LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS REUMATOLOGIJOS KLINIKA INKSTŲ PAŽEIDIMAS SERGANT SISTEMINE RAUDONĄJA VILKLIGE MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS Medicinos studijų programa Autorius: Simona Sobutaitė Darbo vadovas: Prof. Asta Baranauskaitė KAUNAS, 2018
TURINYS SANTRAUKA... 3 SUMMARY... 4 INTERESŲ KONFLIKTAS... 5 BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5 SANTRUMPOS... 6 ĮVADAS... 7 DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 8 1.LITERATŪROS APŽVALGA... 9 1.1.Sisteminės raudonosios vilkligės išsivystimo mechanizmas... 9 1.2.Sisteminės raudonosios vilkligės klinikos ypatumai... 10 1.3.Vilkliginis neftritas... 11 1.3.1.Vilkliginio nefrito patogenezė... 11 1.3.2.Vilkliginio nefrito klasifikacija... 12 1.3.3.Vilkliginio nefrito diagnostika... 13 1.3.4.Vilkliginio nefrito gydymas... 14 2.TYRIMŲ METODIKA... 15 2.1. Pacientų ligos istorijų duomenų analizė... 15 2.2. Statistinė analizė... 15 3.REZULTATAI... 16 3.1. Tyriamųjų charakteristika... 16 3.1.1. Tiriamųjų imtis ir amžius... 16 3.1.2. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos aktyvumo laipsnį... 17 3.2. Inkstų pažeidimas tiriamųjų grupėje... 17 3.2.1. Tiriamųjų inkstų biopsijų duomenų analizė... 17 3.2.2. Sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsnis ir inkstų pažeidimo dažnis... 18 3.2.3. Komplementų C3 bei C4 koncentracijos ir inkstų pažeidimo dažnis... 19 4.REZULTATŲ APTARIMAS... 20 5.IŠVADOS... 22 LITERATŪROS SĄRAŠAS... 23 PRIEDAI... 24
SANTRAUKA Autorius: Simona Sobutaitė. Vadovas: prof. A. Baranauskaitė Darbas atliktas: Lietuvos Sveikatos Mokslų universiteto Kauno klinikose. Darbo pavadinimas: Inkstų pažeidimas sergant sistemine raudonąja vilklige. Tyrimo tikslas: Įvertinti inkstų pažeidimą sergant sistemine raudonąja vilklige tarp 2016-2017 metais LSMU KK Reumatologijos klinikoje besigydžiųsių pacientų. Tyrimo uždaviniai: Išsiaiškinti nefropatijos dažnį tarp sergančiųjų sistemine raudonąja vilklige. Išsiaiškinti, kokie patologiniai pakitimai dažniausiai nustatomi atlikus biopsiją sergantiems sistemine raudonąja vilklige. Nustatyti sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo sąsają su inkstų pažeidimo dažniu. Nustatyti ryšį tarp inkstų pažeidimo dažnio ir imonologinių rodiklių: komplementų C3 ir C4 koncerntracijos kraujyje. Metodai: Retrospektyviai išnagrinėtos 51 paciento 2016-2017 metų ligos istorijos ir ambulatorinės kortelės. Pagal sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsnį ir histologinę vilkliginio nefrito ISN/RPS 2003 m. klasifikaciją pacientai buvo suskirstyti į grupes siekiant įvertinti inkstų pažeidimo dažnį. Nagrinėtas laboratorinių kraujo ir šlapimo tyrimų ryšys su vilkliginio nefrito pasireiškimo dažniu. Tyrimo dalyviai: Tyrimui atlikti buvo suplanuota išanalizuoti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikose 2016-2017 metais reumatologijos skyriuje gulėjusių pacientų, kuriems nustatyta sisteminės raudonosios vilkligės diagnozė, ligos istorijas ir ambulatorines korteles. Tyrimo rezultatai: Pacientų pasiskirstymas pagal histologinius pokyčius: I 0, II 7, III 1, IV 4, V 7, VI 1. Pacientų su inkstų pažeidimu pasiskirstymas pagal ligos aktyvumo laipsnį: I 5, II 21, III 4. Pastebėta, jog inkstų pažeidimo dažnis su ligos aktyvumo laipsniu neturi reikšmingo ryšio. Atlikus ANOVA (Kendall ir Spearman) testus pastebėta, kad turėjusių sisteminės raudonosios vilklilgės sukeltą inkstų pažeidimą ir organo pažeidimo neturėjusių, tiek komplemento C3, tiek komplemento C4 koncentracijos reikšmingai nesiskira. Išvados: Statistiškai išanalizavus duomenis, buvo nustatyta, kad dėl sisteminės raudonosios vilkligės besigydžiųsių pacientų 2016-2017 metais LSMU KK Reumatologijos klinikoje 58,8 proc. turėjo inkstų pažeidimą. Įvertinus atliktų inkstų biopsijų duomenis, nustatyta, jog dažniausiai biopsijos rezultatuose randami II ir V vilkliginio nefrito klasėms būdingi patologiniai pakitimai. Nustatyta, jog sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumas ir inkstų pažeidimo dažnis reikšmingai nesisieja. Nustatyta, kad reikšmingo ryšio tarp inkstų pažeidimo dažnio ir imonologinių rodiklių, komplementų C3 ir C4 koncerntracijos kraujyje, nėra. Raktiniai žodžiai: sisteminė raudonoji vilkligė, vilkliginis nefritas
SUMMARY Author: Simona Sobutaitė. Academic supervisor: Prof. Asta Baranauskaitė. Work was made at: Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos. Title: Renal Impairment in Systemic Lupus Erythematosus. Purpose: To evaluate the renal damage in systemic lupus erythematosus between LSMU KM Rheumatology Clinic patients at the 2016-2017. Research objectives: To determine the frequency of nephropathy among patients with systemic lupus erythematosus. Determine which pathological changes of kidney damage is most commonly identified by biopsy among patients with systemic lupus erythematosus. Identify the systemic effects of red lupus activity with renal impairment. Determine the correlation between the frequency of renal impairment and immunological characteristics: C3 and C4. Methods: We retrospectively analysed 51 cases of hospitalized patients histories who had been diagnosed with lupus erythematosus during 2016 2017. According to ISN/RPS 2003 classification system and the degree of systemic lupus erythematosus all patients were classified to groups. Participants of the study: For the purpose of the study, it was planned to analyze the medical history of patients with a diagnosis of systemic lupus erythematosus in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos, 2016-2017. Research results: The distribution of patients according to histological changes: I - 0, II - 7, III - 1, IV - 4, V - 7, VI - 1. Distribution of patients with renal impairment according to the degree of disease activity: I - 5, II - 21, III - 4. The frequency of renal impairment with the degree of disease activity has been found to be irrelevant. In the ANOVA (Kendall and Spearman) tests, it was observed that there was no significant increase of complements C3 and C4 concentrations in patients with systemic lupus erythematosus and organ damage. Conclusions: Statistical analysis of the data revealed that patients with systemic lupus erythematosus in the 2016-2017 LSMU KK Rheumatology Clinic 58.8% had a kidney violation. The evaluation of the performed kidney biopsy data showed that the most common biopsy findings are pathological lesions of classes II and V of lupus nephritis. Systemic lupus erythematosus and renal impairment have not been significantly correlated. There was no significant relationship between the frequency of renal impairment and the immunological characteristics of supplemented C3 and C4 blood coincidence. Key words: systemic lupus erythematosus, lupus nephritis
INTERESŲ KONFLIKTAS Interesų konfliktui autoriui nebuvo. BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-41. Išdavimo data 2017-10-10.
SANTRUMPOS ANA (angl. anti nuclear antibodies) - antikūnai prieš branduolio antigenus anti-dnr antikūnai prie DNR molekules ds-dnr dvispiralė DNR JA jungiamasis audinys EBV Epštein Baro virusas SRV sisteminė raudonoji vilkligė UV ultravioletiniai spinduliai VLK valstybinė ligonių kasa VN vilkliginis nefritas
ĮVADAS Sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) yra sisteminis autoimuninis sutrikimas, kurio patogenezės pagrindas yra imuninių kompleksų ar citotoksinių antikūnų, kurie sukelia audinių pažeidimą, įvairių organų pakitimus ar net mirtį, formavimasis [1]. Dažniausiai SRV suserga jaunos moterys reprodukciniame amžiuje (moterys serga 9 kartus dažniau), žymiai rečiau vyrai [2]. SRV paplitimas pasaulyje svyruoja nuo 0,01 proc. iki 0,07 proc. suaugusių žmonių. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, SRV paplitimas Lietuvoje siekia 0,02 proc. suaugusių asmenų. VLK statistiniais duomenimis 2012 m. į gydymo įstaigas kreipėsi 574 SRV sergančių pacientų, 2012 m. 85 naujai diagnozuoti SRV pacientai [3]. SRV turi platų klinikinių ir serologinių pasireiškimų spektrą, galintį paveikti bet kokį organą. SRV pacientai dažniausiai išsako nespecifinius skundus, susijusius su odos, raumenų ir kaulų sistemos ligomis. Tačiau kai kuriems pacientams vyrauja hematologiniai, inkstų ar centrinės nervų sistemos simptomai. Klinikinis SLE dažnumas yra labai nevienodas pacientams ir gali pasireikšti remisijos laikotarpiais ir lėtiniais ar ūminiais atkryčiais. Atsižvelgiant į ligos klinikos įvairumą, kiekvieno klinikinio vizito metu reikia įvertinti ligos aktyvumą ir atskirti, ar organo funkcijos sutrikimas yra priskiriamos aktyviai SRV, ar yra lėtinis, vaisto toksiškumo ar kitų sąlygų sukeltas, pavyzdžiui, infekcijos. Inkstų pažeidimas yra kliniškai pastebimas maždaug 50 proc. SRV pacientų ir yra reikšminga sergamumo ir mirtingumo priežastis [4]. Klinikinis vilkliginio nefrito (VN) pasireiškimas yra labai įvairus: nuo asimptominės hematurijos ir (arba) proteinurijos iki nefrozinio sindromo ir greitai progresuojančio glomerulonefrito su inkstų funkcijos nepakankamumu. Taigi periodiškas šlapimo tyrimo atlimas, proteinurijos kiekybinį nustatymas ir glomerulų filtracijos greičio skaičiavimas yra svarbus nuolatinio SRV pacientų stebėjimo komponentas. Kadangi, ir SRV, ir VN gydyme ieškoma naujų galimybių, todėl svarbu laiku diagnozuoti inkstų pažeidimą ir laiku pradėti atitinkamą gydymą.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas - įvertinti inkstų pažeidimą sergant sistemine raudonąja vilklige tarp 2016-2017 metais LSMU KK Reumatologijos klinikoje besigydžiųsių pacientų. Siekiant įgyvendinti numatytą tikslą, buvo iškelti šie uždaviniai: 1. Išsiaiškinti nefropatijos dažnį tarp sergančiųjų sistemine raudonąja vilklige. 2. Išsiaiškinti, kokie patologiniai pakitimai dažniausiai nustatomi atlikus biopsiją sergantiems sistemine raudonąja vilklige. 3. Nustatyti sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo sąsają su inkstų pažeidimo dažniu. 4. Nustatyti ryšį tarp inkstų pažeidimo dažnio ir imonologinių rodiklių: komplementų C3 ir C4 koncerntracijos kraujyje.
1. LITERATŪROS APŽVALGA 1.1. Sisteminės raudonosios vilkligės išsivystimo mechanizmas Sisteminė raudonoji vilkligė laikoma polietiologine autoimunine jungiamojo audinio (JA) liga. Jų atsiradimą lemia genetiniai, infekciniai ir neinfekciniai veiksniai [5], taip pat imunologiniai, hormoniniai ir aplinkos veiksniai [6]. Skiriamos trys pagrindinės SRV galimų priežasčių grupės: genetiniai, aplinkos faktoriai ir lytis. Sisteminės autoimuninės ligos siejamos su genų defektais, reguliuojančiais T ir B limfocitų aktyvaciją, autoreaktyvių limfocitų šalinimo defektais, kurie sukelia jų nepašalinamumą, su atsirandančiomis ląstelių ir jų komponentų modifikacijomis veikiant išoriniams veiksniams ir žūstant ląstelei (vykstant apoptozei ir nekrozei), susidarant ir plintant autoantigenams su pasigaminusiais įvairiais autoantikūnais ir imuniniais kompleksais, turi ryšį su komplemento ir fagocitų deficitais, šalinant imuninius kompleksus ir žuvusias ląsteles [7]. Nustatyta, jog SRV sergančio asmens pirmos eilės giminės (tėvai, broliai, seserys) turi 8-9 kartus didesnę riziką susirgti šia liga. Aplinkos faktoriai tokie kaip virusai (esant EBV autoimuninis procesas inicijuojamas molekulinės mimikrijos proceso dėka [8]), UV, emocinis stresas, traumos, rūkymas (rūkymas skatina antikūnų prieš ds DNR produkciją, tuo pačiu ir sisteminės raudonosios vilkligės vystymąsi [9]) ir kai kurie medikamentai (prokainamidas gali sukelti antinuklearinių antikūnų gamybą, o TNF-α blokadai vartojami vaistai gali indukuoti ANA ekspresiją) turi įtakos SRV išsivystymui. Moteriška lytis yra vienas SRV predisponuojančių faktorių, kadangi fiziologinė ir patologinė estrogeno koncentracija palengvina humoralinį atsaką, lemiantį B limfocitų proliferaciją ir antikūnų produkciją [10]. Pastebėta, jog ligos simptomai dažnai pablogėja menstruacijų, nėštumo metu, vartojant kontraceptines priemones. Pagrindinis SRV išsivystymo mechanizmas autoantikūnų prieš sergančiojo ląstelių paviršines, branduolių ar citoplazmos molekules, imunoglobulinus ir koaguliacijos faktorius hiperprodukcija. Kadangi antigenų spektras platus, liga laikoma sistemine autoimunine liga. Antinukleariniai antikūnai (ANA), kurie nustatomi apie 95 proc. sergančiųjų: prieš DNR, RNR, histonus, Sm, SSA/Ro, SSB/La yra reikšmingiausi. Autoantikūnų gebėjimas sukelti audinių pažeidimą yra skirtingas, jis priklauso nuo imunoglobulino izotipo, elektrinio krūvio, gebėjimo fiksuoti komplementą ir jungtis prie audinio. Nekontroliuojama autoantikūnų gamyba vyksta dėl B-limfocitų hiperaktyvumo, kurį lemia susilpnėjusi T-supresorių ir monocitų funkcija. Dėl jų pasireiškia ir SRV būdingas imuninės tolerancijos sutrikimas. Sveiko žmogaus organizme anti-dnr pirmtakai yra toleruojami arba pašalinami, o sergančiųjų išlieka ir sukelia autoimuninį atsaką.
Autoimuninių reakcijų išsivystymas yra svarbiausia sisteminės jungiamojo audinio ligos taip pat ir SRV patogenezės dalis, siejama su pakenktų organų morfologine ir klinikine išraška ir šių ligų gydymu. 1.2. Sisteminės raudonosios vilkligės klinikos ypatumai Sisteminė raudonoji vilkligė gali pažeisti daugelį organų ir sistemų. Simptomai kiekvienam sergančiam SRV yra individualūs. Jie gali pasireikšti iš lėto arba atsirasti staiga, būti įvairaus sunkumo. Pradiniai simptomai būna labai nespecifiniai: ilgalaikis nedidelio laipsnio karščiavimas, raumenų ir sąnarių skausmas, svorio kritimas, nuovargis. Nuovargis yra dažniausias SRV simptomas ir dažnai labiausiai varginantis. Nuovargis gali būti sukeltas pačios SRV arba lydinčių būklių tokių kaip depresija, žalingų įpročių (rūkymo, nesveikos mitybos, medikamentų), streso, anemijos, miego sutrikimų [11]. SRV gali pažeisti bet kurią organų sistemą: Mukokutaninės sistemos pažeidimui būdinga alopecija, neskausmingos opelės burnoje ir nosies gleivinėje. Daugumai pacientų pasireiškia tipiškas SRV odos pakenkimas - drugelio pavidalo raudonas bėrimas, apimantis skruostus ir nosies nugarelę, paūmėjantis saulėje. Bėrimas paprastai išlieka keletą dienų, bet yra linkęs kartotis [12]. Jautrumas ultravioletinei spinduliuotei (fotosensibilizacija) būdingas 60 100 proc. sergančių SRV, šis jautrumas provokuoja bėrimą po ekspozicijos saulės šviesoje. Žmonės, turintys šviesius plaukus, mėlynas akis, blyškią odą, yra jautresni UV negu žmonės su tamsiais plaukais ar tamsia oda [12]. Judėjimo ir atramos sistemos pažeidimas pasireiškia sąnarių skausmu ir sustingimu, dažnai tai būna ankstyvas SRV simptomas. Sąnarių skausmas ir sustingimas linkęs migruoti iš vieno sąnario į kitą, paprastai viename sąnaryje simptomai išlieka iki 24h, taip pat SRV sukeltas sąnarių pakenkimas jų nedeformuoja. Dažniausiai pažeidžiami pirštų, riešų ir kelių sąnariai [13]. Sausgyslės taip pat gali būti pažeistos sergant SRV. Tenosinovitas nustatomas 10-44 proc. pacientų, įskaitant epikondilitą, sukamosios manžetės sindomą, Achilo sausgylės uždegimą, tibialis posterior tendinitą, ir plantarinį fascitą [14]. Nervų sistemos pažeidimas sergant SRV gali būti dėl pačios SRV, dėl jos gydymo arba dėl nežinomų priežasčių. Pacientams pablogėja atmintis, gebėjimas susikoncentruoti, atsiranda nuotaikos svyravimai, atsiranda galvos skausmai, svaigimas, traukuliai, regos sutrikimai. SRV taip pat neretai lydi depresija. Tai gali būti ir ligos paūmėjimo išraiška, ir emociniai sunkumai sergant lėtine liga ar tam tikrų vaistų pašalinio poveikio rezultatas. Pacientams, sergantiems SRV, širdies ir kraujagyslių ligos nustatomos dažniau, o dažniausias išeminės širdies ligos pasireiškimas yra miokardo infarktas. Skirtingai nuo pacientų, kurie
neserga SRV, miokardo infarktas sergantiems SRV išsivysto ankstyvame amžiuje dažniausiai moterims iki menopauzinio laikotarpio, o mirtinas miokardo infarktas registruojamas 3 kartus dažniau pacientams, sergantiems SRV, palyginti su tokio pat amžiaus ir lyties asmenims, nesergančiais šia liga. Nepaisant padidėjusios rizikos sirgti išemine širdies liga, tik mažai daliai SRV sergančiųjų būna tipiškas klinikinis išeminės širdies ligos pasireiškimas su skausmu. Kai kuriems pacientams dėl kraujagyslių spazmo gali pasireikšti Raynauld fenomenas trumpalaikis rankų ir/arba kojų pirštų, rečiau nosies, ausų pabalimas dėl šalčio ar streso, vėliau oda tampa melsva, galiausiai parausta. Raynaud ataka paprastai prasideda viename piršte ir išplinta į kitus simetriškai abiejose rankose. Dažniausiai įtraukiami rodomasis, vidurinysis ir bevardis pirštai, o nykščiai įtraukiami tik retais atvejais [15]. Sisteminė raudonoji vilkligė gali prasidėti nespecifiniais simptomais ir gali pažeisti bet kurią organų sistemą, nuo to priklauso, kokie gydymo metodai bus taikomi ir kokia bus ligos prognozė. Kiekvieno sergančio SRV klinika yra skirtinga, įvairaus sunkumo. 1.3. Vilkliginis neftritas 1.3.1. Vilkliginio nefrito patogenezė Inkstų pažeidimas tarp sergančiųjų SRV yra dažnas. Remiantis tarptautiniu kohotiniu tyrimu, kurio metu buvo ištirti 1827 pacientai, sergantys SRV, nustatyta, kad 38,3 proc. asmenų turėjo VN. Taip pat nustatyta, kad VN susijęs su blogesne ligos prognoze ir mažesniu išgyvenamumu [16]. Pagrindinis vilkliginio nefrito išsivystymo mechanizmas yra glomerulų (inkstų filtracinio aparato) uždegimas, kurį sukelia mezangiume, subendoteliniame arba subepiteliniame sluoksniuose nusėdę imuniniai kompleksai arba depozitai. Imuniniai kompleksai susideda iš branduolio antigenų (ypač DNR), antikūnų prieš branduolio antigenus (ANA) ir antikūnų prieš DNR. Šie kompleksai formuojasi kraujyje arba tiesiogiai nusėda ir susijungia su komponentais jau esančiais ant glomerulų bazinės membranos, mezangiume taip sukeldami inkstų pažeidimą. Nusėdus depozitams aktyvuojama komplemento sistema, kuri pradeda gaminti faktorius, skatinančius infiltraciją leukocitais ir monocitais. Šios ląstelės fagocituoja imuninius kompleksus ir paleidžia mediatorius (citokinus ir krešėjimo sistemos aktyvatorius), kurie sukelia negrįžtamą glomerulų infiltraciją. Besitęsiant imuninių kompleksų atsidėjimui, prasideda lėtinis uždegimas, sukeliantis organo randėjimą ir trikdantis funkciją. Padidėjęs anti-dnr antikūnų lygis rodo vikliginio nefrito klinikinį pasireiškimą. Tai buvo nustatyta atlikus studijas su kraujo mėginiais, paimtais iš kariuomenėje tarnaujančių žmonių. Apie 92 proc. iš tų,
kurie sirgo SRV ir turėjo inkstų pažeidimą, turėjo padidėjusį anti-dsdnr kiekį prieš jiems diagnozuojant ligą [17]. Svarbus veiksnys, susijęs su lėtinės inkstų ligos ar galutinės stadijos inkstų ligos tikimybe, yra imuninio nusodinimo ir komplemento aktyvacijos poveikis neimuninėms ląstelėms tiksliniame audinyje. Kai prasideda vilkliginis nefritas taip pat aktyvuojamos endotelio ląstelės, mezangiumo ląstelės, podocitai, inkstų kanalėlių epitelio ląstelės ir audiniuose fiksuoti makrofagai. Gali būti, kad bet kurios iš šių ląstelių ar jų derinių sužalojimas aktyvina kelius, galinčius sukelti glomerulosklerozę, intersticinį nefritą ir intersticinę fibrozę, net jei pradinis pažeidžiamasis imuninis žalojantis procesas sumažėja. Inksto audinio fiksuoto makrofago svarba vėlesnei žalai buvo gerai įrodyta pelių ir žmogaus vilkligės nefrituose [18,19]. Vilkliginio nefrito išsivystymui didžiausią reikšmę turi imuninių komplekstų formavimasis, atsidėjimas mezangiume ir komplemento sistemos aktyvacija. 1.3.2. Vilkliginio nefrito klasifikacija Pagal Tarptautinės nefrologų ir inkstų patologų organizacijos 2003 metų klasifikaciją (ISN/RPS), VN skirstomas į šešias pagrindines klases [20]. Klasei nustatyti būtina inkstų biopsija. I klasė - minimalių pokyčių nefropatija: anksčiausiai pasireiškiantis, švelniausias glomerulų pažeidimas. Žiūrint šviesiniu mikroskopu glomerulai atrodo normalūs, bet atlikus imunofluorescenciją ir elekroninę mikroskopiją matomi imuniniai depozitai mezangiume. Pacientų, su tokiu pažeidimu, šlapimo tyrimas ir serumo kreatinino koncentracija yra normali. Dėl to dažnai tokiems pacientams inkstų biopsija neatliekama ir klasė nenustatoma. II klasė - mezanginis glomerulonefritas: šviesiniu mikroskopu matoma mezangiumo ląstelių proliferacija ir/arba mezangiumo matrikso ekspansija. Depozitai mezangiume taip pat aptinkami ir elektriniu mikroskopu bei imunofluorescencija. Šios klasės pacientams paprastai nustatoma mikroskopine hematurija ir (arba) subnefrozine proteinurija. Hipertenzija yra nebūdinga, o nefrozinis sindromas ir inkstų nepakankamumas praktiškai niekada šioje klasėje nenustamas, nebent pacientui liga labai greitai progresuoja. III klasė - židininis proliferacinis nefritas (pažeista < 50 proc. glomerulų): III(A) aktyvus uždegimas, III(A/C) aktyvaus ir lėtinio uždegimo vaizdas, III(C) lėtinis uždegimas: Glomerulonefritas gali būti segmentinis arba globalus (t.y. atitinkamai mažesnis arba daugiau kaip 50 proc.). Šie pažeidimai paprastai yra susiję su židininių subendotelinių ir mezanginių depozitų elektronine mikroskopija, taip pat gali būti ir mezangiumo proliferacinių pokyčių. Šios klasės pacientams nustatoma hematurija, proteinurija ir kartais hipertenzija, sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis ir/arba nefrotinis sindromas (būklė, kuriai būdinga proteinurija, hipoalbuinurija, patinimai ir hiperlipidemija).
IV klasė difuzinis proliferacinis nefritas (pažeista 50 proc. glomerulų): IV(A) aktyvus uždegimas, IV(A/C) aktyvaus ir lėtinio uždegimo vaizdas, IV(C) lėtinis uždegimas: daugiau kaip 50 proc. glomerulų, atliekant šviesos mikroskopiją, turi aktyvų arba neaktyvų, segmentinį ar visuotinį endokapiliarinį ar ekstrakapiliarinį glomerulonefritą, įskaitant nekrozinį ir mezangiumo pažeidimą. Segmentiniams ir globaliems difuziniams VN būdingi daugiau kaip 50 proc. paveiktų glomerulų, turinčių atitinkamai segmentinius ir globalius pažeidimus. Aktyviosios fazės metu imunofluorescencinė mikroskopija parodo difuzinį imunoglobulino ir komplemento nusėdimą, o elektroninė mikroskopija - subendotelinius ir mezanginius depozitus. Hematūrija ir proteinurija pastebimi beveik visiems pacientams, turintiems aktyvią IV klasę. Nefrozinis sindromas, hipertenzija ir inkstų nepakankamumas dažni. V klasė difuzinis membraninis nefritas: būdingas difuzinis glomerulų kapiliarų sienelės sustorėjimas šviesos mikroskopijoje, subepiteliniai imuniniai depozitai (globalūs arba segmentiniai) imunofluorescencijos ar elektroninės mikroskopijos metu. Šios klasės pacientai paprastai turi nefrozinio sindromo požymių, kartu gali būti hematurija ir hipertenzija, o kreatinino koncentracija serume paprastai yra normali arba tik šiek tiek padidėjusi. VI klasė pažengusi inkstų sklerozė (kai 90 proc. sklerozuotų glomerulų be liekamojo funkcinio aktyvumo): pacientams, sergantiems sklerozuojančiu glomerulonefritu, paprastai atsiranda lėtai progresuojanti inkstų funkcijos sutrikimas kartu su proteinurija ir saikia hematurija. Yra šešios pagrindinės vilkligės nefrito histopatologinės klasės. Gydymas ir prognozė skiriasi priklausomai nuo klasės ir subkategorijos. 1.3.3. Vilkliginio nefrito diagnostika Pacientams, sergantiems SRV, inkstų pažeidimą galima įtarti, jei randama patologinis šlapimo tyrimas ir/arba padidėjusi serumo kreatinino koncentracija ir diagzozė patvirtinama inkstų biopsija. Pacientai turėtų būti reguliariai tikrinami (ieškoma hematurijos, proteinurijos, padidėjusios serumo kreatinino koncentracijos ir skaičiuojamas glomerulų filtracijos greitis). Padidėjęs anti-dnr kiekis ir maža komplemento (C3 ir C4) koncentracija dažnai rodo aktyvią SRV ir galimai vilkliginį nefritą. Inkstų biopsija turėtų būti atliekama ne tik dėl vilkliginio nefrito diagnozės patvirtinimo, bet ir dėl inkstų pažeidmo klasės nustatymo. Jei nėra kontraindikacijų, inkstų biopsija turi būti atliekama visiems sergantiems SRV, kuriems klinikiniai ar laboratoriniai požymiai rodo inkstų pažeidimą (pvz., didelė proteinurija, aktyvios šlapimo nuosėdos, padidėjęs kreatinino kiekis serume ir (arba) sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), siekiant teisingai diagnozuoti ir nustatyti histologinį LN potipį. Skirtingi potipiai turi skirtingą prognozę ir gali būti vertinami skirtingai. Histologinis inkstų pažeidimo tipas
lemia gydymo taktikos pasirinkimą. Pacientams, kuriems jau gydomas VN, nereikia kartoti inkstų biopsijos, nebent biopsijos duomenys galėtų pakeisti gydymą (pvz., pacientams, kuriems klinikiniai parametrai blogėja, nepaisant tinkamo gydymo). Remiantis Amerikos reumatologų sąjungos sukurtomis rekomendacijomis, pacientams, kurie atitinka bent vieną iš šių kriterijų rekomenduojama atlikti inkstų biopsiją: dienos proteinurija didesnė nei 500mg, randama aktyvių šlapimo nuosėdų su nuolatine hematurija (penki ar daugiau raudonieji kraujo kūneliai vienoje didelio galingumo srityje, iš kurių dauguma yra pakitusios formos), augantis kreatinino kiekis serume, kuris nėra aiškiai priskiriamas kitam mechanizmui [21]. Pacientams, kurie atitinka indikacijas, inkstų biopsija turi būti atliekama nedelsiant. Greita VN diagnostika ir greitai pradėtas tinkamas jo gydymas yra susijusę su geresniais rezultatais, nepriklausomai nuo histologinės klasės [22,23]. Inkstų biopsija yra svarbi pacientams, sergantiems SRV, nes klinika gali tiksliai neatspindėti histologinių tyrimų rezultatų, todėl svarbu pacientus raguliariai tikrinti dėl galimo inkstų pažeidimo. Laiku diagnozavus vilkliginį nefritą ir laiku pradėjus gydymą, paciento gyvenimo prognozė gerėja. 1.3.4. Vilkliginio nefrito gydymas SRV gydymas privalo būti individualus ir ilgalaikis, apsaugantis nuo organų pakenkimo. Tradicinis SRV gydymas yra kortikosteroidai ir imunosupresantai, susiję su daugybe šalutinių poveikių. Šiuo metu vis dar ieškoma į tikslą (organą) orientuoto gydymo [24, 25, 26]. Kadangi ligos patogenezę vis dar bandoma išaiškinti, terapijos metodų paieškos taip pat aktyviai tęsiamos, todėl įprasti gydymo protokolai yra tobulinami [27]. Terapija pradedama nuo bendrųjų priemonių: fotoprotekcijos, kineziterapijos, rūkymo nutraukimo, subalansuotos mitybos, svorio reguliavimo. Kartu skiraimas specifinis medikamentinis gydymas: gliukokortikosteroidai, antimaliariniai (hidroksichlorochinas), leflunomidas, dapsonas, imunosupresantai (metotreksatas, azatioprinas, mikofenolato mofetilis, ciklofosfamidas, ciklosporinas A), intraveniniai imunoglobulinai, biologinė terapija ir simptominiai vaistai. SRV su vidaus organų pažeidimu gydoma hidroksichlorochino, gliukokortikoidų ir imunosupresinio vaisto deriniu. Nustačius VN skiriamas imunosupresinis gydymas maksimaliomis toleruojamomis/leistinomis dozėmis, intraveniškai, derinant su intraveniniu gliukokortikoidu. Vilkliginis nefritas gydomas atsižvelgiant į jo klasę. Kadangi I klasės VN dažnai nenustatomas, o klinikinių požymių nėra joks gydymas paprastai nėra skiriamas. II klasei specifinis gydymas taip pat neskiriamas.
2. TYRIMŲ METODIKA 2.1. Pacientų ligos istorijų duomenų analizė Tiriamasis objektas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų reumatologijos klinikos pacientų ligos istorijos ir jų ambulatorinės kortelės. Tiriamieji: Tyrimui atlikti buvo suplanuota išanalizuoti 2016 2017 metais reumatologijos skyriuje gulėjusių pacientų, kuriems nustatyta sisteminės raudonosios vilkligės diagnozė, ligos istorijas ir ambulatorines korteles, ir ištirti inkstų pažeidimą šiems asmenims. Tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikose, 2016-2017 metais 2.2. Statistinė analizė Visi tyrimui reikalingi duomenys buvo renkami į Microsoft Excel programa sudarytą duomenų rinkimo lentelę. Gauti duomenys buvo statistiškai apdorojami taikant kompiuterinės statistikos SPSS-17 ir Microsoft EXEL 2003 programas. Tolydūs dydžiai išreikšti procentine verte, skaičiuojant vidurkius, medianines reikšmes ir standartinius nuokrypius, o lyginti pagal Studento kriterijų. Skirtumai yra statistiškai reikšmingi, kai p < 0,05. Vienfaktorinė dispersinė analizė (ANOVA (Kendall ir Spearman testai )) buvo naudojama nepriklausomų populiacijų skaičiavimams. SRV aktyvumo laipsnis buvo vertintas remiantis diagnozėje nustatytu ligos aktyvumo laipsniu (I, II, III).
3. REZULTATAI 3.1. Tyriamųjų charakteristika 3.1.1. Tiriamųjų imtis ir amžius Tiriamąją grupę sudaro 51 asmuo, 2016-2017 metais besigydžiųsių Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose reumatologijos skyriuje ligos istorijos pacientų, kuriems buvo nustatyta sisteminės raudonosios vilkligės diagnozė. 2016 metais Reumatologijos skyriuje gydėsi 61 asmuo, o 2017 metais 65 asmenys. Kadangi tie patys pacientai per metus buvo stacionarizuoti daugiau nei vieną kartą, tyrimui buvo naudojami paskutiniojo stacionarizavimo duomenys. Tiriamojoje grupėje buvo 47 (92,2 proc.) moterys ir 4 vyrai (7,8 proc.). Vyrų amžiaus vidurkis buvo 44 metai (SD=14,259), o moterų amžiaus vidurkis buvo 47,3 metai (SD=12,149). Bendras amžiaus vidurkis buvo 47 metų (SD=12,198) (1 lentelė), [Min/Max 19-74] (1 pav.). Lytis Skaičius (proc.) Amžius, SD (m) Vyrai 4(7,8 proc.) 44(SD=14,259) Moterys 47(92,2 proc.) 47,3(SD=12,149) Iš viso 51(100 proc.) 47(SD=12,198) 1 lentelė. Ligonių pasiskirstymas pagal lytį, jų amžiaus vidurkis
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių 3.1.2. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos aktyvumo laipsnį Pagal sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsnį, daugiausia pacientų 56,9 proc. turėjo antro laipsnio sisteminės ligos aktyvumą. Kiek mažiau tiriamųjų ligos aktyvumas buvo pirmo laipsnio 25,5 proc. ir trečio laipsnio 17,6 proc. Tai atsispindi žemiau pateiktame paveikle ( 2 pav.). 60 56,9 Tiriamųjų kiekis proc. 50 40 30 20 10 0 25,5 17,6 I II III Tiriamųjų kiekis proc. Aktyvumo laipsnis 2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal SRV aktyvumo laipsnį 3.2. Inkstų pažeidimas tiriamųjų grupėje Tiriamųjų grupėje 30 (58,8 proc.) asmenų diagnozėje turėjo inkstų pažeidimą, likusiems 21(41,2 proc.) inkstų pažeidimas nebuvo nustatytas. Asmenų su nustatytu inkstų pažeidimu amžiaus vidurkis 48,2(SD=12,237), be inkstų pažeidimo 45,38(SD=12,114). Turinčių ir neturinčių inkstų pažeidimą asmenų amžiaus vidurkiai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05) (2 lentelė). Skaičius (proc.) Amžius, SD(m) Yra inkstų pažeidimas 30(58,8 proc.) 48,2(SD=12,237) Nėra inkstų pažeidimo 21(41,2 proc.) 45,38(SD=12,114) Iš viso 51(100 proc.) 47(SD=12,198) 2 lentelė. Ligonių pasiskirstymas pagal inkstų pažeidimą, jų amžiaus vidurkis
3.2.1. Tiriamųjų inkstų biopsijų duomenų analizė Analizuojant pacientų ligos istorijas, nustatyta, kad 20 pacientų buvo atlikta inkstų biopsija. Tai yra 39,2 proc. sergančių sistemine raudonąja vilklige. 33,33 proc. pacientų stacionarizavimo metu diagnozėje jau turėjo VN ir inkstų biopsija jiems nebuvo atlikta ar kartota. 66,7 proc. sergančiųjų inkstų pažeidimas buvo patvirtintas atlikus biopsija. Didžiajai daliai tiriamųjų atlikus inkstų biopsiją buvo nustatyta mezanginis glomerulonefritas (II klasė) (n =7, 13,7 proc.) ir difuzinis membraninis nefritas (V klasė) (n=7, 13,7 proc.). Kiek mažiau tiriamųjų buvo nustatytas difuzinis proliferacinis nefritas (IV klasė) (n=4, 7,8 proc.), židininis proliferacinis nefritas (III klasė) (n=1, 2 proc.) ir pažengusi inkstų sklerozė (VI klasė) (n=1, 2 proc.). Minimalių pokyčių nefropatija (I klasė) nebuvo nustatyta nei vienam asmeniui, kuriam buvo įtartas inkstų pažeidimas. Taigi matyti, jog dažniausiai sergantiesiems sistemine raudonąja vilklige, nustatomi II ir V klasės inkstų apžeidimas. Tai atspindi ir žemiau pateiktas paveiklas (3 pav.). 3 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal inkstų biopsijos duomenis 3.2.2. Sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsnis ir inkstų pažeidimo dažnis Tyrimo metu taip pat buvo analizuojama, ar inkstų pažeidimo pasireiškimo dažnis susijęs su sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsniu. Tiriamieji, tiek turintys inkstų pažeidimą, tiek jo neturintys, buvo suskirstyti į tris grupes pagal ligos aktyvumo laipsnį (I, II, III). Buvo siekiama išsiaiškinti, ar esant didesniam ligos aktyvumui, inkstų pažeidimas išsivysto dažniau. Turinčiųjų inkstų pažeidimą 30(58,8 proc.) tiriamųjų pasiskirstymas atsispindi žemiau pateiktame paveiksle (4 pav.). Esant I ligos aktyvumo laipsniui, inkstų pažeidimą turėjo 16,7 proc. tiriamųjų (n=5), esant II aktyvumo
laipsniui 70 proc. (n=21), III aktyvumo laipsniui 13,3 proc. (n=4) tiriamųjų turėjo inkstų pažeidimą. Taigi daugiausiai tiraimųjų su inkstų pažeidimu, turėjo II laipsnio ligos aktyvumą. 4 pav. Tiriamųjų, turinčių inkstų pažeidimą, pasiskirstymas pagal ligos aktyvumo laipsnį 3.2.3. Komplementų C3 bei C4 koncentracijos ir inkstų pažeidimo dažnis Tiriamųjų grupėje buvo lyginamos komplementų C3 ir C4 koncentracijos tarp asmenų, kuriems buvo nustatytas sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, ir asmenų, kuriems inkstų pažeidimas nustatytas nebuvo. Iš viso C3 ir C4 komplementų koncentracijos buvo nustatytos 36 asmenims, iš kurių inkstų pažeidimą turėjo 22 tiriamieji, neturėjo -14. Tiriamųjų be inkstų pažeidimo komplemento C3 mediana yra 0,69 (0,49-1,02), o tų pačių asmenų C4 mediana yra 0,12 (0,03-0,19). Tiriamųjų su inkstų pažeidimu C3 komplemento mediana 0,75 (0,26-1,5), o C4 mediana yra 0,115 (0,02-0,31). Atlikus ANOVA (Kendall ir Spearman) testus pastebėta, kad turėjusių sisteminės raudonosios vilklilgės sukeltą inkstų pažeidimą ir organo pažeidimo neturėjusių, tiek komplemento C3, tiek komplemento C4 koncentracijos reikšmingai nesiskira (p= 0,432, p =0,575).
4. REZULTATŲ APTARIMAS Šio darbo metu buvo siekiama įvertinti inkstų pažeidimą sergant sistemine raudonąja vilklige tarp 2016 2017 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų reumatologijos klinikoje besigydžiūsių pacientų. Tyrimo metu išanalizuoti 51 asmens ligos istorijų ir ambulatorinių kortelių duomenys. Dažniausiai pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, pasireiškia sąnarių, inkstų ir odos pažeidimo simptomai. Inkstų pažeidimą turinčių asmenų tikslus skaičius nėra žinomas, literatūros duomenimis vilkliginio nefrito dažnis siekia 38,3-60 proc. [16, 27]. Atliekant tyrimą nustatyta, kad 58,8 proc. (n=30) asmenų turi inkstų pažeidimą, o 41,2 proc. (n=21) inkstų pažeidimas nenustatytas. Tiriamųjų su inkstų pažeidimu amžiaus vidurkis 48,2 (SD=12,237), be inkstų pažeidimo 45,38 (SD=12,114). Turinčių ir neturinčių inkstų pažeidimą asmenų amžiaus vidurkiai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Tyrimo metu taip pat buvo aiškinamasi, ar inkstų pažeidimo pasireiškimo dažnis susijęs su sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsniu. Sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumo laipsniai yra trys. Tai daugiau klinikinėje praktikoje, o ne moksliniuose tyrimuose naudojama klasifikacija. Tiriamieji buvo suskirstyti į tris grupes pagal ligos aktyvumo laipsnį. SRV aktyvumas nustatomas, remiantis pacientų esamų klinikinių ir laboratorinių požymių pakitimais. Buvo siekiama išsiaiškinti, ar esant didesniam ligos aktyvuvui, inkstų pažeidimas išsivysto dažniau. Nustatyta, kad daugiausiai tiriamųjų su inkstų pažeidimu, turėjo II laipsnio ligos aktyvumą 70 proc. (n=21). Esant I ligos aktyvumo laipsniui, inkstų pažeidimą turėjo 16,7 proc. (n=5), III aktyvumo laipsniui 13,3 proc. (n=4) tiriamųjų. Kadangi I aktyvumo laipsniui vidaus organų pažeidimas nėra būdingas, o atlikus tyrimą matome, jog net 16,7 proc. asmenų su I laipsnio aktyvumu nustatytas insktų pažeidimas, galima teigti, jog aktyvumo laipsnis nėra patikimas rodiklis siekiant įvertinti ligos sunkumą. Iš 51 išanalizuotos ligos istorijos 20 (39,2 proc.) pacientų buvo atlikta inkstų biopsija, o 33,33 proc. pacientų stacionarizavimo metu diagnozėje jau turėjo VN ir inkstų biopsija jiems nebuvo atlikta ar kartota. Literatūros duomenys patvirtina, kad pakartotinė biopsija suteikia daugiau naudos nei grėsmės pacientui. Pakartotinos biopsijos rezultatai pakeitė imunosupresinį gydymą daugiau kaip pusei pacientų: didžiąjai daliai gydymą reikėjo sustiprinti [28]. Gali būti, kad pakartojus biopsiją tyriamiesiems, kuriems ji nebuvo kartota, būtų gauti rezultatai, kurie keistų gydymo taktiką. Didžiajai daugumai II klasės pacientų (77,5% literatūros apžvalgoje) pakartotinai atlikus inkstų biopsiją buvo rastas aukštesnis nefrito laipsnis (III, IV ar V klasės), todėl blogėjant inkstų būklei, o gydymui neatitinkant pažeidimo progreso, pacientų prognozė taip pat blogėja [28]. 66,7 proc. sergančiųjų inkstų pažeidimas buvo patvirtintas atlikus biopsiją. Pacientų pasiskirstymas klasėse pagal patologinius pakitimus iš dalies sutapo su kitų tyrėjų rezultatais [29, 30], kur dažniausiai buvo diagnozuojama IV
vilkliginio nefrito klasė, o rečiausiai I ir VI klasės. Šiame tyrime didžiajai daliai tiriamųjų atlikus inkstų biopsiją buvo nustatyta II klasė (13,7 proc.) ir V klasė (13,7 proc.). I klasė nebuvo nustatyta nei vienam asmeniui, kuriam buvo įtartas inkstų pažeidimas. Pavyzdžiui, tyrėjai iš Irano, analizuodami 122 atvejus, I klasėje turėjo tik 2 pacientus [29]. Žinoma, kad kai kuriems pacientams žema C3 ar C4 komplemento koncentracija kraujo serume koreliuoja su ligos aktyvumu, o anti-c1q antikūnai yra susiję su vilkliginiu nefritu. Nustatyta, kad C1q, C3 ir C4 koncentracijų sumažėjimas gali atsirasti prieš kliniškai akivaizdų VN paūmėjimą ir koreliuoti su ligos aktyvumu [31]. Tačiau klinikinėje praktikoje dažniausiai nustatomos ne anti-c1q antikūnų, o C3 ir C4 komplementų koncentracijos. Moksliniais tyrimais nustatyta, jog ne visi VN pacientai turi mažesnę C3 ar C4 koncentraciją kraujyje, o VN paūmėjimo metu komplementų koncentracijos ne visada mažėja [32, 33]. Daugumai tokių pacientų nustatoma II arba V klasė, o III ir IV klasės VN paprastai nustatomos žemos C3 ir C4 koncentracijos [34]. Šiame tyrime buvo siekiama išsiaiškinti, ar esant mažesnei komplementų koncentracijai inkstų pažeidimas išsivysto dažniau. Tiriamųjų grupėje buvo lyginamos komplementų C3 ir C4 koncentracijos tarp asmenų, kuriems buvo nustatytas sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, ir asmenų, kuriems inkstų pažeidimas nustatytas nebuvo. Kadangi tyrimo imtis buvo per maža, kad būtų galima tyriamuosius suskirstyti į atskiras grupes pagal VN klases, tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes: su VN ir be VN. Iš viso C3 ir C4 komplementų koncentracijos buvo nustatytos 36 asmenims, iš kurių inkstų pažeidimą turėjo 22 tiriamieji, neturėjo - 14. Tiriamųjų be inkstų pažeidimo komplemento C3 mediana yra 0,69 (0,49-1,02), o tų pačių asmenų C4 mediana yra 0,12 (0,03-0,19). Tiriamųjų su inkstų pažeidimu C3 komplemento mediana 0,75 (0,26-1,5), o C4 mediana yra 0,115 (0,02-0,31). Remiantis tyrimo duomenimis, galima teigti, kad turėjusių sisteminės raudonosios vilkligės sukeltą inkstų pažeidimą ir organo pažeidimo neturėjusių, tiek komplemento C3, tiek komplemento C4 koncentracijos reikšmingai nesiskira (p=0,432, p =0,575). Tokius rezultatus galėjo lemti maža tyrimo imtis. Klinikiniais stebėjimai rodo, kad lupus nefrito išsivystymui komplementas yra svarbus. 2010 metais atliktas tyrimas rodo, jog žemesnė C4 koncentracija, bet ne C3, prognozuoja artėjantį VN paūmėjimą ir žemesnė C3 koncentracija, bet ne C4, rodo jau esantį VN paūmėjimą [32].
5. IŠVADOS 1. Statistiškai išanalizavus duomenis, buvo nustatyta, kad dėl sisteminės raudonosios vilkligės besigydžiųsių pacientų 2016-2017 metais LSMU KK Reumatologijos klinikoje 58,8 proc. turėjo inkstų pažeidimą. 2. Įvertinus atliktų inkstų biopsijų duomenis, nustatyta, jog dažniausiai biopsijos rezultatuose randami II ir V vilkliginio nefrito klasėms būdingi patologiniai pakitimai. 3. Nustatyta, jog sisteminės raudonosios vilkligės aktyvumas ir inkstų pažeidimo dažnis reikšmingai nesisieja. 4. Nustatyta, kad reikšmingo ryšio tarp inkstų pažeidimo dažnio ir imonologinių rodiklių, komplementų C3 ir C4 koncerntracijos kraujyje, nėra.
LITERATŪROS SĄRAŠAS 1. Manger K, Manger B, Repp R, Geisselbrecht M, Geiger A, Pfahlberg A, et al. Definition of risk factors for death, end stage renal disease, and thromboembolic events in a monocentric cohort of 338 patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2002 Dec;61(12):1065-1070. 1. Ippolito A, Petri M. An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2008 Sep-Oct;26(5 Suppl 51):S72-9. 2. Lietuvos reumatologų asociacija. Sisteminės raudonosios vilkligės diagnostikos ir gydymo aprašas. 2014. 3. Danila MI, Pons-Estel GJ, Zhang J, et al. Renal damage is the most important predictor of mortality within the damage index: data from LUMINA LXIV, a multiethnic US cohort. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:542. 4. Dadonienė J. Autoimuninės ligos. Gydymo menas. ; 2004. p. 39-42. 5. Molina V, Shoenfeld Y. Infection, vaccines and other environmental triggers of autoimmunity. Autoimmunity 2005 May;38(3):235-245. 6. Venalis A, Kirdaitė ik. Reumatologija II. Klinikinė farmakoterapija, biofizikiniai,reabilitaciniai, chirurginiai gydymo metodai. 2008:30-42. 7. Scofield RH, Farris AD, Horsfall AC, Harley JB. Fine specificity of the autoimmune response to the Ro/SSA and La/SSB ribonucleoproteins. Arthritis and Rheumatism. 1999;42(2):199-209. 8. Klareskog L, Padyukov L, Alfredsson L. Smoking as a trigger for inflammatory rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2007 Jan;19(1):49-54. 9. Mok CC, Lau CS. Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Journal of Clinical Pathology. 2003;56(7):481-490. 10. Wallance DJ, Shmerling RH, Curtis MR. Patient education: Systemic lupus erythematosus (SLE) (Beyond the Basics). 2018 https://www.uptodate.com/contents/systemic-lupuserythematosus-sle-beyond-the-basics. 11. Merola JF, Moschella SL, Pisetsky DS, Callen J, Ofori A, Curtis MR. Overview of cutaneous lupus erythematosus. 2017. 12. Shur PH, Wallance DJ, Pisetsky DS, Curtis MR. Musculoskeletal manifestations of systemic lupus erythematosus. 2017. 13. Grossman JM. Lupus arthritis.best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23:495. 14. Chikura B, Moore TL, Manning JB. Sparing of the thumb in Raynaud's phenomenon. Rheumatology (Oxford). 2008;47(2):219-221.
15. Hanly JK, O'Keeffe AG, Su L, Urowitc MB, et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: results from an international inception cohort study. Reumatology (Oxford) 2016 Feb;55(2):252-262. 16. Heinlen LD, McClain MT, Merrill J, Akbarali YW, Edgerton CC, Harley JB, et al. Clinical criteria for systemic lupus erythematosus precede diagnosis, and associated autoantibodies are present before clinical symptoms. Arthritis Rheum 2007 Jul;56(7):2344-2351. 17. Schiffer L, Bethunaickan R, Ramanujam M, Huang W, Schiffer M, Tao H, et al. Activated renal macrophages are markers of disease onset and disease remission in lupus nephritis. J Immunol 2008 Feb 1;180(3):1938-1947. 18. Iwata Y, Bostrom EA, Menke J, Rabacal WA, Morel L, Wada T, et al. Aberrant macrophages mediate defective kidney repair that triggers nephritis in lupus-susceptible mice. J Immunol 2012 May 1;188(9):4568-4580. 19. Markowitz GS, D'Agati VD. The ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis: An assessment at 3 years. 2007:491-495. 20. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 Jun;64(6):797-808. 21. Faurschou M, Starklint H, Halberg P, Jacobsen S. Prognostic factors in lupus nephritis: diagnostic and therapeutic delay increases the risk of terminal renal failure. J Rheumatol 2006; 33:1563. 22. Contreras G, Pardo V, Cely C, et al. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis. Lupus 2005; 14:890. 23. Liu Z, Davidson A. Taming lupus-a new understanding of pathogenesis is leading to clinical advances. Nat Med 2012 Jun 6;18(6):871-882. 24. Paz Z, Tsokos GC. New therapeutics in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. A comprehensive overview of prospective new treatments in SLE. 2013;25:297-303. 25. Koutsokeras T, Healy T. Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:173-174. 26. Xiong W, Lahita RG. Pragmatic approaches to therapy for systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2014 Feb;10(2):97-107. 27. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus 2010 May;19(6):703-710. 28. Narvaes J, Risce M, Goma M, et al. The value of repeat biopsy in lupus nephritis flares. Medicine (Baltimore), 2017, 96, 24, e7099.
29. Nezhad ST, Sepaskghah R. Corelation of Clinical and Pathological Findings in Patients with Lupus Nephritis: A Five Year Experience in Iran. 2008:32-40. 30. Yokoyama H, Wada T, Hara A, Yamahana J, Nakaya I, Kobayashi M, et al. The outcome and a new ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis in Japanese. Kidney Int 2004 Dec;66(6):2382-2388. 31. Swaak AJ, Groenwold J, Bronsveld W. Predictive value of complement profiles and antidsdna in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1986;45:359 66. 32. Birmingham DJ, Irshaid F, Nagaraja HN, Zou X, Tsao BP, Wu H, et al. The complex nature of serum C3 and C4 as biomarkers of lupus renal flare. Lupus 2010;19:1272-1280. 33. Buyon JP, Tamerius J, Belmont HM, Abramson SB. Assessment of disease activity and impending flare in patients with systemic lupus erythematosus. Comparison of the use of complement split products and conventional measurements of complement. Arthritis Rheum 1992; 35:1028-1037. 34. D Agati VD, Stokes MB. Renal disease in systemic lupus erythematsus, mixed connective tissue disease, sjogren s syndrome, and rheumatoid arthritis. In: Jeannette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG, eds. Heptinstall's Pathology of the Kidney. 7th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2014:517-612.
PRIEDAI 1 priedas