Neuro_2010_Nr3.vp

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas R. Samaitienë* B. Tumienë** D. Palionis*** J. Grikinienë* N. Valevièienë*** J. Songailienë** D. Petroðka**** V. Kuèinskas** *Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikø ligø klinika; Vilniaus universiteto vaikø ligoninës Pediatrijos centras **Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Þmogaus ir medicininës genetikos katedra; Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikø Medicininës genetikos centras ***Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikø Radiologijos ir branduolinës medicinos centras ****Valstybinis patologijos centras Santrauka. Leigh sindromas, taip pat vadinamas poûme nekrotizuojanèia encefalopatija vie na ið daþniausiø mitochondriniø ligø, pasireiðkianti ankstyvame amþiuje. Tai neurode - ge ne ra ci në li ga, ku riai bû din gi þi di ni niai abi pu siai si met rið ki sme ge nø pa þei di mai, daþ niau - siai pa ma to branduoliuose, gumbure, smegenø kamiene, kuriems magnetinio rezonanso tyri - muo se bû dingas pakitæs, T2 hiperintensinis signalas. Didþiajai daliai pacientø pasireiðkia cen tri nës ir pe ri fe ri nës ner vø sis te mos pa þei di mo simp to mai, kar tais pa si tai ko dis mor fi niø po þy miø, ðir dies (kar dio mio pa ti ja), gast roin tes ti na li niø (vi du ria vi mas, pan kre a ti tas), inks tø pa þei di mo simptomø. Neurologinio paþeidimo klinikinis spektras platus: nuo sunkios nauja - gi mys të je mir ti nos li gos iki sub ti liø kli ni ki niø simp to mø. Daþ niau siai ste bi mas psi cho mo to - ri nio vys ty mo si at si li ki mas, trau ku liai, atak si ja, op ti nio ner vo at ro fi ja, dis to ni ja, kvë pa vi mo su tri ki mai, po li neu ro pa ti ja ir mio pa ti ja. Ðio sin dro mo prie þas tis ge ne ti niai mi to chon dri jø bal ty mus koduojanèiø genø paþeidimai, nustatomi iki 50% pacientø. Straipsnyje aptariami Leigh sin dromo diagnostikos, klinikos, gydymo ypatumai, taip pat apraðomas klinikinis Leigh sin dro mo at ve jis. Li ga pra si dë jo pir mai siais gy ve ni mo më ne siais, pa si reið kë rai dos su tri ki mu, in fan ti li niais spaz mais, mio pa ti ja, ri ji mo ir kvë pa vi mo ne pa kan ka mu mu. Mag ne - ti nio re zo nanso tyrimuose rastas bûdingas pakitæs, T2 hiperintensinis signalas. Miocituose ir odos fib roblastuose nustatytas piruvato dehidrogenazës (PDH) trûkumas. Piruvato dehidro - ge na zës trû kumo diagnozæ patvirtino ir molekulinis genetinis PDHA1 geno tyrimas: nustaty - ta anks èiau pacientams apraðyta pakaita (p.arg378his) 11 ðio geno egzone. Ap ra ðo ma ligos eiga, taikyta terapija ketogenine dieta ir jos efektyvumas. Rak ta þo dþiai: Leigh sin dro mas, in fan ti li niai spaz mai, vai kai, mi to chon dri në li ga, pi ru va to de hid ro ge nazës trûkumas. Neurologijos seminarai 2010; 14(45): 156 166 ÁVADAS Leigh sin dro mas (taip pat va di na mas po ûme ne kro ti zuo - janèia encefalopatija) tai neurodegeneracinë liga, kuriai bû din gi þi di ni niai abi pu siai si met rið ki sme ge nø pa þei di - mai, daþ niau siai pa ma to bran duo liuo se, gum bu re, sme ge - nø ka mie ne. Ðá sin dro mà pir mà kar tà 1951 me tais ap ra ðë De nis Leigh, an glø neu ro lo gas ir psi chiat ras, rem da ma sis his to pa to lo gi niais sme ge nø au to psi jos ra di niais; ðiuo me tu sin dro mo diag nos ti ka daþ niau siai re mia si neu ro vi zu a li nio sme ge nø ty ri mo duo me ni mis. Di dþia jai da liai pa cien tø pa - sireiðkia centrinës ir periferinës nervø sistemos (CNS ir Adresas: Rûta Samaitienë Vilniaus universiteto vaikø ligoninë Santariðkiø g. 4, LT-08406 Vilnius Tel. (8 5) 272 0485, mob. (8 685) 66 587 El. paðtas: samaitiene@ya hoo.com PNS) paþeidimo simptomai, kartais pasitaiko dismorfiniø po þy miø, ðir dies (kar dio mio pa ti ja), gast roin tes ti na li niø (vi du ria vi mas, pan kre a ti tas), inks tø pa þei di mo simp to mø. Neu ro lo gi nio pa þei di mo kli ni ki nis spek tras pla tus: nuo sunkios naujagimystëje mirtinos ligos iki subtiliø kliniki - niø simp to mø. Daþ niau siai ste bi mas psi cho mo to ri nio vys - tymosi atsilikimas, traukuliai, ataksija, optinio nervo atrofi ja, dis to ni ja ir ki ti sme ge nø ka mie no bei pa ma to bran duo - liø pa þei di mo simp to mai, kvë pa vi mo su tri ki mø, sà mo nës sutrikimø ir metabolinës acidozës su laktato acidoze epizo - dai, polineuropatija ir miopatija. Ðio sindromo prieþastis ge ne ti niai mi to chon dri jø bal ty mus ko duo jan èiø ge nø pa - þei di mai, nu sta to mi iki 50% pa cien tø [1, 2]. Leigh sin dro - mas pa si þy mi ypa tin gu ge ne ti niu he te ro ge nið ku mu [1 3]: ap ra ðo mos ke lios de ðim tys mtdnr mu ta ci jø, daþ niau - siai mi to chon dri jø ade no zin tri fos fa ta zës (AT Pa zës) 6 ge ne, taip pat mu ta ci jos ke lio se de ðim ty se bran duo lio ge - nø, daþ niau sios SURF1, SDH, I kom plek so sub vie ne tø ge nuo se. Vie no ið pi ru va to de hid ro ge na zës sub vie ne tø ge - 156

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas nø mu ta ci ja, kaip Leigh sin dro mo prie þas tis, pir mà kar tà ap ra ðy ta 1994 me tais prof. Lin dos De Meir leir [4]. Ap skai - èiuo ta, kad vi du ti nis Leigh sin dro mo daþ nu mas 1 ið 40 000 nau ja gi miø [5], daþ niau siai as me nys ðia li ga ser ga kû di kys të je ar anks ty vo je vai kys të je, re tai pa aug liai ir su au gu sie ji, tai gi, ði li ga vie na ið daþ niau siø mi to chon - dri niø li gø anks ty va me am þiu je [1]. Pi ru va to de hid ro ge na zë tai mi to chon dri jø mat rik se esan tis mul ti me ri nis fer men tø kom plek sas, ku rio tris ka ta - li ti nius sub vie ne tus, E1, E2 ir E3, ko duo ja ke tu ri bran duo - lio genai, taip pat nustatyti du reguliaciniai subvienetai E1 ki na zë ir E1 fos fa ta zë, bei re gu lia ci nis E3 su jun gian tis bal ty mas. Fer men to ak ty vu mui svar bûs ir du ko fer men - tai tia mi nas ir li poi në rûgð tis. Ðis fer men tas vie nas ið svar biau siø ener gi jos apy kai to je da ly vau jan èiø fer men tø, su jun gian tis gli ko li zæ su Kreb so cik lu ir ok si da ci nio fos fo - ri li ni mo gran di ne (1 pav.). Fer men to svar bà ro do ir tai, kad jo ak ty vu mas ran da mas vi so se or ga niz mo làs te lë se [6]. Kai pi ru va to de hid ro ge na zës ak ty vu mas su ma þë jæs, pi ru - va tas kau pia si. Lak ta to de hid ro ge na zë su si kau pu sá pi ru va - tà verèia laktatu, o alanino transaminazë alaninu, todël ðiø me ta bo li tø kon cen tra ci jos taip pat pa di dë ja. An glia - van de niai ið ener ge ti niu po þiû riu efek ty vaus ok si da ci nio fos fo ri li ni mo ke lio nu krei pia mi á ana e ro bi ná ke lià, to dël ryð kiai su ma þë ja pa si ga mi nan èio ATP (ade no zin tri fos fa - to) kie kis. Tai gi, esant PDH trû ku mui, ste bi mas ener gi jos trûkumas làstelëse ir pasireiðkia metabolinë acidozë su laktato acidoze. Daugelis audiniø energijai gaminti gali pa - nau do ti ne tik an glia van de nius, bet ir ki tus ener gi jos ðal ti - nius, to kius kaip rie ba lø rûgð tys ar ami no rûgð tys. Ta èiau ner vi nis au di nys yra ypaè reik lus ener gi jai ir ypaè pri klau - so mas nuo gliu ko zës, kaip ener gi jos ðal ti nio, to dël PDH trûkumo atveju pirmiausia pasireiðkia CNS ir PNS paþeidi mo po þy miai [2]. Kai ku rios sme ge nø struk tû ros ypaè jaut rios ener gi jos trû ku mui emb rio lo gi niu lai ko tar piu, tai pa aið ki na struk tû ri niø sme ge nø de fek tø pa si reið ki mà kai kuriems pacientams. Daþ niau siai pa cien tams su pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mu nu sta to mos mu ta ci jos X chro mo so mo je esan èia - me PDHA1 ge ne [6]. PDHA1 ge nas tai Xp22.1 chro mo - so mi në je sri ty je esan tis ge nas, tu rin tis 11 eg zo nø. Vy rið - kos ly ties in di vi dai tu ri vie nà X chro mo so mà (he mi zi go ti - në bûk lë), to dël jiems li gos kli ni ki nis sun ku mas dau giau - sia pri klau so nuo lie ka mo jo PDH kom plek so ak ty vu mo. Mo te rið kos ly ties in di vi dai tu ri dvi X chro mo so mas, kiek - vie no je làs te lë je vie na ið jø yra ne ak ty vios bû se nos, to dël mo te rið kos ly ties pa cien tams kli ni ki nis li gos sun ku mas pri klau so ne tik nuo lie ka mo jo fer men to ak ty vu mo, bet ir nuo X chro mo so mos inak ty va ci jos po bû dþio. Kai ku riais atvejais moteriðkos lyties asmenys gali bûti tik ligos neðiotojais, kai molekuliniais genetiniais metodais nustatoma PDHA1 ge no mu ta ci ja vie no je ið X chro mo so mø, ta èiau su mi nis fer men to ak ty vu mas yra pa kan ka mas, kad li gos simp to mai ne pa si reikð tø. To kios mo te rys ga li per duo ti mutacijà palikuonims, kurie gali sirgti [7]. Daþniausiai X chro mo so mos inak ty va ci jos po bû dis yra at si tik ti nis, ta - èiau kar tais ste bi mas inak ty va ci jos nuo kry pis ir dau gu mo - je làs te liø bû na ne ak ty vi ku ri nors vie na ið dvie jø X chro - LDH Angliavandeniai PDH Laktatas Piruvatas Acetilo Ko-A AAT Alaninas Riebalø rûgðtys, amino rûgðtys (periferiniai audiniai) Ketonai (CNS) 1 pav. Piruvato dehidrogenazës trûkumo patogenezës sche - ma. Dël piruvato dehidrogenazës trûkumo besikaupiantis sub s tra tas piruvatas fermentø laktato dehidrogenazës ir ala - ni no aminotransferazës verèiamas laktatu ir alaninu, ati tin - ka mai. Sumaþëja pasigaminanèio acetilo Ko-A kiekis. PDH piruvato dehidrogenazë; LDH laktato dehidrogenazë; AAT alanino aminotransferazë, acetilo-koa acetilo ko fer - men tas A. mo so mø. Taip pat yra skir tin ga abie jø ly èiø pa cien tø ge ne - ti në struk tû ra: tað ki nës mu ta ci jos daþ niau ran da mos vy rið - kos ly ties pa cien tams, ypaè R72, R263 ir R378 pa dë ty se, o insercijos ir delecijos moteriðkos lyties pacientams [6]. Tai pa aið ki na ma mu ta ci jø pa to ge nið ku mu: in ser ci jos ir de - lecijos paprastai stipriau sutrikdo ar net visiðkai panaikina fer men to funk ci jà, o tað ki nës mu ta ci jos funk ci jà su trik do tik ið dalies, nustatomas maþesnis ar didesnis liekamasis fer men to ak ty vu mas. Mu ta ci jos, ku rios vi sið kai pa nai ki na PDH kom plek so ak ty vu mà, vy rið kos ly ties pa cien tams ne - nu sta to mos; ma no ma, kad ðios mu ta ci jos vy rið kos ly ties as me nims yra ne su de ri na mos su gy vy be ir toks vai sius þûsta dar iki gimimo. Daþniausiai mutacijos atsiranda de novo, tik 25% at ve jø mu ta ci jos bu vo nu sta ty tos mo ti noms [6] ir neapraðytas atvejis, kai mutacija paveldëta ið tëvo. Ge no pa vel dë ji mas su X chro mo so ma le mia ly èiø skir - tumus klinikiniame ligos pasireiðkime. Kaip jau minëta, vy rið kos ly ties as me nims pa pras tai ste bi mos ma þiau fer - men to funk ci jà su trik dan èios mu ta ci jos, daþ nai lie ka ma sis fer men to ak ty vu mas yra san ty ki nai di de lis (kai ku riais at - ve jais sie kia net 50% nor ma laus ak ty vu mo [8, 9]), ta èiau, ka dan gi vy rið kos ly ties as me nys tu ri tik vie nà X chro mo - somà, paþeidþiamos visos organizmo làstelës, ypaè CNS ir PNS, stebima laktato acidozë ir neurologiniai simptomai. Jei mo te rið kos ly ties pa cien tams nu sta to mos ryð kiai ar vi - sið kai PDH funk ci jà su trik dan èios mu ta ci jos, ener gi jos trû ku mas CNS làs te lë se su inak ty vuo ta svei kà ja X chro - mo so ma pa si reið kia dar emb rio lo gi niu lai ko tar piu ir ste bi - mos struk tû ri nës sme ge nø ydos [8, 9]. Ðios ydos le mia ir neu ro lo gi nius ðiø pa cien èiø simp to mus. Làs te lës, ku rio se veik li svei ko ji X chro mo so ma ge ba me ta bo li zuo ti pa þeis - 157

R. Samaitienë, B. Tumienë, D. Palionis, J. Grikinienë, N. Valevièienë, J. Songailienë, D. Petroðka, V. Kuèinskas tose làstelëse susikaupusá ir iðskirtà laktatà (todël daþniau - siai ðioms pacientëms laktato acidozës nëra ar ji minimali), taèiau negali pagaminti energijos (ATP) paþeistoms làstelëms. Jei mo te rið kos ly ties pa cien tams nu sta to mos ma þai fer men to funk ci jà su trik dan èios mu ta ci jos, ste bi mi ne sun - kûs ir daþ nai epi zo di niai neu ro lo gi niai simp to mai ar ba toks as muo ga li bû ti kli nið kai svei kas mu ta ci jos ne ðio to jas. PDH kom plek so trû ku mo kli ni ki niai simp to mai ir po - þy miai daþ nai pri me na ki tø mi to chon dri niø en ce fa lo mio - pa ti jø po þy mius, ið sky rus tai, kad pi ru va to de hid ro ge na zës trûkumas daþniausiai pasireiðkia izoliuotu CNS ir PNS pa - þei di mu ir re tai ki tø sis te mø (ðir dies, ke pe nø, en dok ri ni - nës sistemos ir kt.) paþeidimais. Klinikinis spektras platus: nuo mir ti nos en ce fa lo pa ti jos su ryð kia lak ta ta ci do ze nau ja - gi mys të je, pro gre suo jan èiø neu ro lo gi niø simp to mø, iki epi zo di nës atak si jos su nor ma liu psi cho mo to ri niu vys ty - mu si [10]. Daþ nai ste bi mas psi cho mo to ri nio vys ty mo si at - si li ki mas, au gi mo at si li ki mas, rau me nø hi po to ni ja, trau ku - liai, kvë pa vi mo su tri ki mai, atak si ja, sme ge nø struk tû ri nës ano ma li jos. Leigh sin dro mas daþ niau pa si reið kia vy rið kos ly ties as me nims. LEIGH SIN DRO MO DIAG NOS TI KA Kli ni ki në Leigh sin dro mo diag nos ti ka re mia si Rah man 1996 m. [5] ap ra ðy tais diag nos ti niais kri te ri jais: pro gre suo jan ti neu ro lo gi në li ga su mo to ri nës ar pa - þintinës raidos atsilikimu; po þy miai, simp to mai, ati tin kan tys sme ge nø ka mie - no ir (ar) pa ma to bran duo liø de ge ne ra ci jà; pa di din ta lak ta to kon cen tra ci ja krau jy je ir (ar) lik vo - re; vie nas ar dau giau po þy miø ið ið var din tø:» Leigh sin dro mui bû din gi pa ki ti mai neu ro vi zu a li - niuo se ty ri muo se;» tipiniai neuropatologiniai pakitimai: dauginiai þi - di ni niai si met ri niai ne kro ti niai þi di niai pa ma to bran duo liuo se, tar pi niø sme ge nø gum bu re, sme ge - nø ka mie ne, dan ty ta me bran duo ly je ir op ti niuo se ner vuo se. His to lo gið kai pa þei di mai at ro do spon gi - forminiai ir apibûdinami demielinizacija, glijoze ir krau ja gys li ne pro li fe ra ci ja. Ga li bû ti neu ro nø þu vi - mas, bet ti pi niais at ve jais neu ro nai yra san ty ki nai nepaþeisti;» tipiniai neuropatologiniai pakitimai tà paèià ligà turinèiam sibsui. Kaip ir ki tø mi to chon dri niø li gø at ve ju, Leigh sin dro - mo etio lo gi në diag nos ti ka daþ nai yra su dë tin ga ir dau gia - pa ko pë. Ka dan gi në ra vie no ty ri mo, pa de dan èio tiks liai ir pa ti ki mai diag no zuo ti mi to chon dri nes li gas, diag nos ti kos pro ce se at lie ka mi ávai rûs in va zy vûs ir ne in va zy vûs ty ri - mai, labai svarbus ir tinkamas anamnezës ir genealoginiø duo me nø su rin ki mas, taip pat kli ni ki nis pa cien to ið ty ri mas ir funk ci niai më gi niai [2, 3, 11]. Ðei mos ge ne a lo gi ja ga li at skleis ti li gos pa vel dë ji mo bû dà (in for ma ty vi ge ne a lo gi - ja): jei liga paveldima motinos linija, stebimas mitochon - drinis paveldëjimas ir tiriama mtdnr; jei liga paveldima su X chro mo so ma su si ju siu bû du, mu ta ci jø ieð ko ma PDHA1 ge ne; jei au to so mi niu re ce sy vi niu bû du mu ta ci - jos ga li bû ti nu sta ty tos dau ge ly je bran duo lio ge nø, svar biø mi to chon dri jø funk ci jai. Anam ne zë ga li at skleis ti ypaè mi to chon dri nëms li goms bû din gà laip ti ná li gos ei gos po bû dá, kai in ter ku ren ti nës in fek ci jos, ope ra ci jos ar ki toks ka ta bo li nis stre sas su ke lia ûmø kli ni ki ná pa blo gë ji mà, tuo tar pu kom pen suo tos ener gi jos apy kai tos pe ri odais ste bi ma santykinai statiðka ligos eiga. BIO CHE MI NIAI IR BIO CHE MI NIAI GE NE TI NIAI TY RI MAI Naudingiausias rutininis biocheminis tyrimas ávairiø mito - chon dri niø li gø diag nos ti ko je lak ta to kon cen tra ci jos ma - ta vi mas krau jo se ru me [3, 12]. De ja, ðis ty ri mas pa si þy mi ma þu spe ci fið ku mu ir ne pa kan ka mu jaut ru mu, lak ta to kon cen tra ci jos pa di dë ji mas ste bi mas, esant dau ge liui pa - to lo gi niø bûk liø (pvz., au di niø hi pok si ja, plau èiø li gos, krau jo ta kos su tri ki mai, trau ku liai [13]), taip pat dël to kiø krau jo pa ë mi mo tech ni kos klai dø, kaip krau jo ëmi mas ið tim pa uþ verþ tos ga lû nës, krau jo ëmi mas ið be si prie ði nan - èio pro ce dû rai vai ko ir pan.). Kai ku riais at ve jais nau din - gas lak ta to kon cen tra ci jos ma ta vi mas lik vo re, ypaè kai do - minuojantys CNS paþeidimo simptomai, tokiais atvejais lak ta to kon cen tra ci ja pa cien to krau jo më gi niuo se ga li bû ti nor ma li ar tik ne daug pa di dë ju si [3]. Besikaupiantis làstelëse laktatas virsta piruvatu ir ala - ni nu (1 pav.), to dël ser gan èiø jø mi to chon dri në mis li go mis or ga niz mo skys èiuo se daþ nai ran da ma pa di dë ju si pi ru va to ir ala ni no kon cen tra ci ja. Mi to chon dri niø li gø di fe ren ci nei diag nos ti kai svar bus lak ta to ir pi ru va to san ty kis (L/P) or - ga niz mo skys èiuo se (n < 25): kvë pa vi mo gran di nës de fek - tø at ve ju ðis san ty kis bus la bai pa di dë jæs (L/P > 30), o pi ru - va to apy kai tos de fek tø nor ma lus ar net su ma þë jæs [14]. Pa cien tø ðla pi me taip pat ga li bû ti ran da ma pa di dë ju si Krebso ciklo metabolitø koncentracija. Ðie metabolitai nustatomi, atliekant specifinius biocheminius genetinius tyrimus [2, 12]. Kai kuriais PDH trûkumo atvejais gali bûti nustatoma nor ma li lak ta to kon cen tra ci ja or ga niz mo skys èiuo se, ypaè tas bû din ga mo te rið kos ly ties pa cien tams su PDHA1 ge no mu ta ci jo mis [9]. To kiais at ve jais la bai svar bûs funk ci niai më gi niai. Gliu ko zës më gi nys pa de da áver tin ti an glia van - de niø apy kai tà or ga niz me prieð val gá ir pa val gius [2]. Mi - to chon drio pa ti joms bû din gas ryð kus lak ta tø ir ala ni no kon cen tra ci jos pa di dë ji mas krau jo plaz mo je po val gio. HIS TO PA TO LO GI NIAI, IMU NO HIS TO CHE MI NIAI, BIO CHE MI NIAI BIOP TA TØ TY RI MAI Pa cien tø su mi to chon dri në mis li go mis ske le to rau me nø biop ta tø his to lo gi nio ir imu no his to che mi nio ty ri mo re zul - tatai gali bûti normalûs, gali atskleisti nespecifinius pakiti- 158

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas mus ar ba ryð kius, mi to chon dri nëms li goms bû din gus pa ki - timus [15, 16]. Nespecifiniai pakitimai tai padidëjæ raume nø skai du lø dy dþio skir tu mai, li pi dø ar gli ko ge no san - kaupos, miofibriliø atrofija ar hipertrofija, I ar II tipo skai - du lø at ro fi ja ir kt. Elek tro ni niu mik ro sko pu ste bi ma mi to - chon dri jø pro li fe ra ci ja po sar ko le ma ar mio fib ri liø vi du je, taip pat pa ki tu sios for mos bei struk tû ros mi to chon dri jos ir kristaliniai mitochondrijø intarpai [16]. Kai kurioms mito - chon dri nëms li goms ypaè bû din gos ap dris ku sios rau do no - sios rau me nø skai du los (ste bi mos biop ta tà nu da þius Go - mo ri trich ro mo da þu) Leigh sin dro mu ser gan tiems pa cien - tams randamos retai [1]. Rie ba li në rau me nø in fil tra ci ja daþ nai ske le to rau - me nø biop ta te ste bi mas pa ki ti mas, esant mi to chon dri - nëms mio pa ti joms, taip pat ir Leigh sin dro mui [1]. Ðis pa ki ti mas ga li bû ti ste bi mas ir at lie kant ne in va zi ná ske le - to rau me nø (pvz., ðlau nies) mag ne ti nio re zo nan so to - mog ra fi ná ty ri mà. Abie jø ðiø ty ri mø re zul ta tai ko re liuo ja [17]. Spe ci fi në mi to chon dri niø li gø diag nos ti ka re mia si spe - cifiniais imunohistocheminiais ir biocheminiais geneti - niais ðvieþio arba, esant labai þemai temperatûrai (-80 C), uþ ðal dy to ske le to rau mens biop ta to ty ri mais. Da þant spe - cifiniais imunohistocheminiais metodais, serganèiøjø mi - to chon dri në mis li go mis rau me nø biop ta tuo se ga li ma ste - bë ti skai du las, ku rio se trûks ta mi to chon dri jø fer men tø IV kvë pa vi mo gran di nës kom plek so fer men to ci toch ro mo c ok si da zës (COX) ar II kvë pa vi mo gran di nës kom plek so fer men to suk ci na to de hid ro ge na zës (SDH). Dar spe ci fið - kes ni ty ri mai tai kvë pa vi mo gran di nës fer men tø ir pi ru - va to de hid ro ge na zës kom plek so ak ty vu mo ma ta vi mas ser - gan èiø jø au di niuo se, pa pras tai ske le to rau me nø ir (ar) odos biop ta tuo se [18]. Nors mi to chon dri jø kvë pa vi mo gran di nës kom plek sø fer men tø ak ty vu mo su ma þë ji mas yra vie nas ið pa grin di niø mi to chon dri niø li gø diag no zës kri te ri jø [19], ser gan tie siems Leigh sin dro mu ðie pa ki ti mai antriniai ir stebimi tik 50% atvejø [1]. Mo te rið kos ly ties pa cien tams su PDH kom plek so trû - ku mu dël PDHA1 ge no mu ta ci jø spe ci fi niai au di niø biop - ta tø bio che mi niai ty ri mai ga li bû ti ne in for ma ty vûs (re - zul ta tai ga li ati tik ti nor mà), ka dan gi mo te rið kos ly ties in - di vi dai tu ri ir ne pa þeis tà PDHA1 ge no ko pi jà. To kiais at - ve jais ypaè svar bus mo le ku li nis ge ne ti nis ðio ge no ty ri - mas. MO LE KU LI NIAI GE NE TI NIAI TY RI MAI IR PRE NA TA LI NË DIAG NOS TI KA Leigh sin dro mas pa si þy mi ypa tin gu ge ne ti niu he te ro ge - nið ku mu [1 3]: ap ra ðo mos ke lios de ðim tys mtdnr mu ta - ci jø, daþ niau siai mi to chon dri jø AT Pa zës 6 ge ne, taip pat mu ta ci jos ke lio se de ðim ty se bran duo lio ge nø, daþ niau - siai SURF1, SDH, I kom plek so sub vie ne tø ge nuo se. Þmo gaus mi to chon dri jø ge no mo duo me nø ba zë je MITOMAP (http://www.mitomap.org) galima rasti iðsa - mø mi to chon dri nes li gas su ke lian èiø mtdnr ir bran duo - lio genø mutacijø sàraðà. Taèiau net ir iðsamûs molekuliniai genetiniai tyrimai ðiuo metu tikslià etiologinæ diagnozæ lei dþia nu sta ty ti tik iki 50% pa cien tø su Leigh sin dro mu [20]. Pi ru va to de hid ro ge na zë tai mi to chon dri jø mat rik se esan tis mul ti me ri nis fer men tø kom plek sas. Daþ niau siai nu sta to mos mu ta ci jos PDHA1 gene, esanèiame Xp22.1 chro mo so mi në je sri ty je. Trys pa si kar to jan èios pa kai tos R72, R263 ir R378 pa dë ty se su da ro ne ma þà da lá pa to lo gi - niø ale liø [6]. Jei pro ban dui yra nu sta ty ta pa to lo gi në mu ta ci ja PDHA1 ge ne, ðei mo je ga li ma tai ky ti pre na ta li næ diag nos - tikà, tiriant ið choriono biopsijos ar amniocitø iðskirtà DNR. Tokiais atvejais molekulinis genetinis tyrimas yra grei tas ir ne su dë tin gas. Pre na ta li në diag nos ti ka re ko men - duo ja ma net ir tais at ve jais, kai nu sta to ma, kad pro ban do mo ti na në ra PDHA1 ge no mu ta ci jø ne ðio to ja, ka dan gi ga - limas germinalinis mozaicizmas, kai dalis lytiniø làsteliø turi PDHA1 ge no mu ta ci jas, o krau jo làs te lës, ti ria mos nu - statant neðiotojo statusà, neturi. Gautø rezultatø interpre - ta ci ja ne su dë tin ga, jei nu sta to ma, kad vai sius yra vy rið kos ly ties (dël he mi zi go ti nës bûk lës vai sius ar ba sirgs, ar ba bus sveikas), arba tais atvejais, kai moteriðkos lyties vaisiui mutacijos PDHA1 ge ne ne nu sta to mos (vai sius bus svei - kas). Tais atvejais, kai moteriðkos lyties vaisiui nustatoma PDHA1 ge no mu ta ci ja vie no je ið X chro mo so mø, kli ni ki - nës ið raið kos nu ma ty ti prak tið kai ne áma no ma, ka dan gi li - gos ið raið ka mo te rið kos ly ties as me nims pri klau so ne tik nuo lie ka mo jo fer men to ak ty vu mo, bet ir nuo X chro mo so - mos inak ty va ci jos po bû dþio. NEU RO VI ZU A LI NIAI TY RI MAI Sme ge nø bran duo li nio mag ne ti nio re zo nan so ty ri mai la - bai svar bûs Leigh sin dro mo ir ki tø mi to chon dri niø li gø diag nos ti ko je. Sme ge nø bran duo li nio mag ne ti nio re zo - nan so to mog ra fi niai ty ri mai su tei kia in for ma ci jos apie struk tû ri nius sme ge nø pa þei di mus, ku rie Leigh sin dro mo at ve ju yra kli ni ki nis diag nos ti nis kri te ri jus, o pro to nø mag - ne ti nio re zo nan so spek tros ko pi niai ty ri mai (H 1 -MRS) pa - ro do me ta bo li nius sme ge nø au di nio pa ki ti mus in vivo. Pastarasis tyrimas gali pakeisti invaziná laktato ir alanino koncentracijos likvore tyrimà, taip pat gali bûti taikomas ne tik diag nos ti kai, bet ir pa cien to kli ni ki nei bûk lei gy dy - mo ei go je ste bë ti [11, 21, 22]. Pa grin di niai neu ro ra dio lo gi niai Leigh sin dro mo po - þy miai yra abi pu siai si met ri niai, T2 ávai raus sig na lo ly gio ir ap im ties hi pe rin ten si niai pa ki ti mai pa ma to bran duo - liuo se, juo do jo je sme ge nø me dþia go je (sub stan tia nigra) ir sme ge nø ka mie no bran duo liuo se, ret kar èiais bal to jo je sme ge nø me dþia go je ar stu bu ro sme ge ny se [23, 24]. T1 re þi mu sig na las ápras tai bû na hi poin ten si nis, T2_tirm hi pe rin ten si nis. DWI re þi mu ma to mi sig na lo po ky èiai, su si jæ su ak ty via ne kro ze. Ne kro zi niai pa ki ti mai ga li bû ti ly di mi de mie li ni za ci jos, krau ja gys liø pro li fe ra - ci jos ir glio zës. Pa ma to bran duo liai daþ niau siai pa þei dþia - 159

R. Samaitienë, B. Tumienë, D. Palionis, J. Grikinienë, N. Valevièienë, J. Songailienë, D. Petroðka, V. Kuèinskas mi anks èiau siai, vë liau pa ki ti mai ste bi mi ir sme ge nø ka - mie ne pra di niuo se li gos eta puo se vir ðu ti në je jo da ly je, o vë liau ga li pro gre suo ti kau da liai. Sme ge nø ka mie no apa - ti nës da lies vi zu a liai ma to mi pa ki ti mai ro do pa þen gu sià li gos ei gà, ga li mi kvë pa vi mo su tri ki mai ir stai gi mir tis. Pa þei di mø po bû dis pri me na Wernicke en ce fa lo pa ti jà, ágy tà mi to chon drio pa ti jà dël tia mi no sto kos [23, 24]. Kar - tais ga li bû ti ma to mi ati pi niai neu ro vi zu a li niai pa ki ti mai, pvz., di fu zi në su pra ten to ri në leu ko dist ro fi ja, uni fo ka li nis ar ba mul ti fo ka li niai sme ge nø in fark tai, di fu zi në ar ba fo - ka li në leu ko dist ro fi ja, taip pat pre do mi nuo jan ti sme ge në - liø at ro fi ja. Leigh sin dro mo at ve ju ul tra gar su ga li ma kar - tais vi zu a li zuo ti hi pe re cho ge nið kas gi li à sias pil ko sios me dþia gos struk tû ras. Ma þiau nau din gas gal vos kom piu - te ri nës to mog ra fi jos ty ri mas, ta èiau ðis ty ri mas ga li at - skleis ti kal ci fi ka tus po þie vio bran duo liuo se, ku rie daþ - niau ran da mi su au gu siems pa cien tams ar pa aug liams su pa þen gu sia li ga [25]. KT ga li bû ti be ma to mø po ky èiø, tad pir mo pa si rin ki mo ty ri mas yra mag ne ti nis re zo nan sas (MR). MR yra la bai jaut rus ty ri mas pa ki ti mams vi zu a li - zuo ti Leigh sin dro mo at ve ju, ta èiau ma to mus po ky èius rei kia de rin ti su kli ni ka ir di fe ren ci juo ti su ki tais ga li mais dis me ta bo li niais pa ki ti mais, hi pok si ja ir kt. Kon tras ti nës me dþia gos kau pi mo pa þei di mo zo no se ápras tai ne ste bi - ma. Daþ niau siai sme ge nø H 1 -MRS ste bi mi pa ki ti mai tai N-ace ti lo as par ta to (NAA) sig na lo su ma þë ji mas, ro dan tis neu ro nø skai èiaus ir (ar) funk ci jos pra ra di mà, ir lak ta tø bei ala ni no sig na lø su stip rë ji mas [21, 24], ro dan tis mi to - chon dri nëms li goms spe ci fi nius me ta bo li nius pa ki ti mus sme ge nø au di ny je. Pa cien tams su pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mu, ypaè mo te rið kos ly ties su PDHA1 ge no mu ta ci jo mis, ga - li bû ti ste bi mos ir ágim tos struk tû ri nës sme ge nø ydos, daþ niau siai da li në ar pil na cor pus cal lo sum age ne zë, kor ti kos pi na li niø lai dø ap la zi ja su pail gø jø sme ge nø pi - ra mi dþiø age ne ze, apa ti niø aly vø da liø (pars in fe rior olivae) neu ro nø mig ra ci jos de fek tai, taip pat to kie neu - ro nø mig ra ci jos de fek tai, kaip mik ro gi ri ja ir pa chi gi ri ja, sme ge nø þie vë je [23]. Ly gi nant su ki to mis mi to chon dri - në mis li go mis, struk tû ri nës sme ge nø ydos ið skir ti nai bû - din gos pi ru va to de hid ro ge na zës ir fu ma ra zës de fek tams; tai ro do ypa tin gà ðiø fer men tø svar bà ener gi jos apy kai tai jau pa èiuo se anks ty viau siuo se sme ge nø vys ty mo si eta - puo se. KITI TYRIMAI Elek tro neu ro miog ra fi nis ty ri mas daþ nai pa ro do de mie li ni - zuo jan èios neu ro pa ti jos kar tu su mio pa ti jai bû din gais pa - kitimais vaizdà [16]. Elek tro en ce fa log ra fi nis ty ri mas ga li ro dy ti nor ma lius rezultatus net pacientams su kliniðkai iðreikðtais traukuliais. Pacientams su kûdikiø spazmais daþnai stebimas hip - sa rit mi jos vaiz das, taip pat pa cien tams su mi to chon drio pa - ti jo mis daþ nai pa si tai ko pi kas-ban ga kom plek sø ið kro vos [11]. GYDYMAS Re mian tis pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mo pa to ge ne zës me cha niz mais (1 pav.), pa cien tai su ðio fer men to trû ku mu tu rë tø bû ti tin ka mais kan di da tais gy dy ti ke to ge ni ne die ta. Ðios li gos at ve ju an glia van de niø, kaip ener gi jos ðal ti nio, pa nau do ji mas yra la bai ri bo tas, sme ge ny se gliu ko zë yra svar biau sias ener gi jos ðal ti nis, ta èiau jos ga li pa nau do ti ke - to nus ne tik kaip al ter na ty vø ener gi jos ðal ti ná, bet ir kaip sub stra tus li pi dø ir ami no rûgð èiø sin te zei [2, 26]. Stu di jo - je, ku rio je bu vo ver ti na mas gy dy mo ke to ge ni ne die ta efek - ty vu mas vai kams su pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mu Ðveicarijoje, Vokietijoje ir Austrijoje, buvo tirta 18 pa - cientø, visiems rastas klinikinis pagerëjimas [27]. Kituose ty ri muo se pa ro dy ta, kad gy dy mo efek ty vu mas ne vi sa da yra pa kan ka mas, ypaè tais at ve jais, kai gy dy mas pra de da - mas vë lai [28]. Ap ra ðy ti pa cien tai, ku riems pa dë jo gy dy mas tia mi nu gy do mo sio mis do zë mis [29 31]. Gy dy ti dich lo ro ace ta tu ga li pri reik ti kri ziø su me ta bo - line acidoze ir ryðkia laktatacidoze metu, taèiau ilgalaikis ðio pre pa ra to var to ji mas su si jæs su pe ri fe ri nës neu ro pa ti jos vys ty mu si, o þiur këms ap ra ðy tas ir he pa to tok sið ku mas (he pa ti tas, ke pe nø hi per pla zi jos ir net ke pe nø kar ci no mos vys ty ma sis) [32]. Dich lo ro ace ta tas yra pi ru va to ana lo gas ir PDH ak ty va to rius, efek ty viai pa de dan tis su ma þin ti me - ta bo li næ aci do zæ ir lak ta to kon cen tra ci jà or ga niz mo skys - èiuo se. Svar bu ir tai, kad mi to chon dri niø li gø at ve ju bû ti na veng ti vais tø, ku rie ga li dar la biau su trik dy ti mi to chon dri - jø metabolizmà: tai valproatai, karbamazepinas, kortikos - teroidai, acetilsalicilo rûgðtis, vietiniai ir bendrieji aneste - ti kai [11]. Ap ra ðy ta at ve jø, kai mi to chon dri në mis li go mis ser gan tiems pa cien tams su trau ku liais sky rus gy dy mà val - pro a tais, kli ni ki në bûk lë ryð kiai pa blo gë jo, o nu trau kus gy dy mà val pro a tais per ke lias die nas ryð kiai pa ge rë jo [11, 33]. KLI NI KI NIS AT VE JIS 2008 m. rug së jo më ne sá Vil niaus uni ver si te to vai kø li go ni - në je hos pi ta li zuo tas 3 më ne siø ber niu kas. Nu si skun di mai: apie më ne sá kar to ja si prie puo liai, ku - riø me tu su len kia ir pa ke lia ran kas, uþ ver èia akis á vir ðø. Prie puo lis trun ka iki 2 s., kar to ja si se ri jo mis, pra si de da pa - bu di mo me tu. At si lie ka vai ko rai da. Li gos ir gy ve ni mo anam ne zë: Gi më ið pir mo nor ma - laus nëð tu mo ir gim dy mo 41 sav. ges ta ci nio am þiaus, 2920 g svo rio, pa gal Ap gar ska læ áver tin tas 9 10 b. Po gi - mi mo bûk lë blo gë jo, de ja vo, vë liau ryð kë jo ta chip në ja, ne - to ly gus kvë pa vi mas, ben dra me krau jo ty ri me bu vo ras tas leu ko ci tø for mu lës nuo kry pis á kai ræ, diag no zuo tas kvë pa - vi mo su tri ki mo sin dro mas, CNS slo pi ni mo sin dro mas, ágim ta in fek ci ja. Vai kas gy dy tas ið ne ðio tø nau ja gi miø sky - riu je, bûk lei pa ge rë jus po 2 sa vai èiø ið ra ðy tas na mo. Rai da vë la vo nuo pir mø jø më ne siø, blo gai lai kë gal và, bu vo þe - 160

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas 2 pav. Ligonis 3 mën. amþiaus. EEG matoma hipsaritmija, fenomenas iðkrûvis-slopinimas mas rau me nø to nu sas. Nuo 2 mën. am þiaus ber niu kui pra - dëjo kartotis toniniai priepuoliai: rankø fleksija ir pakëli - mas, akiø de via ci ja á vir ðø, iki 2 s. truk mës. Ið pra dþiø prie - puo liai bu vo pa vie niai, vë liau daþ në jo iki ke le to per die nà, ta po se ri ji niai, daþ niau siai kar to da vo si pa bu di mo me tu. Po më ne sio të vai krei pë si á neu ro lo gà dël at si lie kan èios vai ko rai dos. Ap þiû ros me tu neu ro lo gas pa ste bë jo prie puo lius, ku rie áver tin ti kaip pro pul si jos, ir vai kas nu kreip tas á sta - cionarà. Ðei mos anam ne zë ne ap sun kin ta. A B C 3 pav. Ligonis 4,5 mën. amþiaus. Siemens Avanto 1,5 T magnetinio rezonanso aparatas. Pamato ir gumburo branduoliø nekroziniai pakitimai. (a) Spc_ir_ns_iso seka, koronarinë plokðtuma matomi pakitusio (hi po in ten si - nio, likvoro) signalo gumburo branduoliai (rodyklës), iðorinë hidrocefalija (þvaigþdutës). (b) T2_tse seka, aðinë plokðtuma pakitusio (hi per in ten si nio, likvoro) signalo læðiniai branduoliai abipus (rodyklës), iðorinë hidrocefalija (þvaigþdutës). (c) DWI reþimu pamato ir gum bu ro branduoliuose matomas hiperintensinis signalas (rodyklës) aktyvios nekrozës poþymiai. 161

R. Samaitienë, B. Tumienë, D. Palionis, J. Grikinienë, N. Valevièienë, J. Songailienë, D. Petroðka, V. Kuèinskas 4 pav. Ligonis 7 mën. amþiaus. EEG matomas lokalus epilepsiforminis aktyvumas deðinëje temporalinëje srityje. Li gos ei ga ir at lik ti ty ri mai. At vy ku sio pa cien to ben dra bûk lë bu vo vi du ti nio sun ku mo. Ap þiû ros me tu pa ste bë ti to ni niai-flek si niai pro pul si niai spaz mai iki 10 16 per die nà, se ri jo mis. Ras ta di fu zi në hi po to ni ja, su - ma þë jæs rau me nø tur go ras, ne ið gau na mi saus gys liø ir ant kau lio re flek sai, vai kas tu rë jo la bai ma þai ak ty viø ju - de siø, gu lë jo var lës po zo je. Ste bë tas ryð kus rai dos at si - li ki mas: ne lai kë gal vos, gu lë da mas ant pil vo gal vos ne kë - lë, ne bu vo ran kø su ve di mo, ko jø at ra mos, þvilgs nio fik - sa ci jos, ob jek to se ki mo. Ver tin ta gal vi niø ner vø veik la: vyz dþiai bu vo vi du ti niai, re a ga vo á ðvie sà, ri ji mas ne su - tri kæs. Nau ja gi mys tës re flek sai ne ið gau na mi. Ðir dies, ke pe nø, ki tø vi daus or ga nø funk ci jos ty ri mø ro dik liai bu - vo nor ma lûs. A B C 5 pav. Ligonis 8 mën. amþiaus. Siemens Avanto 1,5 T magnetinio rezonanso aparatas. Dinamikoje demarkavosi gumburo branduoliø pakitimai, progresuoja pakitimai pamato branduoliuose (a) ir (b) naujai matomas abi - pusis uodeguotø branduoliø paþeidimas, taèiau DWI reþimu (c) dinamikoje nebestebimi aktyvios nekrozës poþymiai (DWI signalas hi po in ten si nis, ADC hiperintensinis), dinamikoje matomi vidinës hidrocefalijos poþymiai (þvaigþdutës). 162

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas Intensyvumas 2000000 1900000 1800000 1700000 1600000 1500000 1400000 1300000 1200000 1100000 1000000 900000 800000 700000 600000 500000 400000 300000 200000 100000 1 2 IS TIC: 3.D\data.ms Laikas (s) 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 6 pav. 10 mën amþiaus paciento, serganèio piruvato dehidrogenazës stoka, ðlapimo organiniø rûgðèiø chromatograma: 1 laktatas, 2 piruvatas, IS vidinis standartas. Ðlapimo organiniø rûgðèiø analizë atlikta dujø chromatografijos masiø spek tro met ri - jos metodu. Intensyvumas 2000000 1900000 1800000 1700000 1600000 1500000 1400000 1300000 1200000 1100000 1000000 900000 800000 700000 600000 500000 400000 300000 200000 100000 1 2 TIC: 4.D\data.ms IS Laikas (s) 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00 18.00 19.00 20.00 21.00 22.00 23.00 7 pav. Sveiko 10 mën. amþiaus vaiko ðlapimo organiniø rûgðèiø chromatograma: 1 laktatas, 2 piruvatas, IS vidinis standartas. Ðlapimo organiniø rûgðèiø analizë atlikta dujø chromatografijos masiø spek tro met ri - jos metodu. Vi sø simp to mø kom plek sas neu ro lo gið kai do mi nuo - jantis raidos sutrikimas, fleksiniai propulsiniai spazmai, elek tro en ce fa log ra mo je (EEG) ran da mi pa ki ti mai, bû din - gi ið krû vis-slo pi ni mas fe no me nui (hip sa rit mi jos va rian - tas) (2 pav.) ver tin ta kaip simp to mi nës epi lep si jos, West o sin dro mo ið raið ka. Bu vo skir ta gy dy ti Vit B6 150 300 mg/d, ta èiau prie puo liai ið li ko. Pri dë tas val proi - nës rûgð ties pre pa ra tas (do zë pa laips niui di din ta iki 18 mg/kg/p) be efek to. Skir tas gy dy mo kur sas ad re no - kor ti kot ro pi niu hor mo nu (AKTH ) 20 TV/d. Prie puo liai ið - ny ko po 8 die nø. Vi sas gy dy mo AKTH kur sas bu vo 5 sa - vaitës su palaipsniu retinimu. Pacientas iðraðytas namo ir nukreiptas genetiniam iðtyrimui tikslinant epilepsijos etio - logijà. Tolesnë ligos eiga: epilepsijos priepuoliai nesikartojo, ta èiau ne bu vo rai dos pro gre so, ið li ko di fu zið kai þe mas rau - menø tonusas, arefleksija, vaikas labai maþai judëjo. Per më ne sá pa laips niui su tri ko ri ji mas pra dë jo spring ti ry da - mas skys èius. 4 më ne siø am þiu je bu vo pa kar to ti nai hos pi - ta li zuo tas á VUVL. Rent ge no lo gið kai ir kli nið kai bu vo nu - sta ty ta as pi ra ci në pneu mo ni ja. Pa kar to jus ty ri mus, krau jy - je bu vo ran da ma pa sto vi lak ta to aci do zë, ku ri svy ra vo nuo 6 iki 12,1 mmol/l (n 0,63 2,44). Ge ne ti ko at lik tuo se ty ri - muo se bu vo nu sta ty ta hi pe ra la ni ne mi ja: 2183 mkmol/l (n < 495), la bai ryð kus lak ta to ir pi ru va to kon cen tra ci jø pa - didëjimas ðlapime (6, 7 pav.). Stebëtas laktato ir alanino kon cen tra ci jø pa di dë ji mas po val gio (prieð val gá 6 mmol/l lak ta to ir 1406 mik ro mol/l ala ni no, po val gio 163

R. Samaitienë, B. Tumienë, D. Palionis, J. Grikinienë, N. Valevièienë, J. Songailienë, D. Petroðka, V. Kuèinskas 12 mmol/l lak ta to ir 1733 mik ro mol/l ala ni no). Gal vos MRT bu vo nu sta ty ta si met ri në pa ma to bran duo liø de ge ne - racija (3 pav.). Esantys simptomai, bûdingi multisisteminei patologijai miopatija, CNS pakenkimas (epilepsija, atsilikusi rai - da, sme ge nø ka mie no pa þei di mo simp to ma ti ka, pa ki ti mai MRT: baziniø ganglijø degeneracija) ir laktatacidozë su hi pe ra la ni ne mi ja lei do diag no zuo ti mi to chon drio pa ti jà: Leigh sin dro mà. Bu vo nu trauk tas gy dy mas val pro a tais, nes nat rio val - pro a tas ir bar bi tû ra tai in hi buo jan èiai vei kia mi to chon dri jø kvë pa vi mo gran di næ [11, 33]. Vai kui pe ri odið kai bu vo ste bi mas bûk lës blo gë ji mas: pa ryð kë da vo lak ta to aci do zë, la bai pa blo gë da vo ben dra bûk lë, tap da vo la bai van gus, pe ri odið kai bu vo gy do mas In ten sy vios te ra pi jos sky riu je. Pen kiø më ne siø am þiu je vël ryð kë jo ri ji mo su tri ki mai, su tri ko kvë pa vi mas, tai ky ta dirb ti në plau èiø ven ti lia ci ja, su for muo ta tra che os to ma. Taikyta infuzinë terapija, betamimetikai, antibakterinis gy dy mas. Po sa vai tës he mo di na mi ka sta bi li za vo si, kvë pa - vi mo ne pa kan ka mu mas pa laips niui re gre sa vo, vai kas pra - dë jo kvë puo ti pats, pa ma þu ma þë jo sek re ci ja kvë pa vi mo takuose, iðimta tracheostoma. Penkiø mënesiø amþiuje ge - ne ti niam ty ri mui pa im ta rau me nø biop si ja. Rau mens biop - si jos ty ri me mio ci tø pa ki ti mø ne ras ta, mi to chon dri jø pa ki - ti mø, gli kop ro tei nø kau pi mo po þy miø ne ras ta, mio ci tuo se ste bi mos di fu zið kai gau sios li pi dø glo bu lës. Rau me nø pre - pa ra tas bu vo ið siøs tas á Ny der lan dus, St. Rad boud uni ver - siteto Mitochondriniø ligø diagnostikos laboratorijà: mito - chon dri jø I IV kom plek sø ak ty vu mas bu vo nor ma lus, o pi ru va to de hid ro ge na zës (PDH) kom plek so su ma þë jæs, átar tas (PDH) kom plek so trû ku mas, re ko men duo ta diag - no zæ pa tvir tin ti, at li kus PDH kom plek so ak ty vu mo ty ri - mus odos fib rob las tuo se. Po 4 sa vai èiø pa cien tas vël bu vo per kel tas á Neu ro lo gi - jos sky riø. Ben dra bûk lë sta bi li za vo si, pra dë tas mai tin ti su tirð tin tu mais tu. Gy dy ti bu vo skir ta simp to mi në te ra pi - ja: ko fer men tas Q10, vi ta mi nai: tia mi nas, pi ri dok si nas, cia no ko ba la mi das bei 8% nat rio bi kar bo na to tir pa las aci - do zës ko rek ci jai. Po 3 4 sa vai èiø pa laips niui pra dë jo ge - rë ti vai ko rai da, pra dë jo dau gë ti ak ty viø ju de siø, rai dos ágû dþiai pa sie kë 3 mën. am þiaus vai ko ágû dþius. Mai ti - nant su tirð tin tu mais tu, ið ny ko sprin gi mas. Ta èiau ið li ko hi po to ni ja, aref lek si ja ir pa sto vi lak ta ta ci do zë krau jy je, lak ta tai svy ra vo 5 8 mmol/l. EEG, at lik to je 7 mën. am þiu - je, ne re gist ruo ja ma hip sa rit mi ja, bet ið li ko lo ka lus epi lep - si for mi nis ak ty vu mas de ði në je tem po ra li në je ir ok ci pi ta li - në je sri ty se (4 pav.). 8 më ne siø am þiu je pa kar to tas sme ge - nø mag ne ti nio re zo nan so ty ri mas ið ryð ki no pa laips niui pro gre suo jan èius pa ki ti mus pa ma to bran duo liuo se, ta èiau ne ste bë ti ak ty vios ne kro zës po þy miai (5 pav.). 10 më ne - siø am þiu je pa cien tui at si nau ji no epi lep si jos prie puo liai flek si niai pro pul si niai spaz mai, EEG vël ið ryð kë jo hip sa - rit mi ja. Neu ro lo gi nës ap þiû ros me tu bu vo ras ta ið lie kan ti aref lek si ja, hi po to ni ja, rai dos at si li ki mas. Gy dy ti bu vo skir tas 3 die nø puls te ra pi jos AKTH 20 TV/d kur sas ir Vi - ga bat ri nu 250 mg 2 k/d. Prie puo liø re mi si ja pa siek ta po 4 die nø. At lik ta odos biop si ja pi ru va to de hid ro ge na zës kom - plek so ak ty vu mui tir ti odos fib rob las tuo se. Ty ri mas bu vo at lik tas Ny der lan duo se. Gau tas at sa ky mas: PDH komplek so ak ty vu mas 0,6 mu/u CS (nor ma 9,6 36 mu/u CS). Ty ri mas pa tvir ti no PDH kom plek so deficità. Briuselio Laisvojo universiteto Paveldimøjø me - dþia gø apy kai tos li gø la bo ra to ri jo je at lik tas mo le ku li nis ge ne ti nis PDHA1 ty ri mas, nu sta ty ta pa kai ta 11 eg zo ne p.arg378his, anks èiau ap ra ðy ta pa cien tams. Áver ti nus vi sus duo me nis, nu sta ty ta ga lu ti në etio lo gi në diag no zë: pi ru va to de hid ro ge na zës de fi ci tas: mi to chon - drio pa ti ja, Leigh sin dro mas. Nuo 1 m. 1 mën. am þiaus pa cien tas bu vo pra dë tas gy - dy ti ke to ge ni ne die ta (rie ba lø: bal ty mø, an glia van de niø san ty kis 4 : 1, 2 kar tus per die nà, ski riant spe cia lø mais to miðiná Ketocal), tæs tas tia mi nas 500 2000 mg/d. Pa cien tui pri tai kius ke to ge ni næ die tà, bûk lë la bai pa ge rë jo: krau jy je nor ma li za vo si lak ta tø kie kis, at si ra do van gûs saus gys li niai refleksai, nustojo springti nebereikëjo tirðtinti maisto, bu vo ste bi mas nuo sai kus rai dos pro gre sas. Rai dos ty ri mas DISC (Di ag nos tic In ven tory for Screen ing Chil dren) me - to di ka 1 m. 1 mën. am þiu je: vi du ti niai pro cen ti niai at ski rø rai dos sri èiø in dek sai: mo to ri kos 34,6%, kal bos 34,8%, at min ties (dë me sio) 26,9%, so cia li nës rai dos 30,8%. Pa cien to të vai taip pat pa ste bë jo ryð kø ben dros vai ko bûk - lës ir ak ty vu mo pa ge rë ji mà. Da bar ti në pa cien to (1 m. 8 mën.) bûk lë: raida atsilie - ka, stam bio sios mo to ri kos ágû dþiai vys to si ne to ly giai, ati - tin ka 5 7 mën. am þiø (stam bio sios mo to ri kos rai dos ko e fi - cien tas apie 35%). Rau me nø to nu sas þe mas, saus gys liø re flek sai ne ið gau na mi. In ter ku ren ti niø su sir gi mø me tu su sir gus ûmia vi ru si ne in fek ci ja bûk lë pa blo gë ja: tam pa van gus, nu sto ja val gy ti, pra de da spring ti, ið ryð kë ja sai kin - ga laktato acidozë (laktatø padidëjimas iki 3 mmol/l). Epi lep si jos prie puo liai ne si kar to ja nuo 10 mën. am þiaus. Pa cien tas nuo tat gy do mas vi ga bat ri nu 500 mg/p. EEG nor - ma li za vo si pa grin di nis ak ty vu mas (re gist ruo ja mos te ta 7 Hz ban gos), ið lie ka lo ka lus epi lep si nis ak ty vu mas (pi - kas-ban ga kom plek sø ið kro vos) abi pus pa rie to-ok ci pi ta li - niø sri èiø pro jek ci jo se. DISKUSIJA Leigh sin dro mo kli ni ki niai po þy miai ga li bû ti la bai ávai - rûs, to dël diag nos ti ka yra su dë tin ga (në ra spe ci fi niø ðio su - tri ki mo po þy miø, lak ta to pa di dë ji mas se ru me ar lik vo re nëra randamas pastoviai). Daþnai ðià diagnozæ galima átarti tik ávertinus multisisteminæ klinikinæ patologijà ir pokyèius mag ne ti nio re zo nan so ty ri me. Ap ra ðo mo pa cien to kli ni ki niai li gos simp to mai bu vo bûdingi multisisteminei patologijai miopatija, CNS pa - ken ki mas (epi lep si ja, at si li ku si rai da, sme ge nø ka mie no paþeidimo simptomatika). Stebëta laiptinë, mitochon - drio pa ti joms bû din ga li gos ei ga: lë tas kli ni ki niø simp to mø pro gre sa vi mas su stai giais pa blo gë ji mais. At li kus bio che - minius tyrimus, rasta laktato acidozë su hiperalaninemija; 164

Leigh sindromas: mitochondrinë liga dël piruvato dehidrogenazës trûkumo, literatûros apþvalga ir atvejo apraðymas ðla pi mo or ga ni niø rûgð èiø ty ri me ste bë ti la bai in ten sy vûs laktato ir piruvato pikai; rasti simetriniai pamato ir gumburo bran duo liø ne kro zi niai pa ki ti mai mag ne ti nio re zo nan so tyrime. Remiantis 1996 m. apraðytais diagnostiniais krite - ri jais, diag no zuo ta mi to chon drio pa ti ja: Leigh sin dro mas. Áta rus mi to chon dri næ li gà, to liau etio lo gi në diag no zë bu vo nu sta to ma eta pais. At li kus his to pa to lo gi nius ir imu - no his to che mi nius ty ri mus rau mens biop ta te, bu vo ras ti ne - specifiniai pakitimai miocituose stebimos difuziðkai gau sios li pi dø glo bu lës. Kaip mi në ta (þiûr. sky re lá His to - pa to lo gi niai, imu no his to che mi niai, bio che mi niai biop ta tø ty ri mai), li pi dø san kau pos mio ci tuo se ga li bû ti ne spe ci fi - nis mi to chon dri jø funk ci jø su tri ki mo ro dik lis. Áver ti nus kli ni ki nius duo me nis ir at lik tø ty ri mø re zul ta tus, nu spræs ta tai ky ti spe ci fið kes ná mi to chon dri jø kvë pa vi mo gran di nës ir pi ru va to de hid ro ge na zës fer men tø ak ty vu mo ty ri mà: mi to chon dri jø I IV kom plek sø ak ty vu mas bu vo nor ma - lus, o pi ru va to de hid ro ge na zës (PDH) kom plek so la bai su ma þë jæs. PDH kom plek so ak ty vu mo su ma þë ji mas pa - tvirtintas ir odos bioptate. Ðei mos ge ne a lo gi jos duo me nys ne bu vo in for ma ty vûs (pro ban das ðei mo je vie nin te lis vai kas, ki tø ser gan èiø jø nëra), taèiau kadangi PDHA1 ge no mu ta ci jos daþ niau siai le mia pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mà pa cien tams [6], nu spræs ta at lik ti ðio ge no mo le ku li ná ge ne ti ná ty ri mà. Nu - statyta viena ið daþniausiø pacientams randamø pakaitø PDHA1 ge ne, to dël mo le ku li nio ge ne ti nio ty ri mo re zul ta - tai ne kë lë abe jo niø ir lei do su for mu luo ti ga lu ti næ etio lo gi - næ diag no zæ: pi ru va to de hid ro ge na zës trû ku mas: mi to - chon drio pa ti ja, Leigh sin dro mas. Ka dan gi pro ban dui yra nu sta ty ta pa to lo gi në mu ta ci ja PDHA1 gene, ðeimoje gali - ma tai ky ti pre na ta li næ diag nos ti kà, ti riant ið cho rio no biop - sijos ar amniocitø iðskirtà DNR. Nu sta èius etio lo gi næ diag no zæ, pa cien tui sëk min gai pri tai ky tas pa to ge ne zi niais li gos me cha niz mais pa grás tas gy dy mas ke to ge ni në die ta ir tia mi nas gy do mo sio mis do - zë mis. Gy dant pa cien tus su mi to chon dri në mis li go mis, la - bai svar bu ne skir ti pa cien tui to kiø vais tø, ku rie su trik do mi to chon dri jø funk ci jas. Re mian tis tuo, pa cien tui bu vo nu trauk tas gy dy mas val proi ne rûgð ti mi mi to chon dri jø funk ci jas trik dan èiu pre pa ra tu. Ypaè veiks min gas bu vo gy dy mas ke to ge ni ne die ta: pa ste bi mai pa ge rë jo ben dra pa - cien to bûk lë, vai kas nu sto jo spring ti, at si ra do ne pa sto viai ið gau na mi van gûs saus gys li niai re flek sai, ste bi mas lë tas rai dos pro gre sa vi mas. Vis dëlto, kaip ir bû din ga mi ro - chon dri nëms li goms, ið lie ka simp to mø pa blo gë ji mo epi - zo dø, su si ju siø su in ter ku ren ti ne li ga. Gauta: Priimta spaudai: 2010 05 10 2010 06 16 Literatûra 1. Finsterer J. Leigh and Leigh-like syn drome in chil dren and adults. Pediatr Neurol 2008; 39(4): 223 35. 2. Rob in son BH. Lac tic acidemia (dis or ders of pyruvate carboxylase, pyruvate dehydrogenase). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The met a bolic and mo - lec u lar bases of in her ited dis ease. New York: Mc Graw-Hill, 1995; 1479 99. 3. Dimauro S, Tay S, Mancuso M. Mi to chon drial encephalo - myopathies: di ag nos tic ap proach. Ann N Y Acad Sci 2004; 1011: 217 31. 4. De Meirleir L, Lissens W, Benelli C, Ponsot G, Desguerre I, Marsac C, Ro dri guez D, Saudubray JM, Poggi F, Liebaers I. Ab er rant splic ing of exon 6 in the pyruvate dehydro ge na - se-e1 al pha mrna linked to a si lent mu ta tion in a large fam - ily with Leigh s encephalomyelopathy. Pediatr Res 1994; 36: 707 12. 5. Rahman S, Blok RB, Dahl HH, Danks DM, Kirby DM, Chow CW, Christodoulou J, Thorburn DR. Leigh syn drome: Clin i cal fea tures and bio chem i cal and DNA ab nor mal i ties. Ann Neurol 1996; 39: 343 51. 6. Lissens W, De Meirleir L, Sen eca S, Liebaers I, Brown GK, Brown RM, Ito M, Naito E, Kuroda Y, Kerr DS, Wexler ID, Patel MS, Rob in son BH, Seyda A. Mu ta tions in the X-linked pyruvate dehydrogenase (E1) al pha sub unit gene (PDHA1) in pa tients with a pyruvate dehydrogenase com plex de fi - ciency. Hum Mutat 2000; 15(3): 209 19. 7. Tulinius M, Darin N, Wiklund LM, Holmberg E, Eriksson JE, Lissens W, De Meirleir L, Holme E. A fam ily with pyruvate dehydrogenase com plex de fi ciency due to a novel C>T sub sti tu tion at nu cle o tide po si tion 407 in exon 4 of the X-linked Epsilon1alpha gene. Eur J Pediatr 2005; 16. 8. Dahl HH. Pyruvate dehydrogenase E1 al pha de fi ciency: males and fe males dif fer yet again. Am J Hum Genet 1995; 56(3): 553 7. 9. Willemsen M, Rodenburg RJ, Teszas A, van den Heuvel L, Kosztolanyi G, Morava E. Fe males with PDHA1 gene mu ta - tions: a di ag nos tic chal lenge. Mitochondrion 2006; 6(3): 155 9. 10. Mellick G, Price L, Boyle R. Late-on set pre sen ta tion of pyruvate dehydrogenase de fi ciency. Mov Disord 2004; 19(6): 727 9. 11. Finsterer J. Cen tral ner vous sys tem man i fes ta tions of mi to - chon drial dis or ders. Acta Neurol Scand 2006; 114(4): 217 38. 12. Dougherty FE. Metabolic testing in mitochondrial disease. Semin Neurol 2001; 21(3): 303 8. 13. Luft FC. Lac tic ac i do sis up date for crit i cal care cli ni cians. J Am Soc Nephrol 2001; 12(Suppl 17): S15 9. 14. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum metabolicum. Milupa GmbH, Ger many, 2004. 15. Siciliano G, Volpi L, Pi azza S, Ricci G, Mancuso M, Mur ri L. Functional diagnostics in mitochondrial diseases. Biosci Rep 2007; 27(1 3): 53 67. 16. Sladky JT. Histopathological fea tures of pe riph eral nerve and mus cle in mi to chon drial dis ease. Semin Neurol 2001; 21(3): 293 301. 17. Olsen DB, Langkilde AR, Ørngreen MC, Rostrup E, Schwartz M, Vissing J. Mus cle struc tural changes in mi to - chon drial myopathy re late to ge no type. J Neurol 2003; 250(11): 1328 34. 18. Schwab MA, Kölker S, van den Heuvel LP, Sauer S, Wolf NI, Rat ing D, Hoffmann GF, Smeitink JA, Okun JG. Op ti mized spec tro pho to met ric as say for the com pletely ac ti vated pyruvate dehydrogenase com plex in fibroblasts. Clin Chem 2005; 51(1): 151 60. 19. Morava E, van den Heuvel L, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mi to chon drial dis ease cri te ria: di ag nos tic ap pli ca tions in chil dren. Neu rol - ogy 2006; 67(10): 1823 6. 165