Įvadas

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS Kristina Stravinskaitė KOSULIO REFLEKSO JAUTRUMO POKYČIAI METUS RŪKYTI SVEIKIEMS ASMENIMS IR SERGANTIEMS LĖTINE OBSTRUKCINE PLAUČIŲ LIGA Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, medicina (07 B) Kaunas, 2008

Disertacija rengta 2004 2008 metais Kauno medicinos universiteto Pulmonologijos ir imunologijos klinikoje Moksliniai vadovai: Prof. dr. Raimundas Sakalauskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 07 B) 2006-2008 Doc. dr. Brigita Šitkauskienė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina 07 B) 2004-2006 Konsultantas: Prof. Petras Dičpinigaitis (Alberto Einšteino medicinos koledţas, Niujorkas, biomedicinos mokslai, medicina 07 B) 2

DISERTACIJOJE VARTOTOS SANTRUMPOS AAT - alfa-1 antitripsinas AKFI - angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai BAL bronchoalveolinis lavaţas b.d. būtino dydţio CO anglies monoksidas C 2 kapsaicino koncentracija, sukėlusi du ir daugiau sukosėjimus C 5 kapsaicino koncentracija, sukėlusi penkis ir daugiau sukosėjimus CNS centrinė nervų sistema ECP eozinofilų katijoninis baltymas (angl. eosinophil cationic protein) EKG - elektrokardiograma ERS Europos respiratologų sąjunga (angl. European Respiratory Society) FBS fibrobronchoskopija FVC forsuota gyvybinė plaučių talpa (angl. forced vital capacity) FEV 1 forsuoto iškvėpimo tūris per pirmąją sekundę (angl. forced expiratory volume in 1 sec.) GERL gastroezofaginio refliukso liga GOLD Pasaulinė lėtinės obstrukcinės plaučių ligos iniciatyva (angl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) JAV Jungtinės Amerikos Valstijos IL interleukinas Į/v į veną L - litrai LOPL lėtinė obstrukcinė plaučių liga LT leukotrienas KMU Kauno medicinos universitetas NaCl natrio chloridas NS statistikai nereikšminga (angl. not significant) NTS atskirojo laido branduolys (lot. nucleus tractus solitarii) Pg - pikogramai PI protrombino indeksas ppm dujų molekulių skaičius milijone visų esamų dujų molekulių (angl. parts per million) 3

proc. - procentai RARs greitosios adaptacijos receptoriai (angl. rapidly adapting receptors) SaO 2 hemoglobino prisotinimas deguonimi SARs lėtosios adaptacijos receptoriai (angl. slowly adapting stretch receptors) Sav. savaitė SEM standartinė vidurkio paklaida (angl. standart error mean) SO 2 sieros dioksidas TNF- α naviko nekrozės veiksnys-α (angl. tumor necrosis factor-α) 4

TURINYS 1. ĮVADAS... 7 2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI... 9 3. MOKSLINIS DARBO NAUJUMAS... 10 4. LITERATŪROS APŢVALGA... 11 4.1 Kosulys... 11 4.2 Kosulio prieţastys ir komplikacijos... 13 4.3 Kosulio reflekso anatomija ir neurofiziologija... 15 4.4 Kosulio reflekso jautrumo tyrimai... 24 4.5 Kosulio reflekso jautrumas ir rūkymas... 27 4.6 Kosulio reflekso jautrumas sergant lėtine obstrukcine plaučių liga... 29 4.7 Rūkymo metimo poveikis kvėpavimo sistemai... 30 4.8 Kosulio reflekso jautrumas ir kvėpavimo takų uţdegimas... 32 5. TYRIMO METODIKA... 36 5.1 Tiriamųjų kontingentas ir tyrimo eiga... 36 5.1.1 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus rūkyti, tyrimas... 36 5.1.2 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus ir vėl pradėjus rūkyti, tyrimas... 37 5.1.3 Sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga rūkorių ir sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga buvusių rūkorių kosulio reflekso jautrumo ir bronchoalveolinio lavaţo skysčio ląstelių sudėties bei uţdegimo ţymenų (IL-8, LTB 4, LTE 4 ) tyrimas... 37 5.2 Tyrimo metodai... 40 5.2.1 Kosulio reflekso jautrumo kapsaicinui tyrimas... 40 5.2.2 Anglies monoksido koncentracijos iškvepiamame ore matavimas... 41 5.2.3 Spirometrija... 41 5.2.4 Fibrobronchoskopija ir bronchoalveolinis lavaţas... 43 5.2.5 Bronchoalveolinio lavaţo skysčio ląstelių sudėties analizė... 44 5.2.6 Uţdegimo ţymenų (IL-8, LTB 4, LTE 4 ) koncentracijos bronchoalveolinio lavaţo skystyje nustatymas.. 45 5.2.7 Matematinė statistinė analizė... 46 5

6. REZULTATAI... 47 6.1 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus rūkyti, tyrimas... 47 6.2 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus ir vėl pradėjus rūkyti, tyrimas... 52 6.3 Sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga rūkorių ir sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga buvusių rūkorių kosulio reflekso jautrumo ir bronchoalveolinio lavaţo skysčio ląstelių sudėties bei uţdegimo ţymenų (IL-8, LTB 4, LTE 4 ) tyrimas... 55 7. REZULTATŲ APTARIMAS... 66 7.1 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus rūkyti, tyrimas... 66 7.2 Sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumo pokyčių, jiems metus ir vėl pradėjus rūkyti, tyrimas... 68 7.3 Sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga rūkorių ir sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga buvusių rūkorių kosulio reflekso jautrumo ir bronchoalveolinio lavaţo skysčio ląstelių sudėties bei uţdegimo ţymenų (IL-8, LTB 4, LTE 4 ) tyrimas... 69 8. IŠVADOS... 74 9. DARBO PRAKTINĖ REIKŠMĖ... 75 10. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 76 11. PUBLIKACIJOS... 91 6

1. ĮVADAS Kosulys yra svarbus kvėpavimo sistemos apsauginis refleksas. Kosint iš kvėpavimo takų pašalinamas pagausėjęs sekretas, svetimkūniai ir mikroorganizmai. Kosulys taip pat yra daţnas kvėpavimo organų ligų simptomas [1, 2]. Kosuliu skundţiasi 9-33 proc. Europos ir Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) gyventojų [3-13]. Kosulys yra vienas daţniausių simptomų dėl kurių pacientai kreipiasi į gydytoją: pacientai, besiskundţiantys lėtiniu kosuliu, sudaro 10-38 proc. visų ambulatorinių pacientų, kurie kreipiasi į gydytoją pulmonologą [14, 15]. Vaistams nuo kosulio, nepaisant jų dalinio efektyvumo, Didţiojoje Britanijoje išleidţiama milijonai svarų sterlingų, o JAV - milijardai dolerių [16]. Nors kosulio problema aktuali ne tik medicininiu, bet ir ekonominiu poţiūriu, tačiau kosulio ir jo reflekso jautrumo tyrimų dar nėra atlikta pakankamai, kad būtų atsakyta į svarbiausius klausimus. Rūkymas yra vienas svarbiausių išvengiamų kvėpavimo ligų rizikos veiksnių [17]. Rūkantys asmenys tris kartus daţniau skundţiasi kosuliu nei nerūkantieji ar metusieji rūkyti [13; 10]. Rūkymas maţina sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumą [18]. Sumaţėjus kosulio reflekso jautrumui, silpnėja kosulio apsauginė funkcija. Rūkant paţeidţiamas ir mukociliarinis aparatas, todėl blogėja kosulio efektyvumas [19]. Visa tai didina riziką sirgti kvėpavimo takų infekcijomis. Rūkymas yra pagrindinis lėtinę obstrukcinę plaučių ligą (LOPL) lemiantis veiksnys. LOPL suserga 15-20 proc. rūkančiųjų [20]. Manoma, kad 2020 metais LOPL taps trečiąja pagal daţnį mirties prieţastimi pasaulyje [21-23]. Šiuo metu Lietuvoje yra per 40 500 sergančiųjų LOPL ir šis skaičius kasmet didėja [24]. Metimas rūkyti yra svarbiausia ir efektyviausia priemonė lėtinantis LOPL progresavimą ir kvėpavimo funkcijos blogėjimą [24, 26]. Kosulys yra daţnas LOPL simptomas [20], tačiau tyrimų, vertinančių kosulio reflekso pokyčius sergant LOPL, atlikta tik keletas. Šių tyrimų duomenys yra prieštaringi: vieni tyrėjai nustatė, kad sergančiųjų LOPL kosulio reflekso jautrumas yra didesnis uţ sveikų asmenų [27], kiti skirtumų tarp sergančiųjų LOPL ir sveikų asmenų kosulio jautrumo nenustatė [28]. Metus rūkyti sveikiems asmenims ir sergantiems LOPL sumaţėja respiraciniai simptomai ir sulėtėja kvėpavimo funkcijos blogėjimas [29]. Tuo tarpu kvėpavimo takų uţdegimas metus rūkyti sveikiems asmenims - sumaţėja, o metus rūkyti sergantiesiems LOPL - išlieka toks pat ar net padidėja [30]. Nėra atlikta tyrimų, vertinančių kosulio reflekso jautrumo pokyčius metus rūkyti sveikiems asmenims ir sergantiems LOPL. 7

Asmenų, besiskundţiančių lėtiniu kosuliu, kvėpavimo takuose pagausėja uţdegimo ląstelių kiekis ir ţymenų koncentracija: neutrofilų, histamino, cis-leukotrienų (leukotrieno LTC 4 (LTC 4 ), leukotrieno LTD 4 (LTD 4 ), leukotrieno LTE 4 (LTE 4 )), leukotrieno B 4 (LTB 4 ), prostanoidų, interleukino-8 (IL-8), naviko nekrozės veiksnio-α (angl. tumor necrosis factor- α (TNF-α)) [31-33]. Manoma, kad šie, galimai kosulio reflekso jautrumą įtakojantys uţdegimo ţymenys, gali dirginti juntamųjų nervų galūnes ir sąlygoti lėtinį kosulį [34]. Sergančiųjų LOPL kvėpavimo takuose taip pat pagausėja uţdegimo ląstelių ir ţymenų [35, 36], tačiau nėra aišku ar jie įtakoja kosulio reflekso jautrumo pokyčius sergant LOPL. Taigi iki šiol nėra ţinoma kaip kinta kosulio reflekso jautrumas metus rūkyti sveikiems asmenims ir sergantiems LOPL bei kokios kosulio reflekso jautrumo sąsajos su kvėpavimo takų uţdegimo ląstelėmis ir ţymenimis. 8

2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI Darbo tikslas Ištirti kosulio reflekso jautrumo pokyčius metus rūkyti sveikiems asmenims ir sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga. Darbo uţdaviniai 1. Ištirti ir įvertinti rūkymo metimo poveikį sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumui. 2. Ištirti ir įvertinti metusių ir vėl pradėjusių rūkyti sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumą. 3. Ištirti ir palyginti sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga rūkorių ir sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga buvusių rūkorių kosulio reflekso jautrumą. 4. Palyginti sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga rūkorių ir sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga buvusių rūkorių bei sveikų rūkorių ir sveikų nerūkančiųjų kosulio reflekso jautrumą 5. Ištirti bronchoalveolinio lavaţo skysčio ląstelių sudėtį ir uţdegimo ţymenų (interleukino-8, leukotrieno B 4, leukotrieno E 4 ) koncentraciją sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga rūkoriams, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga buvusiems rūkoriams ir sveikiems rūkoriams. 6. Įvertinti galimas kosulio reflekso jautrumo sąsajas su uţdegimo ląstelių kiekiu ir uţdegimo ţymenų (interleukino-8, leukotrieno B 4, leukotrieno E 4 ) koncentracija bronchoalveolinio lavaţo skystyje sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga rūkoriams, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga buvusiems rūkoriams ir sveikiems rūkoriams. 9

3. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS Kosulys yra vienas daţniausių simptomų dėl kurio pacientai kreipiasi į gydytoją, tačiau tyrimų, vertinančių kosulio reflekso jautrumo pokyčius atlikta nedaug. Pasaulyje yra tik keletas medicinos mokslo centrų, atliekančių šiuos tyrimus. Lietuvoje tai pirmieji kosulio reflekso jautrumo tyrimai, ankščiau šių tyrimų Lietuvoje nėra atlikta. Rūkymas sumaţina sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumą [18]. Nors rūkymo metimo poveikis respiraciniams simptomams, kvėpavimo funkcijai, kvėpavimo takų uţdegimui jau ištirtas, tačiau iki šiol nėra duomenų kaip kinta sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumas, jiems metus rūkyti. Šiame darbe pirmą kartą ištirtas rūkymo metimo poveikis sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumui ir sveikų asmenų kosulio reflekso jautrumas jiems metus ir vėl pradėjus rūkyti. Metimas rūkyti yra svarbiausia ir efektyviausia priemonė lėtinanti LOPL progresavimą ir kvėpavimo funkcijos blogėjimą [25, 26]. Tyrimų, vertinančių kosulio reflekso jautrumą sergant LOPL, atlikta nedaug, o jų duomenys prieštaringi. Šiame darbe pirmą kartą buvo ištirtas ir palygintas sergančių LOPL rūkorių ir sergančių LOPL buvusių rūkorių kosulio reflekso jautrumas. Taip pat pirmą kartą palygintas sergančių LOPL rūkorių ir sergančių LOPL buvusių rūkorių bei sveikų rūkorių ir sveikų nerūkančiųjų kosulio reflekso jautrumas. Nėra vienareikšmio atsakymo ar kvėpavimo takų uţdegimo ţymenys įtakoja kosulio reflekso jautrumą. Šiame darbe nauja tai, kad vertintos kosulio reflekso jautrumo ir kvėpavimo takų uţdegimo ląstelių bei ţymenų sąsajos sergantiems LOPL rūkoriams, sergantiems LOPL buvusiems rūkoriams ir sveikiems rūkoriams. 10

4. LITERATŪROS APŢVALGA 4.1 Kosulys Kosulys yra svarbus kvėpavimo sistemos apsauginis refleksas. Kosulio pagalba iš kvėpavimo takų pašalinama dėl sustiprėjusios gamybos ar sutrikusio mukociliarinio klirenso pagausėjęs kvėpavimo takų sekretas, įkvėptos dalelės, ţalingos medţiagos, mikroorganizmai, svetimkūniai [1, 37]. Kosulio refleksas būna susilpnėjęs vyresniems asmenims, naujagimiams, ligoniams po plaučių transplantacijos, sergantiesiems nervų ir raumenų ligomis, esant paralyţiui, anestezijos metu. Susilpnėjus kosulio apsauginei funkcijai, didėja aspiracijos ir kvėpavimo takų infekcijos rizika [14, 38, 39]. Tačiau sergant kai kuriomis ligomis pvz., astma, LOPL, gastroezofaginio refliukso liga (GERL), viršutinių kvėpavimo takų sindromu kosulys būna sustiprėjęs, neproduktyvus, uţsitęsęs ir netgi gali būti ţalingas kvėpavimo takų gleivinei. Toks kosulys blogina pacientų gyvenimo kokybę, gali sukelti įvairias komplikacijas ir priverčia pacientą kreiptis į gydytoją [40]. Kosuliu skundţiasi 9-33 proc. Europos ir JAV gyventojų [3-13]. Europos respiratologų sąjungos (ERS) iniciatyva atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 18 277 asmenys, nuo 20 iki 48 metų amţiaus, iš 16 Europos šalių, parodė, kad naktiniu kosuliu skundţiasi 30 proc., produktyviu - 10 proc. ir neproduktyviu - 10 proc. tiriamųjų [10]. nėra tikslių duomenų apie kosulio paplitimą Lietuvoje, tačiau atsitiktinės atrankos būdu ištyrus penkių Lietuvos rajonų gyventojus buvo nustatyta, kad kosuliu skundţiasi 17 proc. nerūkančiųjų, 18 proc. metusiųjų rūkyti ir 32 proc. rūkorių [41]. Kosulio paplitimas kai kuriose Europos šalyse ir JAV pateiktas 1 lentelėje. Kosulys yra vienas daţniausių simptomų dėl kurių pacientai kreipiasi į gydytoją [14]. JAV apie trys milijonai apsilankymų pas gydytoją per metus yra dėl kosulio [14]. Į šeimos gydytoją daţniausiai kreipiasi pacientai, besiskundţiantys ūmiu kosuliu, kuris lydi peršalimo ligas. Lėtiniu kosuliu besiskundţiantys pacientai, sudaro 10-38 proc. visų ambulatorinių pacientų, kurie kreipiasi į gydytoją pulmonologą [14, 15]. Vaistams nuo kosulio, nepaisant jų dalinio efektyvumo, Didţiojoje Britanijoje išleidţiama šimtai milijonai svarų sterlingų, o JAV keletas milijardų dolerių [16]. Tačiau šie duomenys neatspindi tikrųjų kosulio gydymo išlaidų, nes neįskaičiuoti vaistai peršalimo ligoms ir lėtinam kosuliui gydyti [14]. Taigi kosulio problema aktuali ne tik medicininiu, bet ir ekonominiu poţiūriu. 11

1 lentelė. Kosulio paplitimas įvairiose šalyse [modifikuota pagal [ 1, 41] Šalis Imtis Paplitimas (proc.) Lietuva 1633 17 nerūkančiųjų 18 metusiųjų rūkyti 32 rūkančiųjų Šiaurės Švedija 6610 11 Pietryčių Anglija 9077 16 Šiaurės Anglija 4003 12 Italija 18 000 11,9 Švedija 623 11 neproduktyvus kosulys 8 produktyvus kosulys 38 naktinis kosulys Šveicarija 9651 9,2 rūkokrių 3,3 niekada nerūkkiusiųjų JAV 1109 18 JAV (tik baltieji) 5743 9,3 Kosulio apibrėžimas Widdicombe ir kt. atlikę straipsnių apie kosulį apţvalgą nustatė, kad tik keliuose iš jų buvo paţymėta ką tyrėjai vadino kosuliu. Tai yra svarbu, nes daţnai neatskiriami ar priskiriami vienam du skirtingi refleksai - kosulio refleksas ir iškvėpimo refleksas [42]. ERS kosulio ekspertų parengtose rekomendacijose nurodomi du kosulio apibrėţimai [43]: 1) Kosulys yra trijų fazių iškvėpimo veiksmas, kurį sudaro įkvėpimas (įkvėpimo fazė), iškvėpimo pastangos esant uždaram balso plyšiui (kompresijos fazė) ir balso plyšio atsidarymas bei staigus oro iškvėpimas (iškvėpimo fazė). 2) Kosulys tai forsuotas išstūmimo veiksmas, dažniausiai esant uždaram balso plyšiui, ir susijęs su charakteringu garsu. Pagrindinis poţymis skiriantis pirmąjį kosulio apibrėţimą nuo antrojo yra įkvėpimo fazė [42, 43]. Moksliniuose kosulio tyrimuose rekomenduojama naudoti pirmąjį, o klinikiniuose tyrimuose, kuomet registruojamas kosulio sukeltas garsas, rekomenduojama naudoti antrąjį kosulio apibrėţimą [43]. Tačiau pasaulio kosulio ekspertai diskutuoja ar reikalingi du kosulio apbrėţimai, iš kurių pirmąjį pasiūlė mokslinė kosulio ekspertų grupė, o antrąjį - klinikinė. Nors pagrindinis poţymis skiriantis šiuos du apibrėţimus yra įkvėpimo fazė, tačiau klinikinėje praktikoje sunku atskirti ar įkvėpimas buvo prieš kosulio garsą ar ne. Įkvėpimo fazei nustatyti reikalingi kompleksiniai fiziologiniai matavimai, kurie klinikinėje praktikoje nėra naudojami. Todėl kai kurie ekspertai kosuliui įvardinti siūlo naudoti tik antąjį kosulio apibrėţimą: kosulys tai 12

forsuotas išstūmimo veiksmas, dažniausiai esant uždaram balso plyšiui, ir susijęs su charakteringu garsu [44]. Įkvėpimo fazė taip pat yra pagrindinis poţymis skiriantis kosulio refleksą nuo iškvėpimo reflekso. Iškvėpimo refleksas apibrėţiamas kaip forsuoto iškvėpimo veiksmas, esant uţdaram balso plyšiui (nesant įkvėpimo fazės), po kurio seka balso plyšio atsidarymas ir forsuotas iškvėpimas [42]. Šie abu kvėpavimo takų apsauginiai refleksai atlieka skirtingas funkcijas: kosulio reflekso pagalba iš kvėpavimo takų pašalinamas pagausėjęs sekretas, įkvėptos dalelės, o iškvėpimo refleksas apsaugo nuo aspiracijos į apatinius kvėpavimo takus. Tačiau daţinausiai, saugodami apatinius kvėpavimo takus, šie du refleksai veikia kartu [45]. 4.2 Kosulio prieţastys ir komplikacijos Kosulys skirstomas į ūmų, trunkantį iki 3 savaičių ir daţniausiai praeinantis savaime ir lėtinį, uţsitęsusį, trunkantį daugiau nei 8 savaites. Kai kuriais atvejais kosulys uţtrunka 3-8 savaites ir vadinamas poūmiu [46, 1]. Daţniausios ūmaus kosulio prieţastys yra šios [14, 1]: 1. Ūmi kvėpavimo takų infekcija: peršalimas, ūmus bronchitas, tracheobronchitas, pneumonija, kokliušas. 2. Lėtinių kvėpavimo organų ligų paūmėjimas: astmos, lėtinio bronchito ir kitų. 3. Aspiracija. Lėtinio kosulio prieţastys: 1. Kvėpavimo takų ligos: astma, viršutinių kvėpavimo takų sindromas, eozinofilinis bronchitas, LOPL. 2. Intersticinės plaučių ligos: sarkoidozė, intersticinė pneumonija, emfizema. 3. Infekcinės kvėpavimo organų ligos: tuberkuliozė, bronchektazės, plaučių abscesas, cistinė fibrozė. 4. Navikai: bronchogeninė karcinoma, gėrybiniai plaučių navikai, tarpuplaučio navikai. 5. Vaistai: angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI). 6. Kitos ligos: GERL, pasikartojanti aspiracija, pleuros ar diafragmos paţeidimas. 7. Mechaninės prieţastys: svetimkūnis, plaukas ausyje. 8. Širdies ligos: širdies nepakankamumas, perikardo paţeidimas Retos kosulio prieţastys [47]: 1. Kvėpavimo sistemos organų: trachobronchomaliacija, kvėpavimo takų susiaurėjimas, tracheobronchomegalija, trachėjos ir bronchų amiloidozė, bronchų akmenligė, 13

limfamgioleomiomatozė, plaučių histiocitozė, plaučių alveolių proteinozė ar mikoakmenligė, plaučių arterijos embolija, plaučių edema, pooperacinės siūlės kvėpavimo takuose, tracheobronchinės fistulės, balso stygų disfunkcija. 2. Kitų sistemų patologija: jungiamojo audinio ligos, vaskulitai, Krono liga, opinis kolitas, skydliaukės ligos. Daţniausios lėtinio kosulio prieţastys yra astma, GERL ir viršutinių kvėpavimo takų sindromas. Jos sudaro apie 90 proc. visų lėtinio kosulio prieţasčių [14, 1]. Stipraus, intensyvaus kosulio metu intratorakalinins slėgis gali padidėti daugiau nei 300 mmhg, o iškvėpimo srovė siekti net iki 28 000 cm/s (85 proc. garso sklidimo greičio). Sistolinis kraujo spaudimas pakyla iki 140 mmhg. Intensyvaus kosulio metu sukeliama nuo 1 iki 25 J energija [48]. Tokie slėgio, greičio ir energijos pokyčiai sąlygoja efektyvų kosulį, tačiau gali sukelti ir įvairias komplikacijas [48]: 1. Kvėpavimo organų: peumotoraksas, pneumomediastinumas, balso uţkimimas, gerklų trauma, tracheobronchinė trauma, astmos paūmėjimas, plaučių išvarţa (tarpšonkaulinė, viršraktikaulinė). 2. Širdies - kraujagyslių: arterinė hipotenzija, subkonjunktyvinių, nosies, analinių venų plyšimas, bradiaritmijos, tachiaritmijos. 3. Virškinamojo trakto: gastroezofaginis refliuksas, sutrikusi gastrostomos funkcija, kepenų cistos plyšimas, anoreksija, vėmimas. 4. Genitourinarines: šlapimo nelaikymas, šlapimo pūslės apsisukimas aplink šlapimtakį. 5. Neurologines: sinkopė, galvos skausmas, svaigimas, ūmi cervikalinė radikuliopatija, insultas. 6. Skeleto ir raumenų: tiesiojo pilvo raumens plyšimas, šonkaulių lūţimas. 7. Odos: petechijos ir purpuros, pooperacinių ţaizdų kraštų išsiskyrimas. 8. Kitos: bluţnies plyšimas, kiršines, pilvo sienos išvarţa. 9. Psichologinės: sunkios ligos baimė, gyvenimo būdo pakeitimas, gyvenimo kokybės pablogėjimas Pacientui besiskundţiančiam kosuliu svarbu nustatyti kosulio prieţastį ir ją efektyviai gydyti, kad išvengtume komplikacijų, kurias sukelia uţsitęsęs kosulys. 14

4.3 Kosulio reflekso anatomija ir neurofiziologija Kosulys - kvėpavimo takų apsauginis refleksas, turintis sudėtingą reflekso lanką. Kosulio reflekso lanką sudaro receptoriai, jautrūs kosulį sukeliantiems dirgikliams, įcentriniai nervai, kosulio reflekso centras, kur vyksta sąveika su kitais įeinančiais signalais ir išcentriniai nervai, kuriais impulsas plinta į efektorinius organus [49, 50] (1 pav.). Pagrindinės kosulio refleksogeninės zonos yra gerklos ir tracheobronchinis medis [49]. Daugiausiai receptorių yra uţpakalinėje trachėjos sienelėje, pagrindinėje karinoje ir bronchų šakojimosi vietose, maţiau jų yra smulkiuosiuose kvėpavimo takuose ir plaučių parenchimoje [40]. Uţ kvėpavimo sistemos ribų kosulį gali sukelti išorinio ausies kanalo ir būgnelio dirginimas [51]. Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad kosulys gali kilti ir dėl kitų organų (ryklės, nosies, prienosinių ančių, perikardo, pleuros, skrandţio, diafragmos), ypač esant jų patologijai, receptorių dirginimo. Tačiau nėra įrodymų, kad tiesioginis šių organų jutiminių receptorių dirginimas galėtų sukelti kosulį, todėl manoma, kad jie gali turėti įtakos tik kosulio reflekso jautrumo pokyčiams [51]. Kosulio centras Kvėpavimo takų juntamieji nervai Motoriniai kvėpavimo nervai * Kvėpavimo takai Kvėpavimo raumenys Dirgiklis Kosulys 1 pav. Kosulio reflekso lankas (modifikuota pagal [50]) 15

Kosulį ţmonėms ir gyvūnams gali sukelti mechaniniai ir cheminiai dirgikliai: įkvėptos dalelės, cigarečių dūmai, dirginančios dujos, kapsaicinas, bradikininas, rūgštys, prostanoidai, gleivės, svetimkūniai, navikai, mechaninis gerklų, trachėjos pagrindinių bronchų dirginimas [50]. Kosulio nesukelia bronchospazmas ar statiniai kvėpavimo takų slėgio pokyčiai, tiesioginė nosies gleivinės stimuliacija [50, 52, 53]. Nepriklausomai nuo dirgiklio, kosulys yra slopinamas anestezijos metu, o visiškai išnyksta atlikus vagotomiją [54]. Apibendrinus tyrimų duomenis nustatyta, kad kosulį sukelia mechaninis ar cheminis jutiminių įcentrinių klajoklio nervo (lot. n.vagus) skaidulų galūnių dirginimas. Šių klajoklio nervo įcentrinių skaidulų galūnių tiriant tiek gyvūnų, tiek ţmogaus kvėpavimo takus yra randama kvėpavimo takų gleivinėje nuo viršutinių kvėpavimo takų iki terminalinių bronchiolių, o taip pat ir plaučių parenchimoje [55-60]. Kvėpavimo takų įcentrinių skaidulų receptorių tipai Kosulio reflekso nervinio impulso įcentrinis plitimas tirtas tik studijose su gyvūnais. Kvėpavimo takų įcentrinių skaidulų receptoriai klasifikuojami pagal morfologiją, cheminį ir mechaninį jautrumą, neurochemines savybes, adaptaciją mechaniniam dirgikliui. Gerklų, trachėjos, bronchų, plaučių klajoklio nervo įcentrinių skaidulų receptorių tipai dar nėra pilnai ištirti. Apibendrinus literatūros ir naujausių eksperimentinių tyrimų duomenis skiriami šie kvėpavimo takų įcentrinių skaidulų receptoių tipai: greitosios adaptacijos receptoriai (angl. rapidly adapting receptors (RARs)), lėtosios adaptacijos receptoriai (angl. slowly adapting receptors (SARs)), C-skaidulų receptoriai, kosulio receptoriai [61]. Jų palyginamosios charakteristikos pateiktos 2 lentelėje. Įvertinus atliktų tyrimų duomenis manoma, kad kosulio refleksą aktyvuoja RARs, kosulio receptorių ir C-skaidulų receptorių dirginimas [49, 61]. Greitosios adaptacijos receptoriai (RARs) RARs yra intrapulmoninių kvėpavimo takų epitelyje ir subepiteliniame sluoksnyje. Ekstrapulmoniniai RARs nustatyti tik katėms ir šunims [62-67]. RARs yra dinaminiai receptoriai, jautrūs kvėpavimo takų mechaninių savybių (spindţio, ilgio, intersticinio ir spindţio slėgio) pokyčiams [62, 68, 69]. Nuo kitų įcentrinių kvėpavimo takų skaidulų receptorių jie skiriasi greita adaptacija (1-2 s) uţsitęsusiai plaučių infliacijai, jautrumu bronchospazmui, plaučių kolapsui ir (ar) defliacijai [61]. RARs yra reliatyviai nejautrūs tiesioginiam cheminiam dirginimui, tačiau histamino, kapsaicino, bradikino ir kitų medţiagų sukeltas bronchospazmas ar obstrukcija gleivėmis gali aktyvuoti RARs [70-76]. 16

RARs yra sporadiškai aktyvūs kvėpavimo ciklo metu. Juos aktyvuoja dinaminiai mechaniniai pokyčiai, lydintys plaučių infliaciją ir defliaciją. Padidėjus kvėpavimo daţniui ir tūriui, padidėja ir šių receptorių aktyvumas [64, 68, 69]. RARs dirginimas aktyvuoja parasimpatinę nervų sistemą ir sukelia refleksinį bronchospazmą ir gleivių sekreciją. Nervinis impulsas iš RARs plinta mielinizuotomis įcentrinėmis skaidulomis 4-18 m/s greičiu [61]. 2 lentelė. Kvėpavimo takų įcentrinių skaidulų receptorių tipai bei jų ypatybės (modifikuota pagal [61]) Ypatybės RARs SARs C-skaidulų Kosulio receptoriai receptoriai Morfologija Neuropeptidų sintezė Ne Ne Taip Ne Lokalizacija Taip Retai Taip Taip stambiuosiuose kvėpavimo takuose Lokalizacija Taip Taip Taip Ne smulkiuosiuose kvėpavimo takuose Fizinis jautrumas Mechaninis slenkstis Ţemas Ţemas Aukštas Ţemas Plaučių defliacija Aktyvuoja Inaktyvuoja Nėra poveikio Nėra poveikio Brochospazmas Aktyvuoja Aktyvuoja Nėra poveikio Nėra poveikio Edema Padidėjęs Nėra poveikio Padidėjęs Neţinomas Cheminis jautrumas Anglies dioksidas Nėra poveikio Sumaţėjęs Padidėjęs Neţinomas Rūgštis Neţinomas Nėra poveikio Padidėjęs Padidėjęs Kapsaicinas Padidėjęs Nėra poveikio Padidėjęs Nėra poveikio Bradikininas Padidėjęs Nėra poveikio Padidėjęs Nėra poveikio Įcentrinių skaidulų elektrofiziologija Laidumo greitis ( m/s) 14 23 15 32 0,8 1,5 4 6 Mielinizacija Taip Taip Ne Taip RARs - greitosios adaptacijos receptoriai; SARs lėtosios adaptacijos receptoriai; RARs atsako į dirgiklius, kurie sukelia kosulį [77-79]. Šių receptorių vaidmenį kosulio reguliavime patvirtina klajoklio nervo šaldymo tyrimai, kuomet temperatūroje, kurioje inaktyvuojamos mielininės skaidulos (įskaitant ir RARs), tačiau išlieka C-skaidulų aktyvumas, kosulys nebuvo sukeltas [78, 79]. Tačiau daugelis dirgiklių, kurie labai efektyviai 17

aktyvuoja RARs (pvz. tromboksanas, LTC 4, histaminas, tachikininas, metacholinas, įkvėpimas ar iškvėpimas esant uţdaram balso plyšiui) yra neveiklūs sukeliant kosulį [80-83]. Nėra aišku, kodėl RARs spontaniškai aktyvuojasi kvėpavimo ciklo metu, o kosulį sukelia tik esant ypatingoms aplinkybėms ir esant labai specifiniam dirgikliui [61]. Jei RARs visgi reguliuoja kosulio refleksą, jų aktyvumas turi būti pakitęs arba yra specifiniai RARs potipiai, kurie aktyvuojami kosulį sukeliančių medţiagų ir sukelia kosulį. RARs taip pat gali veikti sinergistiškai su kitais įcentrinių skaidulų receptoriais ir taip sukelti kosulį [61]. Lėtosios adaptacijos receptoriai (SARs) SARs yra intrapulmoninių kvėpavimo takų epitelyje. Daugiausiai jų buvo rasta periferiniuose kvėpavimo takuose. SARs labai jautrūs mechaninių jėgų pokyčiams kvėpavimo metu [61]. SARs aktyvumas padidėja įkvėpimo metu ir pasiekia piką prieš pat iškvėpimą [64, 84]. Manoma, kad SARs dalyvauja Heringo Breuerio reflekse, kuris uţbaigia įkvėpimą ir aktyvuoja iškvėpimą, kuomet plaučiai būna pilnai išsiplėtę [84]. Taip pat SARs aktyvinimas sukelia kvėpavimo takų lygiųjų raumenų relaksaciją, maţina sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą, sukelia tachikardiją, didina pilvo iškvėpimo raumenų aktyvumą [85]. Nuo kitų įcentrinių kvėpavimo takų receptorių SARs skiriasi neprisitaikymu uţsitęsusiai plaučių infliacijai. Nervinis impulsas iš SARs plinta nemielinizuotomis skaidulomis 15-32 m/s greičiu [61]. SARs turėdami didelę įtaką kvėpavimo ciklui visose jo fazėse, turėtų įtakoti ir kosulį. Atliktų tyrimų duomenys parodė, kad triušiams sukėlus kosulį amoniu, SARs aktyvumas nepadidėjo, o kapsacino ir bradikinino gyvūnams sukeltas kosulys, taip pat nepadidino SARs aktyvumo [59, 64]. Tačiau triušiams inhaliavus sieros dioksido (SO 2 ), kuris slopina SARs aktyvumą, kosulys taip pat buvo uţslopintas [86]. Apibendrinus tyrimų, vertinusių SARs vaidmenį kosulio reflekso reguliavime, duomenis galima teigti, kad SARs nei slopina, nei sukelia kosulį [61]. Tačiau SARs svarbūs kosulio refleksui dėl jų poveikio iškvėpimo raumenims [85]. C-skaidulų receptoriai Dauguma įcentrinių nervų, įnervuojančių kvėpavimo takus ir plaučius yra nemielinizuotos C-skaidulos [87, 88]. Jos yra panašios į nemielinizuotus somatinius juntamuosius nervus, kurie įnervuoja odą, skeletą, raumenis, sąnarius. C-skaidulomis nervinis impulsas plinta < 2 m/s greičiu. C-skaidulos gali sintezuoti neuropeptidus [89, 90]. Ši unikali neurocheminė C-skaidulų savybė buvo panaudota, išaiškinant C-skaidulų galūnių išsidėstymą 18

kvėpavimo takų epitelyje ir kitose kvėpavimo takų efektorinėse struktūrose [91, 92]. C- skaidulos skirstomos į bronchų ir plaučių C-skaidulas. Šios skaidulos skiriasi nervinių galūnių išsidėstymu, jautrumu cheminiams ir mechaniniams dirgikliams ir sintezuoja skirtingus neuropeptidus [93-95]. C-skaidulų receptoriai jautrūs cheminiam ir mechaniniam dirginimui (taip vadinami nociceptoriai) [96]. Šie receptoriai nuo RARs ir SARs skiriasi reliatyviu nejautrumu mechaniniam dirginimui ir plaučių infliacijai [88, 95]. C-skaidulų receptoriai aktyvuojami tiek cheminių, tiek mechaninių dirgiklių, tačiau mechaninio sujaudinimo slenkstis yra ţymiai didesnis nei RARs ar SARs [63, 64, 76, 87]. Taip pat C-skaidulų receptoriai, skirtingai nuo RARs, yra tiesiogiai aktyvuojamos bradikinino ir kapsaicino. Prostaglandinas E 2, adrenalinas ir adenozinas sukelia brochodilataciją ir didina C-skaidulų jautrumą bradikininui ir kapsaicinui [88, 96, 97]. C-skaidulų receptoriai kvėpavimo ciklo metu būna ramybės būsenoje, tačiau gali būti aktyvuojami cheminių dirgiklių: kapsaicino, bradikinino, citrinos rūgšties, hipertoninio natrio chlorido (NaCl) druskos tirpalo ir SO 2 [ 63, 64, 76, 88]. C-skaidulų receptorių aktyvavimas refleksiškai padidina kvėpavimo takų parasimpatinių nervų aktyvumą ir chemorefleksą, kuriam būdinga bradikardija, apnėja, hipotenzija [87, 88]. Jūros kiaulyčių aktyvuotos C- skaidulos išskiria neuropeptidus, nesant impulsų iš CNS. Tai vadinama aksono refleksu (angl. axon reflex). Aksono refleksas sukelia bronchospazmą, gleivių sekreciją ir neurogeninį uţdegimą [88, 98]. Nėra visiškai aišku ar C-skaidulos reguliuoja kosulį. Atliktų tyrimų duomenys yra prieštaringi. C-skaidulų dirginimas kapsaicinu, bradikininu citrinos rūgštimi, SO 2 sukelia kosulį gyvūnams ir ţmonėms [99-101]. Taip pat farmakologinės studijos parodė, kad skiriant neurokininų receptorių antagonistus, bradikininas ir kapsaicinas nesukėlė kosulio katėms ir jūros kiaulytėms [99, 101, 102]. Tačiau kitų studijų rezultatai buvo priešingi. Gyvūnams, esantiems bendrinėje nejautroje, C-skaidulų stimuliacija nesukėlė kosulio, nors kosulys šiems gyvūnams gali būti sukeltas mechaniškai, cheminėmis medţiagomis dirginant gerklų, trachėjos ar bronchų gleivinę [54, 88, 103]. Mechaniškai sukeltas kosulys gali būti netgi slopinamas, skiriant sisteminius C-skaidulų stimuliatorius [55, 79]. Taip pat buvo nustatyta, kad šaldant klajoklį nervą iki temperatūros, kuriai esant dar išlieka C-skaidulų aktyvumas, tačiau uţslopinamas mielinizuotų skaidulų (įskaitant RARs) aktyvumas, kosulys nebuvo sukeltas [78, 79]. Yra duomenų, kad C-skaidulų stimuliacija sukelia medţiagos P išsiskyrimą, kuri aktyvuoja RARs ir sukelia kosulį [98]. 19

C-skaidulų dirginimas sukelia tachikininų išsikyrimą galvos smegenyse, kurie didina kosulio reflekso jautrumą [103]. Taigi C-skaidulų dirginimas gali netiesiogiai įtakoti kosulio reflekso jautrumą [85]. Nėra visiškai aišku, kodėl tyrimų duomenys apie C-skaidulų gebėjimą sukelti kosulį yra tokie prieštaringi. Manoma, kad galbūt yra dviejų tipų kosulys nuo C- skaidulų priklausomas ir nuo C-skaidulų nepriklausomas [61]. Nuo C-skaidulų priklausomą kosulį sukelia cheminiai dirgikliai (kapsaicinas, bradikininas, rūgštys ir kiti cheminiai dirgikliai), o bendrinės nejautros metu jis yra slopinamas. Nuo C-skaidulų nepriklausomą kosulį sukelia mechaniniai dirgikliai ir dirginimas rūgštimi, tačiau bendrinės nejautros metu jis nėra slopinamas [61]. Taigi nėra vienareikšmio atsakymo, koks yra C-skaidulų vaidmuo reguliuojant kosulį. Kosulio receptoriai Atlikus tyrimus su jūrų kiaulytėmis buvo nustatyti kosulio receptoriai, kurie skyriasi nuo RARs ir C-skaidulų receptorių. Šių receptorių dirginimas sukelia kosulį ir jie yra svarbūs reguliuojant kosulio refleksą [61]. Kosulio receptoriai rasti gerklose, trachėjoje, pagrindiniuose bronchuose [61]. Jie jautrūs mechaniniam dirginimui, rūgščiai, kalio kanalų blokatoriui 4-amiloridui, tačiau nejautrūs kapsaicinui, bradikininui ir hipertoniniam NaCl druskos tirpalui [104, 105]. Nervinis impulsas iš kosulio receptorių plinta mielinizuotomis skaidulomis, kurios nesintezuoja neuropeptidų. Kosulio receptoriai panašūs į RARs greita adaptacija mechaniniam dirginimui ir tuo, kad nervinis impulsas iš jų plinta mielinizuotomis skaidulomis [61]. Tačiau yra daug kosulio receptorių savybių skiriančių juos nuo RARs. RARs yra intrpulmoniniuose, o kosulio receptoriai - ekstrapulmoniniuos (gerklose, trachėjoje, pagrindiniuose bronchuose) kvėpavimo takuose [61]. Taip pat skirtingai nei RARs, kosulio receptoriai yra nejautrūs daugeliui medţiagų, kurios sukelia lygiųjų raumenų susitraukimą (pvz. metacholinui, histaminui, neurokininams, medţiagai P, LTC 4, adenozinui) [54, 106, 107]. Kosulio receptoriai taip pat nejautrūs bronchospazmui ir kvėpavimo takų vidinio spindţio slėgio pokyčiams, netgi pokyčiams nuo -100 cm H 2 O iki +100 cm H 2 O [61]. Skiriasi ir impulso plitimo greitis įcentrinėmis mielinizuotomis skaidulomis: iš kosulio receptorių - apie 5 m/s, o iš RARs - daugiau nei 15 m/s [61]. Nuo C-skaidulų kosulio receptoriai skiriasi nejautrumu kapsaicinui ir bradikininui bei tuo, kad nervinis impulsas iš jų plinta mielinizuotomis skaidulomis, o iš C-skaidulų nemielinizuotomis [61]. 20

Kosulio receptoriai rasti jūrų kiaulyčių kvėpavimo takų gleivinėje tarp epitelio ir lygiųjų raumenų. Tai paaiškina, kodėl jie nejautrūs lygiųjų raumenų susitraukimui ir epitelio pokyčiams [61]. Dar nėra nustatyta, kur centrinėje nervų sistemoje (CNS) baigiasi įcentrinės kosulio receptorių skaidulos. Tai yra svarbu, norint geriau atskirti kosulio receptorius nuo kitų kvėpavimo takų receptorių tipų [61]. Ekstrapulmoniniai kosulio moduliatoriai Klajoklio nervo aurikuliarinė šakelė (Arnoldo nervas) įnervuoja išorinį ausies kanalą. Tam tikrai daliai asmenų (< 5 proc.) išorinio ausies kanalo mechaninis dirginimas gali sukelti kosulį ir kitus visceralinius refleksus [61]. Tačiau manoma, kad dirginant išorinį ausies kanalą kosulys kyla dėl kvėpavimo takų klajoklio nervo įcentrinių impulsų ir iš ausies kylančių impulsų sąveikos [61]. Ryklės dirginimas ţmonėms sukelia kosulį. Nėra įrodyta, bet galimai ryklės įcentriniai nervai, reguliuojantys kosulį, yra klajoklio nervo šakos [61]. Tačiau šie nervai gali būti lieţuvio ir ryklės ar trišakio nervų šakos [108, 109]. Ryklės įcentrinių nervų receptorių, sukeliančių kosulį fiziologinės savybės maţai ţinomos, tačiau jie gali būti tokie patys kaip gerklų, trachėjos, bronchų kosulio receptoriai. Mechaninis ryklės dirginimas sukelia kosulį ţmonėms ir gyvūnams, tačiau selektyvus ryklės dirginimas kapsaicinu kosulio nesukelia [108]. Tyrimų, ar stemplės įcentrinių nervų galūnių dirginimas sukelia kosulį, duomenys yra prieštaringi [110, 111]. Studijos su gyvūnais ir ţmonėmis parodė, kad nei stemplės mechaninis tempimas, nei dirginiams rūgštimi ar kapsaicinu nesukelia kosulio [112, 110]. Tačiau nekyla abejonių, kad lėtinis kosulys ir GERL yra susiję, o efektyvus GERL gydymas sumaţina kosulį. GERL metu į kvėpavimo takus aspiruojamas refliukso iš skrandţio turinys, kuris dirgina kvėpavimo takų klajoklio nervo įcentrinių skaidulų receptorius ir sukelia kosulį [61]. Tatar ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad sergantiems GERL asmenims atliekant Berštaino mėginį (rūgšties injekcija į distalinę stemplės dalį), kosulio reflekso jautrumas padidėja tik tiems, kurie skundţiasi kosuliu [113]. Tačiau sergantiesiems GERL atlikus ph-metriją nustatyta, kad refliukso turiniui nebūtina pasiekti proksimalinės stemplės dalies ar kvėpavimo takų, kad sukelti kosulį [114]. Jau yra įrodyta, kad skrandyje ir stemplėje kylantys impulsai gali aktyvuoti kvėpavimo takų refleksus (bronchospazmą, gleivių sekreciją ir kosulį) [115]. Įvertinus atliktų tyrimų duomenis, manoma, kad stemplės ir kvėpavimo takų įcentriniai nervai 21

koverguoja CNS ir sąlygoja paralelinį, persidengiantį, refleksinį poveikį kvėpavimo takams ir virškinamajam traktui [61]. Viena daţniausių lėtinio kosulio prieţasčių yra nutekėjimo iš nosies sindromas. Jį sukelia mechaninis kosulio receptorių dirginimas sekretui iš nosies nutekant į ryklę, gerklas ir aspiruojant sekretą į apatinius kvėpavimo takus [61]. Taip pat kosulio receptorių jautrumo padidėjimą gali sąlygoti ir patologiniai procesai, sukeliantys nutekėjimo iš nosies sindromą [85]. Ištyrus sergančiuosius polinoze nustatyta, kad jų kosulio reflekso jautrumas būna padidėjęs sezono ir nesezono metu [116]. Padidėjęs kosulio receptorių aktyvumas nustatytas ir tiriant jūrų kiaulytes, kurioms eksperimento būdu sukelta alerginė sloga [117]. Padidėjusį kosulio reflekso jautrumą esant nutekėjimo iš nosies sindromui taip pat gali sąlygoti ir pagausėję juntamieji impulsai iš nosies ir nosiaryklės gleivinės [85]. Maţai tikėtina, kad nosies įcentriniai impulsai gali tiesiogiai sukelti kosulį. Tačiau įcentriniai impulsai iš viršutinių kvėpavimo takų gali sąveikauti su kosulio receptorių įcentriniais impulsais ir netiesiogiai sukelti kosulį [113]. Kosulio reflekso centrinė ir išcentrinė dalys Kosulį gali sukelti kosulio receptorių, RARs ir C-skaidulų mechaninis ar cheminis dirginimas [118]. Juntamieji impulsai įcentriniais klajoklio ir gerklų nervais plinta į CNS. Pirmasis impulso taikinys CNS yra antros eilės neuronai, esantys atskirojo laido branduolyje (lot. nucleus tractus solitarii (NTS)). Šie antros eilės neuronai: (1) rūšiuoja ir apdoroja pirminę informaciją, susijusią tik su kosuliu (pvz. atskiriami klajoklio nervo impulsai iš širdies ar virškinamojo trakto nuo kosulio signalų); (2) susumuoja informaciją iš kitų vietinių nervinių centrų ar kitų smegenų sričių; (3) perduoda informaciją kitoms kosulio reflekso lanko grandinės struktūroms [118]. Antros eilės neuronai perduoda informaciją grupei sinapsėmis sujungtų, su kvėpavimu susijusių neuronų. Šie neuronai yra ventrolateralinėje pailgųjų smegenų dalyje ir formuoja centrinį kvėpavimo generatorių (dar vadinamą kosulio centru ar centriniu kosulio generatoriumi) [118]. Centrinis kvėpavimo generatorius reguliuoja pailgųjų smegenų (meduliarinių) kvėpavimo premotoneuronų aktyvumą. Impulsas iš premotoneuronų plinta į nugaros smegenų kvėpavimo motoneuronus ir per diafragmos, tarpšonkaulinius, gerklų grįţtamąjį nervus pasiekia kvėpavimo raumenis (diafragmą, tarpšonkaulinius, gerklų ir pilvo raumenis) ir taip sukelia kosulį [118, 51]. Kosulio refleksas, kaip ir rijimas, šlapinimasis, tuštinimasis, yra kontroliuojamas aukštesnių galvos smegenų ţievės centrų, todėl kosulys gali būti sukeliamas ir slopinamas valingai [1]. 22

Kosulio fiziologija Kosulio veiksme skiriamos trys fazės: įkvėpimo, kompresijos ir iškvėpimo (2 pav.) [119, 120]. Įkvėpimo fazės metu įkvepiamas oro kiekis gali būti nuo < 50 proc. kvėpuojamojo tūrio iki > 50 proc. gyvybinės plaučių talpos. Iškvėpimo srovei sukelti uţtenka vidutinio dydţio intratorakalinio slėgio, o kosulys gali būti efektyvus, esant daug maţesniam negu maksimalus slėgis, kurį gali sukelti iškvėpimo raumenys. Taigi kosulys gali būti efektyvus ir įkvepiant nedidelį tūrį oro [119]. l/s cm H 2 O Postyginis slėgis Srovės greitis 0,1 sek Garsas Įkvėpimas Kompr Iškvėpimas 2 pav. Srovės ir postyginio slėgio kitimas kosulio įkvėpimo, kompresijos (Kompr) ir iškvėpimo fazių metu (modifikuota [120] ) Po įkvėpimo fazės pasideda kompresijos fazė. Įkvėpus oro uţsidaro balso plyšys, atsiranda iškvėpimo pastangos. Iki iškvėpimo pradţios balso plyšys būna uţdaras 0,2 s. Intratorakalinis slėgis tuo metu padidėja > 300 mm Hg [119]. Šis padidėjęs slėgis krūtinės ląstoje gali persiduoti į tarpuplautį, pilvo ertmę, CNS ir sukelti įvairias kvėpavimo organų, širdies ir kraujagyslių, virškinamojo trakto, šlapimo sistemos, skeleto ir raumenų bei neurologines komplikacijas [48]. 23

Atsidarius balso plyšiui prasideda iškvėpimo fazė. Susidaręs didelis intratorakalinis slėgis sąlygoją stiprią iškvėpimo srovę. Pradţioje labai trumpai iškvėpimo svorė būna sūkurinė. Šis iškvėpimo pikas trunka 30-50 ms, o srovės greitis viršija 12 l/s [119]. Vėliau srovė būna lėtesnė 3-4 l/s, o iškvėpimas trunka 200-500 ms. Šio lėtesnio iškvėpimo periodo metu maţėja intratorakalinis slėgis, lėtėja iškvėpimo srovė. Balso plyšio uţsidarymas prieš iškvėpimo fazę sustiprina iškvėpimo srovę, tačiau balso plyšio uţsidarymas nėra būtinas, kad kosulys būtų efektyvus. Asmenys, kuriems atlikta tracheostomija ar įvestas intubacinis vamzdelis, gali efektyviai kosėti atlikdami švokštimo manevrą, esant atviram balso plyšiui [119]. Kosulio motoriniai mechanizmai skirstomi į priminius ir antrinius [51]. Pirminiai motoriniai mechanizmai (diafragma, gerklų, tarpšonkauliniai, pilvo raumenys) atsakingi uţ kosulio motoriką visose trijose kosulio fazėse. Antros eilės motoriniai mechanizmai susitirpina kosulio apsauginę funkciją (kosulį visada lydi bronchokonstrikcija ir gleivių sekrecija), priešinasi kosulio sukeltam mechaniniam stresui (susitraukia išangės, stemplės apatinio sfinkterio, kvėpavimo raumenys) ir reguoja į ţalingą kosulio veiksmo poveikį (keičiasi kvėpavimo pobūdis, širdies susitraukimų daţnis, arterinis kraujo spaudimas ir širdies išmetimo tūris) [51]. Pagrindinė kosulio funkcija yra išvalyti kvėpavimo takus. Kad kosulys būtų efektyvus ir gleivės bei dalelės būtų pašalintos, sekreto sluoksnis, dengiantis kvėpavimo takus, turi atsiskirti nuo sienelės ir pasiskirstyti iškvepiamo oro srovėje [119]. Šis procesas priklauso nuo iškvepiamo oro srovės greičio ir reologinių sekreto savybių. Kosulio metu esant dideliam oro srovės greičiui (> 2500 cm/s), gleivės atsiskiria nuo sienelės ir ištirpsta iškvepiamame ore kvėpavimo takų spindyje. Ši iškvėpimo srovė vadinama miglota srove [119]. Kosulio efektyvumą, esant dideliam iškvėpimo srovės greičiui, taip pat gali gerinti kosulio metu susidarančios gleivių bangos ir kvėpavimo takų sienelių vibracija [121-123]. Efektyviam kosuliui labai svarbu ir reologinės sekreto savybės. Gleivių pasišalinimas yra atvirkščiai proporcingas jų klampumui ir tamprumui [124,125]. 4.4 Kosulio reflekso jautrumo tyrimai Kosulio reflekso jautrumas tiriamas atliekant kosulio reflekso jautrumo mėginį. Mėginiui atlikti naudojamos inhaliuojamos kosulį sukeliančios medţiagos [126]. Kosuliui sukelti naudojamos medţiagos skiriamos į rūgštines (kapsaicinas) ir nerūgštines (citrinos, vyno ar acto rūgštys). Taip pat kosuliui sukelti naudojamas ir per ultragarsinį 24

purkštuvą skiriamas distiliuotas vanduo (rūkas). Daţniausiai kosulio reflekso jautrumo tyrimams naudojama nerūgštinė medţiaga yra kapsaicinas, o rūgštinė - citrinos rūgštis [126]. Šios medţiagos kosulį sukelia priklausomai nuo dozės ir jų sukeltam kosuliui būdingas atkartojamumas [127, 128]. Kapsaicinas (trans-8-methyl-n-vanillyl-6-nonenamidas) yra raudonųjų pipirų aitrusis komponentas, priklauso vaniloidų klasei. Kapsaicinas veikia nemielinizuotų C-skaidulų receptorius atidarydamas neselektyvius katijoninius vaniloidinių receptorių kanalus ir sąlygoja kalcio ir natrio judėjimą pagal koncentracijos gradientą. Tai sukelia depoliarizaciją ir neuromediatorių išsiskyrimą [129]. Dėl tiesioginio poveikio juntamiesiems receptoriams kapsaicinas daţnai naudojamas anestetikų kosulį slopinančiom savybėm tirti. Citrinos rūgštis taip pat veikia į C-kaidulas, tačiau gali veikti ir gerklų RARs [129]. Kosulio reflekso jautrumo kapsaicinui ir citrinos rūgšiai tyrimo rezultatai priklauso nuo įkvėpimo srovės dydţio [130, 131]. Norint kontroliuoti įkvėpimo srovę atliekant kosulio reflekso jautrumo mėginį, kosulį sukeliančias medţiagas (kapsaicinas ar citrinos rūgštis) inhaliuojamos per pneumatinį purkštuvą, kontroliuojamą dozimetro [132]. Kapsaicinas ir citrinos rūgštis gali būti skiriami dviem metodais: vienos dozės bei dozės ir atsako. Kosulio reflekso jautrumą tiriant vienos dozės metodu skiriama viena kapsaicino ar citrinos rūgšties dozė. Kosulio reflekso jautrumo tyrimas šiuo metodu trunka trumpai todėl daţnai naudojamas didelėms pacientų grupėms ir kosulį slopinančių vaistų savybėms tirti [129, 132]. Dozės ir atsako metodu kapsaicinas ir citrinos rūgštis gali būti skiriami dviem būdais: (1) vieno įkvėpimo - vienu įkvėpimu per purkštuvą įkvepiant vis didėjančias kosulį sukeliančios medţiagos dozes ir (2) ramiai kvėpuojant per 15-60 sekundţių įkvepiama didėjanti kosulį sukeliančios medţiagos dozė [132]. Daugelyje tyrimų naudojamas dozės ir atsako vieno įkvėpimo metodas dėl jo atkartojamumo ir paprastumo nustatyti atsaką į kosulį sukeliančią medţiagą [127]. Tačiau tyrimai, lyginę šiuos abu dozės ir atsako metodo būdus parodė, kad abu pasiţymi atkartojamumu ir jų duomenys gali būti lyginami tarpusavyje [133]. Skiriant kapsaiciną ar citrinos rūgštį dozės ir atsako metodu vieno įkvėpimo būdu, atsitiktinai tarp kapsaicino dozių skiriama įkvėpti izotoninio druskos tirpalo dozės. Taip išvengiama sąmoningo kosulio slopinimo ar per didelio atsako, jaučiant, kad inhaliuojamos kosulį sukeliančios medţiagos koncentracijos didėja [128]. Kapsaicinas kosulį sukelia iškart jį inhaliavus. Sukosėjimų skaičius skaičiuojamas 15 sekundţių po medţiagos įkvėpimo. Pacientų tyrimo metu prašoma valingai neslopinti kosulio ir nekalbėti tuoj po kosulį sukeliančios medţiagos įkvėpimo, nes tai slopina kosulį [128, 132]. 25

Sukosėjimų skaičius Sukosėjimų skaičius Kosulio reflekso jautrumas kapsaicinui ir citrinos rūgščiai vertinamas nustatant koncentracijas sukeliančias 2 (C 2 ) ir 5 (C 5 ) sukosėjimus (3 pav.) [126]. Daugelio autorių tyrimai parodė, kad C 5 geriau atspindi kosulio reflekso jautrumą ir pasiţymi geresniu atkartojamumu todėl daţnai tyrimų rezultatuose nurodoma tik C 5 [128]. Tačiau kitos studijos parodė, kad C 2 yra geriau atkartojamas [127, 132]. Kosulio reflekso jautrumo tyrimui būdingas išgąsčio fenomenas, kuomet asmuo sukosti pirmą kartą inhaliavęs kosulį sukeliančios medţiagos. Šiems asmenims rekomenduojama kartoti tyrimą ar vertinti tik C 5, nes dėl šio fenomeno retai sukosima daugiau nei 5 kartus [126]. Kai kuriems asmenims nepavyksta pasiekti C 5 skiriant net didţiausias kosulį sukeliančio medţiagos koncentracijas. Taip pat skiriant dideles koncentracijas tiriamieji gali nepilnai įkvėpti dėl deginančio skiriamos medţiagos poveikio [126]. a) b) 6 5 4 3 2 1 0 6 5 4 3 2 1 0 0,98 1,95 3,91 7,8 15,6 31,25 62,5 125 250 500 1000 0,98 1,95 3,91 7,8 15,6 31,25 62,5 125 250 500 1000 C 2 C 5 Kapsaicino koncentracijos µm C 2 ir C 5 Kapsaicino koncentracijos µm 3 pav. Kosulio reflekso jautrumo tyrimo dozės ir atsako kreivės. a) kapsaicino koncentracija, sukėlusi du sukosėjimus (C 2 ) yra 7,8 µm, o sukėlusi penkis (C 5 ) - 15,6 µm; b) C 2 ir C 5 yra identiškos 15,6 µm; (modifikuota pagal [126]) Kosulio reflekso jauturmo kapsaicinui tyrimas su yra saugus metodas. Išanalizavus 122 publikuotas studijas, kuriose naudotas inhaliuojamas kapsaicinas ir kuriose dalyvavo 4833 tiriamieji įskaitant suaugusius, vaikus ir įvairiomis ligomis (astma, LOPL, GERL, po plaučių transplantacijos) sergančius asmenis nustatyta, kad kapsaicinas nesukėlė jokių sunkių pašalinių poveikių. Pagrindinis pašalinis poveikis buvo trumpalaikis gerklės dirginimas [134]. 26

Kosulio reflekso jautrumo citrinos rūgščiai tyrimo saugumas buvo patvirtintas tik pradėjus naudoti šią medţiagą kosulio tyrimams prieš 50 metų [135]. Naujesnių tyrimo duomenų nėra publikuota. Citrinos rūgščiai būdingas pašalinis poveikis yra dusimo jausmas, diskomfortas ryklėje ir praeinantis gerklės dirginimas, kuris yra labiau išreikštas nei tyrimo su kapsaicino metu. Taip pat atliekant tyrimą su citrinos rūgštimi stebėtas forsuoto iškvėpimo greičio per pirmą sekundę (FEV 1 ) sumaţėjimas (< 5 proc.), tačiau jis nebuvo kliniškai reikšmingas [136]. Kosulio reflekso jautrumą gali įtakoti daugelis veiksnių. Atliktos studijos parodė, kad moterų ir vyrų kosulio reflekso jautrumas skiriasi. Tiek sveikų, tiek besiskundţiančių lėtiniu kosuliu, moterų kosulio reflekso jautrumas yra didesnis nei vyrų [137, 138, 139]. Sveikų rūkančių asmenų kosulio reflekso jautrumas yra maţesnis uţ sveikų nerūkančiųjų [18]. Ūmi hipoksija slopina kosulio reflekso jautrumą kapsaicinui sveikiems asmenims [140]. Sergant ūmia viršutinių kvėpavimo takų infekcija būna laikinas kosulio reflekso jautrumo padidėjimas [126]. Sergantiesiems kosulio astma stebimas padidėjęs kosulio reflekso jautrumas, o sergančiųjų klasikine astma kosulio reflekso jautrumas nesiskiria nuo sveikų asmenų [141]. Sergantiems GERL asmenims taip tat padidėja kosulio reflekso jautrumas [142, 143]. Kosulio reflekso jautrumo tyrimai daţniausiai atliekami moksliniuose tyrimuose. Vienkartiniai kosulio reflekso jautrumo tyrimai klinikinėje praktikoje neturi didelės reikšmės, nes kosulio reflekso jautrumas labai skiriasi sveikų ţmonių populiacijose. Tačiau dėl didelio atkartojamumo tam pačiam asmeniui šie tyrimai yra svarbūs atliekant farmakologines ir epidemiologines studijas [132]. 4.5 Kosulio reflekso jautrumas ir rūkymas Rūkymo poveikis kosulio reflekso jautrumui vertintas eksperimentiniuose gyvūnų modeliuose ir tyrimuose su ţmonėmis. Lewis ir kt. paskelbė naujus eksperimentinio tyrimo su jūrų kiaulytėmis duomenis apie rūkymo poveikį kosulio reflekso jautrumui [144]. Tyrimo rezultatai parodė, kad paveikus jūros kiaulytes cigarečių dūmais, jų kosulio reflekso jautrumas citrinos rūgščiai padidėja po 24 valandų ir išlieka padidėjęs po 2, 3, 5 ir 10 poveikio cigarečių dūmais dienų. Sumaţėjęs kosulio reflekso jautrumas citrinos rūgščiai buvo stebimas tik pirmą ir penktą valandą po vienos dienos poveikio cigarečių dūmais. Padidėjęs kosulio reflekso jautrumas kapsaicinui buvo stebimas po 4, 5, 8 ir 10 poveikio cigarečių dūmais dienų. Panaudojus selektyvius neurokininų receptorių antagonistus, kosulio reflekso atsako kapsaicinui nebuvo gauta, o jautrumas citrinos rūgščiai sumaţėjo iki pradinio dydţio [144]. 27