterų kūdikių APGAR balai po 1 min., po 5 min. bei jų ph. Kaip matoma 1 pav., karščiavusių moterų kūdikių APGAR balai po 1 min. buvo vidutiniškai 0,12 balo mažesni, o po 5 min. vidutiniškai 0,01 balo mažesni nei nekarščiavusių. Tačiau šie rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Žemų APGAR balų (<7) dažnis tarp karščiavusių ir nekarščiavusių moterų taip pat reikšmingai nesiskyrė (2 pav.) 23

1 pav. Karščiavusių ir nekarščiavusių moterų kūdikių APGAR balų palyginimas 9,7 9,6 9,5 9,4 9,3 9,2 9,1 9 8,9 8,8 8,7 9,61 9,62 9,17 9,05 Temperatūra <37 Temperatūra > 37 Temperatūra <37 Temperatūra > 37 APGAR balai po 1 min. APGAR balai po 5 min. 2 pav. Karščiavusių ir nekarščiavusių moterų kūdikių APGAR balų <7 dažnių palyginimas 4 3,5 3 2,5 2 3,33 3,66 1,5 1 1 0,5 0 Temperatūra <37 Temperatūra > 37 Temperatūra <37 Temperatūra > 37 APGAR balai (<7) po 1 min. APGAR balai (<7) po 5 min. Temperatūros pakilimo gimdymo metu (virš 37 bei virš 38 ) poveikis naujagimio ph nenustatytas (p>0,05) (13-14 lentelės). 13 lentelė. Temperatūros pakilimo (>37 ) gimdymo metu ryšys su naujagimio ph Vidutinė kūdikio ph Temperatūra N reikšmė P reikšmė <37 89 7,29 >37 69 7,28 0,740 24

14 lentelė. Temperatūros pakilimo (>38 ) gimdymo metu ryšys su naujagimio ph Vidutinė kūdikio ph P reikšmė Temperatūra N reikšmė <38 153 7,28 >38 5 7,29 0,988 Naudojant Chi kvadrato kriterijų lyginta, ar pacientės, kurių vaisiaus vandenys buvo žali, karščiavo dažniau nei tos, kurių vaisiaus vandenys bespalviai. Kaip galima matyti 15 lentelėje, statistiškai reikšmingo ryšio tarp vaisiaus vandenų spalvos ir karščiavimo nenustatyta (p>0,05). 15 lentelė. Karščiavimo ryšys su vaisiaus vandenų spalva Vaisiaus vandenų Karščiavimas spalva Nekarščiavo Karščiavo Bespalviai N 281 281 % 50,0% 50,0% Žali N 30 22 % 57,7% 42,3% Statistinės reikšmės χ2=1,127, p=0,288 25

REZULTATŲ APTARIMAS Randomizuotuose tyrimuose nuolatos stebimas statistiškai reikšmingas ryšys tarp epidurinės anestezijos naudojimo ir karščiavimo gimdymo metu. 2011 m. atliktoje randomizuotų studijų meta analizėje gauta išvada, kad epidurinės analgezijos taikymas salyginę karščiavimo riziką didina tris kartus [58]. Istorinės kohortinės studijos tai taip pat patvirtina: epidurinės analgezijos naudojimui išaugus nuo 1 iki 83%, gimdyvės temperatūros pakilimas virš 38 laipsnių išaugo nuo 0,6 iki 11 procentų [59]. Tiriant ne nėščiųjų populiacijas su epidurine analgezija susijęs karščiavimas nepasireiškia - galimai dėl inhaliuojamų anestetikų ir opioidų karščiavimą inhibuojančio poveikio [60]. Yra tyrimų, teigiančių, kad epidurinė analgezija yra nesusijusi su karščiavimu. Fröhlich prospektyviniame kohortiniame tyrime matavo individualius temperatūrų svyravimus, ir, lygino juos su temperatūrų svyravimais po epidurinės analgezijos, nebuvo rasta reikšmingo skirtumo [8]. Taip pat nebuvo stebėtas temperatūros kritimas praėjus keturioms valandoms po epidurinės anestezijos pradžios. Vallejo ištyrė 313 pirmakarčių gimdyvių ir suskirstė jas į tris grupes (gimdyvės su chorioamnionitu ir be epidurinės analgezijos (I), gimdyvės su chorioamnionitu ir epidurine analgezija (II), gimdyvės be chorioamnionito ir su epidurine analgezija (III)), karščiavimas pasireiškė 100% pacienčių I-oje ir II-oje grupėje, ir tik 1.0% pacienčių III-ioje grupėje [16]. Mūsų atliktame tyrime gimdyvėms, kurioms taikyta epidurinė analgezija, temperatūra statistiškai reikšmingai pakilo labiau nei toms, kurioms ji netaikyta. Lieberman ir Goetzl nustatė, kad temperatūros pakilimas 38 C pasireiškia reikšmingai dažniau, kai epidurinė analgezija tęsiama 4 val. ir ilgiau, ir didėja ilgėjant analgezijos trukmei [61,62]. Goetzl atnaujintoje studijoje pateikė išvadą, kad karščiavimo dėl epidurinės analgezijos rizika pirmakartėms gimdyvėms siekia 13-33%; ši rizika yra didesnė nei nepirmakartėms dėl dažnai ilgesnės gimdymo trukmės [63]. Mūsų tyrime buvo tirtos tik nepirmakartės gimdyvės. Ryšys tarp epidurinės analgezijos trukmės ir karščiavimo nebuvo rastas. Epidurinei analgezijai pasirinkti vaistai, analgezijos būdas taip pat gali turėti įtakos, tačiau tai reikalauja tolesnių tyrimų. Lee atliktoje retrospektyvinėje analizėje ropivakainas karščiavimą sukėlė rečiau nei levobupivakainas [64]. Mantha tyrė moteris, kurioms analgezija buvo skirta intermituojančiais bolusais arba tęstine infuzija. Analgezijai naudoti 0,125% bupivakainas, 0,1% ropivakainas ir 2mcg/ml fentanilis. Karščiavimo dažnis buvo reikšmingai mažesnis intermituojančių bolusų grupėje tiriant po 4val. Tiriant vėlesniu laiku statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo rasta [65]. 26

Mūsų tyrime absoliučiai daugumai tiriamųjų anestezija buvo taikyta naudojant fentanilį ir bupivakainą, todėl nebuvo galimybės ištirti skirtumų tarp skirtingų medikamentų. Bupivakaino ir fentanilio suminės dozės dydis įtakos karščiavimui neturėjo. Bolus ir tęstinė infuzija sukėlė temperatūros didėjimą dažniau nei kiti anestezijos būdai. Fröhlich ištyrė 81 pacientę ir nustatė, kad ilgas bevandenis laikotarpis sukelia temperatūros didėjimą. Šis didėjimas buvo dar ryškesnis moterims, kurių KMI viršijo 30. Manoma, kad ilgas gimdymas bei bevandenis laikotarpis, nutukimas gali palaikyti infekcinį procesą ir taip sukelti temperatūros didėjimą [8]. Mūsų tyrime taip pat nustatyta, kad ilgas bevandenis laikotarpis, ilga gimdymo trukmė statistiškai reikšmingai sukelia temperatūros didėjimą. Mūsų tyrime statistiškai reikšmingo ryšio tarp oksitocino skyrimo ir temperatūros didėjimo nebuvo rasta. Tuo tarpu 2016m. atliktoje Hidalgo-Lopezosa studijoje ištyrus 338 pirmakartes ir nepirmakartes gimdyves rastas ryšys tarp stimuliacijos oksitocinu ir karščiavimo gimdymo metu [52]. Kiti autoriai šio ryšio nerado, taigi tema išlieka kontraversiška [8,51]. Dėl mizoprostolio skyrimo vieningos išvados taip pat nėra tyrimai patvirtina, kad medikamentas sukelia karščiavimą naudojant jį pirmojo trimestro aborto metu [42,43], tačiau apie poveikį gimdymo metu pakankamai duomenų nėra. Mūsų tyrimo metu ryšio tarp mizoprostolio vartojimo ir karščiavimo nebuvo rasta. Dior tyrime ištyrė 42601 naujagimius. Retrospektyviniame tyrime lygintos gimdyvės, kurios subfebriliai karščiavo ir tos, kurių maksimali temperatūra buvo mažesnė nei 37 laipsniai. Subfebrili temperatūra buvo susijusi su žemesniais kūdikių APGAR balais, naujagimių asfiksija, traukuliais ir neonataliniu sepsiu [66]. Lieberman šiuos rezultatus patvirtina: karščiavusių motinų naujagimiams statistiškai reikšmingai dažniau buvo būdingi žemi (<7) APGAR balai (22,8% palyginti su 8%), hipotonija (4,8% palyginti su 0,5%), dažniau reikėjo deguonies terapijos (11,5% palyginti su 3%) [67]. Toje pačioje ligoninėje tyrime buvo pratęstas, rastas didėjantis neigiamų naujagimio būklių dažnis, didėjant gimdyvės temperatūrai [68]. Mūsų tyrime buvo lyginami karščiuojančių ir nekarščiuojančių moterų naujagimių APGAR balai, ph reikšmės. Statistiškai reikšmingų skirtumų tarp šių grupių nebuvo rasta. 27

IŠVADOS 1. Iš 639 tirtų pacienčių karščiavimas pasireiškė 324 (49,6%), hipertermija 12 (1,9%), chorioamnionitas 9 (1,39%). 2. Ilgas bevandenis laikotarpis (>12val) sukelia karščiavimą. Kuo ilgesnė gimdymo trukmė, tuo temperatūra kyla labiau. Mizoprostolio ir oksitocino skyrimas įtakos karščiavimui neturi. 3. Epidurinė analgezija sukelia temperatūros kilimą; bupivakaino ir fentanilio suminės dozės dydis, epidurinės analgezijos metodas įtakos karščiavimui neturi. 4. Nutukimas įtakoja temperatūros pakilimą gimdymo metu. 5. Vaisiaus vandenys su mekonijumi ryšio su gimdyvės karščiavimu gimdymo metu neturi. 6. Karščiavimas gimdymo metu įtakos naujagimio būklei neturi. 28

LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Kitovaitė V., Rimatis M., Rimaitis K. Epidural analgesia and intrapartum fever (Part I). Lithuanian obstetrics & gynecology. Kaunas : Vitae litera 2010, t. 13, Nr. 1. p. 38-44. 2. Kuczkowski KM. The epidural fever : What does an obstetrician need to know? Arch Gynecol Obstet 2007;276(1):71-2. 3. Dior Uri P, Kogan L, Margalit RC, Burger A, Amsallem H, Elchalal U. The Association of Maternal Intrapartum Subfebrile Temperature and Adverse Obstetric and Neonatal Outcomes. Paediatric and Perinatal Epidemiology, 2014, 28, 39 47 4. Jordan DN, Jordan JL. Association of maternal fever during labor with neonatal and infant morbidity and mortality. Obstet Gynecol. 2001 Dec;98(6):1152-4. 5. Lieberman E, Lang J, Richardson DK, Frigoletto FD, Heffner LJ, Cohen A. Intrapartum maternal fever and neonatal outcome. Pediatrics. 2000 Jan;105(1 Pt 1):8-13. 6. Garmel V, Mahadevan S, Gus M. (2012). An introduction to clinical emergency medicine (2nd ed.). Cambridge: Cambridge University Press. p. 5. 7. Herbst A, Wolner-Hanssen P, Ingemarsson I. Risk factors for fever in labor. Obstet Gynecol 1995;86(5):790-4. 8. Frolich MA, Esame A, Zhang K, Wu J, Owen J. What Factors Affect Intrapartum Maternal Temperature, A Prospective Cohort Study, Anesthesiology. 2012 Aug;117(2):302-8. 9. M. J. Czikk1, F. P. McCarthy and K. E. Murphy1. Chorioamnionitis: from pathogenesis to treatment, Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1304 1311 10. Newton ER. Chorioamnionitis and intraamniotic infection. Clin Obstet Gynecol 1993; 36: 795 808 11. Menon R, Taylor RN, Fortunato SJ. Chorioamnionitis a complex pathophysiologic syndrome. Placenta 2010; 31: 113 120. 12. Gibbs RS, Duff P. Progress in pathogenesis and management of clinical intraamniotic infection. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 1317 326. 13. Doty M, Salafia C, Shen-Schwarz S, Guzman E, Alexander C, Boulton S. Correlation Between Intrapartum Maternal Temperature And Placental Histologic Evidence Of Inflammation, Placenta 2015, 36. 14. Fusi L, Steer PJ, Maresh MJ, Beard RW. Maternal pyrexia associated with the use of epidural analgesia in labour. Lancet 1989;1:1250 2. 29

15. Philip J, Alexander JM, Sharma SK, Leveno KJ, McIntire DD, Wiley J. Epidural analgesia during labor and maternal fever. Anesthesiology 1999;90:1271 5. 16. Manuel C. Vallejo MD, Bupesh Kaul MD, Lauri J. Adler MD, Amy L. Phelps PhD, Chorioamnionitis, not epidural analgesia, is associated with maternal fever during labour, Obstetrical and pediatric anesthesia. 2001;48:11 1122-1126 17. F. A. de Orange, R. Passini Jr, M. M. R. Amorim, T. Almeida and A. Barros. Combined spinal and epidural anaesthesia and maternal intrapartum temperature during vaginal delivery: a randomized clinical trial, British Journal of Anaesthesia 107 (5): 762 8 (2011) 18. Segal S., MD, MHCM, Labor Epidural Analgesia and Maternal Fever, ANESTHESIA & ANALGESIA. 2010;1467-1475 19. Fusi L, Steer PJ, Maresh MJ, Beard RW. Maternal pyrexia associated with the use of epidural analgesia in labor. Lancet 1989; 1: 1250 2 20. Camann WR, Hortvet LA, Hughes N, Bader AM, Datta S. Maternal temperature regulation during extradural analgesia for labour. Br J Anaesth 1991; 67: 565 8 21. Yancey MK, Zhang J, Schwarz J, Dietrich CS III, Klebanoff M. Labor epidural analgesia and intrapartum maternal hyperthermia. Obstet Gynecol 2001; 98: 763 70 22. Goetzl L. Epidural analgesia and maternal fever: a clinical and research update. Lippincott Williams & Wilkins, 2012;25:292-299 23. Goetzl L, Evans T, Rivers J, et al. Elevated maternal and fetal serum interleukin-6 levels are associated with epidural fever. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:834 838. 24. Goetzl L, Zighelboim I, Badell M, et al. Maternal corticosteroids to prevent intrauterine exposure to hyperthermia and inflammation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:1031 1037. 25. Wang L, Hu X, Liu X, Qian P, Ge JM, Tang BL. Influence of epidural dexamethasone on maternal temperature and serum cytokine concentration after labor epidural analgesia. 2011 International Federation of Gynecology and Obstetrics, 113: 40 43 26. Sharma. A randomized trial of the effect of antibiotic prophylaxis on epidural related fever in labor. Anesth Analg 2014 Mar;118(3):604-10 27. Riley LE, Celi AC, Onderdonk AB, et al. Association of epidural-related fever and noninfectious inflammation in term. Labor Obstet Gynecol 2011;117:588 595. 28. Gahwagi M, Busarira M, Atia M. Premature Rupture of Membranes Characteristics, Determinants, and Outcomes of in Benghazi, Libya. Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2015, 5, 494-504 30

29. El Khwad M, Stetzer B, Moore RM, Kumar D, Mercer B, Arikat S, et al. Term human fetal membranes have a weak zone overlying the lower uterine pole and cervix before onset of labor. Biol Reprod 2005;72:720 6. 4. 30. Moore RM, Mansour JM, Redline RW, Mercer BM, Moore JJ. The physiology of fetal membrane rupture: insight gained from the determination of physical properties. Placenta 2006;27:1037 51. 31. Caughey S, Robinson J, Norwitz E. Contemporary Diagnosis and Management of Preterm Premature Rupture of Membranes. Reviews In Obstetrics & Gynecology, Vol. 1 No. 1 2008. 1(1): 11 22. 32. Hannah ME, Ohlsson A, Farine D, Hewson SA, Hodnett ED, Myhr TL, et al. Induction of labor compared with expectant management for prelabor rupture of the membranes at term. TERMPROM Study Group. N Engl J Med 1996;334:1005 10. 33. Wagner MV, Chin VP, Peters CJ, Drexler B, Newman LA. A comparison of early and delayed induction of labor with spontaneous rupture of membranes at term. Obstet Gynecol 1989;74:93 7. 34. Guise JM, Duff P, Christian JS. Management of term patients with premature rupture of membranes and an unfavorable cervix. Am J Perinatol 1992;9:56 60. 35. Novak-Antolic Z, Pajntar M, Verdenik I. Rupture of the membranes and postpartum infection. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;71:141 6. 36. McGuire TR, Brusnahan SK, Bilek LD, Jackson JD, Kessinger MA, Berger AM, Garvin KL, O Kane BJ, Tuljapurkar SR, Sharp JG: Inflammation associated with obesity: Relationship with blood and bone marrow endothelial cells. Obesity (Silver Spring) 2011; 19:2130 6 37. Heida NM, Müller JP, Cheng IF et al. Effects of obesity and weight loss on the functional properties of early outgrowth endothelial progenitor cells. J Am Coll Cardiol 2010; 55:357 367 38. Nystedt A., Hildingsson I Diverse definitions of prolonged labour and its consequences with sometimes subsequent inappropriate treatment. BMC Pregnancy and Childbirth 2014, 14:233 39. Metzger AM, Mazkereth R, Shani R, Kuint J. Risk factors for maternal intrapartum fever and short-term neonatal outcome. Fetal And Pediatric Pathology Vol. 25, Iss. 3,2006 40. Laughon SK, Branch DW, Beaver J, Zhang J: Changes in labor patterns over 50 years. Am J Obstet Gynecol 2012, 206(5):419. e411-419 41. Bartusevičius A. Prostaglandinų vartojimas akušerijoje ir ginekologijoje. Lietuvos akušerija ir ginekologija. 2008 m. rugsėjis, t. XI, Nr. 3. 31

42. Tang OS, Lau WNT, Chan CCW, Ho PC. A prospective randomised comparison of sublingual and vaginal misoprostol in second trimestre termination of pregnancy. BJOG 2004;111:1001 1005. 43. Faúndes A, Fiala C, Tang OS, Velasco A. Misoprostol for the termination of pregnancy up to 12 completed weeks of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2007; 99 Suppl 2:S172. 44. Gu I, Forna F, Villar J, Hofmeyr GJ. Prostaglandins for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007, CD000494. 45. Patted SS, Goudar SS, Naik VA, Bellad MB, Edlavitch SA, Kodkany BS, et al. Side effects of oral misoprostol for the prevention of postpartum haemorrhage: results of a community based randomised controlled trial in rural India. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:24 8 46. Durocher J, Bynum J, León W, et al. High fever following postpartum administration of sublingual misoprostol. BJOG 2010; 117:845. 47. Hertzen H, Piaggio G, Wojdyla D. WHO Research Group on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Comparison of vaginal and sublingual misoprostol for second trimester abortion: randomized controlled equivalence trial. Hum Reprod. (2009) 24: 106-112 48. Von Hertzen H, Piaggio G, Huong NTM, Arustamyan K, Cabezas E, Gomez M, Khomassuridze A, Shah R, Mittal S, Nair R et al. Efficacy of two intervals and two routes of administration of misoprostol for termination of early pregnancy: a randomized controlled equivalence trial. Lancet 2007;369: 1938 1946. 49. Tang OS, Lau WNT, Chan CCW, Ho PC. A prospective randomised comparison of sublingual and vaginal misoprostol in second trimestre termination of pregnancy. BJOG 2004;111:1001 1005. 50. Zhang J, Branch W, Ramírez M, Laughon K, Reddy U, Hoffman M, et al. Oxytocin regimen for labor augmentation, labor progression, and perinatal outcomes. Obstet Gynecol. 2011;118:249-56. 51. Frölich MA, Esame A,Warren, Owen J. High-dose oxytocin is not associated with maternal temperature elevation: a retrospective cohort study of mid-trimester pregnancy with intrauterine fetal demise. Int J Obstet Anesth. 2011;20(1):30-3. 52. Hidalgo-Lopezosa P, Hidalgo-Maestre M, Rodríguez-Borrego. Labor stimulation with oxytocin: effects on obstetrical and neonatal outcomes. Rev. Latino-Am. Enfermagem 2016;24:e2744 53. Murphy DJ, Sellers S, MacKenzie IZ, Yudkin PL, Johnson AM. Case control study of antenatal and intrapartum risk factors for cerebral palsy in very preterm singleton babies. Lancet 1995;346:1449±1454. 32