pastu nebus siunciama \) ko,k VALSTYBINfe VAISTy KONTROLES TARNYBA PRIE LIETUVOS RESP JBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministerijos Ligi}, vaistiniij preparatij ir medicinos pagalbos priemonh} kompensavimo komisijai I Nr. SI0LOMO RA YTI { KOMPENSAVIMO S RASUS VAISTINIO REPARATO TERAPINfeS VERTES NUSTATYMO PROTOKOLAS 1. Bendroji informacija 1.1. Vaistinio preparato prekinis pavadinimas, veiklioji medziaga, vaisto forma ir stip umas IMBRUVICA (ibrutinibas), kietosios kapsules, 140 mgn90. 1.2. Registruotos vaistinio preparato indikacijos Ibrutinibas kai monoterapija yra skirtas letine limfocitine leukemija (LLL) sergancnj suaugusi pacientij, kurie anksdiau nebuvo gydyti, gydymui. Ibrutinibas yr skirtas LLL sergan&i} suaugusiij pacient, urie anksdiau buvo gy yti bent vienu gydymo budu, gydymui. Ibrutinibas yra skirtas suaugusii pacientij, serganc recidyvuojancia arba ref akterine mantijos Iqsteli limfoma (MLL), gydymui. Ibrutinibas yra skirtas Valdenstremo (Waldenstrdm) makroglobulinemija (VM) serganciij suaugusi4 pacienti}, kurie anksfiiau buvo gydyti bent vienu gydymo budu, gydymui arba pirmos eiles gydymui pacientams, kuriems netinka chemoimunoterapija. 1.3..Siulomos kompensuoti indikacijos (TLK-10-AM kodai) Letine limfocitine leukemija (C91.1). 1.4. Siulomi apribojimai Ibrutinibas monotera ija skiriamas L sergantiems suaugusiems pacient ms, kurie anksciau nebuvo gydyti ir ku iems netinka chemoimunoterapija ir yra L L gydymo in ikacijos. 2. Farm kolo inio naujoviskumo vertinimas Valstybfcs biudzetin6 jstaiga, Zirmumj g.l39a, LT-09120 Vilnius, tel. (8 5) 263 264, faks. (8 5) 263 9265, el. p. vvkt@vvkt.lt Duomenys kaupiami ir sau omi Juridimij asmemj registre, kodas 191351864
2 2.1. Vaistinio preparato grape, veikimo mechanizmas ir rei gme gydant siulom lig Farmakoterapine grape: priesnavikiniai vaistiniai preparatai, proteino kinazes inhibitoriai, ATC kodas-l01xe27. Veikimo mechanizmas Tec kinazii} Seimai priklausanti Brutono tirozino kinazes (BTK) yr svarbi B l stelh} antigeno receptoriaas (angl., B-cell antigen receptor [BCR]) ir citoki o receptoriaus mechanizmi} signaiine molekale. BTK yra ekspresuojama hemopoezes Iqstelese bei B limfocituose. Defektyvas jgytas BCR signalinimo mechanizmas yra jtraaktas j kelii} B l steliij piktybini navikq, jskaitant MLL, difuzines did iiyi} B Iqstelh; limfomos (DDBLL), folikalines Hmfomos ir LLL, patogenez. LLL patogenezei yra ypatingai svarbi BCR kelio aktyvacija, kurioje dalyvaaja sio kelio kinazes, jskaitant ir BTK. Del BTK pagrindinio poveikio signalij perdavimai per B Iqsteliij pavirsiaus receptorias aktyvuojasi mechanizmai, bqtini B I steliit infor acijos apsikeitimui, chemotaksiui ir adhezijai. Ibrutinibas yra stipras mazes molekules BTK inhibitorius. Ibrutinibas kovalentine jungtimi sasirisa sa BT aktyvios vietos cisteino liekana (Cys-481), del to atsiranda nepertraukiamas BTK fermentinio aktyvamo slopinimas. Ibrotinibas veiksmingai slopina piktybinii B Iqsteliij roliferacij ir i gyvenim in vivo, taip pat igste!ii migracij ir substrate adhezij in vitro. [12] Dozavim s Gydymas iuo vaistiniu preparata turi buti skiriamas ir priziurimas gydytojo, tarin&o gydymo antinavikiniais vaistiniais preparatais patirties. Letine limfocitine leukemiia Rekomenduojama doze gydyti LLL yra 420 mg (t ys kapsules) vien kart per par. Gydymas turi buti t siamas iki ligos progresavimo arba iki tol, kai pacientas daugiau nebetoleruoja gydymo. 2.2. Farmakologinio naujoviskumo jvertinimas balais (pazymeti) Vaistinio prepa ato farmakologinio naujoviskumo kriterijus Vei lioji medziaga jau kompensuojama, kai kitq vaistinio preparato form, no ima jrasyti j Ligtj ir kompensuojamiyij vaistiniij p eparatij joms gydyti s ras (A s ra ) Nauja veiklioji med iaga, priklausanti jau jrasytai vaistiniq preparatvj gru ei, kuriai buding s toks pat veikimo mechanizmas (tas pat ATC ketvirtas lygmuo) Nauja veiklioji medziaga su nauju veikimo mechanizmu konkre&ai ligai gydyti, kuriai gyd ti vartojami vaistiniai preparatai jau kompensuojami Nauja veiklioji medziaga, skirta ligos, kuri iki iol buvo gydoma kitais ne medikamentiniais budais Nauja veiklioji medziaga, skirta ligai, kuri i iki iol gydymo nebuvo, etiologiskai ar patogenezi kai gydyti Balai 2 D 3. 4m 5 o 5 2.3. Ibrutinibas neseniai buvo jrasytas j kompensuojamijjij vaisti s ra suaugusiems p cientams, kuriems nustatyta 17p deieeija ar TP53 mutaeija ir yra letines limfocitines leukemijos (toliau - LLL) gydymo indikaeijij ( ios genetines aberaeijos rodo LLL biologinj atsparum fludarabinui bei alkilinantiems vaista s); taip pat jau anksdiau gydytiems LLL sergantiems pacientams, kuriems gydymas fludarabinu netinka ir yra LLL gydymo indikaeijos, t. y. kai LLL progresuoja per 36 men. nuo gydymo fludarabinu ar fludarabinas kontraindikuotinas arba 12 men. po kito gydymo, t. y. refrakteriniams pacientams.
3 Kadangi sia paraiska prasom isplesti vaisto kom ensavimo indik cij, naujumas i naujo nevertinamas. 3. Terapines naudos vertinimas 3.1. Pateikti klinikiniai tyrimai ir jij kokybes vertinimas pagal Jadad kriterijus ( aksimalus balij skai5ius 5): RESONATE-2: Burger JA et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic eukemia. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2425-37. doi: 10.1056/NEJMoai509388. Epub 2015 Dec 6. PubMed PMID: 26639149; PubMed Central PMCID: PMC4722809. Tyrimo kodas arb autorius, publikacijos data Ar tyrimas randomizuotas?* Aprasytas randomizacijos metodas Tinkamas* Netin amas** Ar tyrimas dvigubai Jadad kriterijai aklas?* Apra ytas dvigubo aklumo metodas 111 43 ll Burger (2015) 1 0 1 2 >t>..,.i,. Tinkamas* * 1 Balp suma 3.2. Vaistinio preparato efektyvumas Burger (2015) - randomizuotas, atviras, paraleliniij grupi, HI fazes ibrutinibo saugumo ir efektyvumo lyginant jj su chlorambucilu klinikinis tyrimas. Pacientai j tyrim jtraukti nuo 2013 m. kovo men., duomenys analizei surinkti 2015 m. geguzes men. Tyrimo central asirinkti S. Amerikoje, Europoje, Izraelyje, Kinijoje, Aust alijoje, Naujojoje Zelandijoje. Po Nepriklausomo perziuros komiteto (NPK) patvirtinto ligos prog esavimo pacientai buvo jtraukti j t stinio gydymo (PCYC-116- CA) tyrim stebejimui ir antros eiles gydymui tyrejij pasirinkimu (chlorambucilu gy yti tinkami acientai galejo buti gydomi ibrutinibu). Pacientai randomizuoti santykiu 1:1 gydyti ibrutinibu arba chlorambucilu. Vienai tiriamijji} grupei (n=136) buvo skirta gerti ibrutinibo po 420 mg per par$ iki ligos progresavimo arba iki netoleruojamo toksinio poveikio pasirei kimo, antrai grupei (n=133) buvo skirta gerti chlorambucilo, is prad2iij po 0,5 mg/kg l-$ ir 15- kiekvieno 28 diem} trukmes ciklo dient} (daugiausiai 12 cikhj), prireikus doz$ galima buvo didinti iki 0,8 mg/kg priklausomai nuo tole avimo. Patvirlinus ligos progresavim, pacientai, galejo pradeti vartoti ibrutinibo. Tyrime naudota centrine randomizacija. Randomizacija buvo blokine pagal geografinj rajono (JAV vs ne- JAY) ir stratifikuota pagal ECOG bukles jvertinimo (0,1 vs 2) bei ligos igplitimo (Rai stadijos < II vs III-IV). Randomizacija atlikta naudojant interaktyvaus atsakiklio technologijos (angl. Interactive Response Technology, IRT)/ inte aktyvios intemeto atsako sistemos (angl. Interactive Web Response System, IWRS) strukturo, kuri remesi klinikinio centra darbuotojij jvesta informacija randomizavimo metu. Pagrindiniai jtraukimo j tyrimo kriterijai buvo: 1) vyrai ir moterys > 65 m., sergantys LLL; 2) 65-70 m. amziaus turejo tureti bent 1 papildomo susirgimo, kuris neleido skirti gydymo fludarabinuciklofosf midu-rituksimabu (FCR): kreatinino kliransas < 70 ml/min; trombocitij < 100,000 pi ar hemoglobino <10 g/dl, kliniskai pasireigkianti autoimunine citopenija (autoimunine hemolizine anemija ar imunine trombocitopenija), ECOG PS balas - 1 ar 2; 3) aktyvi liga, bent vienas iwcll (angl., the International Workshop on CLL) 2008 kriterijus gydymo skyrimui; 4) kompiuterines tomografijos (toliau - KT) budu nustatytas ligos isplitimas j limfmazgius; 5) ECOG bukles jvertinimas 0-2; 6) Tinkami laboratorinip tyrimp duomenys. Pagrindiniai nejtraukimo j tyrim krite ijai buvo: 1) anks6iau gydyta LLL; 2) CHS limfoma ar leukemija; 3) buv? ar esantys Richter
4 transformacijos ar prolimfocitines leukemijos pozymiai;4) 17pdelecija;5)reikalingasgydymas varfarinu. Pagrindine tyrimo vertin moji baigtis buvo issvvenamumas lieai nevroeresuoiant (angl. progression-free survival, PFS) NPK vertinimu pagal hvcll kriterijus. Su gydymu susijusi izoliuota Hmfocitoze (be klinikinuj, KT ar laboratoriniij ligos progresavimo jrodymij) nebuvo vertinama kaip ligos progres vimas. Antrines vertinamosios baigtys: bendrasis atsakas (BA); bendrasis isgyvenamumas (BI); hematologinii rodikiii ilgalaikio pagerejimo daftiis (pager&jimas stebimas be t 56 dienas be transfuzijos ar augimo faktoriy: trombocitif ar absoliutus neutrojily sk padid&jimas 50% mo pradinio, arba hemoglobino padidejimas nuo pradinio per > 2g decilitre, arba pacientams su pradine citope ija hemoglobino padidejimas >llg decilitrui, arba trombocit skaidius >100.000 /mm2, arba neutrofily sk idius > 1500 /mm2); saugumas. [ efektyvumo analiz buvo jtraukti visi randomizuoti pacientai. Uzdarant tyrim RESONATE-2, visi tyrime lik$ pacientai perejo } t stinio gydymo tyrim PCYC-1116-CA atitinkamai ilgalaikiam stebejimui ir gydymui ibrutinibu. Ibrutinibas reik mingai prailgino sgyvenamumq ligai neprogresuojant lygina t su chlorambucilu (mediana nepasiekta vs 18,9m&n.), ligos progresavimo ar mirties santykine rizika buvo 84% mazesne nei gydant chlorambucilu (rizikos santykis [RS] 0,16; 95% PI 0,09-0,28; P<0,001). 18 m nesi PFS daznis buvo 90% ibrutinibo grupeje vs 52 > chlorambucilio grup je. Ibrutinibas reikgmingai pailgino bendrqfj isgyvenamumq (mediana nepasiekta nei vienoje grupeje). BI da nis po 24 men. buvo 98% ibrutinibo grupeje vs 85% chlorambucilio, santykine mirties rizika ibrutinibo grupeje buvo 84% ma esne, nei chlorambucilio (RS 0,16; 95% PI 0,05-0,56; P- :0,001). Per 18,4 men. stebejimo median ibrutinibo grup6je mire 3 pacientai, o chlorambucilio grupeje mire 17 pacientip Ibrutinibo grupeje 1 pacient s mire nuo Klebsiella infekcijos, o 2 mire del ne2inorm{ priezasciq. Chlorambucilio grupeje dazniausia mirties priefastis buvo ligos progresavimas ir infekcija. Stebejimo iaikotarpiu nei vienas pacientas ibrutinibo grup6je su progresuojan&a liga nemire. Ilgalaikio atsako daznis NPK vertinimu buvo reiksmingai didesnis ibrutinibo grupeje lyginant su chlorambucilu (86% vs 35%). 4% pacientq ibrutinibo grupeje turejo dalinj atsakq su Hmfocitoze. Pilnas tsakas buvo 4% pacientq ibrutinibo grupeje ir 2% chlo ambucilio. Ilgalaikis hematoioginiq rodikliq pagerejimas buvo reiksmingai dafcnesnis ib utinibo grupeje lyginant su chlorambucilu. Tarp pacientq su pradine anemija ilgalaikio hemoglobino lygio padidejimas da iesnis buvo ibrutinibo grupeje (84% vs 45%, P<0,001), Tarp pacient su pradine trombocitopenija ibmtinibo grupeje reiksmingai daugiau pacientq buvo stebetas ilgalaikis trombocitq skaisiaus padidejimas (77% vs 43%, P=0,005). Pateiktame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo vyresni pacientai su papildom is susirgimais, gydymas ibrutinibu buvo efektyvesnis u2 gydymq chlorambuciluu ve tinant PFS ir BI, atsako da2nj, ilgalaikj hematologini rodikli agerejimq. Santykine ligos progresavimo rizika 84% mazesne, mirties rizika taip pat 84% mazesne lyginant gydymq ibrutinibu su gydymu chlorambucilu. Daugeliui pacient ibrutinibo toksiskumo pasireiskimas buvo nedidelis, nes 87% pacientq t$se gydym ibrutinibu po 18,4 men. stebejimo medianos. 3.3. Vaistinio preparato saugumas {saugumo analiz? k inikiniame tyrime RESONATE-2 buvo jtraukti visi randomizuoti pacientai, ku ie gavo bent vien paskirto gydymo dozf. Gydymo laikotarpio mediana tyrimo vaistais buvo 17,4 men. (di pazonas 0,7-24,7) ibrutinibo grupeje ir 7,1 men. (0,5-11,7) chlorambucilio grupeje, todel atitinkamai nepageidaujam poveiki (NP) vertinimo laikotarpis buvo ilgesnis ibrutinibo grupeje. Nehem tologiniai NP vertinti pagal bendrus nepageidaujamq reiskini terminologijos krite ijus (angl. Common Terminology Criteria for Adverse Eve ts, version 4.03). Ibrutinibo grupeje dazniausias NP buvo viduriavimas (42% pacient ; 3 laipsnio 4% pacientq). Kiti NP, pasireiske > 20% pacient, ibrutinibo gru eje buvo pykinimas, silpnumas ir kosulys.
5 Chlorambucilio grupeje > 20% pacient4 pasireiske pykinimas, silpnumas, neutropenija, anemija ir vemimas (vis daznis didesnis, nei ibrutinibo grupeje). Gy ymas del NP re&au buvo nutraukiamas ibrutinibo grupeje, iyginant su chlorambucilo grupe (9% vs 23% pacientij). Hipertenzija pasirei ke 14% pacienti ibrutinibo grupeje, o 3 laipsnio hipert nzija pasireiske 4%, 4 ir 5 laipsnio nebuvo. Visi sesi pacientai su 3 laipsnio hipertenzija gydyti vaistais, ibrutinibo doz nemazinta ir gydymas nebuvo nutrauktas. Keturi Siij pacientij hipertenzija sirgo anskciau. 3-io laipsnio priesirdziij virpejimas pasireiske 2 pacientams, dar 6 pacientams buvo 2-o laipsnio jvykis. Dviem pacientams jvykis suvaldytas nutraukus gydym ibrutinibu, kitiems ibrutinibo dozavimas nebuvo keiciamas. Chlorambucilo grupeje priesird iq virpejimas pasireiske 1 p cientui. Dideles hemo agijos pasireiske 6 pacientams (4%) ibrutinibo grupeje (per 17,4 men. gydymo laikotarpj), gydymas buvo nutrauktas trims is jij. Trys is e iq pacientq jvykio metu vartojo kraujo kresumq veikiancius vaistus. Chlo ambucilo grupeje dideles hemoragijos pasirei k6 2% pacientij (per 7,1 men. gydymo laikotarpj). Klinikiniame tyrime RESONATE-2 acientai d6l kitq susirgimq negalejo buti gydomi citotoksine chemoterapija. Tyrimo planavimo metu vyresniems pacientams standartinis pirmos eiles LLL gydymas buvo chlorambucilo monoterapija. 3.4. Terapine nauda (pazymeti) Vaistinio preparato terapine nauda Vaistinio preparato terapine nauda abejotina - nera jrodymq, kad ekvivalentiska jau kompensuojamam gydymui B lai 3 Vaistinis preparatas suteikia papildomq terapinj pasirinkimq su i esmes tokia pat kaip jau jtrauktq preparatq terapine nauda Vaistinis preparatas suteikia pridetin? terapin naudq* pacientq, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparat, pogrupiui Vaistini preparatas suteikia pridetin? terapin? naudq daugumai pacientq, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparatu Vaistinis p eparatas suteikia reiksmingq pridetin? terapin naud ** pacientij, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparatu, pogrupiui*** Vaistinis.prepa atas suteikia reiksmingq pridetin terapin naudq daugumai pacientij, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparatu *Prid tm6 terapins nauda - vaisto sukeliamas papildomas teigiamas poveikis, pvz., geresnis simptomi} slopinimas, ma2esnis nepageidaujamas oveikis. *,,Reik minga pridetind terapin6 n uda - ligos isgydymas, sergamumo rodiklii} mai jimas, mirtingumo rodikliij mai6jimas, nejgalumo sumaiinimas, darbingumo atkorimas irpan. ***Pacienty pogrupis - tam tikra liga serganciij pacientij dalis (kai vaisto indikacijat taikomi tam tikri apribojimai, pvz., lydincios ligos, kitij vaistij neefektyvumas, kitij tai ligai skirtq gydyti vaistij kontraindik cijos ir pan.). 4. I vada 6 D 7 8 9 10 Terapine verte balais - 12. Ibrutinibas neseniai buvo jrasytas j kompensuojamiyq vaistq s rasq suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta 17p delecija ar TP53 mutacija ir yra letines limfocitines leukemijos (toliau - LLL) gydymo indik cijq (sios genetines aberacijos rodo LLL biologinj atsparumq fludarabinui bei alkilinantiems vaistams); taip pat jau anksciau gydytiems LLL sergantiems pacientams, kuriems gydymas fludarabinu netinka ir yra LLL gydymo indikacijos, t. y. kai LLL progresuoja per 36 men. nuo
6 gydymo fludarabinu ar fludarabinas kontraindikuotinas arba 12 men. po kito gydymo, t. y. refrakteriniams pacientams. Kad ngi ia paraiska prasoma is lesti vaisto kompensavimo indikacij naujumas i naujo nevertinamas. Ibrutinibo veiks ingumas ir saugumas gydant LLL sergandius dar negydytus pacientus, kuriems netinka gydymas chemoimimoterapija, jrodytas III fazes klinikinio tyrimo metu. io tyrimo metu nustatyta, kad gydymas ibrutinibu buvo efektyvesnis uz gydym chlorambuciliu vertinant isgyvenamumq ligai neprogresuojant (PFS) ir bendrq isgyvenamum (BI), atsako da2nj, ilgalaikj hem tologini rodikliij agerejim. {vertinus turimus duomenis, manoma, kad ibrutinibas suteikia pridetin terapin naudq pacientams, kuriems netinka chemoimunoterapija. Virsininkas Gintautas Barcys