Neuro_2015_Nr4.vp

Transkriptas

1 Hipofizës adenomos pagrindiniø imunogenetiniø veiksniø analizë E. Zlatkutë* R. Liutkevièienë** B. Glebauskienë*** D. Þaliûnienë*** *Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademija **Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademijos Akiø ligø klinika; Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademijos Neuromokslø institutas ***Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademijos Akiø ligø klinika Santrauka. Hipofizë maþa vidaus sekrecijos liauka, sverianti apie 0,5 gramo. Hipofizë yra lai ko ma pa èia svarbiausia þmogaus vidaus sekrecijos liauka, kuri reguliuoja kitø liaukø hor - mo ni næ veiklà. Ji yra pleiðtakaulio kûno virðutinës sienos áduboje. Ðioje srityje yra labai daug svar biø ner viniø, kraujagysliø, endokrininiø ir kauliniø struktûrø, todël èia kyla daugybë pa - to lo gi niø procesø. Hipofizës adenoma yra daþniausiai pasitaikantis nepiktybinis turkiabal - nio sri ties navikas, kurio etiopatogenezë nëra visiðkai aiðki. Pastaruoju metu tiriama daug imu no ge ne tiniø veiksniø, daranèiø átakà hipofizës adenomos pasireiðkimui, taèiau tikslûs me cha niz mai, le mian tys hi po fi zës ade no mos at si ra di mà, në ra þi no mi. Ðia me straipsnyje apþvelgiame hipofizës adenomos etiologijà, klinikà, diagnostikos ir gy dy mo ga limybes, pagrindiniø imunogenetiniø veiksniø poveiká hipofizës adenomos iðsivys ty mui ir iðsamiai aptariame interleukino-17 vaidmená hipofizës adenomø etiopatogene - zë je. Rak ta þo dþiai: hipofizë, etiologija, klinika, diagnostika, gydymas, interleukinas-17. Neurologijos seminarai 2015; 19(66): ÁVADAS Hi po fi zës ade no ma (HA) yra ade no hi po fi zës pa ren chi mos làs te liø ge ry bi nis na vi kas. HA su da ro apie % vi sø in trak ra ni ji niø na vi kø, o pa pli ti mas ben dro je po pu lia ci jo - je 16,7 % [1]. Kli nið kai reikð min gos HA pa si reið kia 1 ið gy ven to jø [2]. Mo te rys ðia li ga ser ga du kart daþ niau nei vy rai [3]. HA ga li pa si reikð ti dviem bû dais: 1) en dok ri - ni niais po ky èiais, dël hor mo nø hi per sek re ci jos ar hi po sek - re ci jos na vi kui su spau dus nor ma lià hi po fi zæ, 2) ap lin ki niø struk tû rø spau di mo simp to mais. Ðiais simp to mais pa pras - tai pa si reið kia mak ro a de no mos [4]. In va zy vios HA yra ag re sy vios, nes ið tur kia bal nio sri - ties gali plisti á aplinkinius audinius. HA invazyvumas ir naviko sukelti metaboliniai sutrikimai gali sàlygoti ir leta - lias ið ei tis, ka dan gi be veik kiek vie nas þmo gaus or ga nas ir audinys yra tiesiogiai ar netiesiogiai veikiami priekinës ar uþ pa ka li nës ðios liau kos da lies ið ski ria mø hor mo nø [1]. La bai svar bu nu sta ty ti krau jo þy me nis, lei dþian èius prog - no zuo ti kli ni ki næ HA ei gà, pa si rink ti gy dy mo sche mà. In ter leu ki nas-17 yra vie nas ið ga li mø HA in va zy vu mo þy me nø. Tai pro uþ de gi mi nis ci to ki nas, su da ry tas ið 150 ami no rûgð èiø. Jis mo du liuo ja anks ty và imu ni nio at sa - ko sta di jà. At lik ti ty ri mai pa ro dë, kad in ter leu ki nas-17 yra Adresas: Eglë Zlatkutë LSMUL Kauno klinikø Akiø ligø klinika, Eiveniø g. 2, Kaunas Tel. (8 658) , el. paðtas egle.zlatkute@gmail.com su si jæs su na vi ko pro li fe ra ci ja ir in va zi ja [5, 6]. Be to, bu vo ras ta in ter leu ki no-17 re cep to riø hi po fi zës au di ny je [7, 8]. Ðiame straipsnyje apþvelgiame HA etiologijà, klinikà, diag nos ti kos ir gy dy mo ga li my bes, pa grin di niø imu no ge - netiniø veiksniø poveiká HA pasireikðti ir aptariame interleu ki no-17 vaid me ná HA etio pa to ge ne zë je. ETIOLOGIJA HA atsiradimo mechanizmai iki ðiol nëra visiðkai iðtirti. Ma no ma, kad tai dau gia veiks nës etio lo gi jos li ga, ku riai pasireikðti átakà daro tiek genetiniai veiksniai, tiek hormoninë stimuliacija, tiek augimo faktoriai ir kt. [1]. Tirti aplinkos veiksniai, kurie galëjo turëti átakos iðsi - vystyti HA. Mokslininkai tyrë HA ryðá su mobiliøjø telefonø var to ji mu, ta èiau ne pa vy ko áro dy ti ðios sà sa jos [9]. Taip pat bu vo nu sta ty ta, kad rû ky mas ne di di na HA pa si reið ki - mo ri zi kos [10]. Ðiuo me tu dau giau sia ty ri në ja ma ge ne ti niø veiks niø átaka. Iðskiriama ðeiminë izoliuota HA, kuri paveldima au - to so mi niu do mi nan ti niu bû du ir su da ro apie 4 5 % vi sø HA [11]. Daþ niau siai ðie na vi kai yra su si jæ su dau gi nës en - dok ri ni nës ne op la zi jos sin dro mo 1 ti pu (MEN1), Car ney kom plek su (CNC) ir ðei mi ne izo liuo ta HA (FI PA) [12]. FI PA pir mà kar tà bu vo nu sta ty ta Ðiau rës Ai ri jo je ið ty rus ke tu rias ðei mas, ser gan èias HA, ku rios na riams bu vo ras ta vie no da AIP ge no mu ta ci ja (c. 910 C-T) [13, 14]. 252

2 Hipofizës adenomos pagrindiniø imunogenetiniø veiksniø analizë IMUNOGENETINIAI VEIKSNIAI Yra pla èiai ty ri në ja ma bio lo gi niø mar ke riø svar ba HA pa - to ge ne zë je. Bio lo gi niams mar ke riams pri klau so chro mo - sominës alteracijos ir mirnr (mikrornr), pro li fe ra ci jos mar ke riai, on ko ge nai, tu mo ro su pre so riø ge nai, au gi mo faktoriai ir jø receptoriai, faktoriai, susijæ su angiogeneze ar làs te liø ad he zi ja. Ta èiau ne áro dy ta, kad nors vie nas bio - mar ke ris yra tin ka mas ag re sy viø-in va zi niø HA diag nos ti - kai [15]. Ke liuo se moks li niuo se ty ri muo se bu vo tir ti funk cio - nuo jan èiø asimp to miø ade no mø pa to ge ne zi niai me cha niz - mai. Làstelei specifiðki transkripcijos faktoriai yra naudingi iden ti fi kuo ti HA ci to ge ne zæ. Prie ki nës hi po fi zës da lies làs te lës ið si vys to ið prie ki nës ner vi nës ke te ros ir dël hi po fi - zës hor mo nø ge nø raið kos pro gre suo ja di fe ren cia ci ja [16]. Tpit ge nas, ku ris re gu liuo ja POMK (pro opio me la no kor ti - no) au di niø raið kà, ið ski ria mas ið kor ti kot ro pi niø ir me la - notropiniø làsteliø ir yra specifinis POMK gaminanèiø làs - te liø þy muo [17]. At li kus Tpit ge no ty ri mus, ne funk cio - nuo jan èio se hi po fi zës ade no mo se nu sta ty ti prie ðin gi re - zul ta tai. Vie na me ty ri me imu no his to che mi niu me to du nu - sta ty ta, kad Tpit ge nas bu vo tei gia mas tri jo se ið ke tu riø ade no mø, o ki ta me ty ri me gau tas þe mes nis Tpit ge no mrnr ir bal ty mø kie kio raið ka [16]. Be to, transk rip ci jos fak to rius Neu rod1 su si jun gia su POMK pro mo to riu mi, ak ty vuo ja POMK transk rip ci jà ir pri si de da prie funk ci nës ad re no kor ti kot ro pi nà (AKTH) sek re tuo jan èiø hi po fi zës ade no mø raið kos ir di fe ren cia ci - jos, taip pat ir ne funk cio nuo jan èiø ade no mø [18]. Ste roi - do ge ni nis fak to rius 1 (SF-1), ran da mas kiau ði dþiø, sëk li - dþiø ir ant inks èiø au di niuo se, yra þi no mas kaip svar bus en - dok ri ni nës sis te mos vys ty mo si ir funk ci jos re gu lia to rius [19]. Taip pat SF-1 yra ran da mas go na dot ro pi në se làs te lë - se, kai ser ga ma ne funk cio nuo jan èia HA. DAX-1, bran - duo liø re cep to rius, kar tu yra ir spe ci fi nis làs te liø fak to rius gonadotropiniø làsteliø diferenciacijai ir iðreiðkiamas ne - funk cio nuo jan èiø ade no mø [20]. Pit-1, ku ris pri klau so ge - nø ðei mai, at sa kin gai uþ bal ty mø re gu lia ci jà, ak ty vuo ja au - gi mo hor mo no ir pro lak ti no ge nus ir su stip ri na -TSH ge - no transk rip ci jà [21]. Nefunkcionuojanèiose somatotropiniø, tirotropiniø ir laktotropiniø làsteliø adenomose Pit-1 ir augimo hormono mrnr raiðka buvo panaði á funkcionuojanèios HA [22]. Pit-1 ir GATA-2 yra ekspresuojami visø nefunkcionuojanèiø adenomø tirotropiniø làsteliø branduoliuose, panaðiai kaip ir funkcionuojanèiø adenomø. Tai rodo, kad simptomø nebuvimo prieþastis atsiranda dël Pit-1 geno neaktyvumo signaliniame kelyje, kuris lemia hormonø iðskyrimà [22]. Co o per ir ben dra au to riø ty ri mu bu vo nu sta ty ta, kad ne - funk cio nuo jan èios kor ti kot ro pi nës ade no mos tik rai at - spin di kor ti kot ro pi nius þy me nis, Neu rod1 ir AKTH, taip pat ge rai kaip ir go na dot ro pi nius þy me nis, DAX-1, SF-1 ir -GSU [20]. Ið ki tos pu sës, ne funk cio nuo jan èios kor ti ko - tro pi nës ade no mos bu vo skir tin gos, ly gi nant su kor ti kot ro - pi në mis ir go na dot ro pi në mis ade no mo mis. Tai liu di ja bran duo liø Tpit eks pre si jos ne bu vi mas, nors yra ran da mas citoplazminis ir branduolinis SF-1, atitinkamai [20]. Mokslininkai, neatsiþvelgdami á làsteliø kilmæ ir naudo da mi mik ro gar de læ, pa ly gi no ge nø raið kos pro fi lia vi mà ir ra do skir tin gai ið skir tus ge nus (angl. differentialy ex - pressed genes, DEGs) tarp nor ma lios þmo gaus hi po fi zës ir esant HA aug liui. Anks èiau at lik ti þmo gaus HA mik ro gar - de lës ty ri mai nu sta të daug nau jø ge nø, to kiø kaip PTTG, GADD45, MEG3a ir BMP-4 [23]. Þmo gaus PTTG (angl. Pi tu itary Tu mor Trans form ing Gene) ge nø ðei ma yra su da ry ta bent ið tri jø ge nø: PTTG1, PTTG2 ir PTTG3. Ðie ge nai da ly vau ja tu mo ro ge ne zë je, làsteliø transformacijoje, DNR taisyme, angiogenezëje ir ge nø re gu lia ci jo je [24]. PTTG trûkumas slopina làsteliø proliferacijà, taip ma - þin da mas HA vys ty mà si. Ið to ti ki ma si, kad PTTG raið ka pa di di na bet ku rio ti po na vi kà. PTTG re gu liuo ja KE AF (krau ja gys li nio en do te lio au gi mo fak to rius) ir FAF (fib - rob las tø au gi mo fak to rius) raið kà, to dël, ser gant HA, abu pa di dë ja [25]. At lik ti ty ri mai kai ku riuos ge nus iden ti fi ka vo kaip HA tu mo ro ge ne zës veiks nius, ku rie pri klau so GADD45 ge nø ðei mai, o GADD45 ge no raið kos trû ku mas bu vo nu sta to - mas, ser gant ávai riais tu mo rais. Bu vo áro dy ta, kad di de lis ar ma þas GADD45G ge no raið kos trû ku mas yra nu sta to - mas dau gu mo je HA dël pro mo to riaus me ti li ni mo [26]. GADD45B, tirtas mikrogardelëje, patvirtintas polimerazës gran di ni nës re ak ci jos (PGR) ir imu nob lo to me to dais, taip pat in vitro eks pe ri men tais, iden ti fi kuo tas kaip tu mo ro su pre so rius. Cheun su chon ir ben dra au to riai nu ro dë, kad MEG3 ne bu vo ras tas, ti riant ne funk cio nuo jan èias HA. Tai ro do, kad jo inak ty va ci ja su ke lia ne funk cio nuo jan èiø hi - po fi zës ade no mø ið si vys ty mà [27]. Ki ti ge nai, POU1F1, IGFBP3 ir CCNB1, taip pat ko re liuo ja su HA [28]. p53 yra tu mo ro su pre so riaus bal ty mas, ku rá ko duo ja TP53 ge nas. Jis yra svar bus làs te liø pro li fe ra ci jai, apop to - zei ir ge no mo sta bi lu mui. p53 raið ka sie ja ma su ag re sy - viais hi po fi zës na vi kais. Tha par ir ben dra au to riai ið ty rë, kad ne in va zi nës ir in va zi nës ade no mos ir hi po fi zës kar ci - no mos at ve ju nu sta to mas p53 per tek lius [29]. Nors ke lios moks li nin kø gru pës nu sta të, kad p53 ko re liuo ja su lo ka liu HA re ci dy vu [30], ag re sy vus-in va zi nis pro lak ti nà ga mi - nan tis na vi kas sin te ti no dau giau p53 [31], bet reikð min ga ko re lia ci ja su in va zi niu au gi mu ne bu vo ste bë ta [32]. Ðie prie ðin gi re zul ta tai ro do, kad p53 në ra ne pri klau so mas prog nos ti nis veiks nys, pa de dan tis nu sta ty ti HA in va zy vu - mà [15]. Mik rornr (mirnr) re gu liuo ja ge nø raið kà po transk - rip ci nia me lyg me ny je, sky lant mirnr ar ba slo pi nant bal - ty mø sin te zæ. MiRNR taip pat svar bûs kaip tu mo ro su pre - so riø ge nai ar on ko ge nai [33]. Ne ti pi në mirnr raið ka yra siejama su hipofizës neoplazija. Stilling ir bendraautoriai nu sta të skir tin gà mir-122 raið kà kor ti kot ro pi në se ade no - mo se, ly gi nant su kor ti kot ro pi në mis kar ci no mo mis [34]. MiR-145, mir-21, mir-141, let-7a, mir-150, mir-15a, mir-16 ir mir-145 raið kos trû ku mas ras tas AKTH sek re - tuo jan èio se ade no mo se. Nors mirnr raið ka ne ko re lia vo su na vi ko dy dþiu, bet ma þes në mir-141 raið ka ko re lia vo su po ope ra ci ne re mi si ja pa cien tams, sir gu siems kor ti kot - ro pi ne ade no ma [35]. 253

3 E. Zlatkutë, R. Liutkevièienë, B. Glebauskienë, D. Þaliûnienë Len te lë. Imunogenetiniø veiksniø átaka hipofizës adenomos pasireiðkimui Imunogenetiniai veiksniai Poveikis Patogenezinis mechanizmas Literatûra FGFR4/NCAM/N-kadheri - no/ -katenino kompleksas Bet kurios dalies paþaida FGFR4/NCAM/N-kadherino/ -katenino komplekso vientisumas yra reikalingas, kad bûtø iðlaikytas normalus neuroendokrininiø làsteliø fenotipas ir jø sàveika su ekstraceliuliniu matriksu. AIP ge nas Mutacija AIP yra tumoro supresorius, bet jis veikia susijungdamas su specifiniais (AIP) receptoriais hipofizëje, kur aktyvuoja hipofizës adenomos vystymosi mechanizmà. Dabar manoma, kad AIP genas uþima camp (cikloadenozinmonofosfatazë) kelià ir, bûdamas làsteliø pavirðiuje, keièia integrino funkcijas. Tpit ge nas Trûkumas Reguliuoja POMK audiniø raiðkà ir yra specifinis POMK gaminanèiø làsteliø þymuo. Tpit geno trûkumas sutrikdo POMK sintezæ ir audiniø raiðkà, todël iðsivysto nefunkcionuojanti HA. Neu rod1 Trû ku mas NeuroD1 yra transkripcijos faktorius, kuris susijungia su POMK promotoriumi, aktyvuoja POMK transkripcijà ir prisideda prie funkcinës AKTH sekretuojanèiø adenomø raiðkos ir diferenciacijos, taip pat ir prie nefunkcionuojanèiø adenomø. SF-1 Per tek lius Þinomas kaip svarbus endokrininës sistemos vystymosi ir funkcijos reguliatorius. Randamas gonadotropinëse làstelëse, kai sergama nefunkcionuojanèia hipofizës adenoma. Pit-1 ge nas Inaktyvacija Geno inaktyvacija signaliniame kelyje sukelia hormonø (augimo hormono, prolaktino) neiðskyrimà. DAX-1 Per tek lius Yra specifinis làsteliø faktorius gonadotropiniø làsteliø diferenciacijai ir yra iðskiriamas nefunkcionuojanèiø adenomø. PTTG Per tek lius PTTG trûkumas slopina làsteliø proliferacijà, taip maþindamas HA vystymàsi. Manoma, kad PTTG raiðka padidina bet kurio tipo navikà, paveikdama KEAF ir FAF raiðkà. MEG3 Inak ty va ci ja Jo inaktyvacija sukelia nefunkcionuojanèiø hipofizës adenomø iðsivystymà. GADD45B Trûkumas GADD45B yra tumoro supresorius, jo trûkumas sukelia greitesná HA augimà. GADD45G Trûkumas GADD45G geno raiðkos trûkumas atsiranda dël promotoriaus metilinimo. p53 Per tek lius p53 yra tumoro supresoriaus baltymas, kurá koduoja TP53 genas. Jis yra svarbus làsteliø proliferacijai, apoptozei ir genomo stabilumui. p53 raiðka yra siejama su agresyviais hipofizës navikais. mirnr Trûkumas MiRNR taip pat svarbûs kaip tumoro supresoriø genai ar onkogenai. Netipiðka mirnr raiðka yra siejama su hipofizës neoplazija. Daugelio mirnr raiðkos trûkumas rastas AKTH sekretuojanèiose adenomose. IL-17 Per tek lius IL-17 padidëjimas lemia IL-17 receptoriø padaugëjimà. Esant navikiniam susirgimui, audinyje prie ðiø receptoriø jungiasi specifinis citokinas, dël kurio atsiranda mikrokraujagyslës. MMP-9 ge nas Perteklius Uþdegimo mediatoriai (MMP-9) pagreitina aplinkiniø audiniø ar dy - mà. Tai skatina naviko invazijà ir metastazavimà. Ðie uþdegiminiai procesai sustiprina karcinogenezæ paþeistuose organuose. MMP-9 yra potencialus biologinis markeris invazinëms HA diagnozuoti. FGFR4-R388 (fib rob las tø au gi mo fak to riaus receptorius 4) NCAM (angl. neu ral cell ad he sion mo l e cu le) GHRH (angl. growth hor - mone re le a s ing hor mo ne) Vie nin te lio nu - kle o ti do po li mor - fizmas (SNP) Per tek lius Mu ta ci ja Ðis alelis neseniai buvo susietas su mitochondriniu STAT3 (angl. Sig nal tranducer and activator of transcription 3) geno serino fosfori li nimu, kuris palengvina augimo hormono làsteliø tumorogenezæ. Susijungusiø su polisialo rûgðtimi (inaktyvintas NCAM, kuris negali prisijungti prie gretimos membranos) neuronø adhezijos molekuliø kiekis koreliuoja su HA augimu ir invazyvumu. Au gimo hormonà sekretuojanèioms adenomoms trûksta didelio camp kiekio, kuris rodo, kad jos turëtø atsakyti á gydymà somatostatino analogais, bet vietoj atsako á gydymà jie pakeièia STAT (angl. Signal tranducer and activator of transcription) signali ná ke lià, kuris pri ski ria mas so ma ti nei au gi mo hor mo ne recepto riaus mutacijai. Ði mu ta ci ja ken kia gli ko zi li ni me dalyvaujanèiø receptoriø apdorojimui ir pateikimui. 1 13, 14 16, 17, 20 18, , 25 27, , , 39 36,

4 Hipofizës adenomos pagrindiniø imunogenetiniø veiksniø analizë IL-17 Nu sta ty ta, kad uþ de gi mas pa de da na vi ko làs te liø in va zi jai. Ma no ma, kad uþ de gi mo me dia to riai (IL-1, IL-6, IL-8, TNF ir MMP-9) pa grei ti na ap lin ki niø au di niø ar dy mà, kas skatina naviko invazijà ir metastazavimà. Ðie uþdegiminiai procesai sustiprina karcinogenezæ paþeistuose or - ga nuo se [36]. In ter leu ki nas-17 (IL-17) yra sin te zuo ja mas T làs te liø hel pe riø-17 (Th-17) ir yra pri ski ria mas ci to ki nams, ku rie da ly vau ja vë les në se uþ de gi mo kas ka do se, pa di din da mi che mo ki nø ga my bà ir su telk da mi mo no ci tus ir neut ro fi lus á uþ de gi mo þi di ná. Nu sta ty ta, kad, esant dau ge liui lë ti niø ne in fek ci niø su sir gi mø, ku riuo se da ly vau ja uþ de gi mi nis at sa kas, nu sta to ma pa di dë ju si IL-17 kon cen tra ci ja [37]. Moksliniais tyrimais nustatyta, kad tam tikromis sàlygo - mis interferonas gama (IFN ) su stip ri na Th-17 làs te liø uþ - degiminá atsakà [38]. Be to, Th-17 làsteliø kiekiai teigia - mai ko re liuo ja su na vi ko mik ro krau ja gys liø tan kiu [36]. IL-17 re cep to riai (IL-17R) yra vi suo se iki ðiol tir tuo se au di niuo se, áskai tant ir hi po fi zës au di ná, to dël IL-17 pa di - dë ji mas le mia jo re cep to riø pa dau gë ji mà [36]. Esant na vi - ki niam su sir gi mui au di ny je, prie ðiø re cep to riø jun gia si spe ci fi nis ci to ki nas, dël ku rio atsi ran da nau ja da rës mik ro - krau ja gys lës [39]. Taip su da ro mos pa lan kios sà ly gos aug ti na vi kui [36] m. Qui ir ben dra au to riai nu sta të, kad IL-17 kie kis krau jo se ru me, ser gant in va zi ne HA, bu vo daug di des nis, nei ser gant ne in va zi ne HA [36]. KLINIKA IR DIAGNOSTIKA HA pa si reið kia en dok ri ni niais su tri ki mais, tai yra hor mo nø hi per sek re ci ja ar ba trû ku mu, neu ro lo gi ne simp to ma ti ka dël naviko masës ir gali bûti atsitiktinis radinys, kai dël kitø in di ka ci jø at lie kant gal vos sme ge nø mag ne ti nio re zo nan so ty ri mà (MRT) ran da ma HA [50]. Sergant HA, didþiajai daliai pacientø dël regos nervo kryþ mës kom pre si jos pa þeis tø re gos ner vø skai du lø su trin - ka re gos funk ci jos (re gos aðt ru mas, aki plo tis, spal vø jus lë, kon tras ti nis jaut ru mas) ir ste bi mi re gos ner vø dis kø pa þei - di mai, to dël of tal mo lo gi niai ty ri mo me to dai yra svar bûs anks ty vo je HA diag nos ti ko je [51]. HA en dok ri ni niai simp to mai yra dël hor mo nø per tek - liaus, daþ niau siai dël hi per pro lak ti ne mi jos, ak ro me ga li jos ar Ku ðin go sin dro mo. Ki ta en dok ri ni në simp to ma ti ka pa - si reið kia hor mo nø trû ku mu hi po pi tui ta riz mu, daþ niau - siai hi po go na diz mu. Taip yra dël to, kad ne tie sio giai truk - do ma ið skir ti nor ma lø hor mo nà, dël tie sio gi nio hi po fi zës spau di mo ar ba pul sa ci nio liu tei ni zuo jan èio hor mo no (LH) ið sky ri mo slo pi ni mo, dël ku rio ne adek va èiai sti mu liuo ja - mos go na dos [52]. Kli ni ki në simp to ma ti ka pri klau so nuo paciento lyties. Jei pacientas yra moteriðkos lyties, tai kli - ni ki nei simp to ma ti kai svar bu, ka da ji su sir go HA iki ar po me no pau zës. Nuo var gis ir li bi do su ma þë ji mas yra bû - dingi tiek vyrams, tiek moterims. Vyrai gali turëti erekci - jos su tri ki mø, o mo te rys prieð me no pau zæ oli go me no rë jà ar amenorëjà [53]. Daþ niau si neu ro lo gi niai simp to mai pa cien tams, ser - gan tiems HA, yra gal vos skaus mai ir re gë ji mo su tri ki mai [53]. Neu ro lo gi në simp to ma ti ka yra daþ nes në, ser gant ne - funk cio nuo jan èio mis HA. Jos ne sek re tuo ja hor mo nø, ku - rie su kel tø en dok ri ni næ simp to ma ti kà, ir dël pa vë luo to jø diag no za vi mo pa cien tams at si ran da pa di dë ju sios na vi ko ma sës simp to mai. Gal vos skaus mai, ku rie at si ran da dël spau di mo á kie tà já dan ga là, yra ne spe ci fið ki ir ne ko re liuo ja su na vi ko dy dþiu [54]. Pa di dë jæs na vi kas pra de da spaus ti re gos ner vø kryþ mæ, pir miau sia su kel da mas re gë ji mo lau ko ið kri ti mus, daþ - niausiai bitemporalinæ hemianopsijà. Jei HA didëja latera - liai á aky tà já an tá, ji ga li pa kenk ti III (n. ocu lo mo to rius), IV (n. troch le a ris) ir VI (n. ab du cens) gal vi nius ner vus. Sumaþëjæs regëjimo aðtrumas gali atsirasti, jei navikas spau dþia re gos ner và ar spau di mas á já pa di dë ja. Skir tin gai nuo gal vos skaus mø, re gë ji mo su tri ki mai ko re liuo ja su na - vi ko dy dþiu. Daþ niau siai jie at si ran da pa ma þu, to dël dau - gu ma pa cien tø net ne pa ste bi pa si kei ti mø, kol në ra ið ti ria mi spe ci fið kai [55]. Ki ti neu ro lo gi niai simp to mai ri no lik vo - rëja, traukuliai ar hipofizës apopleksija, pasireiðkia labai re tai [50]. GYDYMAS HA gy dy mas yra kom plek si nis. Pa grin di niai gy dy mo me - to dai yra chi rur gi nis gy dy mas, ra dio te ra pi ja ir gy dy mas vais tais. Ðiuo gy dy mu no ri ma su ma þin ti: hor mo nø hi per - sek re ci jà ir su kel tus kli ni ki nius simp to mus, na vi ko dy dá, sie kiant su ma þin ti simp to mus dël ma sës efek to, ir hor mo - nø trû ku mà [50]. Di dþio ji da lis hi po fi zës mik ro ade no mø gy do mos kon - ser va ty viai, var to jant do pa mi no ago nis tus bro mok rip ti - nà ir ka ber go li nà [56]. Ðie vais tai ma þi na hi per pro lak ti ne - mi jos simp to mus, na vi ko dy dá ir at ku ria rep ro duk ci nes funk ci jas, taip su ma þin da mi pro lak ti no ið si sky ri mà ið prie - ki nës hi po fi zës da lies. At si þvel giant á mik ro ade no mos rû - ðá, ga li ma var to ti so ma tos ta ti no ana lo gus ok tre o ti dà ar lan re o ri dà, ku rie su ma þi na au gi mo hor mo no ið sky ri mà ir somatotropiniø làsteliø proliferacijà; somatostatino recepto riø an ta go nis tus peg vi so man tà, ku ris su ma þi na á in su li - nà panaðaus augimo faktoriaus-1 sintezæ. Jei pacientai yra pa lia ty vûs ar ne ope ra bi lûs, ski ria mi gliu ko kor ti koi dai, sie - kiant sumaþinti naviko sukeltà simptomatikà, taèiau jie ne - tu ri jo kios tie sio gi nës áta kos gy dant na vi kà [50]. Trans fe noi da li në mik ro chi rur gi ja yra pa grin di nis chi - rur gi nis gy dy mo me to das ne funk cio nuo jan èioms mik ro - ade no moms ir funk cio nuo jan èioms ade no moms, su ke - lian èioms ak ro me ga li jà ar Ku ðin go li gà [56]. Ty ri mø duo - me ni mis, po ðiø ope ra ci jø kom pli ka ci jø daþ nis ne vir ði ja 4 %, o mirð ta mu mas svy ruo ja tarp 0 ir 1 % [58]. Dau gu ma hi po fi zës ade no mø, tai kant gy dy mà vais tais ar ba trans fe noi da li næ mik ro chi rur gi jà, vi sið kai ið gy do mos. Ta èiau, kai ne pa vyks ta ra di ka liai pa ða lin ti na vi ko, po ope - 255

5 E. Zlatkutë, R. Liutkevièienë, B. Glebauskienë, D. Þaliûnienë ra ci jos ga li bû ti tai ko mas ad ju van ti nis gy dy mas ra dio te ra - pi ja ar pa kar to ti nai ope ruo ja ma. Nors ra dio te ra pi ja yra efek ty vi, ta èiau daþ nai su ke lia pan hi po pi tui ta riz mà [59]. Kuo anks èiau diag no zuo ja ma HA, tuo di des në ti ki my - bë radikaliai jà paðalinti taikant transfenoidalinæ chirurgi - jà, to dël svar bu kuo anks èiau átar ti ðià pa to lo gi jà ir nuo dug - niai tikslingai iðtirti pacientà. APTARIMAS HA pasireiðkimo mechanizmai iki ðiol nëra pakankamai iðtirti. Manoma, kad tai daugiaveiksnës etiologijos liga, kurios pasireiðkimui átakà turi tiek genetiniai veiksniai, tiek hormoninë stimuliacija, tiek augimo faktoriai [1]. Tir - tiems bio lo gi niams mar ke riams pri klau so chro mo so mi nës alteracijos ir mirnr (mikrornr), pro li fe ra ci jos mar ke - riai, on ko ge nai, tu mo ro su pre so riø ge nai, au gi mo fak to riai ir jø receptoriai bei faktoriai, susijæ su angiogeneze ar làste liø ad he zi ja [15]. Ma no ma, kad ge ne ti niai veiks niai tu ri daugiausia átakos ðiai ligai, taèiau rasti vieno biologinio mar ke rio ar ge ne ti niø kom plek sø mar ke riø, tin ka mø nau - do ti ru ti ni nei HA diag nos ti kai, iki ðiol ne pa vyks ta. In ter leu ki no-17 re cep to riai yra ir hi po fi zës au di ny je, to dël IL-17 pa di dë ji mas le mia jo re cep to riø pa dau gë ji mà [36]. Esant na vi ki niam su sir gi mui au di ny je, prie ðiø re cep - to riø jun gia si spe ci fi nis ci to ki nas, dël ku rio at si ran da nau - ja da rës mik ro krau ja gys lës [39], su da ran èios pa lan kias sà - ly gas aug ti na vi kui [5]. Mû sø nag ri në ti fak to riai at sklei dþia pa grin di niø bio - mar ke riø sa vy bes ir jø áta kà HA ið si vys ty mui. Literatûra 1. Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, Barr CE, Dodge WE, Vance ML, McCutcheon IE. The prev a lence of pi tu itary adenomas. Can cer 2004; 101: Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High prev a lence of pi tu itary adenomas: a cross-sec tional study in the prov ince of Liege, Bel gium. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(12): Page RB. Sellar and parasellar tu mors. In: Wilkins RH, Rengachary SS, eds. Neu ro sur gery. 2 nd ed. McGraw-Hill, 1996; Kovacs K, et al. Proliferative ac tiv ity and invasiveness among pi tu itary adenomas and car ci no mas: an analysis using the MIB-1 an ti body. Neu ro sur gery 1996; 38(1): Numasaki M, Fukushi J, Ono M, Narula SK, Zavodny PJ, et al. Interleukin-17 pro motes angiogenesis and tu mor growth. Blood 2003; 101: Pongcharoen S, Niumsup P, Sanguansermsri D, Supalap K, Butkhamchot P. The ef fect of interleukin-17 on the pro lif er a - tion and in va sion of JEG-3 hu man choriocarcinoma cells. Am J Reprod Immunol 2006; 55: Moseley TA, Haudenschild DR, Rose L, Reddi AH. Interleukin-17 fam ily and IL-17 re cep tors. Cytokine Growth Fac tor Rev 2003; 14: Ge D, You Z. Ex pres sion of interleukin-17rc pro tein in nor - mal hu man tis sues. Int Archi Med 2008; 1: Schoemaker MJ, Swerdlow AJ. Risk of pi tu itary tu mors in cellular phone users: a case-control study. Epidemiology 2009; 20: Benson VS, Green J, Pirie K, Beral V. Cig a rette smok ing and risk of acous tic neuromas and pi tu itary tu mours in the Mil - lion Women Study. Br J Can cer 2010; 102(11): Vasilev V, Daly A, Naves L, Zacharieva S, Beckers A. Clin i - cal and ge netic as pects of fa mil ial iso lated pi tu itary adenomas. Clin ics 2012; 67(1): Daly AF, Tichomirowa MA, Beckers A. The ep i de mi ol ogy and ge net ics of pi tu itary adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23(5): Chahal HS, Stals K, Unterländer M, et al. AIP mu ta tion in pi - tu itary adenomas in the 18th cen tury and to day. N Engl J Med 2011; 364(1): Lloyd C, Grossman A. The AIP (aryl hy dro car bon re cep torin ter act ing pro tein) gene and its re la tion to the pathogenesis of pi tu itary adenomas. En do crine 2014; 46(3): Mete O, Ezzat S, Asa SL. Biomarkers of ag gres sive pi tu itary adenomas. J Mol Endocrinol 2012; 49(2): Vallette-Kasic S, Figarella-Branger D, Grino M, Pulichino AM, Dufour H, Grisoli F, Brue T. Dif fer en tial reg - ulation of proopiomelanocortin and pituitary-restricted tran - scrip tion fac tor (TPIT), a new marker of nor mal and ad eno - ma tous hu man corticotrophs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 7: Lamolet B, Pulichino A-M, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T, Enjalbert A, Drou in J. A pi tu itary cell-re stricted T box fac tor, Tpit, ac ti vates POMC tran scrip tion in co op er a - tion with Pitx homeoproteins. Cell 2001; 6: Lavoie P-L, Budry L, Balsalobre A, Drou in J. De vel op men - tal de pend ence on NurRE and EboxNeuro for ex pres sion of pi tu itary proopiomelanocortin. Mol Endocrinol 2008; 7: Schimmer BP, White PC. Minireview: steroidogenic factor 1: its roles in differentiation, development, and disease. Mol Endocrinol 2010; 24(7): Coo per O, Melmed S. Subclinical hyperfunctioning pi tu itary adenomas: the si lent tu mors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26(4): Kim MK, McClaskey JH, Bodenner DL, Weintraub BD. An AP-1-like fac tor and the pi tu itary-spe cific fac tor Pit-1 are both necessary to mediate hormonal induction of human thyrotropin beta gene ex pres sion. J Biol Chem 1993; 31: Kobayashi I, Oka H, Naritaka H, Sato Y, Fujii K, Kameya T. Ex pres sion of Pit-1 and growth hor mone-re leas ing hor mone receptor mrna in human pituitary adenomas: difference among func tion ing, si lent, and other nonfunctioning adenomas. Endocr Pathol 2002; 2: Bahar A, Bicknell JE, Simpson DJ, Clay ton RN, Farrell WE. Loss of ex pres sion of the growth in hib i tory gene GADD45, in hu man pi tu itary adenomas, is as so ci ated with CpG is land methylation. Onco gene 2004; 23(4): Salehi F, Kovacs K, Scheithauer BW, Lloyd RV, Cusimano M. Pi tu itary tu mor-trans form ing gene in en do - crine and other neoplasms: a re view and up date. Endocr Relat Can cer 2008; 15: McCabe CJ, Boelaert K, Tannahill LA, Heaney AP, Stratford AL, et al. Vas cu lar en do the lial growth fac tor (VEGF), its re cep tor KDR and pi tu itary tu mor trans form ing gene in pituitary tumors. Journal of Clinical Endocrinology and Me tab o lism 2002; 87:

6 Hipofizës adenomos pagrindiniø imunogenetiniø veiksniø analizë 26. Tamura RE, de Vasconcellos JF, Sarkar D, Libermann TA, Fisher PB, Zerbini LF. GADD45 pro teins: cen tral play ers in tumorigenesis. Cur rent Mo lec u lar Med i cine 2012; 12(5): Cheunsuchon P, Zhou Y, Zhang X, et al. Si lenc ing of the im - printed DLK1-MEG3 lo cus in hu man clin i cally nonfunc - tioning pi tu itary adenomas. The Amer i can Jour nal of Pa thol - ogy 2011; 179(4): Zhao P, Hu W, Wang H, Yu S, Li C, Bai J, Gui S, Zhang Y. Iden ti fi ca tion of dif fer en tially ex pressed genes in pituitary adenomas by in te grat ing anal y sis of microarray data. Int J Endocrinol 2015; ar ti cle ID , 7 pages. 29. Thapar K, Scheithauer BW, Kovacs K, Pernicone PJ, Laws ER Jr. p53 ex pres sion in pi tu itary adenomas and car ci - no mas: cor re la tion with invasiveness and tu mor growth frac - tions. Neu ro sur gery 1996; 38: Ozer E, Canda MS, Ulukus C, Guray M, Erbayraktar S. Ex - pres sion of Bcl-2, Bax and p53 pro teins in pi tu itary adenomas: an immunohistochemical study. Tumori 2003; 89: Wierinckx A, Au ger C, Devauchelle P, Reynaud A, Chevallier P, et al. A di ag nos tic marker set for in va sion, pro - lif er a tion, and ag gres sive ness of prolactin pi tu itary tumors. Endocr Relat Can cer 2007; 14: Scheithauer BW, Gaffey TA, Lloyd RV, Sebo TJ, Kovacs KT, et al. Pathobiology of pi tu itary adenomas and car ci no mas. Neu ro sur gery 2006; 59: Sivapragasam M, Rotondo F, Lloyd RV, Scheithauer BW, Cusimano M, Syro LV, Kovacs K. MicroRNAs in the hu man pi tu itary. Endocr Pathol 2011; 22: Still ing G, Sun Z, Zhang S, Jin L, Righi A, et al. MicroRNA ex pres sion in ACTH-pro duc ing pi tu itary tu mors: upregula - tion of microrna-122 and -493 in pi tu itary car ci no mas. En - do crine 2010; 38: Amaral FC, Torres N, Saggioro F, Neder L, Machado HR, Silva WA Jr, Moreira AC, Cas tro M. MicroRNAs dif fer en - tially ex pressed in ACTH-se cret ing pi tu itary tu mors. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: Qui L, He D, Fan X, Li Z, Liao C, Zhu Y, Wang H. The ex - pres sion of interleukin (IL)-17 and IL-17 re cep tor and MMP-9 in hu man pi tu itary adenomas. Pi tu itary 2011; 14: Kang MH, Kim MK, Lee HJ, Lee HI, Wee WR, Lee JH. Interleukin-17 in var i ous oc u lar sur face in flam ma tory diseases. J Ko rean Med Sci 2011; 26: Xiao M, Wang C, Zhang J, Li Z, Zhao X, Qin Z. INF pro - motes papilloma de vel op ment by up-reg u lat ing Th-17-asso - ci ated in flam ma tion. Can cer Res 2009; 69(5): Gaffen SL. Struc ture and sig nal ing in the IL-17 re cep tor fam - ily. Nat Rev Immunol 2009; 9: Gong J, Zhao Y, Abdel-Fattah R, Amos S, Xiao A, Lopes MBS, Hussaini IM, Laws ER. Ma trix metallo - proteinase-9, a po ten tial bi o log i cal marker in in va sive pitu - itary adenomas. Pi tu itary 2008; 11: Rutter JL, Mitch ell TI, Buttice G, Meyers J, Gusella JF, Ozelius LJ, Brinckerhoff CE. A sin gle nu cle o tide poly mor - phism in the ma trix metalloproteinase-1 pro moter cre ates an Ets bind ing site and aug ments tran scrip tion. Can cer 1998; 58: Alta º M, Bayrak OF, Ayan E, Bolukbasi F, Silav G, et al. The ef fect of polymorphisms in the pro moter re gion of the MMP-1 gene on the oc cur rence and invasiveness of hypophyseal adenoma. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: Arakaki PA, Marques MR, Santos MC. MMP-1 poly mor - phism and its re la tion ship to patho log i cal pro cesses. J Biosci 2009; 34: De Moerlooze L, Spencer-Dene B, Revest J, Hajihosseini M, Rosewell I, Dick son C. An im por tant role for the IIIb isoform of fibroblast growth fac tor re cep tor 2 (FGFR2) in mesen - chymal-epithelial signalling during mouse organogenesis. Development 2000; 127: Tateno T, Asa SL, Zheng L, Mayr T, Ullrich A, Ezzat S. The FGFR4-G388R poly mor phism pro motes mi to chon drial STAT3 serine phosphorylation to fa cil i tate pi tu itary growth hor mone cell tumorigenesis. PLoS Genet 2011; 7(12): e Dan iel L, Trouillas J, Renaud W, Chevallier P, Gouvernet J, Rougon G, Figarella-Branger D. Polysialylated-neu ral cell adhesion molecule expression in rat pituitary transplantable tumors (spontaneous mammotropic transplantable tumor in Wistar-Furth rats) is re lated to growth rate and ma lig nancy. Can cer Res 2000; 60: Bhayana S, Booth GL, Asa SL, Kovacs K, Ezzat S. The im - pli ca tion of somatotroph adenoma phe no type to somatostatin an a log re spon sive ness in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Asa SL, Digiovanni R, Jiang J, Ward ML, Loesch K, et al. A growth hormone receptor mutation impairs growth hormone autofeedback sig nal ing in pi tu itary tu mors. Can cer Res 2007; 67: Mete O, Asa SL. Clinicopathological cor re la tions in pi tu itary adenomas. Brain Pathol 2012; 22: Lake MG, Krook LS, Cruz SV. Pi tu itary adenomas: an over - view. Am Fam Phy si cian 2013; 88(5): Dhasmana R, Nagpal RC, Sharma R, Bansal KK, Ba ha dur H. Vi sual fields at pre sen ta tion and af ter trans-sphenoidal re sec - tion of pi tu itary adenomas. Jour nal of Oph thal mic & Vi sion Re search 2011; 6(3): Vance ML. Diagnosis, management, and prognosis of pitu - itary tu mors. In: Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, Lloyd RV. Diagnosis and management of pituitary tumors. Totowa, N.J.: Humana Press, 2001; Snyder PJ. Gonadotroph cell adenomas. In: Melmed S, ed. The pi tu itary. 3 rd ed. Am ster dam: Elsevier, 2011; Arafah BM, Prunty D, Ybarra J, Hlavin ML, Selman WR. The dom i nant role of in creased intrasellar pres sure in the pathogenesis of hypopituitarism, hyperprolactinemia, and head aches in pa tients with pi tu itary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(5): Monteiro ML, Zambon BK, Cunha LP. Pre dic tive fac tors for the de vel op ment of vi sual loss in pa tients with pi tu itary macroadenomas and for vi sual re cov ery af ter op tic path way de com pres sion. Can J Ophthalmol 2010; 45(4): Berinder K, Stackenäs I, Akre O, Hirschberg AL, Hulting AL. Hyperprolactinaemia in 271 women: up to three de cades of clin i cal fol low-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63(4): Rotenberg BW, Saunders S, Duggal N. Ol fac tory out comes after endoscopic transsphenoidal pituitary surgery. The La - ryn go scope 2011; 121: Sudhakar N, Ray A, Vafidis JA. Com pli ca tions af ter transsphenoidal sur gery: our ex pe ri ence and a re view of the lit er a - ture. Neurosurg 2004; 18(5): Loeffler JS, Shih HA. Ra di a tion ther apy in the man age ment of pi tu itary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(7):

7 E. Zlatkutë, R. Liutkevièienë, B. Glebauskienë, D. Þaliûnienë E. Zlatkutë, R. Liutkevièienë, B. Glebauskienë, D. Þaliûnienë ANAL Y SIS OF MAIN IMMUNOGENETIC FAC TORS OF PITUITARY ADENOMA Summary Pi tu itary gland is con sid ered to be the most im por tant en do crine gland which reg u lates the body s hor mones. It weighs about 0.5 grams. Hypophysis is lo cated in the sphenoid body s su pe rior sur face de pres sion, sella turcica. This area is sur rounded by very im por tant neu ral, vas cu lar, endocrinal, and os se ous structures; there fore many patho log i cal pro cesses can arise in this zone. In sella turcica, the most com mon patho log i cal pro cess is hypophysis adenoma which has un clear etiopathogenesis. Re - cently many immunogenetic fac tors which have in flu ence on the for ma tion of hypophysis adenoma have been in ves ti gated. How - ever the ac cu rate mech a nisms are still un known. In this ar ti cle we re view pi tu itary adenoma eti ol ogy, clin ics, di ag nos tics, treat ment, the ef fect of main immunogenetic fac tors in pituitary adenoma formation, and comprehensive discussion about the role of interleukin-17 in the etiopathogenesis of pi tu - itary adenoma. Keywords: pi tu itary, eti ol ogy, symp toms, di ag nos tics, treat - ment, interleukin-17. Gauta: Priimta spaudai: